CN111943993A - 回收2-酮-l-古洛糖酸的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供从发酵液回收2‑酮‑L‑古洛糖酸的改进方法,其减少了废物量并提高了2‑酮‑L‑古洛糖酸晶体的质量和产率。
Description
技术领域
本发明涉及从发酵液回收2-酮-L-古洛糖酸(KGA)的方法,2-酮-L-古洛糖酸(KGA)可用作合成L-抗坏血酸(维生素C)的中间体。
背景技术
2-酮-L-古洛糖酸是制备一种必需营养素L-抗坏血酸的重要中间体。尽管过去已经使用Reichstein方法以工业规模合成了2-酮-L-古洛糖酸(Helvetica Chimica Acta,17:311(1934)),但是发酵方法对于商业化生产2-酮-L-古洛糖酸是优选的。产生2-酮-L-古洛糖酸的发酵途径通常包括两个步骤:a)使用氧化葡糖杆菌(Gluconobacter oxydans)将山梨糖醇转化为山梨糖,以及b)使用酮古洛糖酸菌(Ketogulonogenium vulgarum)和巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)将山梨糖转化为以钠盐形式的2-酮-L-古洛糖酸(美国专利号3,234,105、3,907,639和3,912,592)。
然而,在转化为抗坏血酸之前,必须首先从发酵液中分离出2-酮-L-古洛糖酸。在当前工业中,通常通过包括以下步骤的方法从发酵液回收2-酮-L-古洛糖酸:a)通过超滤除去微生物细胞材料、细胞营养物和其他有机杂质;b)通过阳离子交换处理将2-酮-L-古洛糖酸的钠盐转化为2-酮-L-古洛糖酸;c)通过纳滤对获得的发酵液进行预浓缩;并且d)浓缩和结晶,以获得2-酮-L-古洛糖酸晶体(美国专利号4,990,441和CN专利号1,754,869A)。
然而,上述方法不能从发酵液中除去一些杂质,这些杂质在浓缩后会迅速积累,从而导致明显的操作问题以及在结晶和离心过程中的困难,并影响了该方法的效率和所获得的2-酮-L-古洛糖酸晶体的质量。另外,该方法产生大量的废物,这些废物是高粘度的、与杂质一起浓缩的并且是非常酸性的,因此不利于环境。
因此,仍然需要一种以高产率、高质量和较少废物从发酵液回收2-酮-L-古洛糖酸的方法。
发明内容
本发明提供一种从发酵液回收2-酮-L-古洛糖酸的改进方法,其减少了废物量并提高了2-酮-L-古洛糖酸晶体的质量和产率。
附图说明
图1示出了根据本发明的方法(“阴离子交换树脂处理”)和现有方法(“未处理”)获得的第二批晶体的显微照片。与根据没有活性炭处理的现有方法获得的那些相比,根据本发明的方法获得的第二批晶体更大且尺寸更均匀。根据本发明的方法获得的晶体的形状也更加矩形,因此自由流动。
图2示出了在根据本发明的方法的步骤c)中从阴离子树脂交换树脂收集的床体积的流出物KGA浓度和脱色率。在最初的15BV中,KGA被部分吸附到树脂上。在420nm紫外线吸收下的全部颜料被最有效地除去,对于第一个33BV来说去除率为70%或更高,在66BV时去除率降低到60%,并且最终在120BV后稳定在45%。
具体实施方式
具体地,本发明提供从发酵液回收2-酮-L-古洛糖酸的改进方法,其包括:
a)将发酵液进行超滤,以获得滤液;
b)采用阳离子交换处理对滤液进行加工,以获得经加工的滤液;
c)将经加工的滤液进行阴离子交换处理,以获得经处理的滤液;
d)采用浓缩、然后结晶,对经处理的滤液进行加工,以获得2-酮-L-古洛糖酸晶体;并且
e)可选地,采用浓缩、然后结晶,对从步骤d)获得的母液进行进一步加工,以获得第二批2-酮-L-古洛糖酸晶体。
在本发明中,术语“发酵液”是指通过培养一种或多种产生2-酮-L-古洛糖酸或其水溶性盐的微生物而产生的发酵液,参见美国专利Nos.5,834,231和5,705,373。产生2-酮-L-古洛糖酸或其水溶性盐的任何微生物都可以用于制备发酵液。微生物例如包括属于乳杆菌属(Lactobacillus)、假葡糖杆菌属(Pseudogluconobacter)、假单胞菌属(Pseudomonas)、醋酸棒状杆菌属(Corynebacterium Acteobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、曲霉属(Aspergillus)、短杆菌属(Brevibacterium)的细菌和属于欧文氏菌属(Erwinia)的细菌。参见例如Atkinson and Mavituna,Biological Engineeringand Biotechnology Handbook,421,1983。除水和不溶性生物质外,发酵液通常还包含营养物质,例如氨基酸,无机和/或有机盐,碳水化合物,各种维生素和生长因子,这些是用于生产2-酮-L-古洛糖酸或其水溶性盐的微生物所必需的。通常,本发明的发酵液含有8重量%至15重量%、优选10重量%至13重量%、例如11重量%和12重量%的2-酮-L-古洛糖酸盐。
在本发明中,发酵液首先进行步骤a)中的超滤。
在步骤a)中,超滤可以使用适于除去发酵液中的细胞体、细胞营养物和有机杂质的任何超滤膜。优选地,超滤膜具有3000Da至200000Da、更优选地5000Da至150000Da且进一步优选地10000Da至30000Da的截留分子量。更优选地,超滤膜是醋酸纤维素膜或聚砜膜。
在步骤a)中,使用的压力应取决于使用的超滤膜和经处理的发酵液的条件。优选地,超滤的压力为0.3MPa至1MPa,更优选地0.4MPa至0.8MPa,且进一步优选地0.45MPa至0.5MPa。
超滤可以在任何合适的温度(例如室温)下进行。优选地,超滤是在0℃至50℃、更优选地10℃至40℃且进一步优选地20℃至35℃的温度下进行的。
在步骤a)中的超滤操作之后,获得滤液,其包含2-酮-L-古洛糖酸盐,例如钠盐或钙盐。通常,步骤a)中获得的滤液包含8重量%至12重量%、优选9重量%至11重量%、例如10重量%、11重量%的2-酮-L-古洛糖酸盐。
为了将2-酮-L-古洛糖酸盐转化为2-酮-L-古洛糖酸,根据本发明的步骤b),采用阳离子交换处理对从步骤a)获得的滤液进行加工。
在步骤b)中,适于将2-酮-L-古洛糖酸盐转化为2-酮-L-古洛糖酸的任何酸性阳离子交换树脂都可以用于阳离子交换处理。优选地,酸性阳离子交换树脂是强酸性阳离子交换树脂,例如可商购的C-160(Purolite Corporation,USA)。
任何本领域技术人员将理解,在步骤b)的阳离子交换处理中的条件(例如柱子的直径和高度、树脂的填充量、柱子的进料速度和旋转速度等)可以根据实际需求而变化,并且无需创造性劳动即可容易地确定。
在步骤b)的阳离子交换处理之后,获得了包含2-酮-L-古洛糖酸和杂质的经加工的滤液。通常,从步骤b)获得的经加工的滤液包含3重量%至8重量%,优选4重量%至7重量%,例如5重量%和6重量%的2-酮-L-古洛糖酸。
在本发明的方法中,从步骤b)中获得的经加工的滤液进一步进行根据步骤c)的阴离子交换处理。
在步骤c)中,适于除去杂质(例如无机盐、葡萄糖、蔗糖、颜料)的任何碱性阴离子交换树脂都可以用于阴离子交换处理。优选地,阴离子交换树脂是弱碱性阴离子交换树脂,例如可商购的Lewatit S4528(Lenntech B.V.,荷兰)。
任何本领域技术人员将理解,在步骤c)的阴离子交换处理中的条件(例如柱子的直径和高度、树脂的填充量、柱子的进料速度和旋转速度等)可以根据实际需求而变化,并且无需创造性劳动即可容易地确定。
在步骤c)中,所获得的滤液中的颜料被去除超过70%,如图2所示。
出乎意料的是,本发明的发明人发现,阴离子交换处理有助于提高由该方法获得的2-酮-L-古洛糖酸晶体的产率和质量(参见图1),并减少该方法中产生的废物的量、粘度和化学需氧量(COD)。
在步骤c)中的处理之后,获得经处理的滤液。通常,AEX的进料包含4重量%至20重量%,优选5重量%至10重量%,例如5重量%,7重量%,9重量%,10重量%的2-酮-L-古洛糖酸,这取决于在处理之前是否开始预浓缩步骤(例如纳滤)。经处理的滤液包含类似浓度的2-酮-L-古洛糖酸,根据本发明的步骤d),进行浓缩、然后结晶,以获得2-酮-L-古洛糖酸晶体。
在步骤d)中,浓缩可以通过本领域已知的任何方法进行,例如通过蒸馏或蒸发等。浓缩可以包括预浓缩和进一步浓缩。优选地,步骤d)的浓缩包括通过采用纳滤的预浓缩和采用一次或多次蒸发的进一步浓缩。
在步骤d)中,步骤c)中获得的经处理的滤液被浓缩至适于结晶的浓度。优选地,经处理的滤液被浓缩至包含65重量%至75重量%、更优选地68重量%至73重量%、例如69重量%、70重量%、71重量%和72重量%的2-酮-L-古洛糖酸的溶液。
结晶在本领域中也是已知的。例如,步骤d)的浓缩和/或结晶是根据CN专利公开1,754,869A进行的,其通过引用并入本说明书中。
可选地,从步骤d)的结晶步骤获得的母液进行如上所操作的进一步浓缩和结晶,以获得第二批2-酮-L-古洛糖酸晶体。
本发明的方法显著改善由该方法获得的2-酮-L-古洛糖酸晶体的产率和质量,尤其是第二批2-酮-L-古洛糖酸晶体的质量(参见图1),并减少该方法产生的废物的量、粘度和化学需氧量(COD)。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例
在本发明的实例中,KGA浓度是通过HPLC测定的,粘度是通过HAAKE Viscotester550(赛默飞世尔科技(中国)有限公司,中国)测定的,并且颜料是采用紫外可见光谱在420nm下根据供应商的结构测定的。
实施例1:在未经活性炭处理的情况下回收KGA
1.超滤
在板框式膜单元(三达膜科技(厦门)有限公司,中国)中以20000Da的聚合物超滤法中过滤10810g酮古洛糖酸菌和巨大芽孢杆菌的发酵液,该发酵液包含11.8重量%的2-酮-L-古洛糖酸的钠盐(NaKGA)。获得了包含11.7重量%NaKGA的微生物减少的滤液。
2.阳离子交换处理
根据供应商的指导,将从步骤1)获得的微生物减少的滤液送至阳离子交换树脂C-160(Purolite Corporation,USA)。获得包含5.6重量%质子化的KGA的溶液。
3.纳滤
将从步骤2)获得的KGA溶液经过纳滤单元(三达膜科技(厦门)有限公司,中国)。纳滤后,获得KGA含量为12.3重量%的10614g的微生物减少的浓缩物。
4.浓缩和结晶
将从步骤3)获得的具有KGA的浓缩物在实验室规模的旋转蒸发器中在55℃、50mbar下进一步浓缩成包含49.8重量%KGA的溶液。然后,将溶液转移到间歇式结晶器中,并在50℃、50mbar下进一步浓缩成含有68.3重量%KGA的溶液。将压力恢复至大气压,然后开始冷却程序以进行结晶。冷却顺序如下:在2小时内从50℃冷却至25℃,加入481ml甲醇,然后在2小时内继续冷却至2℃,并在2℃下保持2小时。在该顺序的最后,将悬浮液转移到由真空泵驱动的实验室烧结玻璃过滤器中,从而在滤饼中获得1255g KGA一水合物,其中无水KGA的含量为87.4重量%。
5.母液的进一步处理
将由步骤4)获得的KGA含量16.6%的898g母液浓缩成包含33.4重量%KGA的溶液用于第二次结晶。第二次结晶的冷却顺序如下:将溶液自然冷却至25℃进行成核8小时,然后在5小时内继续冷却至1℃。结晶后将所得悬浮液转移并过滤,从而在滤饼中获得120gKGA一水合物(第二批晶体),其中无水KGA的含量为75.28%。
两次结晶的总KGA产率为91.0重量%。剩余的母液重301g,KGA含量为15.8重量%。母液的粘度为47mPa·S。来自第二次结晶的母液的COD为0.117g/g(基于产生的KGA)。
实施例2:在纳滤后进行活性炭处理的情况下回收KGA
1.超滤
对120kg包含10-11重量%的2-酮-L-古洛糖酸钠盐(NaKGA)的发酵液进行实施例1的超滤。
2.阳离子交换处理
根据实施例1运行阳离子交换树脂。
3.阴离子交换处理
安装900ml柱子(15厘米高×8厘米直径),其具有865ml食品级弱碱性大孔阴离子交换树脂(Lewatit S4528,Lenntech B.V.,荷兰)。将具有46-70g/L KGA浓度的从步骤2)获得的KGA溶液以3.5BV(床体积)/h的流速连续进料到柱子中。在9-33BV级分中收集流出物。优选地,将KGA与其他杂质诸如颜料(在UV 420nm下)一起吸收到柱子上,直到其在15BV下达到饱和为止,此后流出物中KGA的含量与进料达到平衡,而其他杂质(诸如着色剂)则继续被除去(参见图2)。
4.浓缩和结晶
将在步骤3)中收集到的22kg流出物在实验室规模的旋转蒸发器中在55℃、50mbar下进一步浓缩成包含18.3重量%KGA的浓缩物。将浓缩物快速转移至间歇式结晶器中,并在50℃、50mbar下浓缩成含有70.0重量%KGA的溶液。然后,按照与实施例1相同的冷却程序进行结晶,同时在温度降至25℃后加入253.72g甲醇。在该顺序的最后,将悬浮液过滤,从而在滤饼中获得1011.2g的KGA一水合物,其中无水KGA含量为86.0重量%。
5.母液的进一步处理
将由步骤4)获得的KGA含量20.6重量%的551g母液浓缩成包含40.0重量%KGA的溶液用于第二次结晶。第二次结晶的冷却顺序如下:在15分钟内从50℃冷却至25℃,然后在5小时内继续冷却至1℃。温度降到50℃以下后,晶体立即成核并生长。将所得悬浮液转移并过滤,从而在滤饼中获得第二批71.0g KGA一水合物,其中无水KGA的含量为81.4重量%。
从两批结晶得到的总KGA产率为94.5%。从第二次结晶获得的第二母液重量为206.5g,KGA含量为24.3重量%。第二母液的粘度为11mPa·S。第二母液的COD为0.133g/g(产生的KGA)。
Claims (6)
1.从发酵液回收2-酮-L-古洛糖酸的方法,其包括:
a)将所述发酵液进行超滤,以获得滤液;
b)采用阳离子交换处理对所述滤液进行加工,以获得经加工的滤液;
c)将所述经加工的滤液进行阴离子交换处理,以获得经处理的滤液;
d)采用浓缩、然后结晶,对所述经处理的滤液进行加工,以获得2-酮-L-古洛糖酸晶体;并且
e)可选地,采用浓缩、然后结晶,对从步骤d)获得的母液进行进一步加工,以获得第二批2-酮-L-古洛糖酸晶体。
2.权利要求1所述的方法,其中步骤a)的所述超滤使用截留分子量为3000Da至200000Da、优选地5000Da至150000Da且更优选地10000Da至30000Da的超滤膜。
3.权利要求1或2所述的方法,其中用于步骤a)的所述超滤的压力为0.3MPa至1MPa、更优选地0.4MPa至0.8MPa且进一步优选地0.45MPa至0.5MPa。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法,其中步骤a)的所述超滤是在0℃至50℃、更优选地10℃至40℃且进一步优选地20℃至35℃的温度下进行的。
5.前面权利要求中任一项所述的方法,其中步骤b)中的所述阳离子交换处理使用强酸性阳离子交换树脂。
6.前面权利要求中任一项所述的方法,其中步骤c)中的所述阴离子交换处理使用弱碱性阴离子交换树脂。
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