DE69200322T2

DE69200322T2 - Verfahren zum konzentrieren und reinigen von organischen verbindungen.

Info

Publication number: DE69200322T2
Application number: DE69200322T
Authority: DE
Inventors: Rodolfo Piva; Carlo Viscardi
Original assignee: Bracco SpA; Tecnofarmaci SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 1991-02-26
Filing date: 1992-02-19
Publication date: 1994-12-01
Anticipated expiration: 2012-02-20
Also published as: EP0575360A1; IT1248741B; IE920549A1; JP3304972B2; NO932974D0; JPH06506142A; ITMI910493A1; KR100198407B1; IE74957B1; DK0575360T3; EP0575360B1; ATE109678T1; HK1007532A1; NO180774B; KR930703061A; WO1992014539A1; NO932974L; ITMI910493A0; DE69200322D1; ES2057988T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Konzentrieren und Reinigen von rohen wäßrigen Lösungen von wasserlöslichen, nicht-ionischen organischen Verbindungen, vorzugsweise solchen, die als den Kontrast verbessernde Agentien in diagnostischen Verfahren, z.B. bei der Röntgen-, NMR- und Ultraschall-Diagnose, verwendbar sind, durch Anwendung von Tangential-Filtrationsverfahren auf Membranen. Dieses Verfahren erlaubt auch die Rückgewinnung (Abtrennung) von überschüssigen wertvollen Reaktanten und von Reaktionslösungsmitteln, falls vorhanden. Es ist besonders nützlich zur Reinigung teurer, nicht-ionischer, jodierter Verbindungen, die derzeit bei der Röntgen-Bilderzeugung (Röntgendarstellung) in großem Umfang verwendet werden.
Die Einführung von Kontrastmedien, die nicht-ionische jodierte Verbindungen enthalten, als Opazifierungsmittel (Trübungsmittel) in der Röntgendignose stellt einen bemerkenswerten Fortschritt des Standes der Technik insofern dar, als diese Medien gegebenenfalls die traditionellen jodierten ionischen Produkte ersetzen (vgl. Grainger und Dawson, "Clinical Radiology", 1990, 42, 1-5).
Die Verfahren zur Synthese und insbesondere die Endreinigung dieser Produkte sind jedoch komplizierter und teurer als die bisher zur Herstellung der ionischen Kontrastmedien angewendeten Verfahren. Neutrale jodierte Opazifierungsmittel (Trübungsmittel) unterscheiden sich nämlich von den ionischen Agentien dadurch, daß sie aufgrund ihrer hohen Löslichkeit in Wasser nicht durch Ausfällung aus diesem Lösungsmittel isoliert und gereinigt werden können. Daher müssen noch die folgenden Probleme gelöst werden: Entfernung von ionischen Verbindungen, in der Regel anorganischen Salzen, die in der fertigen Reaktionsmischung enthalten sind, Rückgewinnung (Abtrennung) der überschüssigen wertvollen Reagentien und der wasserlöslichen Reaktionsmedien. Ein bevorzugt durchzuführendes Verfahren ist ein solches auf der Basis der Durchführung einer komplexen Reihe von Arbeitsgängen mit rohen Lösungen der Kontrastmedien (vgl. DE-A-19 09 439, GB-A-1 472 050, EP-A-0 026 281), z.B. der folgenden:
- vorläufige Entfernung des Lösungsmittels, in der Regel Dimethylacetamid (DMAC) oder Dimethylformamid (DMF), durch Verdampfen,
- Verdünnung des Rückstandes mit Wasser,
- Extraktion des restlichen Reaktionsmediums, vorzugsweise mit einem chlorierten Lösungsmittel,
- Elution der wäßrigen Phase aus einem System von Säulen von kationischen und anionischen Ionenaustauscherharzen,
- Einengung des Eluats durch Eindampfen,
- Kristallisation des rohen Rückstandes in Wasser/Alkohol-Mischungen, um die letzten Verunreinigungen vom neutralen Typ zu entfernen.
Die Nachteile, die mit diesem Verfahrens-Typ verbunden sind, sind klar. So werden beispielsweise große Reinigungsanlagen für Ionenaustauscherharze benötigt und ihr Betrieb ist extrem kompliziert und teuer. Außerdem ist eine große Menge Wärmeenergie erforderlich für die Einengung der beträchtlichen Volumina des verwendeten Wassers. Vorgesehen ist auch die Verwendung, Abtrennung (Rückgewinnung) und Entfernung von verunreinigenden und toxischen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. chlorierten Lösungsmitteln. Nicht zuletzt führt die Einengung von extrem verdünnten Lösungen zu einer entsprechenden Konzentrierung von Verunreinigungsspuren und das Endprodukt muß einer langdauernden thermischen Behandlung unterworfen werden.
Ein anderes Verfahren, das durchgeführt werden kann (vgl. EP-A-0 083 964, WO-A-89 08 101) umfaßt die Reinigung von rohen Lösungen von nicht-ionischen Kontrastmedien durch präparative Flüssigchromatographie. Auch dieses Verfahren ist extrem kompliziert und teuer und außerdem für die generelle industrielle Anwendung ungeeignet.
So ist in EP-A-0 391 621 allgemein die Möglichkeit der Anwendung der Ultrafiltration oder Säulenchromatographie als eine fakultative weitere Reinigungssstufe bei der Herstellung jodierter Hydroxyethylstärke erwähnt.
Eine generelle Abhandlung der Ultrafiltrations und Umkehrosmoseverfahren ist im "Handbook of Separation Process Technology", R.W. Rousseau ed., John Wiley and Sons, 1987, zu finden.
Das Diafiltrationsverfahren ist beispielsweise in "Separation Techniques for Chemical Engineers", P.A. Schweitzer ed., McGraw Hill Book Company, 1988, beschrieben.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird diese Methode auf hochkonzentrierte Lösungen von wasserlöslichen, neutralen, jodierten Kontrastmitteln angewendet, wodurch extrem günstige und absolut unerwartete Ergebnisse im Vergleich zu dem allgemeinen Fachwissen erhalten werden.
Es ist bekannt, daß organische Verunreinigungen mit einer verhältnismäßig geringen Masse und/oder anorganische Salze durch Tangential-Filtrationsverfahren aus wäßrigen verdünnten Lösungen entfernt werden können durch Verwendung von Ultrafiltrations (UF)- oder Nanofiltrations (NF)- Membranen (P.M. Bungay, H.K. Landsdale, M.N. De Pinho, "Synthetic Membranes: Science Engineering and Applications", D. Reidel, C 181, 1986, und L.E. Applegate, "Membrane Separation Process", Chem. Eng., S. 63-89, 11.06.1984). Da diese Membranen teilweise durchlässig sind für Substanzen, die relative Massen unterhalb eines gegebenen Wertes haben, passiert ein Teil der Verunreinigungen mit der relativ niedrigen Masse zusammen mit dem Wasser die Membranen, so daß dadurch außer der Konzentration des gewünschten Produkts auch eine partielle Reinigung möglich ist. Höhere Reinigungsgrade können dadurch erzielt werden, daß man die nicht-permeierte Lösung (das Retentat) nach der Konzentrationsstufe einer Verdünnungsstufe mit Wasser unterwirft. Diese Stufe, als Diafiltration bezeichnet, umfaßt das Auffüllen/Verdünnen des Retentats mit entionisiertem Wasser. Das verdünnte Retentat wird erneut durch die Filtrationsmembran filtriert, um die Permeation der reslichen Verunreinigungen zu erlauben.
Der Hauptnachteil dieses Verfahrens ist der, daß zur Erzielung eines hohen Reinigungsgrades große Mengen an Auffüllwasser zu dem Retentat zugegeben werden müssen, d.h. hohe Verdünnungen erforderlich sind. Dies bedingt die Verwendung einer sehr großen Apparatur, da eine große Membranoberfläche benötigt wird. Außerdem muß, wenn die Rückgewinnung (Abtrennung) einiger permeierter Verbindungen erforderlich ist, was der Fall ist, das Permeat thermisch eingeengt werden, was mit einem hohen Energieverbrauch und einer hohen thermischen Belastung verbunden ist.
Die Verwendung großer Lösungsmittelvolumina bringt auch einen daraus resultierenden Verlust an wertvollem Produkt mit sich. Die Zurückweisungen (Rejektionen) der auf dem Markt erhältlichen Membranen für Produkte mit einer relativen Masse von unter 2000 (z.B. nicht-ionische jodierte Kontrastmedien) sind unbefriedigend hoch, so daß die Endausbeute des Reinigungsverfahrens niedriger ist als diejenige, die durch bekannte Verfahren erzielt wird. Dieser Mangel ist besonders schwerwiegend, weil die Kosten für das zu reinigende Produkt sehr hoch sind und Ausbeuteverminderungen nicht akzeptiert werden können.
Ein anderer beschränkender Faktor des Verfahrens ist gegeben durch die Nichtdurchführbarkeit der Trennung, wenn DP, d.h. die osmotische Druckdifferenz an der Membran (DP entspricht der Differenz des osmotischen Druckes zwischen dem Retentat und dem Permeat) den maximalen Arbeitsdruck des Membranmoduls übersteigt, der in der Regel in dem Bereich zwischen 2,5 und 4 MPa liegt. Andererseits ist es bekannt (aus P.M. Gungay "Synthetic Membranes", s. oben, S. 110 bis 112), daß brauchbare Permeat-Strömungsraten nur erhalten werden können, wenn der Arbeitsdruck den DP um 1 oder 2 MPa übersteigt. Aus diesem Grund können Lösungen, bei denen ein DP-Transmembran-Druck von mehr als 2,5 MPa auftritt, durch Nano- oder Ultrafiltration nicht bequem gereinigt werden. Diesbezüglich zeigt die folgende Tabelle 1 die vorhersehbare Situation unter Berücksichtigung der zitierten Literatur für eine rohe Lösung, die beispielsweise das (L)-5-(2-Hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-trijodo- bis(1,3-dihydroxy-isopropyl)isophthalamid enthält (IOPAMIDOL, Bracco-Patent GB-A-1 472 050, Beispiel 1, Verbindung A). Tabelle 1 Vorhersehbare osmotische und Transmembran-Drucke für wäßrige Lösungen, die IOPAMIDOL, Natriumchlorid (NaCl), 2- Amino-1,3-propandiol (APD), Dimethylacetamid (DNAC) enthalten, beim Arbeiten bei 20ºC. Komponenten vorhersehbare Rejektionen Konzentrationen in der Lösung A Iopamidol osmotischer Gesamtdruck Δπ-Transmembran-Druck
a) Die Rejektionswerte (Zurückweisungswerte) für jede Komponente stammten aus den Daten, die vom Hersteller des verwendeten Membran-Typs (NANOFILM NF40, Film- Tec Corporation/Dow Chemical) geliefert wurden, oder sie wurden experimentell aus wäßrigen Lösungen der reinen Komponenten ermittelt.
b) Der osmotische Druck der zu reinigenden Lösung wurde errechnet nach der Van't Hoff-Gleichung (P.M. Bungay, "Synthetic Membranes", s. oben, S. 109-153).
c) Der vorhersehbare Transmembran-Druck wurde errechnet als Differenz zwischen dem osmotischen Druck des Retentats und des Permeats.
Bei Verwendung einer Lösung von 0,7 M Iopamidol (Lösung A) sind ein sehr hoher osmotischer Druck und ein eindeutig ungünstiger DP-Transmembran-Druck zu erwarten, während für die maximale Konzentration der gleichen Verbindung, die im Prinzip für eine akzeptable Reinigung nützlich ist, ein Wert von 0,2 mol/l erwartet wird (Lösung B). Diese Konzentrationsgrenze ist zu niedrig und hat gegebenenfalls einen negativen Einfluß auf die Volumina der zu verwendenden Flüssigkeit und demzufolge auf die Größe der Apparatur und den wirtschaftlichen Betrieb derselben.
Es war nun zu erwarten, daß die Anwendung der Ultrafiltration oder Nanofiltration auf nicht-ionische jodierte Kontrastmedien-Lösungen entweder unmöglich wäre wegen des extrem hohen Druckes, oder nicht konkurrenzfähig wäre im Vergleich mit den bekannten Verfahren, wenn mit verdünnten Lösungen gearbeitet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt aber im Gegenteil ausgezeichnete und völlig unerwartete Grade der Reinigung und Rückgewinnung (Abtrennung) der gewünschten Produkte dank der Herstellung einer innovativen Filtrationseinheit, die auf nicht-traditionelle Weise betrieben werden kann, d.h. durch Verwendung von hochkonzentrierten Lösungen des Kontrastmittels und begrenzter Wasservolumina zum Auffüllen des Retentats, wobei der Arbeitsdruck des Systems innerhalb der für den Betrieb üblichen Werte gehalten wird. Die Filtrationsapparatur wird aufgebaut durch Verbinden von zwei Filtrationsgruppen in Reihe, wie in der bei liegenden Fig. 1 dargestellt. Die zweite Gruppe ist analog zu der ersten Gruppe, hat jedoch eine geringere Dimension (Größe) und ist so konzipiert, daß sie die geringen Mengen an jodierter Verbindung, die aus der ersten Stufe in dem Permeat zurückbleiben, ohne Verluste an Endprodukt abtrennt (rückgewinnt). Das Verhältnis zwischen den Membran-Oberflächen der beiden Filtrationseinheiten (Einheit 1/Einheit 2) kann innerhalb des Bereiches von 1,5 bis 6, vorzugsweise von 2,5 bis 4, liegen. Geeignete Membranen können unter den handelsüblichen Membranen ausgewählt werden, für eine Zurückweisung (Rejektion) von Natriumchlorid (gemessen bei Konzentrationen von 2000 ppm, einem Druck von 1,6 mPa, einer Temperatur von 25ºC) von nicht höher als 85 %, vorzugsweise von niedriger als 70 %, und eine Zurückweisung (Rejektion) von Raffinose von mehr als 85 %, vorzugsweise von mehr als 95 %, aufweisen. Beispielsweise können Dünnschicht-Membranen genannt werden und insbesondere TFM G-5 (Desal, NANOFILM NF40 (FilmTec/Dow Chemical), ROMEMBRA SU-200S, SU-220S, SU- 600 (Toray), NTR 7410, NTR 4550 (Nitto), MOLSEP DRA-4020 (Daicel), OSMOTICS OSMO 411TM0I2, 411TMX02, 411TBQ01, oder asymmetrische Polysulfon-Membranen, d.h. PSRO (Millipore). Natürlich sind dann, wenn der Fachmann andere Membran-Typen mit ähnlichen Merkmalen verwendet, die Ergebnisse die gleichen, so daß die obengenannte Liste keineswegs für die vorliegende Erfindung beschränkend ist. Die Tangential- Filtrationseinheiten können rohrförmig sein oder vorzugsweise mit ebenen oder spiralig gewundenen Membranen ausgestattet sein.
Die Arbeitstemperaturen liegen in dem Bereich von 10 bis 90ºC, vorzugsweise von 25 bis 45ºC, je nach verwendeter Membran.
Die Arbeitsdrucke liegen in dem Bereich von 1,5 bis 5,5 mPa, vorzugsweise von 2 bis 3,5 mPa.
Die Filtrationseinheit ist mit einer Eindampfungs- Kondensator-Gruppe verbunden, um zurückzugewinnen und, falls vorhanden, vor ihrer Rückgewinnung einzuengen die Lösungsmittel, die Salze, die überschüssigen wertvollen Reaktanten und die Reaktionsnebenprodukte, die in dem Permeat vorhanden sind. Außerdem kann sie in der letztgenannten Phase eine Einheit bilden mit einer Sicherheitseinrichtung aus Ionenaustauscherharzen mit einem kleinen Volumen, welche die vollständige Eliminierung der letzten Spuren von ionischen Verbindungen, falls noch welche vorhanden sind, ermöglichen. Der Betrieb dieser Säulen ist mit keinem wesentlichen Energieverbrauch oder keinen beträchtlichen Zusatzkosten verbunden wegen ihrer begrenzten Größe.
Diese Filtrationseinheit kann überraschenderweise unter den Bedingungen von extrem hohen Konzentrationen des Kontrastmittels betrieben werden. Die zu behandelnden wäßrigen Lösungen enthalten nämlich in der Regel nicht-ionische wasserlösliche jodierte Verbindungen in Konzentrationen in dem Bereich zwischen 15 und 60 Gew.-% (Gew./Gew.), vorzugsweise zwischen 20 und 50 Gew.-%, anorganische Salze, wie Chloride, Bromide, Jodide, Sulfite von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder von Ammonium oder Alkylammonium mit einer relativen Masse von weniger als etwa 150, organische Verbindungen, generell Aminoalkohole mit einer relativen Masse von weniger als etwa 200, wasserlösliche Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Ethanol, Dimethylaminoethanol in Konzentrationen von nicht höher als 25 Gew/Gew.-%, vorzugsweise von nicht höher als 15 Gew/Gew. %.
Die rohe Lösung, die Kontrastmittel, anorganische Salze, organische Verbindungen mit einer relativen Masse von weniger als etwa 200 und Lösungsmittel (DMAC, DMF und dgl.) enthält, wird auf die Membranen der ersten Filtrationsgruppe gepumpt. Das Wasser, die Salze, die organischen Verbindungen mit einer relativen Masse von weniger als 200 und die Lösungsmittel, falls vorhanden, passieren die Membranen, und das Retentat, das teilweise eingeengt und gereinigt ist in bezug auf das Kontrastmittel, wird in der ersten Stufe nach dem Verdünnen mit einer geringen Menge von entionisiertem Auffüllungs-Wasser recyclisiert. Das Permeat, das noch geringe Mengen an jodierter Verbindung enthält, gelangt in die zweite Filtrationsgruppe. Von hier aus strömt das neue Retentat zurück in die erste Filtrationsgruppe, um das zurückgewonnene (abgetrennte) Kontrastmedium vollständig zu reinigen, während das Permeat der zweiten Filtrationsgruppe aus einer wäßrigen Lösung von Salzen, organischen Verbindungen, die zurückgewonnen werden sollen, Lösungsmitteln, falls vorhanden, besteht und frei von Kontrastmittel ist.
Diese Lösung wird durch Eindampfen eingeengt und der Rückgewinnung (Abtrennung) von wertvollen Verbindungen darin unterworfen.
Das Auffüllungswasser, das während der Diafiltrationsstufe verwendet wird, übersteigt in der Regel 12 kg pro mol jodierter Verbindung nicht, vorzugsweise beträgt seine Menge ≤ 8 kg/mol.
Der nach diesem Verfahren erzielte Reinigungsgrad ist so, daß die Gesamtmenge der restlichen Verunreinigungen in dem zuletzt recyclisierten Retentat 10 % des Anfangswertes, vorzugsweise 5 % des Anfangswertes, nicht übersteigt. Die Filtrationsparameter, insbesondere die Lösungs- und Verdünnungswasser-Beschickungsraten, sowie die Strömungsraten der Retentate und natürlich die Arbeitsdrucke werden experimentell festgelegt in Abhängigkeit von der Größe der Filtrationsmembranen und ihrer Porosität, um die obengenannten Reinigungsgrade zu erzielen.
Das letzte recyclisierte Retentat kann erforderlichenfalls über die kleinen Sicherheitssäulen von Ionenaustauscherharzen laufen gelassen werden, um irgendwelche Spuren an anorganischen Salzen zu entfernen, bevor das Endprodukt einer Kristallisation unterworfen wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die als Funktion der Menge des während der Diafiltrationsstufe zugeführten Auffüllungswassers erhaltenen Reinigungsgrade überraschend besser als die vorhersehbaren Werte, wie in der Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Prozensatz der Restgehalte an Verunreinigungen in einer wäßrigen Lösung, die Iopamidol, Nacl, APD, DMAC enthält, bezogen auf die Menge des pro mol Iopamidol zugegebenen Auffüllungswassers. Auffüllungswasser (1) pro mol Iopamodol Prozentsatz d.restlichen Verunreinigungen (Rejektion 0,2) b)
a) errechnet unter Annahme eines Wertes von 100 für die Mengen der ursprünglichen Verunreinigungen
b) Zurückweisungswerte (Rejektionswerte) für jede Komponente, die aus den Daten stammen, die von dem Lieferanten der Membran NANOFILM NF40 zur Verfügung gestellt wurden, oder die experimentell aus wäßrigen Lösungen der reinen Komponente ermittelt wurden
c) vorhersehbare Werte nach der Gleichung (P. Aptel, M. Clifton, "Synthetic Membranes", s. oben, s. 249-305):
CA = C A exp [-Vw/V (1-RA)]
worin bedeuten:
Vw = Auffüllungswasser-Volumen
Vo = Retentat-Volumen
CA = Konzentration der Komponente A CoA = Anfangskonzentration der Komponente A RA = Membranrejektion (Membranzurückweisung) der Komponente A
d) experimentelle Werte
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt zum erstenmal das Einengen und Reinigen von rohen Lösungen von wasserlöslichen, nicht-ionischen Röntgen-Opazifierungsmitteln auf einfache, wirtschaftliche und umweltverträgliche Weise.
Insbesondere erlaubt es höhere Rückgewinnungs-Ausbeuten an Kontrastmittel und anderen wertvollen Komponenten, die Eliminierung großer Mengen von basischen und sauren Reaktanten, die für die Regenerierung der Ionenaustauscherharze über ihre Gesamtentfernung hinaus benötigt werden, und eine deutliche Verminderung des für die Einengung der Eluate erforderlichen Wasserdampfes. Schließlich vermeidet es die Extraktion des Reaktionsmediums mit toxischen organischen Lösungsmitteln, wie chlorierten Lösungsmitteln. All dies bringt beträchtliche Betriebsvorteile vom wirtschaftlichen und umweltverträglichen Standpunkt aus betrachtet mit sich.
Die folgende Tabelle 3 zeigt die Vorteile, die das erfindungsgemäße Verfahren in bezug auf den Stand der Technik für die Reinigung von 1000 kg Iopamidol mit sich bringt. Tabelle 3 Gesamtverbrauch des Verfahrens für die Aussalzung von 1000 kg Iopamidol durch Tangentialfiltration und Rückgewinnung (Abtrennung) der wertvollen Nebenprodukte, im Vergleich zum Stand der Technik. erfindungsgemäßes Verfahren Verfahren gemäß Stand der Technik Wasserdampf entionisiertes Wasserkühlung
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch auf Lösungen von nicht-ionischen wasserlöslichen Kontrastmitteln entweder für die Verwendung in der Röntgendiagnose oder für die Verwendung in der NMR-Diagnose angewendet werden.
Insbesondere kann es mit Vorteil angewendet werden auf Lösungen von nicht-ionischen, wasserlöslichen, jodierten Verbindungen, selbst wenn diese Monomere, Dimere oder Trimere sind.
In den folgenden experimentellen Beispielen werden die Vorteile der Erfindung beschrieben, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Für den Fachmann ist absolut klar, daß die angegebenen Parameter auch verändert werden können.

Beispiel 1

Reinigung von (L)-5-(2-Hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-trijodo-bis-(1,3-dihydroxy-isopropyl)-isophthalamid (Iopamidol: GB-A-1 472 050, Beispiel 1)

70 kg einer wäßrigen Lösung, enthaltend 15,5 kg Iopamidol (22 Gew./Gew.-%), 2,3 kg Natriumchlorid, 1,6 kg Natriumacetat, 4,4 kg 2-Amino-1,3-propandiol und 12 kg Dimethylacetamid, werden in den Tank der 2-Stufen-Filtrationsanlage eingeführt, die ausgestattet ist mit insgesamt 4 m² einer TFM DESAL-G-5-Membran (ein 2,5 inch x 40 inch großer Spiral-Modul für die erste Stufe und ein 2,5 inch x 21 inch großer Spiral-Modul für die zweite Stufe). In einer ersten Stufe (1,5 h) wird die Lösung auf bis zu etwa 37 kg eingeengt durch Arbeiten bei 30ºC bei einem Arbeitsdruck von 3 MPa und einer Rezirkulationsrate von 750 l/h in beiden Stufen. Dann beginnt die Diafiltrationsstufe durch kontinuierliche Reintegration des Wassers durch eine Dosierpumpe. Das Verfahren wird nach 6,5 h gestoppt, wenn die elektrische Leitfähigkeit unter 1000 mS/cm fällt, und das Schluß-Retentat, das 99,6 % des anfänglichen Iopamidols enthält (HPLC-Bestimmung) wird über ein Paar von Ionenaustauscherharz-Säulen laufen gelassen (perkoliert) und anschließend kristallisiert. Man erhält 14,6 kg reines Produkt, das die geforderten analytischen Merkmale aufweist (Reinigungsausbeute 94,2 %).
Das Permeat, das etwa 120 kg wiegt, enthält weniger als 0,4 % des ursprünglichen Iopamidols und mehr als 96 % der anderen anfänglichen Verbindungen in der Mischung. Das Permeat durchläuft die Rückgewinnungsstufe für die wertvollen Komponenten. Die Rückgewinnung ist sehr einfach und billig dank der verhältnismäßig geringen Menge an Verdünnungswasser.

Beispiel 2

Reinigung von 5-(N-Methyl-hydroxyacetyl)amino-2,4,6-trijodo-bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-isophthalamid (Iomeprol: EP-A-0 026 281, Beispiel 11)

50 kg einer wäßrigen Lösung, enthaltend 14,2 kg Iomeprol (28 Gew./Gew.-%), 1,9 kg Natriumchlorid, 1,5 kg Natriumacetat, 0,9 kg 1-Amino-2,3-propandiol und 15 kg Dimethylaminoethanol, werden in den Tank der Filtrationseinheit eingeführt, die ausgestattet ist mit 4 m² einer NANOFILM NF40-Membran in spiralig gewundenen Modulen, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Reinigung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält 13,2 kg reines Produkt (Gesamtreinigungsausbeute 93 %).

Beispiel 3

Reinigung von 1,3-Bis-[3-(L-2-hydroxy-propionyl)amino-5- (1,3-dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-2,4,6-trijodo-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan (italienische Patentanmeldung Nr. 22088 A/90, Beispiel 1)

40 kg einer wäßrigen Lösung, enthaltend 14,8 kg des obengenannten Produkts (37 Gew./Gew.-%), 1,1 kg Natriumchlorid, 2,4 kg Natriumacetat und 0,5 kg 1,3-Diamino-2-hydroxypropan, werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gereinigt. Man erhält 14,4 kg reines Produkt Reinigungsausbeute 97,3 %). Tabelle 4 Durchschnittliche Zusammensetzung der in Fig. 1 beschriebenen Flüssigkeiten (%) Komponenten Flüssigkeiten (Zusammensetzung in Gew. %) Kontrastmittel anorganische Salze überschüssige Reagentien organisches Lösungsmittel Spuren

Claims

1. Verfahren zum Konzentrieren und Reinigen von nicht-ionischen, wasserlöslichen, jodierten kontrastverbessernden organischen Verbindungen aus ihren wäßrigen Lösungen, in denen sie in einer Konzentration in dem Bereich von 15 bis 60 Gew.-% vorliegen, und die in gelöster Form Verunreinigungen, anorganische Salze und/oder wasserlösliche restliche unverbrauchte organische Reaktanten mit einer relativen Masse von weniger als etwa 200 und/oder wasserlösliche organische Lösungsmittel enthalten, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

a) Einführung der genannten wäßrigen Lösung in eine erste Filtrationsstufe einer zweistufigen Kaskaden-Tangential-Filtrations-Apparatur, die Filtrationsmembranen aufweist, die eine Zurückweisung (Rejektion) von Natriumchlorid von nicht höher als 85 % und eine Zurückweisung (Rejektion) von Raffinose von nicht höher als 85 % aufweisen;

b) Überführung des Filtrats/Permeats aus der ersten Stufe in die zweite Filtrationsstufe, wobei das Verhältnis zwischen den Filtrationsmembran-Oberflächen zwischen der ersten und der zweiten Stufe in dem Bereich von 1,5 bis 6 liegt;

c) kontinuierliches Recyclisieren des Retentats aus der zweiten Filtrationsstufe in das Retentat aus der ersten Filtrationsstufe, Verdünnen des resultierenden Retentats mit Wasser, wobei die Menge des Wassers 12 kg pro mol der organischen Verbindung, die gereinigt werden soll, nicht übersteigt;

d) Wiederholung der Stufen (b) bis (c) mit dem resultierenden Retentat zur Erzielung eines solchen Grades der Reinigung der genannten organischen Verbindung in dem Schluß-Retentat aus der ersten Stufe, daß die Gesamtmenge der restlichen Verunreinigungen 10 % des Anfangswertes nicht übersteigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (d) wiederholt wird, bis die Gesamtmenge der restlichen Verunreinigungen 5 % des Anfangswertes nicht übersteigt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Filtrationsmembran- Oberflächen zwischen der ersten Stufe und der zweiten Stufe in dem Bereich von 2,5 bis 4 liegt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Membranen eine Zurückweisung (Rejektion) von Natriumchlorid von nicht höher als 70 % und eine Zurückweisung (Rejektion) von Raffinose von höher als 95 % aufweisen.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Arbeitstemperatur der ersten Stufe und der zweiten Stufe in dem Bereich von 10 bis 90ºC liegt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Arbeitstemperatur der ersten Stufe und der zweiten Stufe in dem Bereich von 25 bis 45ºC liegt.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Arbeitsdruck der ersten Stufe und der zweiten Stufe in dem Bereich von 1,5 bis 5,5 MPa liegt.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Arbeitsdruck der ersten Stufe und der zweiten Stufe in dem Bereich von 2 bis 3,5 MPa liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Filtrations- Apparatur mit einer Verdampfungs-Kondensator-Gruppe verbunden ist zur Rückgewinnung der flüchtigen Komponenten aus dem Permeat der zweiten Stufe.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, worin das Schluß-Retentat über eine Sicherheitseinrichtung von anionischen und kationischen Ionenaustauscherharzen laufen gelassen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, worin in der Stufe (c) die Wassermenge einen Wert von 8 kg pro mol der organischen Verbindung nicht übersteigt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, worin die nicht-ionische, wasserlösliche, jodierte kontrastverbessernde organische Verbindung das Röntgen-Opazifierungsmittel (L)-5- (2-Hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-trijodo-bis-(1,3-dihydroxy-isopropyl)isophthalamid ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, worin die nicht-ionische, wasserlösliche, jodierte kontrastverbessernde organische Verbindung das Röntgen-Opazifierungsmittel 5-(N-Methyl-hydroxyacetyl)amino-2,4,6-trijodo-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid ist.

14. Verfahren nach Anspruch 1, worin die nicht-ionische, wasserlösliche, jodierte kontrastverbessernde organische Verbindung das Röntgen-Opazifierungsmittel 1,3-Bis- [3-(L-2-hydroxy-propionyl)amino-5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-2,4,6-trijodo-benzoyl-amino]-2-hydroxypropan ist.

15. Zwei-Stufen-Tangentialfiltrations-Anlage zur Durchführung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 14, die umfaßt zwei Filtrationsstufen (A) und (B), die in Reihe miteinander verbunden sind, wobei das Verhältnis der Filtrationsmembran-Oberflächen zwischen der ersten Stufe (A) und der zweiten Stufe (B) in dem Bereich von 1,5 bis 6 liegt, und einen Einlaß zur Einführung einer rohen Lösung der jodierten organischen Verbindung in die genannte erste Stufe (A), dadurch gekennzeichnet, daß

- der Retentat-Auslaß aus der genannten ersten Stufe (A) mittels eines Recyclisierungskreislaufs (e) mit der gleichen ersten Stufe (A) verbunden ist;

- der Permeat-Auslaß der ersten Stufe (A) mittels des Kreislaufs (c) mit dem Beschickungs-Einlaß der zweiten Stufe verbunden ist;

- der Retentat-Auslaß der zweiten Stufe (B) mittels eines Recyclisierungskreislaufs (f) mit der ersten Stufe (A) verbunden ist;

- die ersten Stufe (A) mit einer Verbindung für die Auffüllungs-Wasserleitung (b) versehen ist;

- der Permeat-Auslaß der zweiten Stufe (B) zur Abfallbeseitigung oder durch den Kreislauf (d) in ein sekundäres Rückgewinnungssystem geht; - der Schluß-Retentat-Auslaß der ersten Stufe (A) in den Haupt-Rückgewinnungs-Kreislauf (g) geht zur Rückgewinnung (Abtrennung) der reinen jodierten Verbindung.

16. Filtrationsanlage nach Anspruch 15, worin der Permeat-Auslaß der zweiten Stufe (B) durch den Kreislauf (d) mit einer Verdampfungs-Einheit (C) verbunden ist, die mit einer Kondensatoreinheit ausgestattet ist.

17. Filtrationsanlage nach Anspruch 15, worin der Schluß-Retentat-Auslaß der ersten Stufe (A) über den Kreislauf (g) mit einer Sicherheitseinrichtung von anionischen und kationischen Harzen verbunden ist.