CN101962329A - 通过超滤从脱盐和脱溶剂的二聚反应混合物中回收未反应的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及工业化制备碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)，一种非离子型X-射线造影剂。本发明还涉及从脱盐和脱溶剂二聚反应混合物中回收中间体5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的方法。特别是，本发明应用超滤以回收非结晶体化合物A，以降低碘克沙醇生产的总成本，增加碘克沙醇的得率，并且便利实施后续的纯化过程以符合碘克沙醇的法规纯度要求。

Description

通过超滤从脱盐和脱溶剂的二聚反应混合物中回收未反应的中间体
相关申请的相互参照
本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,102的优先权，该申请的全部公开内容通过参考结合到本发明中。
技术领域
本发明一般涉及工业化制备碘克沙醇(iodixanol)(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)，一种非离子型X-射线造影剂。其还涉及从脱盐和脱溶剂的(desolventized)二聚反应混合物中回收中间体5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的方法。特别是，本发明在碘克沙醇结晶之前应用超滤以回收非结晶体化合物A，其中渗透物中含以重量计少于相对于碘克沙醇的约8％的化合物A。
发明背景
碘克沙醇是化学药物1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)的非专利名)。碘克沙醇以商品名
Figure BSA00000211389300011
上市，是一种在诊断性X-射线方法中最多使用的诊断剂之一。其由挪威lindesnes的GE Healthcare大量生产。碘克沙醇的制备需要生产化学药物(称为初级生产)，随后将其配制成药物产品(称为次级生产(secondary production))。碘克沙醇的初级生产包括多步骤化学合成和彻底纯化(thorough purification)过程。重要的是，初级生产应有效率并经济，以及提供符合法规的规范(regulatoryspecification)，诸如由美国药典所规定的那些规范的药物。此外，次级生产的成本和效率取决于初级生产的合成和纯化过程。因此，需要对碘克沙醇的初级生产的每一步骤进行优化。
碘克沙醇的工业化合成包括对中间体5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的二聚化，作为如示于下面流程1的最终合成步骤。
Figure BSA00000211389300021
流程1
化合物A至碘克沙醇的二聚化导致约55-60％的起始原料的转化。大部分未反应的化合物A随后被从反应溶液中移开和通过加入盐酸回收，加入盐酸使中性化合物A从反应溶液中沉淀。参见美国专利号6,974,882。尽管最初移开和回收化合物A，但是相当量的化合物A，相对于碘克沙醇的约14-18％，留在反应溶液中。这就存在对回收这种额外化合物A的经济有效的工业化方法的需求。
发明简述
本发明提供用于回收在碘克沙醇合成中的关键中间体的方法。其还涉及使残余的非结晶体化合物A在碘克沙醇的结晶过程启动前再循环。特别地，本发明涉及以下序贯步骤：(1)减少在含化合物A和碘克沙醇的二聚反应混合物中的盐和溶剂含量，以使化合物A以非结晶形式沉淀；(2)使步骤(1)的混合物通过超滤膜；(3)回收在步骤(2)的渗余物中的非结晶体化合物A，以便再用于后续的二聚反应，以制备碘克沙醇；和(4)从步骤(2)的渗透物中使碘克沙醇结晶，其中渗透物中的化合物A的重量少于相对于碘克沙醇重量的约8％。适宜的超滤系统可包括管形、螺旋形或中空的纤维基系统。
本方法代表最优的工业化过程。特别是，化合物A的浪费最少，不需增加过多的时间或招致实际成本的增加。此外，碘克沙醇溶液在其结晶之前含足够少的化合物A，以使最终的碘克沙醇产物满足法规要求。
发明详述
在酸猝灭从化合物A至碘克沙醇的二聚反应和通过沉淀开始回收未反应的化合物A之后，约14-18％的化合物A(以相对于碘克沙醇的重量计)仍然溶解于溶液中。溶解的化合物A与在溶液中碘克沙醇产物一起，可被加料至下一过程步骤而无需任何单独的回收化合物A的步骤。然而，该方法存在着几个问题。
首先，未回收的化合物A代表碘克沙醇的初级生产中有价值的中间体的损失。化合物A的这种浪费是明显的，因为其在碘克沙醇制备中是最后的中间体，并且因为其含碘(该化学合成中最贵重的试剂)。化合物A的任何损失均增加碘克沙醇的初级生产的总成本。
再者，化合物A可在后续的二聚反应中再利用，以制备碘克沙醇。换言之，含有碘克沙醇的溶液中的额外化合物A可在新的二聚反应中转化为碘克沙醇。这样，未回收的化合物A降低了碘克沙醇的有效产出率。
最后，发明人已经发现，在加料至碘克沙醇的后续结晶步骤中的高含量(high content)的化合物A，使得其难以获得所需纯度的碘克沙醇最终产物。
为了解决这些问题，已经发现一种回收额外的可溶性化合物A的可行且有效率的方法。特别地，减少二聚反应混合物的盐含量造成化合物A的溶解度降低，其导致化合物A的沉淀。另外，溶剂的量与盐含量一起减少，由于其在水中的溶解度差，又引起化合物A的沉淀。
发明人已经发现，在盐和溶剂减少过程期间沉淀的化合物A大部分为非结晶体。然而，常规的过滤技术，诸如加压或真空过滤，由于多种因素，例如增加成本和时间、与现行的碘克沙醇初级生产操作的兼容性以及碘克沙醇的损失，并不适合于化合物A的工业化规模的回收。
另一方面，在脱盐和脱溶剂期间沉淀的额外的化合物A可通过最少地增加时间和成本的超滤有效地移除。再有，可将超滤饼与来自之前盐酸沉淀步骤的沉淀的化合物A合并。合并来自两个分开的回收步骤的化合物A，使碘克沙醇的初级生产过程中的净得率增加，并使生产的经济性得到相当改善。
对该方法的另一个改进是，在经历碘克沙醇结晶的生产溶液中的化合物A的含量，降低至在超滤渗透物中的残余化合物A不妨碍后续的碘克沙醇结晶的水平。在某些实施方案中，在加料的结晶中的化合物A的水平在相对于碘克沙醇的约4和约8w/w％之间。已经发现，留在超滤后含碘克沙醇的渗透物溶液中的这种相当小量的化合物A，可在碘克沙醇的结晶过程中被移除，而无需花费昂贵和耗时的再处理步骤。
对该过程的再一个改进是，主要产物碘克沙醇的损失在超滤期间保持最小。已经发现，碘克沙醇在水中的溶解度足够高，以致其在回收额外的化合物A的该过程期间不沉淀。
通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不视为将本发明限定于此处所述的具体方法的范围内。
实施例
实施例1
使含约340kg碘克沙醇和丰富量(substantial amount)的化合物A(相对于碘克沙醇的约14-18w/w％)和碘海醇(iohexol)(相对于碘克沙醇的6-8w/w％)的反应混合物经历纳米过滤。不停地加水促进渗滤，随后减少容积。得到最终的盐浓度为相对于碘克沙醇的约0.60w/w％(2.0kg NaCl在340kg碘克沙醇中)。在此阶段，反应介质是水性的，其pH在约4和6之间。由于减少的盐和有机溶剂含量，化合物A沉淀在纳米过滤膜的渗余物这边。有机溶剂是2-甲氧乙醇。
于室温、pH在约5和7.5之间时，通过使用PallsepTM PS400振动膜系统超滤，将沉淀的化合物A从生产溶液中移去。在超滤步骤末不停地加水以促进渗滤，以彻底冲洗在渗余物侧任何残留的碘克沙醇。当几乎是纯水流经超滤器，通过渗透物的密度检测少于1.005kg/L时，终止渗滤步骤。将最后部分的渗透物导入不同的液流而不是主要的生产溶液，以便后来再用于早期步骤中，以避免结晶之前产物混合物的稀释。在主要滤液中的化合物A的含量为相对于碘克沙醇含量的约4至约7％(w/w)。使滤液经历结晶和后续的纯化步骤，以获得必需的纯度。
实施例2
使含约340kg碘克沙醇和丰富量的化合物A(相对于碘克沙醇的约14-18w/w％)和碘海醇(相对于碘克沙醇的6-8w/w％)的反应混合物经历纳米过滤。不停地加水以促进渗滤，随后减少容积。得到最终的盐浓度为相对于碘克沙醇的约0.60w/w％(2.0kg NaCl在340kg碘克沙醇中)。在此阶段，反应介质是水性的，pH在约4和6之间。由于减少的盐和有机溶剂含量，化合物A沉淀在纳米过滤膜的渗余物这边。有机溶剂是甲醇。
于室温下，pH在约5和7.5之间时，通过使用PallsepTM PS400振动膜系统超滤，将沉淀的化合物A从生产溶液中移去。在超滤步骤末不停地加水以促进渗滤，以彻底冲洗在渗余物侧的任何残留的碘克沙醇。当几乎是纯水流经超滤器，通过渗透物的密度检测少于1.005kg/L时，终止渗滤步骤。将最后部分的渗透物导入不同的液流而不是主要的生产溶液，以便后来再用于早期步骤中，以避免结晶之前产物混合物的稀释。在主要滤液中的化合物A的含量为相对于碘克沙醇含量的约4至约7％(w/w)。使滤液经历结晶和后续的纯化步骤，以获得必需的纯度。
以上讨论和/或引用的所有专利、杂志、公开和其它文件通过参考结合于本文。

Claims (1)

1.一种用于在化合物A二聚为碘克沙醇的二聚反应混合物脱盐和脱溶剂后，回收5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的方法，其包括以下序贯步骤：
(1)减少在含化合物A和碘克沙醇的二聚反应混合物中的盐和溶剂的含量，以使化合物A以非结晶形式沉淀；
(2)使步骤(1)的混合物通过超滤膜；
(3)回收在步骤(2)的渗余物中的非结晶体化合物A，以便再用于后续的二聚反应中，以制备碘克沙醇；和
(4)使碘克沙醇从步骤(2)的渗透物中结晶，其中渗透物中化合物A的重量含量少于相对于碘克沙醇的重量的约8％。
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