CN101891777B

CN101891777B - 米格列醇中间体n-羟乙基葡萄糖胺的制备方法

Info

Publication number: CN101891777B
Application number: CN 201010004264
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 张清德; 杨勇祥
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lunan New Era Biological Technology Co., Ltd.
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2030-01-15
Also published as: CN101891777A

Abstract

本发明涉及一种糖尿病治疗药物米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的制备方法，其特征在于：以葡萄糖和乙醇胺为原料，在溶剂和适量脱水剂的存在下，控制反应温度和反应环境，与金属氢化物进行反应，反应完毕，经后处理、精制得N-羟乙基葡萄糖胺的白色晶体，收率大于95％，纯度大于99％(HPLC检测)。

Description

米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种糖尿病治疗药物米格列醇的关键中间体的制备方法。

背景技术

米格列醇是20世纪80年代初由德国拜尔制药公司研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂。又名米各尼醇，化学名为：1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-哌啶三醇；沸点：246.0℃，熔点：-20.0℃，结构式如下：

米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α-葡糖苷酶，对小肠绒毛刷状缘的α-糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制剂，且不抑制α-淀粉酶的活性。由于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。

临床研究表明，对于II型糖尿病病人，一日三次给药，每次50mg，于服药前(0小时)和服药后每30分钟收集血样至3小时，绘制平均血糖浓度-时间曲线。与对照组相比，服药后60～90分钟血糖下降最为显著，且无不良反应。研究表明，口服50mg的米格列醇与口服300mg阿卡波糖降低餐后高血糖及平均血糖浓度的作用相同。该药物在体内不被代谢，口服后经尿迅速排出体外。与磺酰脲类及双胍类药物相比，毒副作用明显减少。由于该药只延缓单糖在肠道中的吸收，并无抑制α-淀粉酶的作用，所以在肠道中不会残留未被吸收的寡糖，消除了阿卡波糖严重的肠道副作用。虽然有时会出现较轻微的胃肠道副作用，但可采用逐渐增加剂量的方法使其缓解。此外，临床研究表明，长期口服该药对泌尿系统、心血管系统、呼吸系统以及血液参数都无明显影响。因此，老年病人、肝功能或轻度肾功能损伤的病人服用本品不需要调节剂量。

N-羟乙基葡萄糖胺(结构式如II所示)作为合成米格列醇的重要中间体，其制备需要高压加氢，而且还要用重金属作催化剂，反应条件苛刻，操作过程复杂，在国内外市场上难以购得现成的原料。

目前，涉及米格列醇的合成工艺有很多种，基本可以分为化学合成法和化学合成与生物催化相结合的方法。一般化学合成法步骤繁琐，副产物多，用普通方法难纯化，故现在大多采用化学与生物相结合的方法来制备米格列醇。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的制备米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的方法。

在葡萄糖和乙醇胺为原料制备N-羟乙基葡萄糖胺过程中，由于催化加氢难以进行，现有技术多以重金属(如镍、铂、钯等)为催化剂，具有成本较高、催化剂易燃、高压氢气存在安全隐患的缺陷，制备过程复杂，收率及纯度低。本发明利用金属氢化物进行反应制备N-羟乙基葡萄糖胺，反应时间只有6～8小时，反应温度较低(8～15℃)，收率大于95％，纯度大于99％(HPLC检测)。本发明具有成本低，时间短，操作过程简单等优点。

葡萄糖与乙醇胺首先加成得到葡萄糖羟胺，继之通过脱水剂脱水成葡萄糖亚胺；第三族元素硼、铝的氢化物，可以氢负离子的形式有选择性的与葡萄糖亚胺上的不饱和键(C＝N)加成，得配合物离子；该配合物离子进而与质子结合而完成加氢还原过程，得到米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺。

具体的，本发明通过以下技术方案来实现：

1)葡萄糖亚胺的制备

在溶剂和脱水剂的存在下，葡萄糖(III)和乙醇胺(IV)发生加成和脱水反应后，得到葡萄糖亚胺(V)；

2)N-羟乙基葡萄糖胺的制备

葡萄糖亚胺(V)与金属氢化物进行反应，得到N-羟乙基葡萄糖胺(II)，反应完毕，加入析晶剂析晶，得N-羟乙基葡萄糖胺粗品；

3)N-羟乙基葡萄糖胺粗品精制

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用甲醇溶解，加活性炭脱色后，加入析晶剂析晶，经抽滤、真空干燥，得到N-羟乙基葡萄糖胺晶体。

在上述步骤1)中所述的反应时间为0.5～2小时，反应温度为48～52℃，所述的溶剂为1～4个碳原子的一元醇，具体为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的脱水剂为无水碳酸钠或无水氧化钙。投料比为：葡萄糖∶乙醇胺＝1mol∶1.05～1.1mol，葡萄糖∶脱水剂＝1mol∶0.2～0.3mol，葡萄糖∶溶剂＝1g∶1.5～2ml。

在上述步骤2)中所述的金属氢化物指氢化铝锂、氢硼化钠或氢硼化钾中的一种或多种；投料比为：葡萄糖∶金属氢化物＝1mol∶1.5～2mol。所述的反应时间为5～7小时，可用TLC点板(用甲醇∶氨水的体积比为4∶1的展开剂展开后，用紫外灯照，显色)跟踪反应，也可用HPLC进行检测，葡萄糖消失时反应即达终点；步骤2)、步骤3)所述的析晶剂皆为乙酸乙酯。析晶所用析晶剂与葡萄糖量的比例为：葡萄糖∶析晶剂＝1g∶0.8～1.2ml，析晶温度为8～12℃，时间为5～7小时。

步骤3)中甲醇与葡萄糖加入量的比例为：0.9～1ml∶1g。活性炭的加入量为甲醇加入量的2％～10％。析晶剂用量为：析晶剂∶甲醇＝1ml∶1～1.5ml，析晶温度为8～12℃，析晶时间为5-7小时，干燥温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa。

本发明的技术效果在于：

(1)、采用低温还原反应，避免葡萄糖长时间高温受热焦化；

(2)、避免重金属、高压氢化的使用，操作安全可靠；

(3)、加脱水剂，使得胺与醛缩合得亚胺时间大大缩短，使反应更加安全，产品收率高、纯度高(收率大于92％，纯度大于99％(HPLC检测))。

具体实施方式

现通过以下实施案例来进一步描述本发明的优势，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域的普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明的范围内。

实施例1

在5L四口瓶中加入1100ml无水甲醇、550克葡萄糖、201.5克乙醇胺，加入65克无水碳酸钠，升温至52℃，反应1小时，降温至9℃，缓慢加入氢化铝锂174.2克，5小时左右，反应完毕，过滤，滤液中加入乙酸乙酯440ml，析晶，6小时后，抽滤，干燥，得到目标产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用495ml甲醇溶解，加入9.9克活性炭，回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至12℃，加入乙酸乙酯396ml，析晶，7小时后，抽滤，滤饼真空干燥24小时(温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa)，得到白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体661克，收率96％，纯度99％(HPLC检测)，熔点183.5～187.5℃。

实施例2

在5L四口瓶中加入1100ml无水乙醇、550克葡萄糖、205克乙醇胺，加入97.2克无水碳酸钠，升温至48℃，反应0.5小时，降温至8℃，缓慢加入氢化铝锂232.0克，6小时左右，反应完毕，过滤，滤液中加入乙酸乙酯660ml，析晶，6小时后，抽滤，干燥，得到目标产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用500ml甲醇溶解，加入50克活性炭，回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至8℃，加入乙酸乙酯500ml，析晶，5小时后，抽滤，滤饼真空干燥24小时(温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa)，得到白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体675克，收率98％，纯度99.5％(HPLC检测)，熔点184.5～187℃。

实施例3

在5L四口瓶装中加入825ml正丙醇、550克葡萄糖、203.5克乙醇胺，加入35克无水氧化钙，升温至51℃，反应1.5小时，降温至10℃，缓慢加入氢硼化钠174.2克，7小时左右，反应完毕，过滤，滤液中加入乙酸乙酯600ml，析晶，8小时后，抽滤，干燥，得到目标产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用520ml甲醇溶解，加入20.8克活性炭，回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至10℃，加入乙酸乙酯350ml，析晶，6小时后，抽滤，滤饼真空干燥24小时(温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa)，得到白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体647克，收率94％，纯度99％(HPLC检测)，熔点185～187℃。

实施例4

在5L四口瓶装中加入825ml无水甲醇、550克葡萄糖、200克乙醇胺，加入48克无水氧化钙，升温至50℃，反应2小时，降温至12℃，缓慢加入氢硼化钠232.2克，6小时左右，反应完毕，过滤，滤液中加入乙酸乙酯550ml，析晶，6小时后，抽滤，干燥，得到目标产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用550ml甲醇溶解，加入27.5克活性炭，回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至8℃，加入乙酸乙酯500ml，析晶，6小时后，抽滤，滤饼真空干燥24小时(温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa)，得到白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体661克，收率96％，纯度99％(HPLC检测)，熔点183.5～187.5℃。

实施例5

在5L四口瓶中加入1000ml异丙醇、550克葡萄糖、197克乙醇胺，加入51克无水氧化钙，升温至50℃，反应1小时，降温至14℃，缓慢加入氢硼化钾247.5克，6小时左右，反应完毕，过滤，滤液中加入乙酸乙酯480ml，析晶，7小时后，抽滤，干燥，得到目标产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用525ml甲醇溶解，20克活性炭，回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至9℃，加入乙酸乙酯500ml，析晶，6小时后，抽滤，滤饼真空干燥24小时(温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa)，得到白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体666克，收率97％，纯度99.5％(HPLC检测)，熔点185～187.5℃。

实施例6

在5L四口瓶中加入900ml甲醇、550克葡萄糖、195.8克乙醇胺，加入70克无水碳酸钠，升温至50℃，反应0.8小时，降温至15℃，缓慢加入氢硼化钾330克，7小时左右，反应完毕，过滤，滤液中加入乙酸乙酯550ml，析晶，6小时后，抽滤，干燥，得到目标产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用510ml甲醇溶解，加入40.8克活性炭，回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至10℃，加入乙酸乙酯450ml，析晶，7小时后，抽滤，滤饼真空干燥24小时(温度为25～45℃，真空度大于0.09MPa)，得到白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体652克，收率95％，纯度99％(HPLC检测)，熔点184.5～188℃。

Claims

1.一种制备米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的方法，该方法制备过程如下：

1）葡萄糖亚胺的制备

在溶剂和脱水剂的存在下，葡萄糖和乙醇胺发生加成和脱水反应，得到葡萄糖亚胺；

2）N-羟乙基葡萄糖胺的制备

葡萄糖亚胺与金属氢化物进行反应，得到N-羟乙基葡萄糖胺，反应完毕，加入析晶剂析晶，得N-羟乙基葡萄糖胺粗品；金属氢化物为氢化铝锂、氢硼化钠和氢硼化钾中的一种或多种，葡萄糖:金属氢化物=1mol:1.5～2mol，反应温度为8～15˚C，反应时间为5～7小时；所述的析晶剂为乙酸乙酯，析晶剂加入量与葡萄糖的比例为：0.8～1.2ml:1g，析晶温度8～12˚C，析晶时间5～7小时；

3）N-羟乙基葡萄糖胺粗品的精制

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）所述的脱水剂为无水碳酸钠或无水氧化钙。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）的投料比为葡萄糖:乙醇胺=1mol:1.05～1.1mol，葡萄糖:脱水剂=1mol: 0.2～0.3mol，葡萄糖:溶剂=1g:1.5～2ml。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）所述的反应温度为48～52˚C，反应时间为0.5～2小时。

6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）所述的甲醇与葡萄糖加入量的比例为：0.9～1ml:1g。

7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）所述的活性炭的加入量为甲醇加入量的2%～10%。

8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）所述的析晶温度为8～12˚C，析晶时间为5-7小时。

9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）所述的析晶剂与甲醇加入量的比例为1ml:1～1.5ml。

10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）所述的真空干燥温度为25～45˚C，真空度大于0.09MPa。