CN1611485A

CN1611485A - N－（2－羟乙基）－葡糖胺的合成方法

Info

Publication number: CN1611485A
Application number: CNA2003101083198A
Authority: CN
Inventors: 陈鹏; 胡微; 胡三明
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2023-10-28
Also published as: CN1304361C

Abstract

本发明涉及一种合成糖尿病治疗药物米格列醇的中间体N－(2－羟乙基)－葡糖胺的方法。现有文献上至今还没记载N－(2－羟乙基)－葡糖胺的合成方法。本发明的反应步骤如下：A)投料：在高压釜中,按摩尔比D－葡萄糖∶乙醇胺＝1∶1.05～1.10加入D－葡萄糖和乙醇胺，再加入重量为葡萄糖量5～10倍的70－95％醇类溶剂，用氮气置换后加入5％Pd－CaCO3－1～5％Pb催化剂，其重量为葡萄糖的2～10％，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa，缓慢升温至反应温度；B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应时间20～24小时；C)经后处理得到白色粉末状固体。本发明选择了合适的催化剂和合理的加氢工艺，使葡萄糖和乙醇胺的反应条件相对温和，反应容易进行，几乎不产生副产物与其他杂质，转化率高，纯度≥98％。

Description

N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法

【技术领域】

本发明涉及药物中间体的合成方法，具体地说是一种合成糖尿病治疗药物米格列醇(Miglitol)的重要中间体N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法。

【背景技术】

N-(2-羟乙基)-葡糖胺是合成糖尿病治疗药物米格列醇(Miglitol)的重要中间体，英文名为N-(2-hydroxyethyl)glucamine，结构式如下：

目前，该物质在国内和国际上都没有现成的产品卖，N-(2-羟乙基)-葡糖胺的产业化生产对合成米格列醇来说显得非常重要。US4266025、US4405714与US2001/0019837A1都提到了N-(2-羟乙基)-葡糖胺，但这三份专利内容均是以N-取代葡糖胺为原料制备1-脱氧野尻霉素N取代衍生物，都没有涉及N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法。EP0477160为N-(丁基)-葡糖胺的一种合成方法，该专利采用4％Pd-C做催化剂，用葡萄糖和丁基胺为原料，在高压釜内加氢得到N-(丁基)-葡糖胺；此专利提到了同系物N-(2-羟乙基)-葡糖胺，但没有提到N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法。经过大量实验证明，按EP0477160制备N-(丁基)-葡糖胺的方法来制备其同系物N-(2-羟乙基)-葡糖胺，无法得到所需产物。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题和提出的技术任务是提供一种合成糖尿病治疗药物米格列醇的中间体N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，其选择合适的催化剂与加氢工艺，以使葡萄糖和乙醇胺在反应条件相对温和的条件下，高收率地转化为N-(2-羟乙基)-葡糖胺，使其实现产业化生产。

本发明的技术方案是这样的：N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，其特征是反应步骤如下：A)投料：在高压釜中，按摩尔比D-葡萄糖∶乙醇胺＝1∶1.05～1.10加入D-葡萄糖和乙醇胺，再加入重量为葡萄糖量5～10倍的70-95％醇类溶剂(含水5～30％)，用氮气置换后加入5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂，其重量为葡萄糖的2～10％，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3Mpa，缓慢升温至反应温度；B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4Mpa，反应时间20～24小时，用TLC点板跟踪反应，葡萄糖点消失为反应终点；C)经后处理得到白色粉末状固体，收率：82～90％。本发明找到了一种适合N-(2-羟乙基)-葡糖胺反应的特殊催化剂，即用碳酸钙做骨架，加入1～5％的铅使钯部分中毒的5％钯催化剂，简称为：5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂(Acros公司有售)。5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂再加上合理的加氢工艺，使葡萄糖和乙醇胺在反应条件相对温和的条件下，高收率地转化为N-(2-羟乙基)-葡糖胺，且纯度高，几乎不产生副产物与其他杂质。

所述的N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，后处理过程如下：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换；将置换得到的氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂，存放于去离子水中，集中处理后回收套用；淡黄色滤液在强烈搅拌下，缓慢加入体积为3～5倍于所述醇类溶剂的丙酮、乙腈或四氢呋喃进行分散，得到乳白色混悬体系，放入离心机甩料，用丙酮、乙腈或者四氢呋喃洗涤，甩干；经甩干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为≤-0.09Mpa、温度为60～80℃下烘4～10小时，用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点，得到白色粉末状固体。

所述的N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，废5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂的回收套用处理方法如下：存放于去离子水中的废催化剂加入到反应釜中，按重量比为废催化剂∶去离子水＝1∶10～15加入去离子水；升温至90～95℃下搅拌2～4小时，用抽滤棒吸水；重复上述操作，直至吸出的水为无色为止；过滤，抽干，得到处理过的催化剂，其可直接套用于反应，降低了生产成本。

所述的N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。

本发明的有益效果是：提供了一种实现N-(2-羟乙基)-葡糖胺产业化生产的合成方法；该方法选择了合适的催化剂5％Pd-CaCO3-1～5％Pb和合理的加氢工艺，使葡萄糖和乙醇胺的反应条件相对温和，反应容易进行，几乎不产生副产物与其他杂质，转化率高，纯度≥98％。

本发明所涉及的合成路线如下：

【具体实施方式】

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：

A、投料：在20L高压釜中，加入D-葡萄糖2kg(10.1mol)，乙醇胺650g(10.7mol)，再加入90％甲醇(含水10％)的溶剂18L。用氮气置换后加入5％Pd-CaCO₃-2％Pb催化剂60g，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3Mpa，缓慢升温至35℃反应。

B、反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa反应24小时。用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。

C、后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂，存放于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液进入300L搪玻反应釜，在强烈搅拌下缓慢加入100L乙腈分散，得到乳白色混悬体系。放入离心机甩料，用10L乙腈洗涤，甩干。将物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到2.2kg(9.1mol)白色粉末状固体，熔点为185～188℃，收率：90.0％。用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.4％。

D、废催化剂的回收套用：将过滤回收并存放于去离子水中的废5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂，折算干重为30kg，加入到500L搪玻反应釜中，加入去离子300水；升温至90℃，在90～95℃搅拌4小时，用抽滤棒吸掉大部分水，再按照以上操作加入去离子水300L，90～95℃加热搅拌洗涤，重复操作至吸出的水为无色为止；过滤，抽干。得到处理过的5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂29.5kg，该处理过的5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂可直接套用于下次反应。

实施例2：

A、投料：在50L高压釜中，加入D-葡萄糖5kg(25.2mol)，乙醇胺1.6kg(26.7mol)，再加入85％异丙醇(含水15％)的溶剂35L。氮气置换后加入5％Pd-CaCO₃-4％Pb催化剂200g，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3Mpa，缓慢升温至35℃反应。

B、反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa反应22小时。用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。

C、后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂，存放于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液进入300L搪玻反应釜，在强烈搅拌下缓慢加入200L四氢呋喃分散，得到乳白色混悬体系。放入离心机甩料，用20L四氢呋喃洗涤，甩干。将物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.10MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到5.3kg(124.5mol)白色粉末状固体，熔点为185～188℃，收率：87.3％。用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.1％。

D、废催化剂的回收套用：处理方法与实施例1相同。

实施例3：

A、投料：在400L高压釜中，加入D-葡萄糖30kg(151.5mol)，乙醇胺10kg(166.2mol)，再加入80％正丁醇(含水20％)的溶剂250L。氮气置换后加入5％Pd-CaCO₃-3％Pb催化剂1.2kg。鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3Mpa，缓慢升温至35℃反应。

B、反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa反应20小时。用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。

C、后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂，存放于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液进入2000L搪玻反应釜，在强烈搅拌下缓慢加入1000L丙酮分散，得到乳白色混悬体系。放入离心机甩料，用50L丙酮洗涤，甩干。将物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到31.5kg(130.7mol)白色粉末状固体，熔点为185～188℃，收率：86.3％。用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.0％。

D、废催化剂的回收套用：处理方法与实施例1相同。

实施例4：

A、投料：在400L高压釜中，加入D-葡萄糖30kg(151.5mol)，乙醇胺10kg(166.2mol)，再加入75％叔丁醇(含水25％)的溶剂300L。氮气置换后加入由实施例1回收得到的5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂2kg，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3Mpa，缓慢升温至35℃反应。

C、后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂，存放于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液进入2000L搪玻反应釜，在强烈搅拌下缓慢加入1000L四氢呋喃分散，得到乳白色混悬体系。放入离心机甩料，用50L四氢呋喃洗涤，甩干。将物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到30kg(124.5mol)白色粉末状固体，熔点为185～188℃，收率：82.2％。用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.3％。

D、废催化剂的回收套用：处理方法与实施例1相同。

本发明不限于上述实施例，上述实施例是优化的实施例。

Claims

1、N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，其特征是反应步骤如下：A)投料：在高压釜中，按摩尔比D-葡萄糖∶乙醇胺＝1∶1.05～1.10加入D-葡萄糖和乙醇胺，再加入重量为葡萄糖量5～10倍的70-95％醇类溶剂，用氮气置换后加入5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂，其重量为葡萄糖的2～10％，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3Mpa，缓慢升温至反应温度；B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4Mpa，反应时间20～24小时；C)经后处理得到白色粉末状固体。

2、根据权利要求1所述的N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，其特征是后处理过程如下：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换；将置换得到的氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂，存放于去离子水中，集中处理后回收套用；淡黄色滤液在强烈搅拌下，缓慢加入体积为3～5倍于所述醇类溶剂的丙酮、乙腈或四氢呋喃进行分散，得到乳白色混悬体系，放入离心机甩料，用丙酮、乙腈或者四氢呋喃洗涤，甩干；经甩干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为≤-0.09Mpa、温度为60～80℃下烘4～10小时，得到白色粉末状固体。

3、根据权利要求2所述的N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，其特征是废5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂的回收套用处理方法如下：存放于去离子水中的废催化剂加入到反应釜中，按重量比为废催化剂∶去离子水＝1∶10～15加入去离子水；升温至90～95℃下搅拌2～4小时，用抽滤棒吸水；重复上述操作，直至吸出的水为无色为止；过滤，抽干，得到处理过的催化剂，其可直接套用于反应。

4、根据权利要求1所述的N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，其特征是所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。