CN112142648A - 一种米格列醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米格列醇的制备方法；所述方法包括步骤：(1)高压反应釜内，将Pd/C、SM‑1入反应溶剂中，加酸，搅拌，控温控压，进行氢化反应，反应结束，反应液降至室温，过滤，减压浓缩至干，得固体；(2)所得固体加入有机溶剂溶解，加入析晶溶剂进行析晶，析晶完全，过滤，真空干燥，得目标化合物米格列醇；与现有技术相比，提供了一条简便高效的制备米格列醇的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高，该方法反应条件温和、可有效缩短生产周期，适合工业化放大生产。

Description

一种米格列醇的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米格列醇的制备方法。
背景技术
米格列醇，化学名为：(2R,3R,4R,5S)-2-羟甲基-1-(2-羟乙基)-3,4,5,-哌啶三醇，为白色或类白色粉末，是德国拜耳制药公司于1980年代初研究开发的一种新型降糖药。其化学结构式如式下所示：
Figure BDA0002110952780000011
II型糖尿病的发病机制与遗传及环境因素密切相关，其中遗传因素有胰岛素抵抗或缺陷、肥胖及宫内发育迟缓等，而后天获得性肥胖、久坐、吸烟及外源性的毒素则属于环境因素。患者体内胰岛功能并非完全丧失，有的患者胰岛功能甚至亢进，但真正发挥降糖作用的胰岛素缺乏，因此需要使用药物刺激体内胰岛素的分泌或延缓葡萄糖的吸收。已经诊断为II型糖尿病的患者，有30-50％已出现晚期糖尿病并发症，对患者的健康及生活质量造成严重的影响。
米格列醇是体内多种酶的可逆竞争性抑制剂，对假单糖α-葡糖苷酶和小肠绒毛刷缘的α-糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，还是蔗糖酶的高效抑制剂。由于其具有可逆竞争性抑制的作用特点，并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使体内消化吸收系统摄取葡萄糖更均衡，从而消除了餐后尖锐血糖峰值，维持血糖平衡。另外该药物在体内不被代谢，口服后经尿迅速排出体外。与磺酰脲类及双胍类药物相比，毒副作用明显少。此外，临床研究表明，长期口服该药对泌尿系统、心血管系统、呼吸系统以及血液参数均无显著影响。因此，老年病人、肝功能或轻度肾功能损伤的病人服用本品不需要调节剂量。
专利DE2853573A1、DE2834122A1、EP00798582A、CN101029321A等报道了经由葡萄糖制备1-氨基山梨醇，氨基保护，生物氧化，脱保护，催化加氢生产米格列醇的路线，该方法也存在反应路线冗长，操作复杂，生物氧化涉及生物菌的培养与回收利用困难，产量不高，分离困难等问题。
化学全合成法(Tetrahedron Lett,2000,41,7313)，此方法步骤繁琐，副产物多，纯化较困难；另外，专利US4611058由四氢呋喃糖衍生物经硼氢化物还原合成米格列醇，此方法收率较低，合成成本过高，不适用于工业化生产。
专利CN105968042以葡萄糖和乙醇胺为原料，在高压氢气条件进行催化氢化，然后用葡糖酸氧化菌生物氧化转化得6-脱氧-6-氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖，最后在高压氢气条件下催化氢化，制备米格列醇，该合成路线缩短了合成步骤，但反应产率低，不适合工业化生产。
专利CN107746385专利选用6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液作为反应原料，但细胞静息液需要一定保存条件，否则很容易变质，且直接用细胞静息液作为原料是非常不稳定的。总体来说，虽然专利提高了收率，但其仍旧有一定缺陷。
因此，提供一种原料稳定，产率较高、反应时间短、成本较低、环境污染低的米格列醇的合成方法是非常有效的。
6-脱氧-6-氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖的异构化及其稳定性会显著影响米格列醇的最终产率，因此，6-脱氧-6-氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖化学加氢合成米格列醇工艺中，其稳定存在条件及与化学氢化高效耦合需要寻找一个合适的平衡工艺条件，才能够最终实现米格列醇的快速转化及高效合成。基于此，本发明将6-脱氧-6-氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖溶解与酸反应，加入催化剂，经后续处理得到了纯度较高和收率较好的米格列醇。
发明内容
针对目前米格列醇制备过程中操作繁琐、所得产品收率以及纯度较低的问题，本发明旨在提供一种简便高效的米格列醇的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
Figure BDA0002110952780000021
具体步骤如下：
(1)高压反应釜内，将Pd/C、SM-1加入反应溶剂中，加酸，搅拌，控温控压，进行氢化反应，反应结束，反应液降至室温，过滤，减压浓缩至干，得固体。
(2)所得固体加入有机溶剂溶解，加入析晶溶剂进行析晶，析晶完全，过滤，真空干燥，得目标化合物米格列醇。
优选地，步骤(1)所述的反应溶剂为二甲基亚砜/纯化水，N,N-二甲基甲酰胺/纯化水，N,N-二甲基乙酰胺/纯化水，四氢呋喃/纯化水中的一种，所述的有机溶剂/纯化水比例为1：2～4，其中优选四氢呋喃/纯化水体系，所加反应溶剂为反应完全量。
优选地，步骤(1)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸中的一种或其组合，其中优选醋酸。
优选地，步骤(1)所述的反应温度为20～50℃，其中特别优选35～40℃。
优选地，步骤(1)所述的反应压力为4～8Mpa。
优选地，步骤(1)所述的反应时间为5～8h。
优选地，步骤(1)所述的SM-1和酸的投料摩尔比为1：1.8～2.2，其中特别优选1：2.0。
优选地，步骤(1)所述的SM-1与Pd/C的质量比为1：0.02～0.08，其中特别优选1：0.05，优选为5％钯碳。
优选地，步骤(2)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或其组合，其中特别优选乙醇，所加有机溶剂为反应完全量。
优选地，步骤(2)所述的析晶溶剂为苯、甲苯、对二甲苯中的一种或其组合，其中特别优选甲苯。析晶溶剂加入量为不再有新晶体析出。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备米格列醇的方法，本发明将SM-1在酸和Pd/C作用下反应得到化合物米格列醇，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高(93％以上)，产品纯度高(99.7％以上)；
2.该方法反应条件温和、可有效缩短生产周期，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。实施例中所涉及的反应原料通过市场所得或者通过已知合成方法简单替换基团所得。
本发明采用HPLC测定米格列醇的纯度，色谱条件：[色谱柱：Ultimate XB-C18，(4.6mm×150mm，3.0μm)；流动相A：水溶液；流动相B：甲醇：乙腈(2:1)，梯度洗脱(0→30min：B 20％→50％；30→50min：B 50％→70％；50→60min：B 70％→20％)；柱温：40℃；检测波长：256nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL]。
实施例1
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、醋酸(5.38g，89.6mmol)加入四氢呋喃/纯化水体系(V:四氢呋喃：V:纯化水＝1：2，500mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙醇(50mL)溶解完全，加入甲苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率97.5％，纯度99.87％。
实施例2
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.8g)、醋酸(5.92g，98.56mmol)加入四氢呋喃/纯化水体系(V:四氢呋喃：V:纯化水＝1：2，500mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙醇(50mL)溶解完全，加入甲苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率95.6％，纯度99.97％。
实施例3
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.2g)、醋酸(4.84g，80.60mmol)加入四氢呋喃/纯化水体系(V:四氢呋喃：V:纯化水＝1：2，500mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙醇(50mL)溶解完全，加入甲苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率95.5％，纯度99.85％。
实施例4
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.1g)、醋酸(4.03g，67.20mmol)加入四氢呋喃/纯化水体系(V:四氢呋喃：V:纯化水＝1：2，500mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙醇(50mL)溶解完全，加入甲苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率95.2％，纯度99.80％。
实施例5
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(1.0g)、醋酸(6.46g，107.52mmol)加入四氢呋喃/纯化水体系(V:四氢呋喃：V:纯化水＝1：2，500mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙醇(50mL)溶解完全，加入甲苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率94.9％，纯度99.86％。
实施例6
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、盐酸(3.27g，89.6mmol)加入二甲基亚砜/纯化水体系(V:二甲基亚砜：V:纯化水＝1：2，400mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入甲醇(60mL)溶解完全，加入苯(80mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率94.0％，纯度99.82％。
实施例7
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、硫酸(8.85g，89.6mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺/纯化水体系(V:N,N-二甲基甲酰胺：V:纯化水＝1：2，450mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入二氯甲烷(70mL)溶解完全，加入对二甲苯(110mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率94.2％，纯度99.75％。
实施例8
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、磷酸(8.78g，89.6mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺/纯化水体系(V:N,N-二甲基乙酰胺：V:纯化水＝1：2，530mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙酸乙酯(40mL)溶解完全，加入苯(80mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率94.1％，纯度99.74％。
实施例9
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、硝酸(5.64g，89.6mmol)加入二甲基亚砜/纯化水体系(V:二甲基亚砜：V:纯化水＝1：2，410mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入异丙醇(65mL)溶解完全，加入对二甲苯(105mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率94.3％，纯度99.73％。
实施例10
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、盐酸(3.27g，89.6mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺/纯化水体系(V:N,N-二甲基甲酰胺：V:纯化水＝1：4，460mL)中，搅拌，控温20～25℃，控压在6±0.5Mpa反应8h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙酸乙酯(40mL)溶解完全，加入苯(90mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率93.8％，纯度99.75％。
实施例11
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、磷酸(8.78g，89.6mmol)加入二甲基亚砜/纯化水体系(V:二甲基亚砜：V:纯化水＝1：1，400mL)中，搅拌，控温50～55℃，控压在8±0.5Mpa反应4h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入甲醇(55mL)溶解完全，加入对二甲苯(110mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率93.6％，纯度99.78％。
实施例12
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.8g)、硫酸(8.85g，89.6mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺/纯化水体系(V:N,N-二甲基乙酰胺：V:纯化水＝1：5，550mL)中，搅拌，控温15～20℃，控压在7±0.5Mpa反应8h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入异丙醇(50mL)溶解完全，加入苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率93.7％，纯度99.74％。
实施例13
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.2g)、硝酸(7.90g，80.64mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺/纯化水体系(V:N,N-二甲基甲酰胺：V:纯化水＝1：4，450mL)中，搅拌，控温20～25℃，控压在4±0.5Mpa反应5h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入二氯甲烷(80mL)溶解完全，加入对二甲苯(120mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率93.2％，纯度99.73％。
对比实施例1
在高压反应釜中，加入SM-1(6.38g，28.58mmol)，Pd/C(0.63g)，40～50℃，压力6～8MPa，反应2小时，过滤，蒸干，所得的干燥固体加入到100mL乙醇、环己醇、苯甲醇的混合溶液中(重量比为1:1:0.8)的混合溶剂中在10℃下打浆6小时，在25℃下结晶8小时，离心，干燥，得米格列醇，收率54.2％，纯度99.90％。
对比实施例2
高压反应釜内，将SM-1(10.00g，44.80mmol)、Pd/C(0.5g)、加入四氢呋喃/纯化水体系(V:四氢呋喃：V:纯化水＝1：2，500mL)中，搅拌，控温35～40℃，控压在6±0.5Mpa反应6h，反应结束，反应液降至室温，过滤减压浓缩的固体。所得固体加入乙醇(50mL)溶解完全，加入甲苯(100mL)析晶，析晶结束，过滤减压干燥得米格列醇，收率79.5％，纯度99.65％。

Claims (9)

1.一种米格列醇的制备方法，其特征在于，SM-1在酸和Pd/C作用下反应得化合物米格列醇，反应路线如下：
Figure FDA0002110952770000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下，
(1)高压反应釜内，将Pd/C、SM-1加入反应溶剂中，加酸，搅拌，控温控压，进行氢化反应，反应结束，反应液降至室温，过滤，减压浓缩至干，得固体；
(2)所得固体加入有机溶剂溶解，加入析晶溶剂进行析晶，析晶完全，过滤，真空干燥，得目标化合物米格列醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应溶剂为二甲基亚砜/纯化水，N,N-二甲基甲酰胺/纯化水，N,N-二甲基乙酰胺/纯化水，四氢呋喃/纯化水中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的SM-1和酸的投料摩尔比为1：1.8～2.2。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的SM-1与Pd/C的质量比为1：0.02～0.08。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应温度为20～50℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或其组合。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的析晶溶剂为苯、甲苯，对二甲苯中的一种或其组合。
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