DE68920520T2 - Verfahren zur Abtrennung von Keto-2L-Gulonsäure aus Fermentationsbrühe. - Google Patents
Verfahren zur Abtrennung von Keto-2L-Gulonsäure aus Fermentationsbrühe.Info
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Description
- Die Keto-2L-gulonsäure Zwischenprodukt bei der Ascorbinsäuresynthese, ist im allgemeinen in den Fermentationsbrühen geeigneter Mikroorganismen in Form von Calcium-keto-2L-gulonat vorhanden.
- Für seine Umsetzung zu Ascorbinsäure ist es besonders vorteilhaft, über die Keto-2L-gulonsäure entweder in freier Form (2KLG-H) oder in Form des Natriumsalzes (2KLG-Na) in einer möglichst reinen Form verfügen zu können.
- Gemäß der japanischen Patentanträge JP 52.66684 und JP 53.62894 ist bekannt, wie man praktisch reines Natrium-keto-2L-gulonat aus einer Fermentationsbrühe mit Calcium-keto-2L-gulonat herstellt. Dennoch ermöglicht der industrielle Einsatz dieser Verfahren es nicht, direkt die Keto-2L- gulonsäure herzustellen, die zur letzten Umsetzung zu Ascorbinsäure notwendig ist.
- Gemäß der europäischen Patente EP 213 591 und EP 221 707 kann die Keto-2L-gulonsäure durch Verfahren hergestellt werden, bei dem Ionenaustauschermembranen eingesetzt werden, die die letzte Reinigung des erhaltenen Produkts mittels üblicher Reinigungsmethoden wie Kristallisation oder Chromatographie notwendig machen.
- Das amerikanische Patent US 2 539 472 zeigt ein Verfahren zur Extraktion von Hydroxycarbonsäuren in Gegenwart von Aminen.
- Es ist jetzt gefunden worden, und dies ist der Inhalt der vorliegenden Erfindung, daß praktisch reine Keto-2L-gulonsäure (2KLG-H) mit guten Ausbeuten aus Fermentationsbrühen erhalten werden kann, die das Calciumsalz der Keto-2L-gulonsäure enthalten, und zwar durch ein einfaches und leicht reproduzierbares Verfahren.
- Die Fermentationsmedien, die zu 2KLG-H führen, enthalten im allgemeinen neben dem Calciumsalz der Keto-2L-gulonsäure eine unlösliche Biomasse und organische oder mineralische Verunreinigungen, wobei die mineralischen Verunreinigungen im wesentlichen aus anorganischen Anionen bestehen, verbunden mit Metallkationen wie Natrium-, Kalium- oder Magnesiumionen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen in der Durchführung folgender aufeinanderfolgenden Schritte:
- 1) die Abtrennung der unlöslichen Bestandteile der Fermentationsbrühe durch Ultrafiltration oder Filtration in Gegenwart eines Flockungsmittels und eines Filtrationshilfsmittels oder durch Zentrifugation in Gegenwart eines Flockungsmittels,
- 2) die Konzentrierung des erhaltenen Mediums durch Evaporation unter vermindertem Druck oder durch inverse Osmose,
- 3) die Eliminierung der Mineralkationen des konzentrierten Mediums durch Zugabe von Schwefelsäure zum Medium in einer praktisch stöchiometrischen Menge, um fast die gesamte Menge an Calciumsulfat auszufällen, und Abtrennung des Calciumsulfats,
- 4) die Eliminierung der Kationen dadurch, daß das Filtrat mit einem polymeren Kationenaustauscherharz in saurem Zyklus in Kontakt gebracht wird,
- 5) die Eliminierung der restlichen starken Säureionen dadurch, daß das Filtrat mit einem polymeren Anionenaustauscherharz in Kontakt gebracht wird,
- 6) die Konzentrierung des Milieus unter vermindertem Druck,
- 7) die Abtrennung der Keto-2L-gulonsäure durch Kristallisation nach zusätzlicher Konzentrierung ihrer Lösung unter vermindertem Druck oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus den aliphatischen oder aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, das ein aliphatisches Amin mit mehr als 20 Kohlenstoffatomen gelöst enthält, dann Extraktion mit einer wäßrigen Salzsäure-, Salpetersäure oder Schwefelsäurelösung, dann Abtrennung der Keto-2L-gulonsäure nach Einengen der erhaltenen wäßrigen Lösung bis zur Trockne.
- Das Verfahren kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.
- Die Biomasse und die unlöslichen Substanzen, die im allgemeinen 1,5 bis 3 Gewichts-% der gesamten Brühe ausmachen, können folgendermaßen von der Brühe abgetrennt werden:
- - entweder durch Zentrifugation nach Flockung mit Hilfe eines Flockungsmittels wie zum Beispiel eines von Polyacrylamidtyp,
- - oder durch Filtration unter vermindertem Druck nach Flockung mit Hilfe eines Flockungsmittel wie zum Beispiel eines vom Polyacrylamidtyp und Zugabe eines Filtrierhilfsmittels wie zum Beispiel Holzmehl oder Diatomeenerde,
- - oder durch Ultrafiltration durch geeignete mineralische oder organische Membranen wie die polyvinyldifluorierten Membranen oder die Membranen aus ZrO&sub2; auf Kohlenstoffmatrix.
- Die von der Biomasse und den unlöslichen Substanzen befreite Brühe kann eingeengt werden, und zwar entweder durch Evaporation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 60ºC bis zu einem Volumen, das zwischen 1/4 und 1/3 des Anfangsvolumens entspricht, oder durch inverse Osmose durch eine Polysulfonmembran bei einer Temperatur von etwa 50ºC bis etwa zur Hälfte ihres Volumens.
- Die konzentrierte Brühe wird im allgemeinen angesäuert durch Zugabe konzentrierter Schwefelsäure in einer im Verhältnis zum anwesenden Calcium praktisch stöchiometrischen Menge bei einer Temperatur unterhalb oder gleich 40ºC. Das Calciumsulfat, das ausfällt, wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat, das verschiedene Kationen enthält, hauptsächlich nicht gefalltes Calcium, Natrium, Kalium und Magnesium, wird von den Kationen befreit und angesäuert durch den Durchlauf über eine polymere Kationenaustauschersäule im sauren Zyklus, vorzugsweise eine vom Sulfontyp.
- Es ist auch möglich, die Brühe vor dem Einengen von den Kationen zu befreien und anzusäuern durch direkten Durchlauf über einen Kationenaustauscher in saurer Form, vorzugsweise einen vom Sulfontyp.
- Die von den Sedimenten und den Kationen befreite gegebenenfalls eingeengte Brühe kann von den gelösten Amonen befreit werden durch Durchlauf über eine polymere Anionenaustauschersäule, vorzugsweise von Dialkylaminotyp.
- Die entmineralisierte Lösung wird dann durch Evaporation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 60ºC auf etwa 70% des Anfangsvolumens eingeengt. Die Kristallisation der Keto-2L-gulonsäure wird durch eine zusätzliche Konzentrierung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40ºC bis zu einer Verringerung des Volumens um etwa zwischen 30 - 40% erreicht, nach der der Kristallbrei gegebenenfalls abgekühlt wird.
- Es kann besonders vorteilhaft sein, die Kristallisation kontinuierlich in einem Kristaliisator durchzuführen, der mittels Evaporation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40ºC arbeitet und mit einem externen Austauscher ausgerüstet ist. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration oder Absaugen abgetrennt, dann mit Wasser gewaschen. Die Keto-2L- gulonsäure wird in Form des Monohydrats isoliert, dessen Reinheit im allgemeinen bei etwa 100% liegt und dessen Hydratationswassermolekül durch Erhitzen unter vermindertem Druck enffernt werden kann.
- Im allgemeinen werden die feuchten Keto-2L-gulonsäure-Monohydratkristalle getrocknet, indem sie unter einen warmen Luftstrom gebracht werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Keto-2L-gulonsäure auch nach Extraktion der konzentrierten und entmineralisierten Brühe mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden, das aus den aliphatischen oder aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist und das ein aliphatisches Amin, vorzugsweise ein sekundäres, mit mehr als 20 Kohlenstoffatomen gelöst enthält. Die so erhaltene organische Lösung kann mit einer wäßrigen Lösung einer starken Mineralsäure extrahiert werden, die aus Salz-, Schwefel- oder Salpetersäure ausgewählt ist, deren Konzentration zwischen 0,5N und 3N liegt.
- Die so erhaltene wäßrige Lösung kann bis zur Trockne eingeengt werden, was zu einem Keto-2L-gulonsäure-Monohydrat in Pulverform führt, dessen Reinheit im allgemeinen bei über 90% liegt.
- Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
- Man verwendet eine Fermentationsbrühe, die durch Kuitur eines Keto-2L- gulonsäure produzierenden Corynebakterienstammes erhalten wurde und die etwa 1,6% Biomasse und unlösliche Substanzen und 10% Calcium-keto-2L- guionat enthält.
- Die Biomasse und die unlöslichen Substanzen können gemäß einer der folgenden Methoden abgetrennt werden:
- 1) Man läßt 123 kg Fermentationsbrühe, die etwa 2 kg Sedimente enthalten, bei einer Temperatur von 40ºC durch eine Ultrafiltrationsmembran CARBOSEP laufen, deren Porosität 80 000 DA beträgt. Man erhält so 112 kg Permeat ohne unlösliche Produkte und 11 kg Rückstand, der die gesamte Menge an Sedimenten enthält und in dem die Konzentration an Calcium-keto- 2L-gulonat gleich der in dem Permeat ist.
- Der Rückstand wird durch Diafiltration durch nacheinanderfolgende Zugaben von Wasser zum Rückstand während einer der vorher beschriebenen Ultrafiltration identischen erschöpfend extrahiert. Die Diafiltration wird beendet, wenn der Gehalt an Calcium-keto-2L-gulonat in den vereinigten Permeaten einer Wiederfindungsrate von mindestens 99% entspricht.
- 2) Zu 500 g der gesamten Brühe, die stark gerührt werden, gibt man 20 cm³ einer wäßrigen Lösung mit 5g/Liter des Flockungsmittels von Polyacrylamidtyp FLOERGER 8850 . Nach einigen Minuten Kontakt gibt man unter Beibehaltung des starken Rührens 10 g Holzmehl zu. Das so erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck (300 mm Hg 40 kPa) über Filtrlergewebe ffitriert.
- Der Filtrationsrückstand wird mit 50 cm³ Wasser gewaschen.
- Der Verlust an Calcium-keto-2L-gulonat liegt unter 2%.
- Das Gewicht des Filtrats, das 9,4% Calcium-keto-2L-gulonat enthält, beträgt 520 g.
- 3) 200 Liter der gesamten Brühe, die 2,7% Sedimente enthalten, werden mit Hilfe von 8 Liter einer wäßrigen Lösung mit 5 g/Liter des Flockungsmittels von Polyacrylamidtyp (FLOERGER 8850 ) zur Flockung gebracht, werden dann kontinuierlich mit einer Leistung von 2000 Litern/Stunde in eine Tellerklärungszentrifuge mit einer Äquivalentoberfäche von 7200 cm² eingefüllt.
- Man sammelt eine geklarte Brühe mit 0,1% Sedimenten.
- Die von den unlöslichen Bestandteilen befreite Brühe kann gemäß einer der folgenden Methoden eingeengt werden:
- 1) Man engt 225 Liter der Brühe ohne unlösliche Bestandteile ein durch Evaporation unter verminderten Druck (72 mm Hg 9,5 kPa) bei einer Temperatur von 47ºC bis zu einem Volumen von 62 Litern.
- Die thermische Abbau liegt bei unter 0,5%.
- 2) Man engt 60 Liter der Brühe ohne unlösliche Bestandteile durch Durchlauf über ein Inverse-Osmose-Modul ein, das mit Polysulfonmembranen versehen ist (PCI Z 99 ), und zwar mit einer Leistung von 25 Litern/h m² und bei einer Temperatur von unterhalb oder gleich 50ºC bis zu einem Volumen von 30 Litern.
- In einem gerührten Reaktor, der bei einer Temperatur von unterhalb oder gleich 40ºC gehalten wird und der 2 Liter konzentrierte Brühe enthält, die unter den in Beispiel 2-1 beschriebenen Bedingungen erhalten wurde, gibt man eine Menge an konzentrierter Schwefelsäure, die in Molen, der Gesamtmenge an Calcium entspricht, die in dem Reaktor enthalten ist, beispielsweise 100 cm³.
- Das Calciumsulfat, das in Form des Dihydrats ausfällt, wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
- Das Filtrat und die vereinigten Waschwasser enthalten 99,5 Mol-% der anfänglichen Keto-2L-gulonsäure.
- Das Calcium wird zu 95% entfernt.
- Man läßt 3 Liter des in Beispiel 3 erhaltenen Filtrats (bevor es mit den Waschwassern des Calciumsulfatkuchens gemischt wird) über eine Säule laufen mit einer Höhe von 80 cm und einem Durchmesser von 5 cm mit 1,6 Litern eines starken Kationenaustauschers (Amberlite IRC 120 ) im sauren Zyklus.
- Nach dem Waschen erhält man 5,5 Liter Brühe, in der der Gehalt an Sulfatasche im Verhältnis zur in der Lösung vorhandenen Keto-2L-gulonsäure unterhalb von 1% liegt.
- Die Wiederfindungsrate an Keto-2L-gulonsäure liegt oberhalb von 99,5%.
- Man läßt 0,4 Liter der in Beispiel 4 erhaltenen Brühe durch eine Säule von 10 cm Höhe und 1,4 cm Durchmesser laufen, die 15 cm³ schwachen Anionenaustauscher enthält (Amberlit IRA 93 ), um den Gehalt an Schwefelsäure in der angesäuerten Brühe um den Faktor 10 zu erniedrigen.
- Der Verlust an Keto-2L-gulonsäure übersteigt nicht 2% der eingefüllten Menge.
- 5000 g der unter den Bedingungen von Beispiel 5 erhaltenen Brühe werden durch Evaporation so eingeengt, daß man 3430 g einer Lösung mit 1170 g Keto-2L-gulonsäure und 255 g Verunreinigungen erhält.
- Das so erhaltene Konzentrat wird unter vermindertem Druck (40 mm Hg 5,3 kPa) bei einer Temperatur von 40ºC bis zu einem Gewicht von 2010 g teilweise eingeengt. Diese zusätzliche Konzentrierung führt zu einer Kristallisation der hydratisierten Keto-2L-gulonsäure. Der Kristallbrei wird auf 25ºC abgekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 930 g hydratisierte Keto-2L-gulonsäure, deren Reinheit über 99% beträgt und deren Gehalt an Sulfatasche unter 0,1% liegt.
- Die Ausbeute beträgt 73%.
- Die Mutterlaugen der Filtration und die Waschwasser werden vereinigt, dann unter vermindertem Druck (40 mm Hg 5,3 kPa) bis zu einem Gewicht von 710 g eingeengt. Nach Abkühlen werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 285 g Keto-2L- guionsäure-Monohydrat, dessen Reinheit 89% beträgt.
- Die feuchten Keto-2L-gulonsäure-Monohydratkristalle (5,8% Wasser), deren Reinheit über 99% liegt (9400 g) werden an Luft von 75ºC getrocknet, die mit 5 m/s zirkuliert, und zwar in einem Trockner mit pneumatischem Transport, wobei die Aufenthaltszeit 3 Sekunden beträgt.
- Man erhält so 8850 g Keto-2L-gulonsäure-Monohydrat. Das Keto-2L- gulonsäure-Monohydrat kann durch mehrstündiges Erhitzen auf 40ºC unter vertnindertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) dehydratisiert werden.
- Man bringt 1 Liter von den Sedimenten und den Kationen befreite Brühe, die 80 g Keto-2L-gulonsäure mit einer Reinheit von 84% enthält, 0,5 Stunden lang bei 50ºC mit einem Liter einer Lösung von 260 g ADOGEN 83 (Markenname von Schering) in Kerosin in Kontakt.
- Die Keto-2L-gulonsäure (83%), die in die organische Phase extrahiert wird, wird quantitativ mit 690 cm³ wäßriger 1N Salpetersäurelösung zurückextrahiert.
- Die bis zur Trockne eingeengte Lösung liefert 81,5 g kristallisiertes Produkt, das 89% Keto-2L-gulonsäure-Monohydrat enthält.
Claims (7)
1. Verfahren zur Abtrennung von Keto-2L-gulonsäure aus Fermentationsbrühe,
die das Calciumsalz der Keto-2L-gulonsäure enthält, das umfaßt:
1) die Abtrennung der unlöslichen Bestandteile der Fermentationsbrühe durch
Ultrafiltration oder Filtration in Gegenwart eines Flockungsmittels und eines
Filtrationshilfsmittels oder durch Zentrifugation in Gegenwart eines
Flockungsmittels,
2) die Konzentrierung des erhaltenen Mediums durch Evaporation unter
vermindertem Druck oder durch inverse Osmose,
3) die Eliminierung der Mineralkationen des konzentrierten Mediums durch
Zugabe von Schwefelsäure zum Medium in praktisch stöchiometrischer Menge,
um fast die gesamte Menge an Calciumsulfat auszufällen, und die Abtrennung
des Calciumsulfats,
4) die Eliminierung der Kationen dadurch, daß das Filtrat mit einem polymeren
Kationenaustauscherharz in saurem Zyklus in Kontakt gebracht wird,
5) die Eliminierung der restlichen starken Säureionen dadurch, daß das Filtrat
mit einem polymeren Amonaustauscherharz in Kontakt gebracht wird,
6) die Konzentrierung des Milieus unter vermindertem Druck,
7) die Abtrennung der Keto-2L-gulonsäure durch Kristallisation nach
zusätzlicher Konzentrierung ihrer Lösung unter vermindertem Druck oder
durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus den
aliphatischen oder aromatischen gegebenenfalls halogenierten
Kohlenwasserstoffen, das ein aliphatisches Amin mit mehr als 20 Kohlenstoffatomen gelöst
enthält, dann Extraktion mit einer wäßrigen Salzsäure-Salpetersäure oder
Schwefelsäurelösung, dann Abtrennung der Keto-2L-gulonsäure nach Einengen
der erhaltenen wäßrigen Lösung bis zur Trockne.
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