CN105793235A - 纯化非离子x射线造影剂合成中的中间体的备选方法 - Google Patents

纯化非离子x射线造影剂合成中的中间体的备选方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105793235A
CN105793235A CN201480066351.0A CN201480066351A CN105793235A CN 105793235 A CN105793235 A CN 105793235A CN 201480066351 A CN201480066351 A CN 201480066351A CN 105793235 A CN105793235 A CN 105793235A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reactant mixture
acid
ptsa
dihydroxypropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480066351.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105793235B (zh
Inventor
T.哈兰德
A.阿斯基尔森
R.H.卡莱贝格
S.西拉拉希
A.M.法布罗特
I.D.萨努姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare AS
Original Assignee
GE Healthcare AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare AS filed Critical GE Healthcare AS
Publication of CN105793235A publication Critical patent/CN105793235A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105793235B publication Critical patent/CN105793235B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明描述制备5?乙酰氨基?N,N’?双(2,3?二羟基丙基)?2,4,6?三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法。化合物A为制备碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非离子x射线造影剂中的两种)的关键中间体。

Description

纯化非离子X射线造影剂合成中的中间体的备选方法
技术领域
本发明总体上涉及非离子X射线造影剂。本发明还涉及制备在合成非离子X射线造影剂中所用中间体的备选方法。具体地讲，本发明涉及制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选下游方法，化合物A为制备碘克沙醇和碘海醇(最重要市售非离子x射线造影剂中的两种)的关键中间体。
发明背景
非离子X射线造影剂构成很重要的大量生产的药物化合物种类。5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘海醇”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘喷托”)和1,3-双(乙酰氨基)-N,N´-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基-氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是此类化合物的重要实例。它们一般包含一个或两个三碘化苯环。
工业生产非离子X射线造影剂包括多步化学合成。为了减小最终产物的成本，关键要优化各步骤的产率。甚至产率的很小增加就可在大规模生产中带来显著节省。具体地讲，碘是过程中最昂贵的试剂之一。因此，对于涉及碘化化合物的各合成中间体，以很少副产物和最小浪费得到高产率尤其重要。另外，尤其在合成的后面阶段，提高反应中间体纯度对提供满足管理规范的最终药物十分重要，如美国药典上表述的那些药物。除了经济和管理问题外，工业过程的环境影响正成为设计和优化合成过程的越来越重要的因素。
可通过其制备碘克沙醇(1,3-双(乙酰氨基)-N,N'-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的一种方法根据以下方案1从5-硝基间苯二甲酸开始。也参见美国专利6,974,882。作为已建立的乙酰化方法的一部分，使中间体5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化，以得到过度乙酰化的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。随后使过度乙酰化化合物A去乙酰化，以去除在前面乙酰化反应期间生成的O-乙酰基，得到化合物A。在去乙酰化后，可使化合物A纯化(例如，通过结晶)。然后可分离经纯化化合物A。然后，可干燥经分离化合物A用于储存，或者可将其直接用于制备碘克沙醇(例如，在表氯醇存在下化合物A二聚生成碘克沙醇)。
因此，在碘克沙醇的小规模和工业规模生产二者中，化合物B转化成化合物A是关键且重要的步骤。
因此，需要工业规模生产例如5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)中间体的有效和高效方法。通过提供制备化合物A的备选下游半连续方法，显著提高产率，并显著减少能耗和过程时间，下述本发明适合这种需要。
附图简述
图1图示说明包含从本文所述备选乙酰化方法和5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)简单结晶得到的粗化合物A的溶液的下游连续处理。
图2图示说明在去乙酰化后，溶液的下游连续处理，利用备选乙酰化，不用结晶和干燥5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。
发明概述
本发明提供5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化形成化合物A，后接备选连续下游方法的备选方法，用于制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)，所述方法包括沉淀、纯化(例如，分离系统，例如微滤或离心、膜滤系统(例如，纳滤系统))和干燥。
本发明提供5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙酰化形成化合物A，后接备选连续下游方法的备选方法，用于制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)，所述方法包括膜滤系统(例如，纳滤系统)，而不需要结晶和干燥。
本发明提供制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法，所述方法包括沉淀、纯化(例如，分离系统，例如微滤或离心、膜滤系统(例如，纳滤系统))和干燥。
本发明提供用于制备5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选连续下游方法，所述方法包括膜滤系统(例如，纳滤系统))，而不需要结晶和干燥。
本发明提供包含以下步骤的方法：
(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成第一浆料；
(ii)将所述第一浆料加热到约60℃；
(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料；
(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含化合物A的反应混合物；
(v)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：
(vi)使步骤(iv)的包含化合物A的所述反应混合物通过分离系统，以产生第二浆料和液体；
(vii)收集步骤(vi)的第二浆料，并重复步骤(v)；
(viii)收集步骤(vi)的液体，并使其通过膜滤系统；
(ix)收集步骤(viii)的保留物，并重复步骤(v)；和
(x)连续重复步骤(v)-(ix)。
根据本发明的方法，所述方法可进一步包括步骤：(xii)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物干燥。
本发明提供包含以下步骤的方法：
(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；
(ii)将所述浆料加热到约60℃；
(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料。
(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含化合物A的反应混合物；
(v)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：
(vi)使步骤(iv)的包含化合物A的所述反应混合物通过膜滤系统；
(vii)收集步骤(vi)的保留物，并重复步骤(v)；和
(viii)连续重复步骤(v)-(vii)。
根据本发明的方法，膜滤系统包括本文所述的纳滤系统。
根据本发明的方法，该方法可进一步包括以下步骤：使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物烷基化。
根据本发明的方法，方法可进一步包括以下步骤：使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物双烷基化或二聚。
发明详述
在已建立的工业规模方法中，将化合物B加到乙酸酐和乙酸的混合物。然后将所得浆料加热到约60℃。在达到该温度时，以一份并以催化量加入酸催化剂(例如，对甲苯磺酸(PTSA)(s))。尽管在反应器夹套中最大冷却，但由于放热乙酰化反应，反应混合物的温度仍快速升高到约120-125℃。因此，乙酰化反应的主要部分发生在120-125℃。由于高反应温度，除了化合物A外，还生成相当水平的以下副产物I、II和III：
根据本发明，提供一种备选乙酰化方法。根据本发明，将化合物B加到乙酸酐和乙酸的混合物。然后将所得浆料加热到约60℃。在此温度，加入催化量酸催化剂。适合酸催化剂的实例包括例如磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸(PTSA)和硫酸。在这些当中，对甲苯磺酸(PTSA)是优选的。根据本发明，酸催化剂可作为固体或作为溶液加入。形成此溶液的适合溶剂的实例包括乙酸、乙酸酐或乙酸和乙酸酐的混合物。在控制温度的同时，小心加入。在一个实施方案中，PTSA作为固体分以数个部分加入。在一个实施方案中，加入PTSA成为溶液，其中PTSA溶于小体积乙酸。在一个实施方案中，加入PTSA成为溶液，其中PTSA溶于小体积乙酸酐。在一个实施方案中，加入PTSA成为溶液，其中PTSA溶于小体积乙酸和乙酸酐的混合物。酸催化剂(优选PTSA)的加入速率/速度应使最高反应温度保持在约65-85℃。
在一个优选的实施方案中，酸催化剂(优选PTSA)的加入速率/速度应使最高反应温度保持在约70-80℃。
根据本发明，随时间加入酸催化剂(优选PTSA)以控制温度产生包含过度乙酰化化合物A的反应混合物，其具有与已建立的乙酰化方法相比较低量的本文所述副产物。然后，可用去乙酰化剂使包含过度乙酰化化合物A的反应混合物去乙酰化。对所用去酰化剂的性质没有特别限制，在此同样可使用常规反应中一般使用的任何去酰化剂。适合去乙酰化剂的实例包括水性无机碱，包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂；和碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。在这些当中，碱金属氢氧化物是优选的，特别是氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。例如，包含过度乙酰化化合物A的反应混合物可通过加入碱去乙酰化，例如氢氧化钠，以生成化合物A，化合物A又可通过在本领域已知的技术纯化(例如，结晶)和分离。
根据本发明，由于本文所述备选乙酰化方法，副产物特性改善，这使得可简化5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的去乙酰化后纯化，并以较高产率分离经纯化的化合物A。
如上所述，在5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)乙酰化期间生成副产物。在已建立的乙酰化方法中，在合成x射线造影剂(例如，碘克沙醇和碘海醇)中使用化合物A之前，生成的副产物处于一定水平，使得必须结晶步骤以从5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)将其去除。如果不进行结晶步骤，则以后在过程中需要包括另外的纯化步骤，这造成更多生产成本，对工业规模生产不理想。
现已发现，利用原有乙酰化在结晶前按HPLC[%面积]检测的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的纯度为97.7%，利用本文所述备选乙酰化方法为99.2%。该备选乙酰化方法减少副产物生成。
在备选乙酰化方法中，过程温度从约115-125℃降低到约65-85℃，过程溶液中乙酸酐和乙酸之比也显著减小。表1汇总原有乙酰化方法和备选乙酰化方法之间的副产物特性和相应HPLC[%面积]的变化。
在已建立的乙酰化方法中，在结晶和过滤步骤期间，从5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)去除盐副产物(例如，氯化钠和乙酸钠)。溶液pH和温度在严格控制下。在一定pH和温度下进行加晶种控制结晶。将pH调节至约2.0-8.0，优选约5.0-8.0，最优选约7。使温度保持在约10-25℃，优选约20℃。然后，在浆料小心转移到压滤器之前，使结晶过程进行约24小时。在压滤器上，去除母液。然后，在施加洗涤液体之前，小心搅动滤饼。通过将大量热气体吹过滤饼，使滤饼在滤器上部分干燥。在压滤器上的总停留时间为约24小时。然后将部分干燥的滤饼转移到间接分批干燥器。然后研磨干燥的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)，以破坏在干燥期间产生的团块。
现在，本发明提供两种备选连续纯化方法，以排除对已建立结晶步骤的需要。本发明的各纯化方法可利用已建立或备选的乙酰化方法。在一个优选的实施方案中，在本文所述备选乙酰化方法后使用各纯化方法。
现已发现，可用膜滤实现纯化化合物A，其中在透过物中收集低分子量副产物和盐，在保留物中收集5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。
根据本发明的方法，分离系统可以为能够在液体通过本文所述膜滤系统之前尽可能无颗粒地提供液体的任何分离系统。在本发明的一个实施方案中，分离系统包括微滤系统(例如，交叉流微滤)。在本发明的一个实施方案中，分离系统包括离心机。根据本发明，可使用在本领域已知的任何微滤系统。根据本发明，可使用能够从液体分离颗粒的任何离心机(例如，沉降式离心机)。
根据本发明，适合的“膜滤系统”包括在本领域已知的任何膜滤技术。在本发明的一个实施方案中，膜滤系统包括纳滤系统。可使用在本领域已知的任何纳滤系统。
本发明的备选连续下游方法允许提高5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的总产率，减少处理时间和劳动成本。本发明的备选连续下游方法还提供以下优点：通过除去用于在已建立的乙酰化方法中生成上述化合物A的复杂和人工的结晶和分离步骤提供稳定化过程。
备选方法1：
备选方法1，在图1中说明，包括简单沉淀步骤减小包含所需化合物A的溶液的pH和粘度。由于将不处理滤饼，5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的粒径和分布不如在已建立选乙酰化方法中那样关键。
在沉淀后，如果需要，浆料可用在本领域已知的适合颗粒-液体分离技术(例如，交叉流微滤或沉降式离心机)过滤，以使反应混合物分离成5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)固体(即，浆料)和液体。去除的固体(即，浆料)循环回到反应器。进行浆料去除以保护液体通过的膜滤系统(例如，纳滤膜)，并增加其容量。
来自分离系统的液体包含溶解的5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)、盐和副产物。然后使液体通过膜滤系统(例如，交叉流类型的纳滤膜)，该系统对中性至酸性pH的甲醇具有耐性，并具有允许要在透过物中收集的作为盐的低分子量副产物(<约300道尔顿)或小分子与仅少量5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)一起通过的截留。膜滤系统(例如，纳滤膜)使5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)产率损失减小到最低限度，因为它分离成保留物，同时有效在透过物中去除副产物。由膜滤系统产生的保留物包含大部分5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)，并进料返回到反应器。
保留物中的任何剩余盐和其它低分子量副产物可用甲醇、水或其混合物去除。甲醇、水或其混合物在溶液循环期间通过分离系统和膜滤系统加到反应器，分别如本文所述。监测反应器中的体积和pH，以保持用于优化膜滤的适合条件。
为了进一步降低副产物的量，其中浓缩副产物的液体部分可任选作为母液从系统去除，见图1。
在已达到盐和副产物的水平时，甚至可通过停止甲醇加入反应器同时仍继续通过分离系统和膜滤系统循环溶液来浓缩产物浆料。这种备选下游过程连续进行，直至在得到的干燥化合物A中，盐的水平不大于(NMT) 1.5%重量，副产物的水平为NMT 2.0%面积。
一旦化合物A已达到这种纯度特性，就可用连续直接干燥器干燥，以得到可随后储存的5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的无团块粉末。根据本发明，该备选方法1可以是自动的。
备选方法2：
在备选方法2中，如图2中图示说明，将去乙酰化后的粗反应溶液送入反应器，并保持在pH>11，以保持5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)溶解。为了制备直接用于合成碘海醇和碘克沙醇的溶液，溶液中的水必须被溶剂代替，例如甲醇，这进而可任选在纳滤系统中由2-甲氧基乙醇代替，所述纳滤系统具有可经受溶剂和高pH的具有适合截留的膜。盐和低分子量副产物收集于透过物中。5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)收集于保留物中。使用纳滤系统允许在送回到反应器前浓缩调节5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)。通过调节浓度和处理时间，可优化生产能力和投资/操作成本。备选方法2为连续的，直至在化合物A溶液中，盐的水平为NMT 1.5%重量，副产物的水平为NMT2.0%面积。
一旦达到化合物A的这种纯度特性，就可直接用化合物A分别通过烷基化和双烷基化(二聚)合成x射线造影剂，例如碘海醇和碘克沙醇。备选方法2排除对在已建立方法和备选方法1中使用的干燥步骤的需要。由于可排除干燥步骤，备选方法2还提供需要储存化合物A的优点。根据本发明，该备选方法2可以是自动的。
如表2中说明，与已建立的原有方法相比，备选方法1和备选方法2提供相当的品质和产率。另外，该方法提供改善节能和减少总生产时间的优点。
表2：改进方法的关键参数变化
原有方法 备选方法1： 备选方法2：
化合物A纯度 99.5% 99.2-99.5 % 约99.2 %
产率 96.2% 97-99% 99.2%
节能* - 多 很多
减少处理时间* - 约25% >60%
*与已建立方法比较。

Claims (9)

1.一种方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；
(ii)将所述浆料加热到约60℃；
(iii)将酸催化剂以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料；
(iv)向步骤(iii)的反应混合物加入去乙酰化剂，以生成包含化合物A的反应混合物；
(v)使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物纯化，其中所述纯化步骤包括以下步骤：
(vi)使步骤(iv)的包含化合物A的所述反应混合物通过膜滤系统；
(vii)收集步骤(vi)的保留物，并重复步骤(v)；和
(viii)连续重复步骤(v)-(vii)。
2.权利要求1的方法，其中所述膜滤系统包括纳滤系统。
3. 权利要求1或2的方法，其中重复步骤(viii)，直至在进入烷基化步骤的化合物A溶液中，盐的水平不大于(NMT) 1.5%重量，副产物的水平为NMT 2.0%面积。
4.权利要求1至3中任一项的方法，所述方法进一步包括使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物烷基化的步骤。
5.权利要求1至3中任一项的方法，所述方法进一步包括使步骤(iv)的包含化合物A的反应混合物双烷基化或二聚的步骤。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述酸催化剂为磺酸。
7.权利要求6的方法，其中所述酸催化剂为对甲苯磺酸(PTSA)。
8.权利要求7的方法，其中所述PTSA以催化量作为固体加入。
9.权利要求7的方法，其中所述PTSA以催化量作为溶于小体积乙酸酐的PTSA的溶液加入。
CN201480066351.0A 2013-12-06 2014-12-08 纯化非离子x射线造影剂合成中的中间体的备选方法 Active CN105793235B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912807P 2013-12-06 2013-12-06
US61/912807 2013-12-06
US201461969959P 2014-03-25 2014-03-25
US61/969959 2014-03-25
PCT/EP2014/076873 WO2015082718A1 (en) 2013-12-06 2014-12-08 Alternative process for the purification of an intermediate in the synthesis of non-ionic x-ray contrast agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105793235A true CN105793235A (zh) 2016-07-20
CN105793235B CN105793235B (zh) 2019-08-23

Family

ID=52117868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480066351.0A Active CN105793235B (zh) 2013-12-06 2014-12-08 纯化非离子x射线造影剂合成中的中间体的备选方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9695113B2 (zh)
EP (1) EP3077367B1 (zh)
JP (1) JP6506759B2 (zh)
CN (1) CN105793235B (zh)
ES (1) ES2683712T3 (zh)
PT (1) PT3077367T (zh)
WO (1) WO2015082718A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115298162A (zh) * 2020-03-31 2022-11-04 通用电气医疗集团股份有限公司 连续结晶方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9834504B2 (en) * 2013-12-06 2017-12-05 Ge Healthcare As Alternative process for the purification of an intermediate in the synthesis of non-ionic X-ray contrast agents
CN105669488A (zh) * 2016-01-11 2016-06-15 浙江海洲制药有限公司 X-ct造影剂含碘中间体母液的预处理及中间体回收方法
CN114853625A (zh) * 2022-03-31 2022-08-05 海南普利制药股份有限公司 一种工业化生产碘海醇中间体的方法

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250113A (en) * 1976-06-11 1981-02-10 Nyegaard & Co. A/S Chemical compounds
CN1132743A (zh) * 1995-11-20 1996-10-09 江苏省原子医学研究所 一种碘海醇的制备方法
US5811581A (en) * 1994-08-04 1998-09-22 Dibra S.P.A. Process for the purification of opacifying contrast agents
CN1228762A (zh) * 1996-08-29 1999-09-15 耐克麦德英梅金公司 造影剂的制备方法
US20030236407A1 (en) * 2002-02-28 2003-12-25 Schering Ag Perfluoroalkyl group-containing micelle-forming triiodoaromatic compounds, process for their production and their use as contrast media
WO2007073202A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Ge Healthcare As Purification process of iodixanol
CN101687051A (zh) * 2007-07-12 2010-03-31 通用电气医疗集团股份有限公司 造影剂
CN101863798A (zh) * 2009-07-21 2010-10-20 通用电气医疗集团股份有限公司 在用于非离子x射线造影剂的中间体的结晶中溶剂的减少
EP2277859A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-26 GE Healthcare AS Acetylation using reduced concentration of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents
EP2277851A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-26 GE Healthcare AS Acetylation using reduced volume of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents
CN101962342A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 非离子x射线造影剂的合成中的连续脱乙酰化和纯化工艺
CN101962329A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 通过超滤从脱盐和脱溶剂的二聚反应混合物中回收未反应的中间体
CN101962337A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 非离子x射线造影剂的合成中的连续乙酰化工艺
CN101962330A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 通过纳米过滤处理粗制碘克沙醇混合物
JP2012051850A (ja) * 2010-09-02 2012-03-15 Terumo Corp 経カテーテル動脈化学塞栓術用抗癌剤溶液
CN103347850A (zh) * 2010-12-21 2013-10-09 通用电气医疗集团股份有限公司 包含造影剂的组合物的脱盐

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840967A (en) * 1996-08-29 1998-11-24 Nycomed Imaging As Process for the preparation of contrast agents

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250113A (en) * 1976-06-11 1981-02-10 Nyegaard & Co. A/S Chemical compounds
US5811581A (en) * 1994-08-04 1998-09-22 Dibra S.P.A. Process for the purification of opacifying contrast agents
CN1132743A (zh) * 1995-11-20 1996-10-09 江苏省原子医学研究所 一种碘海醇的制备方法
CN1228762A (zh) * 1996-08-29 1999-09-15 耐克麦德英梅金公司 造影剂的制备方法
US20030236407A1 (en) * 2002-02-28 2003-12-25 Schering Ag Perfluoroalkyl group-containing micelle-forming triiodoaromatic compounds, process for their production and their use as contrast media
WO2007073202A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Ge Healthcare As Purification process of iodixanol
CN101687051A (zh) * 2007-07-12 2010-03-31 通用电气医疗集团股份有限公司 造影剂
EP2277859A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-26 GE Healthcare AS Acetylation using reduced concentration of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents
CN101863798A (zh) * 2009-07-21 2010-10-20 通用电气医疗集团股份有限公司 在用于非离子x射线造影剂的中间体的结晶中溶剂的减少
EP2277851A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-26 GE Healthcare AS Acetylation using reduced volume of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents
CN101962342A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 非离子x射线造影剂的合成中的连续脱乙酰化和纯化工艺
CN101962329A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 通过超滤从脱盐和脱溶剂的二聚反应混合物中回收未反应的中间体
CN101962337A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 非离子x射线造影剂的合成中的连续乙酰化工艺
CN101962330A (zh) * 2009-07-21 2011-02-02 通用电气医疗集团股份有限公司 通过纳米过滤处理粗制碘克沙醇混合物
JP2012051850A (ja) * 2010-09-02 2012-03-15 Terumo Corp 経カテーテル動脈化学塞栓術用抗癌剤溶液
CN103347850A (zh) * 2010-12-21 2013-10-09 通用电气医疗集团股份有限公司 包含造影剂的组合物的脱盐

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HVATTUM, ERLEND等: "Deiodination of iodinated aromatic compounds with electrospray ionization mass spectrometry", 《RAPID COMMUNICATIONS IN MASS SPECTROMETRY》 *
PRIEBE, H.等: "Synthesis, analysis and toxicity of three compounds formed during the synthesis of iodixanol", 《ACTA CHEMICA SCANDINAVICA》 *
秦海芳: "碘海醇的制备工艺优化", 《五邑大学学报（自然科学版）》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115298162A (zh) * 2020-03-31 2022-11-04 通用电气医疗集团股份有限公司 连续结晶方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3077367B1 (en) 2018-07-11
PT3077367T (pt) 2018-10-03
EP3077367A1 (en) 2016-10-12
ES2683712T3 (es) 2018-09-27
US20160289174A1 (en) 2016-10-06
WO2015082718A1 (en) 2015-06-11
US9695113B2 (en) 2017-07-04
JP6506759B2 (ja) 2019-04-24
CN105793235B (zh) 2019-08-23
JP2017503764A (ja) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105793235B (zh) 纯化非离子x射线造影剂合成中的中间体的备选方法
CN104788345A (zh) 一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法
CN108033893A (zh) 连续逆流超声技术从猫豆中提取左旋多巴的方法
CN105873898B (zh) 纯化在非离子x-射线造影剂的合成中的中间体的供选方法
EP2281811A1 (en) A continuous deacetylation and purification process in the synthesis of non-ionic X-ray contrast agents
CN104592053B (zh) 一种高纯度泛酸钠的工业化制备方法
KR101899015B1 (ko) L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법
CN103204522A (zh) 一种高纯度、大批量硝酸钾的制备方法
CN105753728A (zh) 一种药用级l-缬氨酸的溶析结晶方法
BRPI0918260B1 (pt) processo e equipamento para recuperação de materiais valiosos de preparação de ácido tereftálico
CN101962340A (zh) 制备用于非离子x射线造影剂的中间体的连续法
CN105764882B (zh) 合成非离子x射线造影剂的备选乙酰化方法
CN110590591B (zh) 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法
EP2374786A1 (en) Purification of monochloroacetic acid rich streams
JP6047095B2 (ja) アミノ酸の製造法
CN104557858B (zh) 一种泊利度胺的制备方法
CN106573876B (zh) 获得结晶l-丙氨酸的方法
JP2024001848A (ja) 柱状タウリンの循環製造方法
CN113620316A (zh) 一种溴化钠溶液中清除溴酸盐的方法
CN101962332A (zh) 用于合成非离子x射线造影剂的中间体的结晶改进
CA2710594A1 (en) A continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
CN102417462A (zh) 一种4-羟基-3-乙氧基苄胺盐酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1227016

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant