CN101302549A - 高纯度米格列醇的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度米格列醇的生产方法，所述方法包括如下阶段：阶段a：通过由D－山梨醇、酵母抽提物和KH₂PO₄组成的培养基培养、再进行微滤分离而得到米格列醇生产菌株；阶段b：用所述米格列醇生产菌株对底物进行生物转化、微滤、超滤、纳滤、活性炭脱色得到米格列醇的中间体；阶段c：将阶段b得到的米格列醇中间体进行氢化反应，离子分离、活性炭脱色、解吸、浓缩、结晶得到高纯度米格列醇。采用本发明所述的方法，可以最大限度地提高米格列醇地生产效率，从而实现高纯度米格列醇的产业化。

Description

高纯度米格列醇的生产方法

技术领域

本发明涉及米格列醇的生产方法，更具体地说，本发明涉及一种高纯度米格列醇的生产方法，该方法能在稳定的条件下实施整个生产过程，且经济实用，安全的高纯度米格列醇生产方法。本发明可以提供高效地提纯生产米格列醇的方法，采用了陶瓷膜微滤、超滤及离子交换、结晶等新技术，最大限度地提高米格列醇地生产效率，从而实现高纯度米格列醇的产业化。

背景技术

众所周知，米格列醇是一种α-葡糖苷酶抑制剂，主要用于治疗II型糖尿病(即非胰岛素依赖型NIDDM)，其功能主要是降低患者餐后血糖水平，减少糖尿病并发症的发生。它是由德国拜耳制药公司研制开发的，并由赛诺菲生产上市。

米格列醇的发现过程，首先是于1970年发现原来作为抗沙门菌筛选获得的野尻霉素(1966年)具有淀粉酶抑制作用，随后又发现微生物产生的1-脱氧野尻霉素具有更强的α-葡糖苷酶抑制作用。从而开始对这类化合物的研究开发，最终发现了米格列醇。

根据文献资料，米格列醇的合成方法有三种：根据文献资料，米格列醇的合成方法有三种：一是化学全合成；二是先发酵得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成；三是先用生物转化方法得到米格列醇重要中间体，再半合成。下面简单介绍这三种合成方法。

1、化学全合成法(参见式1)：

式1：米格列醇化学全合成路线

从以上路线看来：米格列醇的化学全合成非常困难，它不仅需要大量的基团保护步骤，而且涉及到立体构型的控制与选择，分离提纯工作非常艰巨，工业化几乎不可能实现。

2、用发酵方法先得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成方法(见式2)：

式2：米格列醇先发酵得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成路线

用发酵法制备野尻霉素或1-脱氧野尻霉素，技术难度大，成本非常高。而后用化学半合成方法制备米格列醇的步骤长，要产业化比较困难。

3、化学合成---生物转化---化学合成方法

目前，正在研究首先应用生物转化的方法来制备米格列醇的重要中间体，然后再进行化学合成获得米格列醇。一种路线是氨基葡萄糖生物转化得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖，再进行化学合成；另一种路线是生物转化得到6-脱氧-6-(2-羟乙基-氨基)-山梨呋喃糖的中间体，再进行一步合成，转化为米格列醇。

3.1路线一：

该路线实际上是应用氧化葡萄糖酸菌进行微生物转化，得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖，再合成1-脱氧野尻霉素，从而进一步合成米格列醇；或者6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖上羟乙基后再还原重排为米格列醇。(见式3)：

式3：路线一

以上路线一虽然用生物转化法可以方便地得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖，但是要合成1-脱氧野尻霉素再引入羟乙基合成米格列醇，或者先引入羟乙基，再合成1-脱氧野尻霉素N取代衍生物，进而还原为米格列醇，合成步骤比较烦琐，不利于工业化。

3.2路线二：生物转化得到6-脱氧-6-(2-羟乙基-氨基)-山梨呋喃糖的中间体，再进行一步合成，得到米格列醇。

Kinast等人在1981年利用微生物转化的方法，成功地获得了1-脱氧野尻霉素衍生物。但是在进行生物转化前需要引入保护剂，而且氢化时需要大量的催化剂，这些大大地增加了工艺的成本和难度。后来，Kinast等在原有基础上进行了改进(见图4)，但是合成中仍然需要添加保护剂。

式4：N-取代-1-脱氧野尻霉素的合成方法一(R-取代基，P-保护基)

Grabner等发明了另一种更为简便的生物合成方法(见图5)。

式5：N-取代-1-脱氧野尻霉素的合成方法二

该方法具有很多优点：1)转化液经离心去除菌体后，即可直接用于下一步合成，无需分离纯化出中间体；2)无需基团保护，成本大大降低，且避免因去除保护剂而造成的回收率下降；3)中间体6-(取代氨基)-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖具有较高的溶解度和稳定性，不易被降解。

已经用于该生物转化的氧化菌株有多种多样，主要包括细菌和真菌。除葡萄糖酸菌属的G.oxydans subsp.Suboxydans、G.oxydans subsp.melanogenes等以外；棒状细菌科(Coryneform)棒状杆菌属(Corynebacterium)的C.acetoglutamicum、C.vitarumen等以及真菌Metschnikowia pulcherrimia等都具有同样的生物转化功能。

但是该方法菌体培养成本及生物转化成本较高，用离心方法收集菌体，菌体损失大，无法适应工业化大生产。

发明内容

本发明正是为了解决米格列醇的生产方法上存在的上述问题而发明的，其目的是提供高纯度米格列醇的生产方法，能在稳定的条件下实施整个生产过程，且经济实用，安全的高纯度米格列醇生产方法。

为了达到上述目的，本发明提供了一种高纯度米格列醇的制备方法，所述方法包括如下阶段：

阶段a：通过由D-山梨醇、酵母抽提物和KH₂PO₄组成的培养基培养、再进行微滤分离而得到米格列醇生产菌株；

阶段b：用所述米格列醇生产菌株对底物进行生物转化、微滤、超滤、纳滤、活性炭脱色得到米格列醇的中间体；

阶段c：将阶段b得到的米格列醇中间体进行氢化反应，离子分离、活性炭脱色、解吸、浓缩、结晶得到高纯度米格列醇。

根据本发明，所述米格列醇生产菌株为葡萄糖氧化杆菌HCCB-001；所述底物为胺化的葡萄糖，其中，所述胺化的葡萄糖为N-(2-羟乙基)-葡糖胺。

其中，所述葡萄糖氧化杆菌HCCB-001通过陶瓷微滤膜在温度0～55℃下而分离提纯。所述葡萄糖氧化杆菌HCCB-001通过选自陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的、孔径为0.2～0.5μm的微滤膜在温度0～55℃下而分离提纯。

根据本发明，在阶段b中所述生物转化通过加入所述米格列醇生产菌株和MgSO₄·7H₂O将所述底物进行氧化，生物转化的温度为0～55℃，得到转化液，优选地，生物转化的温度为10～25℃。

其中，所述转化液为6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖。

根据本发明，在阶段b中所述微滤通过采用选自陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的、孔径为0.2～0.5μm的微滤膜在温度0～55℃下微滤去除菌体，得到微滤液。

根据本发明，在阶段b中所述超滤通过采用选自陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的、孔径为0.2～0.5μm的超滤膜在温度0～55℃下超滤所述微滤液，得到超滤液。

根据本发明，在阶段b中所述纳滤通过采用选自聚醚砜或者再生纤维素材质的、截留分子量为100Da-150Da的纳滤膜在温度0～55℃下浓缩超滤液，得到纳滤液。

根据本发明，在阶段c中所述氢化反应的催化剂为钯炭、活性镍。

根据本发明，在阶段c中所述离子分离采用离子交换树脂进行分离。

其中，所述阳离子交换树脂包括：强酸性阳离子交换树脂D001、强酸性阳离子交换树脂HD-8、强酸性阳离子交换树脂JK006、强酸性阳离子交换树脂JK001、强酸性阳离子交换树脂DOWEX50×8-100、阳离子交换树脂CG50；强酸性阳离子交换树脂HZ002、强酸性阳离子交换树脂HZ016、强酸性阳离子交换树脂C145、强酸性阳离子交换树脂C150、强酸性阳离子交换树脂C160。

根据本发明，在阶段c中所述解吸通过加入氨水而进行解吸。

根据本发明，在阶段c中所述浓缩通过薄膜蒸馏、逆流渗透装置或减压浓缩装置进行浓缩，得到含有米格列醇的糖浆状物质。

根据本发明，在阶段c中所述结晶通过向所述含有米格列醇的糖浆状物质中加入醇或酮，通过结晶、过滤、重结晶、活性炭脱色、再过滤而得到高纯的米格列醇。

其中，所述醇为C1-C6的一元醇、二元醇或三元醇；其中一元醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇、正丁醇或异丁醇；二元醇为乙二醇、丙二醇；三元醇为丙三醇。所述酮为C3-C6的酮；其中包括丙酮、丁酮或环己酮。

下面简单阐述本发明的阶段a、阶段b、和阶段c的生产方法。

阶段a：

上述米格列醇生产方法中，将葡萄糖氧化杆菌HCCB-001作为米格列醇的工程菌株。

将由D-山梨醇、酵母抽提物和KH₂PO₄制成的培养基，并在一定通气量、搅拌转速、温度条件下，实施发酵培养。其中，酵母提取物是通过将酵母细胞内蛋白质降解成氨基酸和多肽，核酸降解成核苷酸，并将它们和其它有效成分，如B族维生素、谷肌甘肽、微量元素等一起从酵母细胞中抽提出来，所制得的人体可直接吸收利用、可溶性营养及风味物质的浓缩物。本发明所采用的酵母提取物是一种常用的并可通过采购得到的酵母提取物。利用上述方法培养得到大量菌株后，在温度为0～55℃，优选10～25℃、流入压为0～4.0bar和流出压为0～3.5bar的条件下，在保持菌株活性的情况下能够有效去除杂质，得到高活性比较纯的菌丝体。

上述米格列醇生产方法中，该工程菌株分离采用的微滤膜为陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质，孔径为0.2～0.5μm的微滤膜，可以使用以下微滤膜中的任意一种：密理博公司(Millipore Co.)的Pelliconmodule Biomax、Ultracel微滤膜、Prostak module的PT、PL微滤膜、Spiral Wound Ultrafiltration module的PT、PL、Helicon微滤膜、德国赛多利斯股份公司(Sartorius AG)的Satrocon Ultrasart微滤膜、颇尔公司(Pall Co.)的OMEGA^TM、ALPHA^TM、REGEN^TM、SUPOR^TM微滤膜、陶氏化学公司(Dow Chemical Co.)的Filmtec^TM微滤膜、安法玛西亚公司(Amersham Pharmacia)的Kvick^TM微滤膜。始终维持0～55℃，优选10～25℃温度条件和0～4.0bar的流入压及0～3.5bar的流出压。

阶段b：

上述米格列醇生产方法中，用葡萄糖氧化杆菌HCCB-001对底物进行生物转化得到米格列醇的中间体。所述底物为葡糖胺。

上述米格列醇生产方法中，微滤阶段所采用的微滤膜为陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质，孔径为0.2～0.5μm的微滤膜，可以使用以下微滤膜中的任意一种：密理博公司(Millipore Co.)的Pellicon moduleBiomax、Ultracel微滤膜、Prostak module的PT、PL微滤膜、SpiralWound Ultrafiltration module的PT、PL、Helicon微滤膜、德国赛多利斯股份公司(Sartorius AG)的Satrocon Ultrasart微滤膜、颇尔公司(PallCo.)的OMEGA^TM、ALPHA^TM、REGEN^TM、SUPOR^TM微滤膜、陶氏化学公司(Dow Chemical Co.)的Filmtec^TM微滤膜、安法玛西亚公司(Amersham Pharmacia)的Kvick^TM微滤膜。始终维持0～55℃，优选10～25℃温度条件和0～4.0bar的流入压及0～3.5bar的流出压。

上述米格列醇生产方法中，超滤阶段所采用的超滤膜为陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的分子量cut-off大小为3,000Da～300,000Da的超滤膜；本项发明中建议使用的超滤膜分子量cut-off大小为5,000Da～50,000Da，可以使用以下超滤膜中的任意一种：密理博公司(Millipore Co.)的Pellicon module Biomax、Ultracel超滤膜、Prostak module的PT、PL超滤膜、Spiral Wound Ultrafiltration module的PT、PL、Helicon超滤膜、德国赛多利斯股份公司(Sartorius AG)的Satrocon Ultrasart超滤膜、颇尔公司(Pall Co.)的OMEGA^TM、ALPHA^TM、REGEN^TM、SUPOR^TM超滤膜、陶氏化学公司(DowChemical Co.)的Filmtec^TM超滤膜、安法玛西亚公司(AmershamPharmacia)的Kvick^TM超滤膜。始终维持0～55℃，优选10～25℃温度条件和0～4.0bar的流入压及0～3.5bar的流出压。

上述米格列醇生产方法中，纳滤阶段所采用的纳滤膜为聚醚砜或者再生纤维素材质的分子量cut-off大小为100～1000Da，本项发明中建议使用的纳滤膜分子量cut-off大小为100～150Da，可以使用美国OSMONICS的纳滤膜，始终维持0～55℃，优选10～25℃温度条件和0～2.0Mpa的流入压及0～1.8Mpa的回流压。

上述米格列醇生产方法中，脱色阶段中所采用的活性炭型号米德维实伟克公司(MeadWestvaco Co.)的AQUA NUCHAR、NUCHARSA、NUCHAR SA-20、NUCHAR SA-30、NUCHAR SN、NUCHARSN-20、荷兰诺瑞特公司(NORIT Nederland B.V.)的NORIT A SUPRAEUR、NORIT B SUPRA EUR、NORIT C EXTRA USP、NORIT CN 1、NORIT CN3、DARCO G60、DARCO KB、DARCO KB-B、NORIT ESUPRA USA、NORIT GBG、NORIT PN 2、NORIT ROX 0.8、NORITSX 1、NORIT SX 1G、NORIT SX 2、NORIT SX PLUS、NORIT SXSUPRAE 153、NORIT SX ULTRA、卡尔冈炭素公司(Calgon CarbonCo.)的CAL 12X40、GW12X40之一。脱色温度为0～55℃，优选20～25℃，脱色时间0.5～1小时。

阶段c：

上述米格列醇生产方法中，将阶段b得到的米格列醇中间体浓缩液进行氢化反应，其中所述氢化反应所需加入的催化剂可以为5％的钯炭、10％的钯炭、活性镍，然后过滤，滤液上离交柱分离，再浓缩得到含有米格列醇的糖浆状物质。本发明采用向含有米格列醇的糖浆物中加入C1-C5的醇，C3-C5的酮，搅拌至有大量白色固体析出，回收固体，使溶于甲醇中，加干燥剂干燥后，再加活性炭脱色，减压蒸干，即得米格列醇晶体。用HPLC法检测，纯度达99.0％以上。

上述米格列醇的生产方法中，离子分离阶段采用阳离子离子交换树脂进行离子交换柱分离，所述离子交换树脂可以为：上海华震的HZ001、D001、JK006、JK001、HD-8、HZ201；飘莱特的CT151、CG50；陶氏的DOWEX50×8-100之一；用氨水进行洗脱。

上述米格列醇的生产方法中，脱色阶段中所采用的活性炭型号米德维实伟克公司(MeadWestvaco Co.)的AQUA NUCHAR、NUCHAR SA、NUCHAR SA-20、NUCHAR SA-30、NUCHAR SN、NUCHAR SN-20、荷兰诺瑞特公司(NORIT Nederland B.V.)的NORITA SUPRA EUR、NORIT B SUPRA EUR、NORIT C EXTRA USP、NORIT CN 1、NORIT CN3、DARCO G60、DARCO KB、DARCOKB-B、NORIT E SUPRA USA、NORIT GBG、NORIT PN 2、NORITROX 0.8、NORIT SX 1、NORIT SX 1G、NORIT SX 2、NORIT SXPLUS、NORIT SX SUPRA E 153、NORIT SX ULTRA、卡尔冈炭素公司(Calgon Carbon Co.)的CAL 12X40、GW12X40之一。脱色温度为0～55℃，优选40～50℃，脱色时间0.5～1小时。

上述米格列醇的生产方法中，利用薄膜蒸馏、逆流渗透装置或减压浓缩装置进行浓缩，得到含有米格列醇的糖浆状物质。本发明采用向含有米格列醇的糖浆物中加入C1-C5的醇，C3-C5的酮，搅拌至有大量白色固体析出，回收固体，使溶于甲醇中，加干燥剂干燥后，再加活性炭脱色，减压蒸干，即得米格列醇晶体。用HPLC法检测，纯度达99.0％以上。

正如前面所述，本发明可以提供高效地提纯生产米格列醇的方法，采用了陶瓷膜微滤、超滤及离子交换、结晶等新技术，最大限度地提高米格列醇地生产效率，从而实现高纯度米格列醇的产业化。

具体实施方式

下面通过实施例详细说明本发明的内容，本发明的实施例的目的是更加具体地说明本项发明，而本项发明的专利范围并不仅仅局限于以下实施例。

实施例1

在100L的发酵罐内，按照以下配方D-山梨醇6.0％；酵母抽提物2.4％；KH₂PO₄ 4.8％制得成培养基，按体积比10％接种量的培养基接入米格列醇工程菌株种子，并在通气量为1∶1(vol∶vol)，搅拌转速为300rpm，28℃温度条件下，实施24-28小时发酵培养。

实施例2-5

利用上述方法培养得到大量菌株后，将上述发酵液放入微滤循环罐，采用陶瓷微滤膜分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0～4.0bar的流入压及0～3.5bar的流出压。期间加入纯化水顶洗三次，在保持菌株活性的情况下能够有效去除杂质，得到高活性比较纯的菌丝体1、2、3、4。

实施例6-9

利用本发明中的上述方法得到大量菌株1、2、3、4后，在100L转化罐投入溶有N-(2-羟乙基)-葡糖胺的水溶液中进行生物转化，在pH6.0，通气量为1∶1.5(vol∶vol)，搅拌转速为400rpm，温度为28℃的条件下，确定了转化配方如下：N-(2-羟乙基)-葡糖胺6.0kg，MgSO₄·7H₂O 2.05kg，通过菌体1、2、3、4分别将N-(2-羟乙基)-葡糖胺氧化为：6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖，得到转化液1、2、3、4。

将上述转化液1～4分别经过法国达美的陶瓷膜微滤去除菌体，微滤时分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0～4.0bar的流入压及0～3.5bar的流出压，得到微滤液1、2、3、4。

再将上述含有中间体的微滤液1～4分别通过法国达美的超滤膜超滤，超滤时分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0～4.0bar的流入压及0～3.5bar的流出压，得到超滤液1、2、3、4。

再将上述超滤液1～4分别通过经过美国OSMONICS的纳滤膜浓缩，纳滤时，分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0～2.0Mpa的流入压及0～1.8Mpa的回流压，得到纳滤液1、2、3、4。

最后，将上述纳滤液1～4按1％(w/v)的比例分别投入活性炭脱色得到高浓度中间体的溶液1、2、3、4。

实施例10-13

将上述实施例6-9得到的高浓度中间体的溶液1～4分别加入50L的氢化反应釜中，再分别加入1.0Kg 5％的钯炭，溶解后吸入反应釜，通入氢气，保持压力2.0～3.0Mpa开始反应24小时。反应结束后，过滤，回收钯炭，得到米格列醇滤液1、2、3、4。

实施例14-17

将上述实施例10-13得到的米格列醇滤液1～4用泵分别打入装有50L的强酸性阳离子交换树脂D001、强酸性阳离子交换树脂JK006、强酸性阳离子交换树脂C145、强酸性阳离子交换树脂C150的离子交换器中，用400L进行水洗，控制流速20L/hr；再用0.5N的氨水解吸，控制解吸速度为10L/hr，得到解吸液1、2、3、4。

实施例18-21

将上述实施例14-17得到的含米格列醇产品的解吸液1～4分别吸入20L反应釜中，在真空度-0.094Mpa下减压浓缩，待浓缩完成后，向剩余的糖浆物中加入10L无水乙醇，搅拌2小时，有大量白色固体析出，滤出，将其溶解在5L无水甲醇中，加入无水硫酸镁500g，干燥水分，过滤，母液加入活性炭300g，于50℃脱色10min，过滤，滤液减压浓缩至2L左右体积，冷却至5℃～10℃结晶1～4小时，过滤得白色晶体，50～70℃干燥15小时，即得到米格列醇晶体1、2、3、4。其中，米格列醇晶体1为1.37Kg，收率67.5％，HPLC法测含量为：99.3％；米格列醇晶体2为1.49Kg，收率73.1％，HPLC法测含量为：99.9％；米格列醇晶体3为1.48Kg，收率72.9％，HPLC法测含量为：99.6％；米格列醇晶体4为1.02Kg，收率50.2％，HPLC法测含量为：99.0％。

Claims (16)

1、一种高纯度米格列醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下阶段：

阶段a：通过由D-山梨醇、酵母抽提物和KH₂PO₄组成的培养基培养、再进行微滤分离而得到米格列醇生产菌株；

阶段b：用所述米格列醇生产菌株对底物进行生物转化、微滤、超滤、纳滤、活性炭脱色得到米格列醇的中间体；

阶段c：将阶段b得到的米格列醇中间体进行氢化反应，离子分离、活性炭脱色、解吸、浓缩、结晶得到高纯度米格列醇。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述米格列醇生产菌株为葡萄糖氧化杆菌HCCB-001；所述底物为胺化的葡萄糖，其中，所述胺化的葡萄糖为N-(2-羟乙基)-葡糖胺。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖氧化杆菌HCCB-001通过选自陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的、孔径为0.2～0.5μm的微滤膜在温度0～55℃下而分离提纯。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段b中所述生物转化通过加入所述米格列醇生产菌株和MgSO₄·7H₂O将所述底物进行氧化，生物转化的温度为0～55℃，得到转化液，其中，生物转化的温度为10～25℃。

5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述转化液为6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖。

6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段b中所述微滤通过采用选自陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的、孔径为0.2～0.5μm的微滤膜在温度0～55℃下微滤去除菌体，得到微滤液。

7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段b中所述超滤通过采用选自陶瓷、聚醚砜或者再生纤维素材质的、孔径为0.2～0.5μm的超滤膜在温度0～55℃下超滤所述微滤液，得到超滤液。

8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段b中所述纳滤通过采用选自聚醚砜或者再生纤维素材质的、截留分子量为100Da-150Da的纳滤膜在温度0～55℃下浓缩超滤液，得到纳滤液。

9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段c中所述氢化反应的催化剂为钯炭、活性镍。

10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段c中所述离子分离采用离子交换树脂进行分离，其中，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂。

11、根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述阳离子交换树脂包括：强酸性阳离子交换树脂D001、强酸性阳离子交换树脂HD-8、强酸性阳离子交换树脂JK006、强酸性阳离子交换树脂JK001、强酸性阳离子交换树脂DOWEX50×8-100、阳离子交换树脂CG50；强酸性阳离子交换树脂HZ002、强酸性阳离子交换树脂HZ016、强酸性阳离子交换树脂C145、强酸性阳离子交换树脂C150、强酸性阳离子交换树脂C160。

12、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段c中所述解吸通过加入氨水而进行解吸。

13、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段c中所述浓缩通过薄膜蒸馏、逆流渗透装置或减压浓缩装置进行浓缩，得到含有米格列醇的糖浆状物质。

14、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在阶段c中所述结晶通过向所述含有米格列醇的糖浆状物质中加入醇或酮，通过结晶、过滤、重结晶、活性炭脱色、再过滤而得到高纯的米格列醇。

15、根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述醇为C1-C6的一元醇、二元醇或三元醇；其中一元醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇、正丁醇或异丁醇；二元醇为乙二醇、丙二醇；三元醇为丙三醇。

16、根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述酮为C3-C6的酮；其中包括丙酮、丁酮或环己酮。