CN104693109A - 一种米格列醇中间体的制备方法 - Google Patents

一种米格列醇中间体的制备方法 Download PDF

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张齐华
容元伟
张喜全
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Abstract

本发明属于药物合成领域,涉及一种米格列醇中间体的制备方法,所述方法以四苄基葡萄糖二醇为原料经Swern氧化得四苄基葡萄糖二羰基衍生物;对此氧化产物不经分离直接与乙醇胺和氰基硼氢化钠在脱水剂存在下进行双还原胺化反应得到制备米格列醇的重要中间体四苄基米格列醇。该方法的主要优点是对不稳定的四苄基葡萄糖二羰基衍生物不经分离直接用于下步反应,并且在双还原胺化反应步骤时通过选择合适的反应条件直接获得2-位为R构型的光学纯目标产物,省去了对映异构体混合物的分离纯化步骤以及该步骤所造成的损失,且反应时间短,收率高。

Description

一种米格列醇中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体地涉及一种高度立体选择性的米格列醇中间体的制备方法。
背景技术
米格列醇,化学名为(2R,3R,4R,5S)-2-羟甲基-1-(2-羟乙基)-3,4,5-哌啶三醇,分子式:C8H17NO5,分子量207.2,结构式如式1所示:
米格列醇是一种强烈的α-葡萄糖苷酶抑制剂,它能竞争性的抑制小肠绒毛上α-葡萄糖苷酶的活性,减缓多糖的水解,有效的抑制糖尿病患者餐后血糖浓度上升。
式4的四苄基米格列醇是合成米格列醇的重要中间体,该中间体的光学纯度直接决定了米格列醇的合成难度及成本高低。
Zhen-Xing Zhang等在Tetrahedron Letter(2011,52,3802-3804)上报道了通过化学法合成米格列醇的方法,该方法步骤多,通过多步化学反应控制产物中2-位的构型,操作复杂,合成路线如下所示:
Sandra Fouace等人也在Tetrahedron Letter(2000,41,7313-7315)上报道过通过化学法合成米格列醇的方法,该合成路线产率低,产物有两种构型,不易分开,合成路线如下所示:
专利US4405714、DE3024901、EP49858等中报道了通过N-取代葡萄糖胺制备米格列醇的方法,但是均未涉及关键中间体N-取代葡萄糖胺的制备方法。
专利DE2853573A1、DE2834122A1、EP00798582A、CN101029321A等报道了经由葡萄糖制备1-氨基山梨醇,氨基保护,生物氧化,脱保护,催化加氢生产米格列醇的路线,该方法也存在反应路线冗长,操作复杂,生物氧化涉及生物菌的培养与回收利用困难,产量不高,分离困难等。
为了克服以上方法的不足,本发明提供一种高度立体选择性的四苄基米格列醇的制备方法。通过四苄基葡萄糖二醇的Swern氧化得到四苄基葡萄糖二羰基衍生物,该氧化产物未经分离纯化直接与乙醇胺在氰基硼氢化钠和脱水剂存在下反应,获得光学纯的四苄基米格列醇。该方法具有反应时间短、收率高、高度立体选择性等优点。该中间体通过氢化脱苄基获得米格列醇。
发明内容
本发明一方面提供一种光学纯的四苄基米格列醇的制备方法,包括如下步骤:
(a)式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物,反应产物不经处理直接投入下一步反应中;
(b)步骤(a)中制得的含式3的反应液在甲醇中,在脱水剂存在下,与乙醇胺、氰基硼氢化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇。
其中,步骤(b)中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛中的一种或一种以上的混合物;优选无水硫酸镁;
步骤(b)的反应温度为-10-25℃;优选20-25℃;最优选25℃;
步骤(b)的反应时间为1-4小时;优选1小时;
步骤(b)中的反应物与式2化合物的用量比为,式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:1-10:1-10:200-600,其中脱水剂的单位为克,其余反应物的单位为摩尔;优选式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:2-4:2-4:360-425。
本发明再一方面提供一种米格列醇的制备方法,包括如下步骤:
(a)式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物,反应产物不经处理直接投入下一步反应中;
(b)步骤(a)中制得的含式3的反应液在甲醇中,在脱水剂存在下,与乙醇胺、氰基硼氢化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇;
(c)式4化合物经氢化脱苄基得到式1的米格列醇;
其中,步骤(b)中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛中的一种或一种以上的混合物;优选无水硫酸镁;
步骤(b)的反应温度为-10-25℃;优选20-25℃;最优选25℃;
步骤(b)的反应时间为1-4小时;优选1小时;
步骤(b)中的反应物与式2化合物的用量比为,式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:1-10:1-10:200-600,其中脱水剂的单位为克,其余反应物的单位为摩尔;优选式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:2-4:2-4:360-425;
步骤(c)中脱苄基的反应条件为乙醇为溶剂,Pd/C为催化剂,与氢气反应;
步骤(c)中反应温度为0-50℃;优选20-25℃;最优选25℃;
本发明的制备方法以四苄基葡萄糖二醇为原料经Swern氧化得四苄基葡萄糖二羰基衍生物;对此氧化产物不经分离直接与乙醇胺和氰基硼氢化钠进行双还原胺化反应得到制备米格列醇的重要中间体四苄基米格列醇。该方法的主要优点是对不稳定的四苄基葡萄糖二羰基衍生物不经分离直接用于下步反应,并且在双还原胺化反应步骤时通过选择合适的反应条件直接获得2-位为R构型的光学纯的四苄基米格列醇,省去了对映异构体混合物的分离纯化步骤以及该步骤所造成的损失,且反应时间短,收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述,但本发明并不局限于下述实施例。本发明中使用的反应原料、溶剂等如无特殊说明都是市售产品未经处理直接使用,本发明中所述的室温是指25℃左右。
实施例1:(2,3,4,6)-O-四苄基葡糖二醇(2)的制备
在1L反应瓶中加入54.00g(100mmol)四苄基葡萄糖、硼氢化钠10.10g(260mmol)、500mL无水乙醇,室温搅拌条件下反应24h,将反应液减压浓缩。向残留物中加入100mL乙酸乙酯后用水洗涤,有机相用无水Mg2SO4干燥,过滤、浓缩后得无色透明粘稠状目标物53.10g,HPLC测定纯度96.0%,收率98.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.19(m,20H),4.74–4.47(m,8H),4.08–3.99(m,1H),3.88(dt,J=7.0,3.6Hz,1H),3.82–3.69(m,3H),3.67–3.60(m,2H),3.57(dd,J=11.8,4.4Hz,1H),2.89(dd,J=24.5,3.4Hz,1H),2.17–1.88(br,1H).
实施例2:四苄基米格列醇(4)的制备
(1)四苄基葡萄糖二羰基衍生物(3)的制备
在250mL反应瓶中加入8.0mL(93mmol)草酰氯和80mL二氯甲烷,降温至-78℃。搅拌下滴入7.1mL(100mmol)二甲亚砜与50mL二氯甲烷的混合物,-78℃搅拌40min。将10.8g(20mmol)四苄基葡糖二醇溶解在40mL二氯甲烷中缓缓滴加到上述体系中,于-65℃反应2.5h。向反应体系中滴加三乙胺33.2mL,缓缓升温至0℃搅拌20min,反应结束后得到的氧化反应液不经处理直接投入下一步反应。
(2)四苄基米格列醇(4)的制备
在1000mL反应瓶中加入乙醇胺4.80g(80mmol)、氰基硼氢化钠5.00g(80mmol)、500mL甲醇,室温搅拌使其完全溶解。加入8.50g无水Na2SO4后搅拌下加入(1)中制备的氧化反应液,室温反应1h。将反应液倾入2倍体积的水中,二氯甲烷萃取。有机相浓缩后经硅胶柱色谱分离(TLC检测,乙酸乙酯:石油醚=1:2,目标产物Rf≈0.3)得目标产物6.30g,M.p.:63~65℃,HPLC测定纯度为98.0%,收率55.0%,de值为99.0%(手性HPLC分析,HPLC条件:色谱柱:CHIRALPAK IB(25×0.46cm);流动相:96%正已烷-4%异丙醇(0~25min),75%正已烷-25%异丙醇(25~35min);流速:0.8ml/min;柱温:25℃)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.20(m,20H),4.96(d,J=11.0Hz,1H),4.88(d,J=10.9Hz,1H),4.81(d,J=11.1Hz,1H),4.67(q,J=11.5,2H),4.43(dt,J=18.0,11.7Hz,3H),3.70(d,J=2.5Hz,2H),3.56(m,5H),3.15(dd,J=11.6,4.5Hz,1H),3.0(ddd,J=13.1,8.4,4.4Hz,1H),2.48(m,2H),2.24(t,J=10.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.87(s),138.41(s),137.54(s),128.43–127.49(m),86.97(s),78.42(s),78.24(s),75.32(s),75.20(s),73.29(s),72.88(s),66.37(s),64.94(s),59.22(s),54.58(s),53.23(s).
实施例3:四苄基米格列醇(4)的制备
(1)四苄基葡萄糖二羰基衍生物(3)的制备
在250mL反应瓶中加入8.0mL(93mmol)草酰氯和80mL二氯甲烷,降温至-70℃,搅拌下缓慢滴加7.1mL(100mmol)二甲亚砜与50mL二氯甲烷的混合物,-70℃搅拌40min。将10.80g(20mmol)四苄基葡糖二醇溶解在40mL二氯甲烷中滴加到上述体系中,-70℃反应2.5h。向反应体系中滴加三乙胺33.2mL,缓缓升温至10℃搅拌20min,反应结束后得到的氧化反应液不经处理直接投入下一步反应。
(2)四苄基米格列醇(4)的制备
在1000mL反应瓶中加入乙醇胺2.40g(40mmol)、氰基硼氢化钠2.50g(40mmol)、500mL甲醇,室温搅拌使其完全溶解。加入7.20g无水Mg2SO4后搅拌下加入(1)中制备的氧化反应液,0℃反应1h。将其倾入2倍体积的水中,二氯甲烷萃取。有机相浓缩后经硅胶柱色谱分离(TLC检测,乙酸乙酯:石油醚=1:2,目标产物Rf≈0.3)得目标产物6.10g,M.p.:63~65℃,HPLC测定纯度98.0%,收率53.0%,de值为98%(手性HPLC测定值)。
实施例4:四苄基米格列醇(4)的制备
(1)四苄基葡萄糖二羰基衍生物(3)的制备
在250mL反应瓶中加入8.0mL(93mmol)草酰氯和80mL二氯甲烷,降温至-68℃。搅拌下缓慢滴加7.1mL(100mmol)二甲亚砜与50mL二氯甲烷的混合物,-68℃搅拌40min。将10.80g(20mmol)四苄基葡糖二醇溶解在40mL二氯甲烷中滴加到上述体系中,-65℃反应2.5h。向反应体系中滴加三乙胺33.2mL,缓缓升温至20℃搅拌20min,反应结束后得到的氧化反应液不经处理直接投入下一步反应。
(2)四苄基米格列醇(4)的制备
在1000mL反应瓶内加入乙醇胺7.20g(60mmol)、氰基硼氢化钠5.00g(60mmol)、500mL甲醇,室温搅拌使其完全溶解。加入8.00g分子筛,搅拌下加入(1)中制备的氧化反应液,-10℃反应1h。将其倾入2倍体积的水中,二氯甲烷萃取。有机相浓缩后经硅胶柱色谱分离(TLC检测,乙酸乙酯:石油醚=1:2,目标产物Rf≈0.3)得目标产物6.00g,M.p.:63~65℃,HPLC测定纯度98%,收率52.0%,de值为98.5%(手性HPLC测定值)。
实施例5:米格列醇(1)的制备
在100mL高压反应釜中加入四苄基米格列醇1.12g(2mmol)、乙醇50mL、Pd/C(5%)催化剂1.45g,通入氢气至压力为3MPa,25℃下搅拌反应直至氢气压力不再降低,约需48h。反应物用布氏漏斗过滤,滤饼用乙醇、水各洗涤两次。洗液与滤液合并后减压蒸干,得浅黄色粘稠油状粗产物。柱色谱分离(甲醇:氯仿=1:3),得米格列醇375mg,收率92.0%,比旋光度-6.8°(C=0.60,H2O)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ3.75(ddd,J=28.7,12.7Hz,3.2Hz,2H),3.62(t,J=5.8Hz,2H),3.40(dt,J=4.9Hz,10.3Hz,1H),3.24(t,J=9.3Hz,1H),3.14(t,1H,J=9.1Hz),2.95(dd,J=4.2Hz,11.6Hz,1H),2.80(td,J=6.3Hz,14.1Hz,1H),2.60(td,J=6.1Hz,14.1Hz,1H),2.23(m,2H).
13C NMR(75MHz,D2O)δ78.45(s),70.30(s),68.88(s),65.66(s),58.55(s),57.52(s),56.22(s),52.94(s).

Claims (12)

1.一种光学纯的四苄基米格列醇的制备方法,包括如下步骤:
(a)式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物,反应产物不经处理直接投入下一步反应中;
(b)步骤(a)中制得的含式3的反应液在甲醇中,在脱水剂存在下,与乙醇胺、氰基硼氢化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇;
2.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(b)中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛中的一种或一种以上的混合物;优选无水硫酸镁。
3.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(b)的反应温度为-10-25℃;优选20-25℃;最优选25℃。
4.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(b)的反应时间为1-4小时;优选1小时。
5.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(b)中的反应物与式2化合物的用量比为,式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:1-10:1-10:200-600,其中脱水剂的单位为克,其余反应物的单位为摩尔;优选式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:2-4:2-4:360-425。
6.一种米格列醇的制备方法,包括如下步骤:
(a)式2的四苄基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亚砜、草酰氯、三乙胺存在下经Swern氧化生成式3的四苄基葡萄糖二羰基衍生物,反应产物不经处理直接投入下一步反应中;
(b)步骤(a)中制得的含式3的反应液在甲醇中,在脱水剂存在下,与乙醇胺、氰基硼氢化钠反应得2-位为R构型的光学纯的式4的四苄基米格列醇;
(c)式4化合物经氢化脱苄基得到式1的米格列醇;
7.权利要求6所述的制备方法,其中步骤(b)中脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛中的一种或一种以上的混合物;优选无水硫酸镁。
8.权利要求6所述的制备方法,其中步骤(b)的反应温度为-10-25℃;优选20-25℃;最优选25℃。
9.权利要求6所述的制备方法,其中步骤(b)的反应时间为1-4小时;优选1小时。
10.权利要求6所述的制备方法,其中步骤(b)中的反应物与式2化合物的用量比为,式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:1-10:1-10:200-600,其中脱水剂的单位为克,其余反应物的单位为摩尔;优选式2化合物:乙醇胺:氰基硼氢化钠:脱水剂=1:2-4:2-4:360-425。
11.权利要求6所述的制备方法,其中步骤(c)中脱苄基的反应条件为乙醇为溶剂,Pd/C为催化剂,与氢气反应。
12.权利要求6所述的制备方法,其中步骤(c)中反应温度为0-50℃;优选20-25℃;最优选25℃。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1680321A (zh) * 2005-01-12 2005-10-12 江苏省药物研究所 一种米格列奈的制备方法
CN101289418A (zh) * 2007-04-19 2008-10-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 米格列醇晶体及其制备方法
CN101302549A (zh) * 2007-05-09 2008-11-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 高纯度米格列醇的生产方法
CN101487827A (zh) * 2009-02-19 2009-07-22 浙江大学 米格列醇纯度的间接测试法
WO2011151499A1 (es) * 2010-06-04 2011-12-08 Bioglane, S.L.N.E. Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1680321A (zh) * 2005-01-12 2005-10-12 江苏省药物研究所 一种米格列奈的制备方法
CN101289418A (zh) * 2007-04-19 2008-10-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 米格列醇晶体及其制备方法
CN101302549A (zh) * 2007-05-09 2008-11-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 高纯度米格列醇的生产方法
CN101487827A (zh) * 2009-02-19 2009-07-22 浙江大学 米格列醇纯度的间接测试法
WO2011151499A1 (es) * 2010-06-04 2011-12-08 Bioglane, S.L.N.E. Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GANTA MADHUSUDHAN REDDY, 等: "An alternative route for the synthesis of N-substituted iminosugar derivative, miglitol", 《CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE》 *
ZHEN-XING ZHANG,等: "Facile and stereo-controlled synthesis of 2-deoxynojirimycin,Miglustat and Miglitol", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
李治川,等: "氧化葡萄糖酸菌转化制备米格列醇关键中间体", 《工业微生物》 *
杜良栋,等: "新型抗糖尿病药――米格列醇化学合成的研究", 《云南化工》 *

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