CN101289418A - 米格列醇晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结晶型态的米格列醇及其制备方法。现有的文献中尚无记载有关米格列醇晶型方面的技术内容。本发明所述的米格列醇晶体,其使用Cu-Ka辐射,以2θ±0.2°衍射角表示的粉末X射线衍射光谱在14.1°,15.9°,19.5°,23.2°处有衍射峰。该晶体形式的米格列醇除高湿条件外,具有低吸湿性,便于纯化;并在稳定性方面优异,有利于药物制剂的制备和提高药品生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及α-糖苷酶抑制剂,尤其是涉及结晶型态的米格列醇及其制备方法。
背景技术
米格列醇(Miglitol or Bay-m-1099),别名米格尼醇(Glyset),是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药。它是一种α-糖苷酶抑制剂,用于治疗二型糖尿病-非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)。米格列醇的化学名称为:[2R,3R,4R,5S]-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-三羟基哌啶三醇。米格列醇的结构与葡萄糖相似,分子结构式如下:
分子式:C8H17NO5,分子量:207.1。
米格列醇能够可逆地竞争性的抑制附着于肠膜上的假单糖α-葡糖苷酶,减少单糖的代谢,延缓葡萄糖的释放和降低其在小肠的吸收,从而使餐后血糖水平增高的情况减弱。米格列醇与目前已用于临床的糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖相比,具有全程降糖,强力抑制糖苷酶和无肝损伤风险等优势,效果更佳。现有多个专利公开了米格列醇的制备方法和含有米格列醇的药物组合物,但是这些专利中并无涉及米格列醇的晶体型态。根据现有的文献资料,非晶型米格列醇的合成方法有三种:一是化学全合成;二是先发酵得到1-脱氧野尻霉素再进行半合成;三是先用生物转化方法得到米格列醇重要中间体,再半合成。米格列醇的化学全合成非常困难,它不仅需要大量的基团保护步骤,而且涉及到立体构型的控制与选择,分离提纯工作非常艰巨,工业化几乎不可能实现。而用发酵法制备野尻霉素或1-脱氧野尻霉素的化学半合成方法制备米格列醇,技术难度大,成本非常高。考虑到以上的因素,目前所采用是通过化学合成-生物转化-化学合成的方法。
在化学合成-生物转化-化学合成的方法中又有两种路线:一种路线是氨基葡萄糖生物转化得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖,再进行化学合成;另一种路线是生物转化得到6-脱氧-6-(2-羟乙基-氨基)-山梨呋喃糖的中间体,再进行一步合成,转化为米格列醇。路线一虽然用生物转化法可以方便地得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖,但是要合成1-脱氧野尻霉素再引入羟乙基合成米格列醇,或者先引入羟乙基,再合成1-脱氧野尻霉素N取代衍生物,进而还原为米格列醇,合成步骤比较烦琐,不利于工业化。路线二是先通过合成方法制备N-(2-羟乙基)-葡糖胺,简称底物(M-1);然后用微生物氧化将底物(M-1)氧化为:6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖,简称中间体(M-2);再用加氢一步重排得米格列醇。目前在美国、欧州及国内的文献中尚无记载有关米格列醇晶型方面的技术内容。
目前,药物的多晶型研究在药学领域越来越引起人们的关注。同一药物晶型不同,其溶解性质,如溶解度和溶解速度等,有可能显著不同,其生物利用度也可能差异显著。同一种药物,某些晶型可能比其它晶型具备更高的生物活性。因此,有必要对米格列醇化合物的晶型进行研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种结晶型态的米格列醇及其制备方法,以利于药物制剂的制备和药品生物利用度的提高。
为此,本发明采用如下的技术方案:所述的米格列醇晶体,其使用Cu-Ka辐射,以2θ±0.2°衍射角表示的粉末X射线衍射光谱在14.1°,15.9°,19.5°,23.2°处有衍射峰。该晶体形式的米格列醇除高湿条件外,具有低吸湿性,便于纯化;并在稳定性方面优异,有利于药物制剂的制备和提高药品生物利用度。
所述的米格列醇晶体,其2θ±0.2°衍射角在12.1°,12.5°,14.1°,15.9°,17.4°,17.7°,19.5°,20.3°,20.6°,22.0°,22.8°,23.2°,23.9°,25.2°,25.5°,26.1°,26.4°,28.5°,29.4°,30.1°,30.8°处有衍射峰。
所述的米格列醇晶体,其差示扫描量热测定图谱的吸热转变在142-151℃。
所述的米格列醇晶体,其用KBr压片测得的红外吸收图谱在3368、1450、1305、1265、1110处有吸收峰。
在本发明的另一方面,还提供了上述米格列醇晶体的制备方法,包括以下步骤:向含米格列醇的糖浆物中加入C1-C4烷基醇或C3-C5烷基酮,搅拌使其析出固体,回收固体,使其溶于C1-C4烷基醇中,加入干燥剂干燥,再用活性炭脱色,减压浓缩,冷却结晶,制得米格列醇晶体,用HPLC法检测,纯度达99.0%以上。
本发明采用的原料含米格列醇的糖浆物由现有技术化学合成-生物转化-化学合成方法的第二种方法制备而成,先制得6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖,然后用水作溶剂,用5%的钯炭催化加氢,使6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖发生加氢重排,反应完全后,用离交树脂D001分离纯化,再浓缩得到含有米格列醇的糖浆状物质。加入的有机溶剂为6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖投入量的1~20倍(包括以下提到的加入的量均以重量计),以使析出的固体容易搅拌。干燥剂为无水硫酸镁等能够干燥甲醇中水分并且不与米格列醇反应的固体干燥剂。其加入的量以能够将甲醇中水分完全干燥为准。一般为米格列醇量的2~10倍。甲醇溶剂的量一般为米格列醇的5~20倍,使得到的固体溶解并便于操作即可。
本发明具有以下有益效果:结晶型态的米格列醇具有低吸湿性,便于纯化;并在稳定性方面优异,有利于药物制剂的制备,提高了药品生物利用度;米格列醇晶体的制备方法简单,易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明结晶型态的米格列醇的X射线粉末衍射谱图。
图2为结晶型态的米格列醇的热重-差热谱图。
图3为结晶型态的米格列醇的傅立叶红外光谱图。
图4、5为结晶型态的米格列醇在不同放大倍数下的扫描电子显微镜图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明进行具体说明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明。
一、结晶型态米格列醇的制备
6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖的氢化重排:在50L的氢化反应釜中,将6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-α-L-山梨呋喃糖粗品2.0Kg,加入30L水中,再加入1.0Kg 5%的钯炭,溶解后吸入反应釜,通入氢气,保压2.0~3.0Mpa开始反应24小时。反应结束后,过滤,回收钯炭。
米格列醇的离交纯化:将前面得到的米格列醇滤液用泵打入装有50L离交树脂D001的离子交换器中,用400L进行水洗,控制流速20L/hr;再用0.5N的氨水解吸,控制解吸速度为10L/hr。
米格列醇晶体的制备:将前面得到的含米格列醇产品的解吸液吸入20L反应釜中,在真空度-0.094Mpa下减压浓缩,待浓缩完成后,向剩余的糖浆物中加入10L无水乙醇,搅拌2小时,有大量白色固体析出,滤出,将其溶解在5L无水甲醇中,加入无水硫酸镁500g,干燥水分,过滤,母液加入活性炭300g,于50℃脱色10min,过滤,滤液减压浓缩至2L左右体积,冷却至5℃~10℃结晶1~4小时,过滤得白色晶体,50~70℃干燥15小时,即得到米格列醇晶体1.49Kg,收率73.1%,HPLC法测含量为:99.3%。
二、米格列醇晶体的性质
1、溶解性
参照中国药典2000版二部凡例进行试验,方法:
精密称取米格列醇晶体适量,缓慢加入一定量的溶剂,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况,结果见表1。
表1 米格列醇溶解度试验
溶剂 | 供试品量(g) | 溶剂量(ml) | 溶解情况 | 溶解度 | 结论 |
水 | 1.0 | 9.9 | 全溶 | 1∶9.9 | 易溶 |
水 | 1.0 | 0.99 | 不全溶 | ||
乙睛 | 1.0 | 9.9 | 全溶 | 1∶9.9 | 易溶 |
乙睛 | 1.0 | 0.99 | 不全溶 | ||
乙醇 | 0.01 | 9.9 | 全溶 | 1∶990 | 微溶 |
乙醇 | 0.1 | 9.9 | 不全溶 | ||
氯仿 | 0.01 | 100 | 不全溶 | 1∶10000 | 几乎不溶 |
丙酮 | 0.01 | 100 | 不全溶 | 1∶10000 | 几乎不溶 |
米格列醇晶体易溶于水,易溶于乙睛,微溶于无水乙醇,在氯仿、丙酮中难溶。
2、稳定性
A.光照试验
将米格列醇晶体原料均匀分摊至敞口培养皿中,厚度≤5mm,调节距离,使光照强度为4000Lux,分别于5、10天取样检测,结果见表2。
表2 光照稳定性试验结果
注:温度变化23~26℃;相对湿度56%~63%
B.高温试验
将米格列醇晶体原料置于60℃的密闭恒温箱中,敞开放置10天,结果见表3。
表3 60℃稳定性试验结果
注:相对湿度变化54%~62%
C.高湿度试验
将米格列醇晶体原料敞开置于相对湿度92.5%及75%条件下,定时取样检测,结果见表4、5。
表4 相对湿度92.5%试验结果
注:温度变化23~26℃
表5 相对湿度75%试验结果
注:温度变化23~26℃
D.加速试验
将样品模拟上市药品包装(聚乙烯袋内包装,铝桶外包装),置温度40℃相对湿度75%烘箱中,放置6个月,结果见表6。
表6 温度40℃相对湿度75%加速试验结果
由上述结果可知,本发明得到的米格列醇晶体在光照试验和高温试验中(60℃),外观和含量均无较大改变,说明其性质稳定;本品经相对湿度92.5%条件下放置5天,样品外观性呈半糊状,放置10天,样品呈液体状态,说明本品极易吸湿,所以为防止本品与水结合,应密封保存。除高湿条件外,没发现晶型的转变,表明在干燥条件下,此结晶形态稳定。
3、配制成药物组合物的配方
片剂的制备:
按下述方法用几种赋形剂将米格列醇晶体配制成每片含50mg的片剂。
原辅料名称 | 配方用量(g/1000片) | 配方用量(g/1000片) |
米格列醇 | 50 | 50 |
淀粉 | 50 | / |
微晶纤维素PH 101 | / | 35 |
微晶纤维素102 | 70 | / |
10%淀粉浆 | 适量 | 适量 |
硬脂酸镁 | 1.8 | 1 |
CMC-Na | 10 | 15 |
磷酸氢钙 | / | 30 |
微粉硅胶 | 1 | 1 |
含米格列醇晶体的片剂的制造方法是将上述赋形剂与米格列醇晶体混合均匀,加入10%淀粉浆溶液适量,制成软材,过筛制粒,湿颗粒烘干,加入微晶纤维素12和硬脂酸镁混合均匀,压片包衣。
三、结晶型态的米格列醇的分析表征
用X射线粉末晶体衍射,热分析联用仪(TG-DSC),扫描电子显微镜,傅立叶红外(FTIR)光谱等检测手段,对结晶型态的米格列醇进行结构、性能表征。
X射线粉末晶体衍射:用Bruker D8 Advance X射线粉末晶体衍射仪对米格列醇样品进行分析,衍射2θ角范围5°-60°,扫描步宽为0.02°,速率为每步0.2s。X射线波长λ=0.15406nm。X射线粉末衍射谱图参见图1。
图1中显示多个尖锐的衍射峰,证实样品米格列醇为结晶型态。其中在2θ=14.141°(d=6.2580),2θ=15.899°(d=5.5696),2θ=19.459°(d=4.5580),2θ=23.221°(d=3.8274)处有较强的衍射峰。
用JADE程序对样品的X射线粉末衍射结果进行分析和衍射指标化。发现样品的衍射强度符合正交晶系P212121空间群的消光规律,晶胞参数为a=12.215(7)b=9.122(4)c=8.603(4)α=β=γ=90°。主要衍射峰的hkl指标以及它们的衍射峰位置和强度数据见表7。
表7
表7中h k l为衍射指标,2θ为衍射角度,d为晶面间距,l为衍射峰的相对强度。
热重-差热(TG-DSC)分析:用NETZSCH STA 409 PG/PC型TG-DSC联用仪,测得结晶型态米格列醇在N2气氛,温速率为20K/min条件下的热重-差热分析图(见图2)。
图2显示,在150℃左右,一尖锐的吸热峰产生,此时样品并没有失重现象,说明该温度附近样品发生了显著的相转变过程,即固体的米格列醇晶体熔化变成液体。也就是说在该实验条件下,米格列醇晶体的熔点为150℃。在300℃附近,样品开始失重,340℃前后样品急剧失重,在360℃时样品失重已达80%,表明米格列醇样品在该区域内发生分解反应。
傅立叶红外(FTIR)光谱:用Nicolet NEXUS 670 FT-IR红外光谱仪,KBr压片法,测量波数范围为400-4000cm-1。图3为样品的傅立叶红外光谱图。红外光谱显示样品分子结构中存在-CH2与-CH等基团和多种不同化学环境的-OH。
扫描电子显微镜:用扫描电子显微镜观察结晶型态米格列醇的形貌及颗粒尺寸,见图4和图5。扫描电子显微镜的加速电压为1kV。图4和图5显示了结晶型态的米格列醇在不同放大倍数下的形貌。从图4中可以看出样品为柱状的微小晶体,颗粒尺寸约几微米。这些微小的柱状晶体相互团聚在一起聚集成几十微米的小球,见图5。
Claims (9)
1、米格列醇晶体,其使用Cu-Ka辐射,以2θ±0.2°衍射角表示的粉末X射线衍射光谱在14.1°,15.9°,19.5°,23.2°处有衍射峰。
2、根据权利要求1所述的米格列醇晶体,其2θ±0.2°衍射角在12.1°,12.5°,14.1°,15.9°,17.4°,17.7°,19.5°,20.3°,20.6°,22.0°,22.8°,23.2°,23.9°,25.2°,25.5°,26.1°,26.4°,28.5°,29.4°,30.1°,30.8°处有衍射峰。
3、根据权利要求1所述的米格列醇晶体,其差示扫描量热测定图谱的吸热转变在142-151℃。
4、根据权利要求1所述的米格列醇晶体,其红外吸收图谱在3368、1450、1305、1265、1110处有吸收峰。
5、根据权利要求1-4中任一项所述的米格列醇晶体的制备方法,其步骤如下:向含米格列醇的糖浆物中加入C1-C4烷基醇或C3-C5烷基酮,搅拌使其析出固体,回收固体,使其溶于C1-C4烷基醇中,加入干燥剂干燥,再用活性炭脱色,减压浓缩,冷却结晶,制得米格列醇晶体。
6、一种药物组合物,其含有权利要求1-4中任一项所述的米格列醇晶体和至少一种药物赋形剂。
7、根据权利要求6所述的药物组合物,其为含有5~250mg米格列醇晶体的片剂。
8、根据权利要求6所述的药物组合物,其为含有5~250mg米格列醇晶体的胶囊。
9、根据权利要求6所述的药物组合物,其是用于治疗II型糖尿病的药物组合物。
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