KR100996769B1

KR100996769B1 - 비-이온성 ｘ-선 조영제에 대한 중간체의 결정화에서의 용매 감소 방법

Info

Publication number: KR100996769B1
Application number: KR1020100054299A
Authority: KR
Inventors: 라스 테르제 홀마스; 크리스틴 리페스톨
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-06-09
Publication date: 2010-11-25
Also published as: CA2707150C; EP2281791A1; CA2707150A1; CN101863798A; US7754920B1

Abstract

본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 결정화하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아세틸화 반응 후의 화합물 A의 초기 결정화 이후 모액으로부터 메탄올 및 물을 증발시켜 화합물 A를 결정화하기 위한 산업적 공정을 제공한다. 구체적으로, 모액은 약 75％ (v/v) 초과의 물 및 약 25％ (v/v) 미만의 알콜성 용매에서 유지된다.

Description

비-이온성 Ｘ-선 조영제에 대한 중간체의 결정화에서의 용매 감소 방법 {Solvent Reduction In Crystallisation Of Intermediate For Non-Ionic X-ray Contrast Agents}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2009년 7월 21자로 출원된 미국 가출원 제61/227,090호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<기술 분야>

일반적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 대규모 합성에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 결정화하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물 A의 초기 결정화에 이은 모액에서의 메탄올의 부피 백분율의 감소에 관한 것이다.

비-이온성 X-선 조영제는 대규모로 제조되는 매우 중요한 제약 화합물 부류이다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔"), 5-[N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오펜톨") 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("요오딕사놀")이 상기 화합물의 중요한 예이다. 일반적으로, 이들 화합물은 1개 또는 2개의 트리요오드화된 벤젠 고리를 함유한다.

특히, 상표명 비시파쿠(Visipaque)®로 시판되는 요오딕사놀은 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 작용제 중 하나이다. 이는 지이 헬스케어 (GE Healthcare; 노르웨이 린데스네스 (Lindesnes, Norway))에 의해 대규모로 제조된다. 요오딕사놀의 산업적 생산은 하기 반응식 1에서 나타낸 것과 같은 다단계 화학 합성을 포함한다. 미국 특허 제6,974,882호 또한 참조한다. 최종 제품의 비용을 감소시키기 위해, 각각의 합성 단계를 최적화하는 것이 중요하다. 반응 설계에서의 약간의 개선이라도 대규모 제조에서는 상당한 절약을 유발할 수 있다.

본 발명의 개선점은 아세틸화 단계 후의 5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A)의 결정화에 관한 것이며, 여기서 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B)를 아세틸화하여 화합물 A를 생성한다. 본 발명에 따르면, 화합물 A의 초기 결정화 후 모액에서의 메탄올의 농도를 유의하게 감소시켜, 화합물 A의 결정화 수율을 증가시킨다.

<반응식 1>

<발명의 개요>

본 발명은 화합물 A의 초기 결정화 후 모액에서 메탄올 함량을 감소시킴으로써 화합물 A를 결정화시키는 산업적 공정을 제공한다. 구체적으로, 메탄올 및 물을 증발시켜, 약 75％ (v/v) 초과의 물 및 약 25％ (v/v) 미만의 메탄올을 함유하는 모액을 생성한다. 바람직한 실시양태에서, 모액은 약 80％ (v/v) 초과의 물 및 약 20％ (v/v) 미만의 메탄올을 함유한다.

비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서, 하기 반응식 2에서 나타낸 것과 같이 화합물 B를 아세트산 무수물로 아세틸화시켜 화합물 A를 생성한다. 아미노기 및 히드록실기의 아세틸화, 이어서 형성된 아세톡시기의 가수분해 이후 화합물 B를 수득한다.

<반응식 2>

통상적으로, 조질의 화합물 A는 묽은 염산의 첨가에 의해 물 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화된다. 결정화 동안 pH는 약 12로부터 약 7로 조정된다. 화합물 A는 pH가 화합물 A의 음이온 형태 (하기 식 참조)가 양성자화되는 지점에 도달하는 경우 결정화되는데, 이는 중성 화합물 A가 물/메탄올 혼합물에 대해 불량한 용해도를 갖기 때문이다. 또한, 용해도는 순수한 용매에서 불량하지만, 메탄올에서에 비해 물에서 더 불량하다. 탈양성자된 화합물 A에서 중성 화합물 A로의 전이는 통상적으로 약 pH 10 내지 11에서 일어난다.

그러나, 결정화에서의 정제 효과는 결정 형성 시점에서의 용액 내의 메탄올 함량에 의존한다. 이는 결정화 공정에서의 수율이 조질의 혼합물에서의 수분 함량의 증가에 의해 최대화되더라도 높은 수준의 수분 함량은 결정화된 생성물의 품질을 실제로 손상시킬 것이라는 것을 의미한다. 따라서, 결정 형성시의 알콜성 성분의 함량은 화합물 A의 요구되는 순도를 얻기 위해 25％ 이상이 되어야 한다는 것이 보통 받아들여져 왔다.

놀랍게도, 본 발명자들은 결정이 형성된 후 메탄올이 보다 덜 중요하다는 것을 발견하였다. 존재하는 결정의 추가의 성장은 비록 용매의 성질이 변경되더라도 필요한 순도를 제공한다. 따라서, 결정 형성 후의 메탄올 양의 감소 및 수분 함량의 증가에 의해, 여전히 원하는 순도를 제공하면서도 동시에 결정화 단계로부터의 증가된 수율을 가능하게 한다. 이와 같은 메탄올 함량의 감소는 모액의 일부를 증발시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, 메탄올은 약간 감소된 압력 하의 증류에 의해 감소시킬 수 있는데, 이는 메탄올이 물에 비해 보다 휘발성이고, 따라서 물에 비해 보다 쉽게 증류되기 때문이다.

본 발명 방법의 또 다른 발견은 혼합물에서의 화합물 A의 총 용해도의 증가 없이 모액의 총 부피가 감소된다는 것이다. 이는 모액에서 용해된 화합물 A의 양을 감소시키며, 따라서 생성물의 순도의 손상 없이 추가로 수율을 증가시킨다.

바람직한 실시양태에서, 모액의 총량은 화합물 A의 얻어진 순도에서의 검출가능한 감소 없이 약 40％ 만큼이나 감소될 수 있다. 약간 감소된 압력 (예를 들어 약 0.2 내지 약 0.7 bar의 압력)에서의 증류에 의해 부피 감소가 얻어진 경우, 모액에서의 얻어진 수분 함량은 적어도 75 내지 95％, 보다 통상적으로 약 80 내지 90％이다. 통상적으로, 모액 부피의 40％ 감소는 단리된 화합물 B로부터 단리된 화합물 A로의 공정에서의 수율을 약 3％ 증가시킨다.

본 발명은 본 발명에 기재된 구체적인 절차의 범주에서 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.

<실시예>

실시예 1

10개 실험이 이루어졌으며, 이들 각각은, 하나는 증류 제거된 모액을 가지고 하나는 가지지 않은 2개의 병렬 결정화기 (반응기 A 및 B)를 사용하였다. 조질의 화합물 A의 용액은 모든 경우에서 하기 방식으로 제조되었다.

촉매량의 p-톨루엔 술폰산의 존재 하에 50 내지 125℃에서 아세트산 무수물 및 아세트산의 혼합물 (약 91 v/v％의 농도, 2.0 L/kg 화합물 B)에 의해 화합물 B를 아세틸화시켰다. 잉여 아세트산 무수물 및 아세트산을 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 점성 용액을 메탄올 및 물로 희석시키고, 50 내지 60℃에서 약 12의 안정한 pH까지 수성 수산화나트륨을 첨가하여 가수분해하였다. 염산 (17.5 w/w％)을 60℃에서 약 10.5 내지 11.5의 pH까지 첨가하였다. 이후, 결정질 화합물 A의 시드 (0.004 kg/kg 화합물 B)를 첨가하고, pH를 염산 (17.5 w/w％)에 의해 추가로 6.5 내지 7.5로 조정하였다. 이 단계에서, 용매 조성은 대략 25％ 메탄올 및 75％ 물이었으며, 총 모액 부피는 약 3.8 L/kg 화합물 A이었다.

각 실험의 반응기 A에서, 소정 부분의 모액 부피를 대기압 또는 감압 중 하나 (대기압에서 95-100℃, 감압 하에 55-60℃)에서의 증류에 의해 제거하였다. 반응기 B에서는 어느 것도 증류 제거되지 않았다. 두 반응기의 내용물을 이후 10 내지 12시간에 걸쳐 15℃로 서서히 냉각시키고, 이후 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압 및 승온 하에 건조시켰다. 결정의 순도를 HPLC에 의해 측정하였다. 하기 결과를 얻었다.

상기 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 본원에 참조로 포함된다.

Claims

a) 물 및 메탄올 중에 결정질 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A)를 제공하는 단계; 및
b) 혼합물이 75％ (v/v) 초과의 물 및 25％ (v/v) 미만의 메탄올을 포함할 때까지 메탄올 및 물을 증발시켜 메탄올의 부피 백분율을 감소시키는 단계
를 포함하는, 혼합물 중에서 화합물 A를 결정화하기 위한 개선된 방법.
제1항에 있어서, 상기 혼합물이 80％ (v/v) 초과의 물 및 20％ (v/v) 미만의 메탄올을 포함하는 것인 방법.