JP3304972B2 - 有機化合物の濃縮ならびに精製法 - Google Patents
有機化合物の濃縮ならびに精製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、水溶性の非イオン性有機化合物、好ましく
は膜（membrane）上の正接面濾過（tangential filtra
tion）の技術の使用による、例えばＸ−線、NMRおよび
超音波診断のような診断法における造影増強剤として有
用である有機化合物の原料水溶液を濃縮ならびに精製す
ることを目的とする方法に関する。この方法はまた、も
しあれば、過剰な有用な反応体および反応溶媒の回収を
も可能にする。これは、特に、Ｘ−線結像において現在
広く使用されている高価な非−イオン性沃素化化合物を
精製するために有用である。
は膜（membrane）上の正接面濾過（tangential filtra
tion）の技術の使用による、例えばＸ−線、NMRおよび
超音波診断のような診断法における造影増強剤として有
用である有機化合物の原料水溶液を濃縮ならびに精製す
ることを目的とする方法に関する。この方法はまた、も
しあれば、過剰な有用な反応体および反応溶媒の回収を
も可能にする。これは、特に、Ｘ−線結像において現在
広く使用されている高価な非−イオン性沃素化化合物を
精製するために有用である。
ここで正接面濾過とはMillipre社の開発した新たな濾
過システムであって、濾過器に流入した流れが浸透液と
濃縮液との２種類の流れに分離される点で、従来の濾過
システムとは根本的に異なるのである。このうち浸透液
とは「半透過性の」膜（または濾過パッド）を通過した
部分である。また濃縮液とは該膜（または濾過パッド）
を通過しない懸濁固相の溶質を多く含んだ部分である。
このシステムは膜媒体が自己洗浄性を有する点において
有利である。つまり膜を横切る高速の流れが、内蔵する
粒子、コロイドおよび分子による膜の目詰まりを、最少
にするのである。比重、粘度、帯電および状態などの異
なる種々の物性の液体を濾過できるので、クロマトグラ
フィーなど広い産業分野における濾過作業に使用される
ものである。
過システムであって、濾過器に流入した流れが浸透液と
濃縮液との２種類の流れに分離される点で、従来の濾過
システムとは根本的に異なるのである。このうち浸透液
とは「半透過性の」膜（または濾過パッド）を通過した
部分である。また濃縮液とは該膜（または濾過パッド）
を通過しない懸濁固相の溶質を多く含んだ部分である。
このシステムは膜媒体が自己洗浄性を有する点において
有利である。つまり膜を横切る高速の流れが、内蔵する
粒子、コロイドおよび分子による膜の目詰まりを、最少
にするのである。比重、粘度、帯電および状態などの異
なる種々の物性の液体を濾過できるので、クロマトグラ
フィーなど広い産業分野における濾過作業に使用される
ものである。
不透明剤として非イオン性沃素化化合物を含有する造
影剤の、Ｘ−線診断における導入は、この技術状態にお
ける顕著な進歩を表し、その結果これらの造影剤が伝統
的な沃素化イオン性生成物については置き換わるであろ
う［グレインガー（Grainger）およびドーソン（Dawso
n），クリニカル ラジオロジー（Clinical Radiolog
y）,1990,42,1−５参照］。
影剤の、Ｘ−線診断における導入は、この技術状態にお
ける顕著な進歩を表し、その結果これらの造影剤が伝統
的な沃素化イオン性生成物については置き換わるであろ
う［グレインガー（Grainger）およびドーソン（Dawso
n），クリニカル ラジオロジー（Clinical Radiolog
y）,1990,42,1−５参照］。
しかしながら、これらの生成物の合成法そして特に最
終精製は、イオン性の造影剤を得るために以前に使用さ
れたものよりも複雑で費用がかかる。事実、中性の沃素
化不透明剤は、それらの水中の高い溶解度のためにこの
溶媒からの沈殿によって単離して精製することができな
いので、イオン性のものとは異なっている。このため、
まだつぎの問題がうまく解決されなくてはならないので
ある：すなわち、最終反応混合物中にあるイオン性の
種、通常は無機塩、の除去、過剰な有用な試薬および水
溶性反応媒質の回収。実施されるべき好ましい技術（特
許:DE1909439、GB1472050、EP26281参照）は： − 溶媒、通常はジメチルアセトアミド（DMAC）または
ジメチルホルムアミド（DMF）、の蒸発による予備除
去、 − 残留物の水による希釈、 − 残留反応媒質の、好ましくは塩素化溶媒による抽
出、 − 陽イオンおよび陰イオンイオン交換樹脂のカラム系
上での水性層の溶出、 − 蒸発による溶出液の濃縮、 − 中性型の最終不純物を除去するためのヒドロアルコ
ール性（hydroalcoholic）混合物からの粗製残留物の結
晶化、 のような複雑な一連の操作を造影剤の原料溶液に行うこ
とに基づくものである。
終精製は、イオン性の造影剤を得るために以前に使用さ
れたものよりも複雑で費用がかかる。事実、中性の沃素
化不透明剤は、それらの水中の高い溶解度のためにこの
溶媒からの沈殿によって単離して精製することができな
いので、イオン性のものとは異なっている。このため、
まだつぎの問題がうまく解決されなくてはならないので
ある：すなわち、最終反応混合物中にあるイオン性の
種、通常は無機塩、の除去、過剰な有用な試薬および水
溶性反応媒質の回収。実施されるべき好ましい技術（特
許:DE1909439、GB1472050、EP26281参照）は： − 溶媒、通常はジメチルアセトアミド（DMAC）または
ジメチルホルムアミド（DMF）、の蒸発による予備除
去、 − 残留物の水による希釈、 − 残留反応媒質の、好ましくは塩素化溶媒による抽
出、 − 陽イオンおよび陰イオンイオン交換樹脂のカラム系
上での水性層の溶出、 − 蒸発による溶出液の濃縮、 − 中性型の最終不純物を除去するためのヒドロアルコ
ール性（hydroalcoholic）混合物からの粗製残留物の結
晶化、 のような複雑な一連の操作を造影剤の原料溶液に行うこ
とに基づくものである。
この型の方法に関連する欠点は明らかである。例えば
イオン交換樹脂用の大きな精製プラントが必要とされ、
それらの運転は非常に複雑で費用がかさむ。その上、使
用されるべき多量の水の濃縮のために大量の熱エネルギ
ーが必要とされる。また、塩素化有機溶媒のような汚染
性で毒性の有機溶媒の使用、回収ならびに除去も予見さ
れる。言い残した大事な問題として、極端に希釈された
溶液の濃縮によって、相当する不純物痕跡の濃縮および
最終生成物の長時間にわたる熱処理が起こる。
イオン交換樹脂用の大きな精製プラントが必要とされ、
それらの運転は非常に複雑で費用がかさむ。その上、使
用されるべき多量の水の濃縮のために大量の熱エネルギ
ーが必要とされる。また、塩素化有機溶媒のような汚染
性で毒性の有機溶媒の使用、回収ならびに除去も予見さ
れる。言い残した大事な問題として、極端に希釈された
溶液の濃縮によって、相当する不純物痕跡の濃縮および
最終生成物の長時間にわたる熱処理が起こる。
実施可能なもう一つの方法（特許:EP83964,WO8908101
参照）は、予備的液体クロマトグラフィーによる非イオ
ン性造影剤の原料溶液の精製を含む。この技術もまた極
端に複雑で費用がかさみ、しかもその上この方法は一般
化した工業的応用には不適当である。
参照）は、予備的液体クロマトグラフィーによる非イオ
ン性造影剤の原料溶液の精製を含む。この技術もまた極
端に複雑で費用がかさみ、しかもその上この方法は一般
化した工業的応用には不適当である。
EP0391621は、イオン化ヒドロキシエチル澱粉製造の
任意の精製工程として、限外濾過又はカラムクロマトグ
ラフィーを使用する可能性を述べている。
任意の精製工程として、限外濾過又はカラムクロマトグ
ラフィーを使用する可能性を述べている。
限外濾過又は逆浸透技術に関する一般的論文は、“分
離工程技術ハンドブック（Handbook of Separation
Process Technology）"R.W.Rousseau編、John Wiley
and Sons,1987年、に見られる。
離工程技術ハンドブック（Handbook of Separation
Process Technology）"R.W.Rousseau編、John Wiley
and Sons,1987年、に見られる。
ダイアフィルトレーション（diafiltration）法は、
例えば“化学技術者用の分離技術（Separation Techni
ques for Chemical Engineers）",P.A.Schweitzer
編、McGraw Hill Book Company,1988年、に記載され
ている。本発明の方法がはじめて、水溶性の沃素化造影
剤の高濃度溶液に該技術を実施することにより、従来技
術に比べて著しく有望でかつ予想外の効果を得るのであ
る。
例えば“化学技術者用の分離技術（Separation Techni
ques for Chemical Engineers）",P.A.Schweitzer
編、McGraw Hill Book Company,1988年、に記載され
ている。本発明の方法がはじめて、水溶性の沃素化造影
剤の高濃度溶液に該技術を実施することにより、従来技
術に比べて著しく有望でかつ予想外の効果を得るのであ
る。
限外濾過（U.F.）またはナノ濾過（N.F.）膜を用いる
ことによる正接面濾過法により低い分子量をもつ有機不
純物および／または無機塩を希薄水溶液から除去するこ
とができることは公知である［ブンガイ・ピー・エム
（Bungay P.M.）、ランズデール・エイチ・ケイ（Lans
dale H.K.）、デ・ピンホ・エム・エヌ（De Pinho
M.N.）、“シンセティック・メンブランズ：サイエン
ス、エンジニアリング・アンド・アプリケイションズ
（Synthetic Membranes:Science,Engineering and A
pplications）”、ディー・レイデル（D.Reidel,C181,1
986）およびアプリゲート・エル・イー（Applegate L.
E.）、“メンブラン・セパレーション・プロセス（Memb
rane Separation Process）"Chem.Eng.、第63−89ペ
ージ、11.06.1984］。これらの膜は、与えられた値より
も低い分子量を有する物質に対して部分透過性であるの
で、比較的低い分子量をもつ不純物の一部は水とともに
透過して、所望の生成物の濃縮以外に部分精製もでき
る。濃縮工程に続いて水による透過しなかった溶液（残
留物）の希釈工程を実施することにより、より高い水準
の精製を達成することができる。完全濾過（diafiltrat
ion）と命名されたこの工程には、残留物の脱イオン水
による補給／希釈が包含される。希釈された残留物は、
残留する不純物を透過させるために濾過膜を通して再び
濾過される。
ことによる正接面濾過法により低い分子量をもつ有機不
純物および／または無機塩を希薄水溶液から除去するこ
とができることは公知である［ブンガイ・ピー・エム
（Bungay P.M.）、ランズデール・エイチ・ケイ（Lans
dale H.K.）、デ・ピンホ・エム・エヌ（De Pinho
M.N.）、“シンセティック・メンブランズ：サイエン
ス、エンジニアリング・アンド・アプリケイションズ
（Synthetic Membranes:Science,Engineering and A
pplications）”、ディー・レイデル（D.Reidel,C181,1
986）およびアプリゲート・エル・イー（Applegate L.
E.）、“メンブラン・セパレーション・プロセス（Memb
rane Separation Process）"Chem.Eng.、第63−89ペ
ージ、11.06.1984］。これらの膜は、与えられた値より
も低い分子量を有する物質に対して部分透過性であるの
で、比較的低い分子量をもつ不純物の一部は水とともに
透過して、所望の生成物の濃縮以外に部分精製もでき
る。濃縮工程に続いて水による透過しなかった溶液（残
留物）の希釈工程を実施することにより、より高い水準
の精製を達成することができる。完全濾過（diafiltrat
ion）と命名されたこの工程には、残留物の脱イオン水
による補給／希釈が包含される。希釈された残留物は、
残留する不純物を透過させるために濾過膜を通して再び
濾過される。
この技術の主たる欠点は、高い純度を得るために大量
の補給水が残留物に加えられなくてはならないこと、す
なわち、高い希釈が必要とされることである。このこと
は、大きな膜表面が必要とされるので、かなりの装置サ
イズを包含することになる。さらに、いくつかの透過種
の回収には高温で透過種を濃縮する必要があるが、これ
は熱による大きなエネルギーの消費を招き、質的な低下
をも招くことになる。
の補給水が残留物に加えられなくてはならないこと、す
なわち、高い希釈が必要とされることである。このこと
は、大きな膜表面が必要とされるので、かなりの装置サ
イズを包含することになる。さらに、いくつかの透過種
の回収には高温で透過種を濃縮する必要があるが、これ
は熱による大きなエネルギーの消費を招き、質的な低下
をも招くことになる。
大量の溶媒の使用はまた、結果として有用な生成物の
損失をももたらす。2000より小さい分子量をもつ生成物
（非イオン性沃素化造影剤のような）に対する市場で入
手可能な膜による化合物排除能力（rejection）は十分
に高くはなくて、そのためこの精製法の最終的な収率は
公知方法によって得られるものよりも低い。精製される
べき生成物のコストが非常に高く、収率の低下は受け入
れることができないので、この欠点は特に重大である。
損失をももたらす。2000より小さい分子量をもつ生成物
（非イオン性沃素化造影剤のような）に対する市場で入
手可能な膜による化合物排除能力（rejection）は十分
に高くはなくて、そのためこの精製法の最終的な収率は
公知方法によって得られるものよりも低い。精製される
べき生成物のコストが非常に高く、収率の低下は受け入
れることができないので、この欠点は特に重大である。
この方法のもう一つの制限因子は、もし膜を横切る浸
透圧差であるDP（DPは残留物と透過物との間の浸透圧の
差に相当する）が膜モジュールの最大使用圧力（これは
通常は2.5および4MPaの間の範囲である）を超えるなら
ば、分離が不可能となることに関連している。また一方
では、有用な透過物流量は、使用圧力がDPを１または2M
Pa超過するときにのみ得ることができることは公知であ
る［ブンガイ・ピー・エム（Bungay P.M.）、“シンセ
ティック・メンブランズ（Synthetic Membranes）”引
用文献、第110−112ページから］。この理由により、2.
5MPaより高いDP膜内外圧を記録する溶液はナノーまたは
限外濾過によってはうまく精製することはできないので
ある。これに関しては、表１が、例えば（Ｌ）−５−
（２−ヒドロキシ−プロピオニル）−アミノ−2,4,6−
トリヨードービスー（1,3−ジヒドロキシーイソプロピ
ル）イソフタルアミド［イオパミドール（IOPAMIDO
L）、ブラッコ（Bracco）の特許GB1472050、実施例１、
化合物Ａ］を含有する原料溶液について、引用文献を考
慮しながら予見し得る情況を示している。
透圧差であるDP（DPは残留物と透過物との間の浸透圧の
差に相当する）が膜モジュールの最大使用圧力（これは
通常は2.5および4MPaの間の範囲である）を超えるなら
ば、分離が不可能となることに関連している。また一方
では、有用な透過物流量は、使用圧力がDPを１または2M
Pa超過するときにのみ得ることができることは公知であ
る［ブンガイ・ピー・エム（Bungay P.M.）、“シンセ
ティック・メンブランズ（Synthetic Membranes）”引
用文献、第110−112ページから］。この理由により、2.
5MPaより高いDP膜内外圧を記録する溶液はナノーまたは
限外濾過によってはうまく精製することはできないので
ある。これに関しては、表１が、例えば（Ｌ）−５−
（２−ヒドロキシ−プロピオニル）−アミノ−2,4,6−
トリヨードービスー（1,3−ジヒドロキシーイソプロピ
ル）イソフタルアミド［イオパミドール（IOPAMIDO
L）、ブラッコ（Bracco）の特許GB1472050、実施例１、
化合物Ａ］を含有する原料溶液について、引用文献を考
慮しながら予見し得る情況を示している。
イオパミドール0.7Mの溶液（溶液Ａ）を使用すると
き、非常に高い浸透圧および明らかに望ましくないDP膜
内外圧が予見され、一方受容できる精製のために大体に
おいて有用である同じ化合物の最大濃度は、0.2モル/l
（溶液Ｂ）で予見される。この濃度限界はあまりに低く
て、使用されるべき液体の体積およびその結果として装
置のサイズおよびその経済的運転に結局負の影響力をも
つであろう。
き、非常に高い浸透圧および明らかに望ましくないDP膜
内外圧が予見され、一方受容できる精製のために大体に
おいて有用である同じ化合物の最大濃度は、0.2モル/l
（溶液Ｂ）で予見される。この濃度限界はあまりに低く
て、使用されるべき液体の体積およびその結果として装
置のサイズおよびその経済的運転に結局負の影響力をも
つであろう。
非イオン性沃素造影剤溶液に限外濾過またはナノ濾過
を施すことは、その極端に高い圧力の故に、不可能また
は希釈溶液が用いられた場合の公知の方法とは競合でき
ないと、従来考えられてきた。
を施すことは、その極端に高い圧力の故に、不可能また
は希釈溶液が用いられた場合の公知の方法とは競合でき
ないと、従来考えられてきた。
これに反して本発明の方法にあっては、従来の伝統的
な方法とは異なる方法で運転される画期的な濾過ユニッ
トを利用したが故に、非常に秀でてかつ予期し得ない高
レベルの精製と所望の生成物回収結果とが認められたの
である。すなわちかかる結果は、高度に濃縮された造影
剤溶液と残留物の補給のための限られた溶液の水を用
い、しかもシステム作動圧力を作業に必要とされる通常
の値に保った故に得られたのである。濾過装置は、添付
の図１に示されるように、２つの濾過グループを連続し
て接続することによって構成された。第２のグループは
第１グループと類似しているが、サイズがより小さくて
第１工程からの透過物中に残留する少量の沃素化化合物
を最終生成物の損失なしに回収するようにデザインされ
た。２つの濾過ユニット（ユニット1/ユニット２）の膜
表面の間の比率は、1.5から６まで、好ましくは2.5から
４まで、の範囲であることができる。適当な膜は、85％
以下、好ましくは70％未満、の塩化ナトリウムに対する
排除（濃度2000ppm、圧力1.6MPa、温度25℃で測定）お
よび85％より高い、好ましくは95％より高い、ラフィノ
ースに対する排除を特徴とする市販の膜から選出するこ
とができる。例として薄層膜を特定して列挙することが
できる:TFM（商標名）Ｇ−５［デサル（Desal）］、NAN
OFILM（商標名）NF40［フィルムテック（FilmTec）／ダ
ウ・ケミカル（DowChemical）］、ROMEMBRA（商標名）S
U−200S、SU−220S、SU−600［トーレイ（Toray）］、N
TR7410、NTR4550［ニットー（Nitto）］、MOLSEP（商標
名）DRA−4020［ダイセル（Daicel）］、商標名OSMOTIC
S OSMO 411TM012、411TMX02、411TBQ01または商標名P
SRO（Millipore）で呼ばれる非対称ポリスルフォン膜な
どがそれである］。もちろん、もし熟練した技術者が同
様の特徴をもつ他の型の膜を使用するならば、結果は近
いものであり、そのため上記の引用は薄膜層の例を示し
たものであり、本発明に使用できる薄膜層これに限定さ
れるものではない。正接面濾過は管状であるかまたは好
ましくは平らであるかまたはらせん状に曲げた膜を備え
ていることができる。
な方法とは異なる方法で運転される画期的な濾過ユニッ
トを利用したが故に、非常に秀でてかつ予期し得ない高
レベルの精製と所望の生成物回収結果とが認められたの
である。すなわちかかる結果は、高度に濃縮された造影
剤溶液と残留物の補給のための限られた溶液の水を用
い、しかもシステム作動圧力を作業に必要とされる通常
の値に保った故に得られたのである。濾過装置は、添付
の図１に示されるように、２つの濾過グループを連続し
て接続することによって構成された。第２のグループは
第１グループと類似しているが、サイズがより小さくて
第１工程からの透過物中に残留する少量の沃素化化合物
を最終生成物の損失なしに回収するようにデザインされ
た。２つの濾過ユニット（ユニット1/ユニット２）の膜
表面の間の比率は、1.5から６まで、好ましくは2.5から
４まで、の範囲であることができる。適当な膜は、85％
以下、好ましくは70％未満、の塩化ナトリウムに対する
排除（濃度2000ppm、圧力1.6MPa、温度25℃で測定）お
よび85％より高い、好ましくは95％より高い、ラフィノ
ースに対する排除を特徴とする市販の膜から選出するこ
とができる。例として薄層膜を特定して列挙することが
できる:TFM（商標名）Ｇ−５［デサル（Desal）］、NAN
OFILM（商標名）NF40［フィルムテック（FilmTec）／ダ
ウ・ケミカル（DowChemical）］、ROMEMBRA（商標名）S
U−200S、SU−220S、SU−600［トーレイ（Toray）］、N
TR7410、NTR4550［ニットー（Nitto）］、MOLSEP（商標
名）DRA−4020［ダイセル（Daicel）］、商標名OSMOTIC
S OSMO 411TM012、411TMX02、411TBQ01または商標名P
SRO（Millipore）で呼ばれる非対称ポリスルフォン膜な
どがそれである］。もちろん、もし熟練した技術者が同
様の特徴をもつ他の型の膜を使用するならば、結果は近
いものであり、そのため上記の引用は薄膜層の例を示し
たものであり、本発明に使用できる薄膜層これに限定さ
れるものではない。正接面濾過は管状であるかまたは好
ましくは平らであるかまたはらせん状に曲げた膜を備え
ていることができる。
使用温度は、使用する膜に従って10℃ないし90℃、好
ましくは25℃ないし45℃、の範囲である。
ましくは25℃ないし45℃、の範囲である。
使用圧力は、1.5ないし5.5MPa、好ましくは２ないし
3.5MPa、の範囲である。
3.5MPa、の範囲である。
濾過ユニットは、もしあるならば溶媒を回収し、そし
てそれらの回収の前に透過物中にある塩、過剰な有用反
応体および反応副生物を濃縮するための蒸発−冷却器グ
ループに接続される。さらにそれは後半の段階におい
て、小体積のイオン交換樹脂の群と一緒にされて、もし
まだ存在するならばイオン性の種の最後の痕跡の完全な
除去を行うことができる。これらのカラムの作動は、サ
イズが限られたものであるが故に、エネルギー消費や運
転コストの実質的な増加を招来するものではない。
てそれらの回収の前に透過物中にある塩、過剰な有用反
応体および反応副生物を濃縮するための蒸発−冷却器グ
ループに接続される。さらにそれは後半の段階におい
て、小体積のイオン交換樹脂の群と一緒にされて、もし
まだ存在するならばイオン性の種の最後の痕跡の完全な
除去を行うことができる。これらのカラムの作動は、サ
イズが限られたものであるが故に、エネルギー消費や運
転コストの実質的な増加を招来するものではない。
この濾過ユニットは、驚くべきことに極端に高い造影
剤濃度という条件下でも作動することができる。事実、
処理されるべき水溶液は通常：重量で（w/w）15ないし6
0％、好ましくは20ないし50％の範囲の濃度の非イオン
性水溶性沃素化化合物、約150より低い分子量をもつ、
アルカリまたはアルカリ土類金属またはアンモニウムあ
るいはアルキルアンモニウムの塩化物、臭化物、沃化
物、亜硫酸塩のような無機塩、約200より低い分子量を
もつ有機化合物、一般にはアミノアルコール、例えば25
％（w/w）以下、好ましくは15％以下の濃度のジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ジ
メチルアミノエタノールのような水溶性溶媒、を含んで
いる。
剤濃度という条件下でも作動することができる。事実、
処理されるべき水溶液は通常：重量で（w/w）15ないし6
0％、好ましくは20ないし50％の範囲の濃度の非イオン
性水溶性沃素化化合物、約150より低い分子量をもつ、
アルカリまたはアルカリ土類金属またはアンモニウムあ
るいはアルキルアンモニウムの塩化物、臭化物、沃化
物、亜硫酸塩のような無機塩、約200より低い分子量を
もつ有機化合物、一般にはアミノアルコール、例えば25
％（w/w）以下、好ましくは15％以下の濃度のジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ジ
メチルアミノエタノールのような水溶性溶媒、を含んで
いる。
造影剤、無機塩、約200より低い分子量の有機化合物
および溶媒（DMAC,DMFなど）を含む原料溶液を第１濾過
グループの膜上にポンプで送る。水、塩、200より小さ
い相対質量の有機化合物およびもしあるならば溶媒、造
影剤に関して部分濃縮され精製された膜を通った透過物
および残留物は、少量の脱イオン化補給水で希釈後、第
１工程で再循環させる。また少量の沃素化化合物を含む
透過物は、第２濾過グループの方へ進む。ここから、新
しい残留物は、回収された造影剤を十分に精製するため
に第１濾過グループに流れて戻り、一方第２濾過グルー
プの透過物は、塩、回収されるべき有機化合物、あると
すれば溶媒の水溶液より成り、造影剤を含んでいない。
および溶媒（DMAC,DMFなど）を含む原料溶液を第１濾過
グループの膜上にポンプで送る。水、塩、200より小さ
い相対質量の有機化合物およびもしあるならば溶媒、造
影剤に関して部分濃縮され精製された膜を通った透過物
および残留物は、少量の脱イオン化補給水で希釈後、第
１工程で再循環させる。また少量の沃素化化合物を含む
透過物は、第２濾過グループの方へ進む。ここから、新
しい残留物は、回収された造影剤を十分に精製するため
に第１濾過グループに流れて戻り、一方第２濾過グルー
プの透過物は、塩、回収されるべき有機化合物、あると
すれば溶媒の水溶液より成り、造影剤を含んでいない。
この溶液は、蒸発によって濃縮され、その中の有用な
種の回収が行なわれる。
種の回収が行なわれる。
完全濾過工程中に使用される補給水は通常、沃素化化
合物１モルあたり12kgを超えず、好ましくは8kg/モル以
下である。
合物１モルあたり12kgを超えず、好ましくは8kg/モル以
下である。
この方法によって得られる精製度は、最終再循環残留
物中の残留不純物の総量が最初のそれの10％、好ましく
は５％を超えないようなものである。濾過パラメータ
ー、特に、残留物流量と同様に溶液ならびに希釈水供給
量そしてもちろん操作圧力は、上記の純度を得るために
濾過膜のサイズおよび多孔率に関連して実験的に選択さ
れるべきである。
物中の残留不純物の総量が最初のそれの10％、好ましく
は５％を超えないようなものである。濾過パラメータ
ー、特に、残留物流量と同様に溶液ならびに希釈水供給
量そしてもちろん操作圧力は、上記の純度を得るために
濾過膜のサイズおよび多孔率に関連して実験的に選択さ
れるべきである。
最終再循環残留物は、必要ならば最終生成物の結晶化
を行わせる前にすべての無機塩の痕跡を除去するために
イオン交換樹脂のカラムの小さな群上で循環させること
ができる。
を行わせる前にすべての無機塩の痕跡を除去するために
イオン交換樹脂のカラムの小さな群上で循環させること
ができる。
本発明の方法に従えばダイアフィルトレーション段階
中に供給される補給水の量の関数として得られる精製水
準は、表２に報告されるように予見し得るものよりも驚
くほど良い。
中に供給される補給水の量の関数として得られる精製水
準は、表２に報告されるように予見し得るものよりも驚
くほど良い。
本発明の方法は、はじめて、Ｘ−線水溶性非イオン性
不透明剤の原料溶液を簡単で経済的でしかも環境的に受
容できるように濃縮および精製することを可能にする。
不透明剤の原料溶液を簡単で経済的でしかも環境的に受
容できるように濃縮および精製することを可能にする。
特に、それは、造影化合物およびその他の有用な成分
のより高い回収収率、その総除去を越えるイオン交換樹
脂を再生するために必要とされる大量の塩基および酸反
応体の除去、および溶出液の濃縮のために必要な水蒸気
の顕著な減少を可能にする。最後に、本発明によれば、
塩素化溶媒などの有機毒性溶媒を用いる反応媒体の抽出
をする必要がない。経済的および環境的観点からしてこ
れら全てのことは、作業上の顕著な利点を示唆するもの
である。
のより高い回収収率、その総除去を越えるイオン交換樹
脂を再生するために必要とされる大量の塩基および酸反
応体の除去、および溶出液の濃縮のために必要な水蒸気
の顕著な減少を可能にする。最後に、本発明によれば、
塩素化溶媒などの有機毒性溶媒を用いる反応媒体の抽出
をする必要がない。経済的および環境的観点からしてこ
れら全てのことは、作業上の顕著な利点を示唆するもの
である。
表３は、本発明の方法がイオパミドール1000kgの精製
について当技術分野の状態にもたらす利点を示してい
る。
について当技術分野の状態にもたらす利点を示してい
る。
本発明の方法はまた、Ｘ−線診断に使用するかNMR診
断に使用するためのすべての非イオン性の水溶性造影剤
の溶液に適用することもできる。
断に使用するためのすべての非イオン性の水溶性造影剤
の溶液に適用することもできる。
特に、これは好ましくは、たとえそれらが単量体であ
っても、二量体であっても、または三量体であっても、
すべての非イオン性水溶性沃素化化合物の溶液に適用す
ることができる。
っても、二量体であっても、または三量体であっても、
すべての非イオン性水溶性沃素化化合物の溶液に適用す
ることができる。
下記の実施例は本発明の利点を示すものではあるが、
本発明はこれらに限定されるものではない。記載された
諸パラメータをこれ以外にも種々変更できることは当業
者に自明である。
本発明はこれらに限定されるものではない。記載された
諸パラメータをこれ以外にも種々変更できることは当業
者に自明である。
実施例 １ （Ｌ）−５−（２−ヒドロキシープロピオニル）アミノ
ー2,4,6−トリヨードービスー（1,3−ジヒドロキシーイ
ソプロピル）−イソフタルアミド（イオパミドール：特
許GB1472050、実施例１）の精製 イオパミドール15.5kgを含む水溶液（22％,w/w）70k
g、塩化ナトリウム2.3kg、酢酸ナトリウム1.6kg、２−
アミノー1,3−プロパンジオール4.4kgおよびジメチルア
セトアミド12kgと、全部で4m2のTMFTMDESAL−Ｇ−５膜
（第１工程用の2.5"×40"らせんモジュール１枚および
第２工程用の2.5"×21"らせんモジュール１枚）をとり
つけた２−工程濾過プラントのタンク内に供給する。第
１段階（1.5h）においては両工程につき使用圧力3MPa、
再循環速度750l/hで30℃で操作することによって溶液を
約37kgまで濃縮する。次に、ダイアフィルトレーション
工程を、計量ポンプにより水を連続して再組込みするこ
とにより始める。この工程は6.5時間後に導電率が1000m
S/cm未満に下がったとき停止させ、最初のイオパミドー
ルの99.6％を含む（HPLC決定）最終残留物を１対のイオ
ン交換樹脂のカラム上で循環させ、続いて結晶化させ
る。必要とされる分析特徴に従う純粋な生成物14.6kg
（精製収率:94.2％）が得られる。
ー2,4,6−トリヨードービスー（1,3−ジヒドロキシーイ
ソプロピル）−イソフタルアミド（イオパミドール：特
許GB1472050、実施例１）の精製 イオパミドール15.5kgを含む水溶液（22％,w/w）70k
g、塩化ナトリウム2.3kg、酢酸ナトリウム1.6kg、２−
アミノー1,3−プロパンジオール4.4kgおよびジメチルア
セトアミド12kgと、全部で4m2のTMFTMDESAL−Ｇ−５膜
（第１工程用の2.5"×40"らせんモジュール１枚および
第２工程用の2.5"×21"らせんモジュール１枚）をとり
つけた２−工程濾過プラントのタンク内に供給する。第
１段階（1.5h）においては両工程につき使用圧力3MPa、
再循環速度750l/hで30℃で操作することによって溶液を
約37kgまで濃縮する。次に、ダイアフィルトレーション
工程を、計量ポンプにより水を連続して再組込みするこ
とにより始める。この工程は6.5時間後に導電率が1000m
S/cm未満に下がったとき停止させ、最初のイオパミドー
ルの99.6％を含む（HPLC決定）最終残留物を１対のイオ
ン交換樹脂のカラム上で循環させ、続いて結晶化させ
る。必要とされる分析特徴に従う純粋な生成物14.6kg
（精製収率:94.2％）が得られる。
重量がほぼ120kgの透過物はイオパミドールを最初の
量の0.4％より少なく、そして混合物中のその他の種を
最初の量の96％より多く含有している。この透過物を、
有用な成分の回収工程に付す。回収は、比較的少量の希
釈水のおかげで非常に簡単で安上がりである。
量の0.4％より少なく、そして混合物中のその他の種を
最初の量の96％より多く含有している。この透過物を、
有用な成分の回収工程に付す。回収は、比較的少量の希
釈水のおかげで非常に簡単で安上がりである。
実施例 ２ ５−（Ｎ−メチルーヒドロキシアセチル）アミノー2,4,
6−トリヨードービスー（2,3−ジヒドロキシープロピ
ル）−イソフタルアミド［イオメプロール（Iomepro
l）:EP26281,実施例11］の精製 イオメプロール14.2kgを含有する水溶液（28％,w/w）
50kg、塩化ナトリウム1.9kg、酢酸ナトリウム1.5kg,1−
アミノー2,3−プロパンジオール0.9kgおよびジメチルア
ミノエタノール15kgを実施例１に記載したようならせん
状に曲げたモジュールの4m2のNANOFILM NF40膜を備え
た濾過ユニットのタンク内に供給する。精製を実施例１
と同様に実施する。13.2kgの純粋な生成物を得る（総合
精製収率:93％）。
6−トリヨードービスー（2,3−ジヒドロキシープロピ
ル）−イソフタルアミド［イオメプロール（Iomepro
l）:EP26281,実施例11］の精製 イオメプロール14.2kgを含有する水溶液（28％,w/w）
50kg、塩化ナトリウム1.9kg、酢酸ナトリウム1.5kg,1−
アミノー2,3−プロパンジオール0.9kgおよびジメチルア
ミノエタノール15kgを実施例１に記載したようならせん
状に曲げたモジュールの4m2のNANOFILM NF40膜を備え
た濾過ユニットのタンク内に供給する。精製を実施例１
と同様に実施する。13.2kgの純粋な生成物を得る（総合
精製収率:93％）。
実施例 ３ 1,3−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシープロピオニ
ル）アミノー５−（1,3−ジヒドロキシーイソプロピ
ル）アミノカルボニルー2,4,6−トリヨードーベンゾイ
ルーアミノ］−２−ヒドロキシプロパン（イタリア国特
許出願ｎ゜22088A/90、実施例１）の精製 上記の生成物14.8kgを含有する水溶液（37％w/w）40k
g、塩化ナトリウム1.1kg,酢酸ナトリウム2.4kgおよび1,
3−ジアミノー２−ヒドロキシプロパン0.5kgを、実施例
１に記載した手順で精製する。14.4kgの純粋な生成物が
得られる（精製収率:97.3％）。
ル）アミノー５−（1,3−ジヒドロキシーイソプロピ
ル）アミノカルボニルー2,4,6−トリヨードーベンゾイ
ルーアミノ］−２−ヒドロキシプロパン（イタリア国特
許出願ｎ゜22088A/90、実施例１）の精製 上記の生成物14.8kgを含有する水溶液（37％w/w）40k
g、塩化ナトリウム1.1kg,酢酸ナトリウム2.4kgおよび1,
3−ジアミノー２−ヒドロキシプロパン0.5kgを、実施例
１に記載した手順で精製する。14.4kgの純粋な生成物が
得られる（精製収率:97.3％）。
フロントページの続き 審査官 杉江 渉 (56)参考文献 特開 昭51−82236（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78404（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−118699（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01D 61/12 A61K 49/04 B01D 61/58
Claims (17)
- 【請求項１】濃度範囲が15〜60重量％であって、溶解不
純物として無機塩および／または分子量200未満の水溶
性の残留有機反応物および／または水溶性有機溶媒を含
有する非イオン性、水溶性、沃素化造影増強性有機化合
物の水溶液から該有機化合物を濃縮ならびに精製する方
式であって、 （ａ）上記の水溶液を２工程式のカスケード接続された
正接面濾過装置の第１濾過工程に供給し、ここで該装置
は85％以下の塩化ナトリウム排除率と85％を越えるラフ
ィノース排除率とを有する濾過膜を具えており、 （ｂ）該第１濾過工程からの濾過／透過物を第２濾過工
程に送り、ここで第１および第２濾過工程の各濾過膜表
面の比は1.5〜６であり、 （ｃ）該第２濾過工程からの残留物を第１濾過工程から
の残留物へ連続的に再循環して得られた残留物を水で希
釈し、ここで該水の量は精製工程に付されている上記の
有機化合物１モル当たり12kgを超えないものとし、 （ｄ）上記の得られた残留物に対して工程（ｂ）〜
（ｃ）を繰り返して、第１濾過工程からの最終残留物中
の該有機化合物を、残留不純物の総量が初期の不純物総
量の10％を越えない純度で、得る ことを特徴とする有機化合物の濃縮ならびに精製法。 - 【請求項２】工程（ｄ）を繰り返して、残留不純物の総
量を初期の不純物総量の５％を越えない値に到達させる ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 - 【請求項３】第１濾過工程と第２濾過工程との濾過膜表
面の比率が2.5〜４である ことを特徴とする請求の範囲１〜２に記載の方法。 - 【請求項４】濾過膜が70％を越えない塩化ナトリウム排
除率および95％より高いラフィノース排除率を有する ことを特徴とする請求の範囲１〜３に記載の方法。 - 【請求項５】第１および第２の濾過工程の操業温度が10
〜90℃の範囲である ことを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項６】第１および第２の濾過工程の操業温度が25
〜45℃である ことを特徴とする請求の範囲１〜５のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項７】第１および第２の濾過工程の操業圧力が1.
5〜5.5MPaの範囲である ことを特徴とする請求の範囲１〜６のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項８】第１および第２の濾過工程の操業圧力が２
〜3.5MPaの範囲である ことを特徴とする請求の範囲１〜７のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項９】濾過装置が、第２工程からの透過物の揮発
性成分を回収するための蒸発−凝縮器グループに、接続
されている ことを特徴とする請求の範囲１〜８のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項１０】最終残留物を、陰イオン性および陽イオ
ン性イオン交換樹脂に、通過させる ことを特徴とする請求の範囲１〜９に記載の方法。 - 【請求項１１】工程（ｃ）において、水の量が該有機化
合物１モル当たり8kgを越えない ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 - 【請求項１２】前記の非イオン性、水溶性、沃素化造影
増強剤が、Ｘ−線不透明化剤である（Ｌ）−５−（２−
ヒドロキシ−プロピオニル）−アミノ−2,4,6−トリヨ
ード−ビス−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）−
イソフタルアミドである ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 - 【請求項１３】前記の非イオン性、水溶性、沃素化造影
増強剤が、Ｘ−線不透明化剤である５−（Ｎ−メチルヒ
ドロキシアセチル）−アミノ−2,4,6−トリヨード−ビ
ス−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）−イソフタルア
ミドである ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 - 【請求項１４】前記の非イオン性、水溶性、沃素化造影
増強剤が、Ｘ−線不透明化剤である1,3−ビス［３−
（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−
（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−
ヒドロキシプロパンである ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 - 【請求項１５】連続して接続された２個の濾過装置
（Ａ）および（Ｂ）と、該第１濾過装置（Ａ）に沃素化
有機化合物の原料溶液を供給する入口とを含み、第１濾
過装置（Ａ）と第２濾過装置（Ｂ）とのそれぞれの濾過
膜表面の比が1.5〜６であり、かつ 該第１濾過装置（Ａ）の残留物出口が再循環回路（ｅ）
によって同じ第１濾過装置（Ａ）の供給側に接続されて
おり、 第１濾過装置（Ａ）の透過物出口が回路（ｃ）によって
第２濾過装置（Ｂ）の供給入口に接続されており、 第２濾過装置（Ｂ）の残留物出口が再循環回路（ｆ）に
よって第１濾過装置（Ａ）の供給側に接続されており、 第１濾過装置（Ａ）が補給水ライン（ｂ）用の接続手段
を具えており、 第２濾過装置（Ｂ）の透過物出口が回路（ｄ）によって
廃棄システムまたは二次回収システムに通じており、か
つ 第１濾過装置（Ａ）の最終残留物出口が純粋な沃素化化
合物を回収するための主要回収回路（ｇ）に通じている ことを特徴とする請求の範囲１〜14に記載の方法を実施
するための２工程式正接面濾過プラント。 - 【請求項１６】第２濾過装置（Ｂ）の透過物出口が回路
（ｄ）を介して蒸発器ユニット（Ｃ）に接続され、該蒸
発器ユニットが濃縮器を具えている ことを特徴とする請求の範囲15に記載の濾過プラント。 - 【請求項１７】第１濾過装置（Ａ）の最終残留物出口が
回路（ｄ）を介して陰イオン性および陽イオン性樹脂の
群に接続されている ことを特徴とする請求の範囲15に記載の濾過プラント。
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|---|---|---|---|
| ITMI910493A IT1248741B (it) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
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| PCT/EP1992/000341 WO1992014539A1 (en) | 1991-02-26 | 1992-02-19 | Process of concentration and purification of organic compounds |
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|---|---|
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| ES (1) | ES2057988T3 (ja) |
| HK (1) | HK1007532A1 (ja) |
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| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
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