CN101863798A - 在用于非离子x射线造影剂的中间体的结晶中溶剂的减少 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在用于非离子X射线造影剂的中间体的结晶中溶剂的减少，更具体地涉及一种用于结晶化5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)的改进的方法，该化合物是工业制备非离子X射线造影剂中的一种中间体。具体的，本发明提供一种如下来结晶化合物A的工业方法：在乙酰基化反应之后，在化合物A初始结晶之后，从母液中蒸发甲醇和水。具体的，将母液保持在大于大约75％(v/v)的水和小于大约25％(v/v)的醇溶剂。

Description

在用于非离子X射线造影剂的中间体的结晶中溶剂的减少

交叉引用的相关申请

本申请要求2009年7月21日申请的美国临时申请No.61/227090在35 U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其的整个公开内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明通常涉及非离子X射线造影剂的大规模合成。它进一步涉及一种用于结晶化5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)的改进的方法，该化合物是工业制备非离子X射线造影剂中的一种中间体。具体的，它涉及在化合物A初始结晶之后，降低母液中甲醇的体积百分数。

背景技术

非离子X射线造影剂构成了非常重要的一类大量生产的药物化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二酰胺(“碘海醇”)，5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二酰胺(“碘喷托”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是这样的化合物重要的例子。这些化合物通常包含一个或者两个三碘化的苯环。

具体的，在商标名

下销售的碘克沙醇是一种在诊断X射线方法中最广泛使用的试剂。它是由在挪威林德斯内斯角的GEHealthcare大量生产的。碘克沙醇的工业生产包括如下面的方案1所示的多步化学合成。还可以参见US专利No.6974882。为了降低最终产品的成本，关键的是优化每一个合成步骤。甚至在反应设计中小的改进都会导致在大规模生产中明显的节约。

本发明涉及在乙酰基化步骤之后，对5-乙酰基氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(化合物A)进行结晶，这里将5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(化合物B)乙酰基化来产生化合物A。根据本发明，在化合物A初始结晶之后，明显的降低母液中的甲醇浓度来提高化合物A的晶体产率。

方案1

发明内容

本发明提供一种如下来结晶化合物A的工业方法：在化合物A初始结晶之后，降低母液中的甲醇含量。具体的，蒸发甲醇和水，使得母液含有大于大约75％(v/v)的水和小于大约25％(v/v)的甲醇。在一种优选的实施方案中，母液包含大于大约80％(v/v)的水和小于大约20％(v/v)的甲醇。

具体实施方式

在非离子X射线造影剂的工业制备中，如下面的方案2所示，将化合物B用乙酸酐进行乙酰基化来产生化合物A。化合物B是在氨基基团和羟基基团乙酰基化之后，通过所形成的乙酰氧基基团的水解而获得的。

方案2

典型的，通过加入稀盐酸来将粗化合物A从水和甲醇的混合物中进行结晶。在结晶过程中将pH从大约12调整到大约7。当pH达到这样的点，即，在这里阴离子形式的化合物A(参见下图)质子化时，化合物A发生结晶，这是因为中性化合物A在水/甲醇混合物中具有差的溶解性。该溶解性在纯溶剂中也是差的，但是

在水中甚至比在甲醇中更差。从脱质子的到中性的化合物A的转化典型的发生在大约10-11的pH。

但是，在结晶中的这种净化效果取决于在晶体形成时溶液中的甲醇含量。这意味着即使通过提高粗混合物中的水含量来使得结晶过程的产率最大化，但是处于较高程度的水含量实际上将危及结晶产物的质量。因此，一般认为在晶体形成时的醇含量应当至少是25％，来获得所需纯度的化合物A。

我们已经令人惊讶的发现在晶体已经形成之后，甲醇是很不关键的。即使溶剂性质已经发生改变，在已有的晶体上进一步的生长将产生所需的纯度。因此，通过在晶体形成后降低甲醇的量和提高水量仍然会产生所期望的纯度，但是同时能够提高结晶步骤的产率。这样的甲醇含量的降低可以通过蒸发一部分母液来获得。例如，甲醇可以通过在轻微减压下蒸馏来减少，因为甲醇比水更容易挥发，并因此比水更容易蒸馏掉。

在本发明方法中另外一种发现是可以减少母液的总体积，而不会提高化合物A在混合物中的总溶解度。这减少了溶解到母液中的化合物A的量，并因此进一步提高了产率，而不危及产物的纯度。

在一种优选的实施方案中，母液的总量可以减少大约40％，而没有可检测出的化合物A所形成的纯度的降低。如果该体积减少是通过在稍微减压下(例如大约0.2-大约0.7bar的压力)蒸馏来获得的，则所形成的母液中的水含量是至少75-95％，更典型的是大约80-90％。母液体积的40％的减少典型的将所述方法中分离的化合物B到分离的化合物A的产率提高了大约3％。

本发明通过下面的实施例来进一步说明，该实施例不解释为将本发明限制于此处所述的具体的程序。

实施例

实施例1

进行了10个试验，每个试验使用了两个平行的结晶器(反应器A和B)，其中一个具有被蒸馏掉的母液，一个没有。粗化合物A的溶液在全部的情况中是以下面的方式来制备的。

化合物B是通过在50-125℃，在催化剂量的对甲苯磺酸的存在下，通过乙酸酐和乙酸的混合物(浓度大约91v/v％，2.0L/kg化合物B)来进行乙酰基化的。在减压下蒸馏掉过量的乙酸酐和乙酸，将所形成的粘稠溶液用甲醇和水稀释，并且通过在50-60℃加入氢氧化钠水溶液来水解，达到大约12的稳定的pH。加入盐酸(17.5w/w％)使得pH在60℃为大约10.5-11.5。然后，加入结晶化合物A晶种(0.004kg/kg化合物B)，用盐酸(17.5w/w％)将pH进一步调整到6.5-7.5。在这个阶段溶剂组成为大约25％的甲醇和75％的水，并且总母液体积是大约3.8L/kg化合物A。

在每个试验的反应器A中，通过蒸馏，在大气压或者减压下(大气压时为95-100℃，减压时为55-60℃)除去一定部分的母液体积。在反应器B中，不进行蒸馏。然后在过滤之前，将两种反应器的内容物在10-12小时内逐步冷却到15℃，用甲醇清洗，减压和高温下干燥。晶体的纯度是通过HPLC测量的。获得了下面的结果。

	母液中的水含量，反应器A	化合物B纯度，反应器A	母液体积的减少，反应器A	母液中的水含量，反应器B	化合物B的纯度，反应器B	母液体积的减少，反应器B	分离的产率提高，反应器B比反应器A
								1	81％	99.6％	11％	76％	99.6％	无	1.3％
2	84％	99.6％	11％	76％	99.6％	无	1.4％
								3	85％	99.5％	14％	78％	99.5％	无	1.7％
4	84％	99.5％	17％	73％	99.6％	无	1.9％
								5	83％	99.5％	14％	75％	99.5％	无	1.6％
6	88％	99.5％	27％	77％	99.4％	无	2.9％
								7	91％	99.5％	24％	80％	99.5％	无	2.5％

	母液中的水含量，反应器A	化合物B纯度，反应器A	母液体积的减少，反应器A	母液中的水含量，反应器B	化合物B的纯度，反应器B	母液体积的减少，反应器B	分离的产率提高，反应器B比反应器A
								8	89％	99.5％	36％	76％	99.5％	无	2.9％
9	85％	99.4％	28％	74％	99.5％	无	2.4％
								10	89％	99.4％	32％	75％	99.5％	无	3.1％

全部的专利，期刊论文，公开文献和上面所讨论和/或引用的其他文件在此引入作为参考。

Claims (2)

1.一种用于结晶在混合物中的5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(化合物A)的改进的方法，其包含：

(a).提供在水和甲醇中的结晶化合物A；和

(b).通过蒸发甲醇和水来降低甲醇的体积百分数，直到所述的混合物包含大于75％(v/v)的水和小于25％(v/v)的甲醇。

2.根据权利要求1的方法，其中所述的混合物包含大于大约80％(v/v)的水和小于大约20％(v/v)的甲醇。