CN113200918B - 一种西咪替丁的制备方法 - Google Patents
一种西咪替丁的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113200918B CN113200918B CN202110512438.8A CN202110512438A CN113200918B CN 113200918 B CN113200918 B CN 113200918B CN 202110512438 A CN202110512438 A CN 202110512438A CN 113200918 B CN113200918 B CN 113200918B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethanol
- cimetidine
- room temperature
- reacting
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种西咪替丁的制备方法。该制备方法采用以下步骤：(1)在碱存在下，2‑(4‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺盐酸盐与CS2缩合，并在脱硫试剂作用下，制备中间体(I)；(2)中间体(I)与一甲胺反应，制备中间体(II)；(3)在脱硫试剂存在下，中间体(II)与氰胺胺化，制得西咪替丁。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种西咪替丁的制备方法。
背景技术
西咪替丁是目前应用最广泛的治疗溃疡疾病的药物，近百个国家应用。但现有西咪替丁生产技术会产生大量的具有恶臭气味的甲硫醇，造成环境污染。尽管生产企业采用了甲硫醇碱吸收、尾气燃烧的处理方法，但环境污染仍然存在。另外，西咪替丁的生产收率也偏低。因此，开发无环境污染的、收率高的西咪替丁制备方法有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种西咪替丁的制备方法，该制备方法对环境污染小，操作简便，收率高，成本低。
本发明的西咪替丁的制备方法，其合成路线如下：
并且，其制备方法包括以下步骤：
(1)在碱存在下，将2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐加入有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10-15℃，滴加CS2，滴加完毕，室温反应0.5-1h，再在一定温度下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，再在室温反应4-6h。后处理，制得中间体(I)。
(2)中间体(I)加入到质量分数60-70％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液，40-50℃反应2-3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。
(3)中间体(II)加入到乙醇与水的混合溶剂中，在室温下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，加入氰胺，室温反应4-5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁。
本发明的西咪替丁的制备方法，步骤(1)中，所述碱为Et3N，K2CO3,Na2CO3,NaOAc中的至少一种；所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和氯仿，所述的有机溶剂与水的体积比为4:1-3:1；所述脱硫试剂为对甲苯磺酰氯，氯化亚铁，硫酸铁，硫酸铜中的至少一种；所述2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐、CS2、碱和脱硫试剂的投料摩尔比为1：1.05-1.2：3.3-3.6：1.2-1.4；所述加入脱硫试剂的温度为10℃-室温；所述后处理是指，Et3N为碱，所述后处理过程为：反应液过滤，滤液用6N盐酸调pH2-3，分出有机层，水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得中间体(I)，水相碱化后，蒸馏回收Et3N；K2CO3,Na2CO3,NaOAc为碱，所述后处理过程为：反应液过滤，分出有机层，水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得中间体(I)。
本发明的西咪替丁的制备方法，步骤(2)中，所述中间体(I)与一甲胺的投料摩尔比为1：1.5-2.5。
本发明的西咪替丁的制备方法，步骤(3)中，所述中间体(II)、氰胺和脱硫试剂的投料摩尔比为1：1.05-1.1：0.7-1.05；所述乙醇与水的体积比为3:1-4:1；所述脱硫试剂为硫酸铁、氯化铁和硫酸锰中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明开发的西咪替丁的制备方法，合成路线短，反应条件温和，容易操作，收率高，成本低，不产生恶臭的甲硫醇，对环境污染小，适合工业化生产。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将207.7g(1mol)2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐和303g(3.3mol)Et3N加入2.5L乙酸乙酯与水(体积比3：1)的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10-15℃，滴加79.8g(1.05mol)CS2，滴加完毕，室温反应1h，降温至10℃，加入228g(1.2mol)对甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5h，再在室温反应4h。滤液用6N盐酸调pH2-3，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得中间体(I)。水相用30％NaOH溶液碱化后，蒸馏回收Et3N。中间体(I)收率94.3％，Et3N回收率79.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s,3H),2.54-2.61(m,2H),3.70(s,2H),3.97(m,2H),7.18(s,1H),11.4(s,1H)。元素分析：C8H11N3S2，计算值：C,45.04,H,5.20,N,19.70,S,30.06；实测值：C,45.01,H,5.21,N,19.68,S,30.03。ESI-MS(m/z):214[M+H]+。
将213g(1mol)中间体(I)加入到2L质量分数70％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液193.5g(2.5mol)，40-50℃反应2-3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。收率96.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s,3H),2.50-2.62(m,2H),2.70(s,3H),3.66(s,2H),3.82(m,2H),7.48(s,1H),9.63(s,2H),11.83(s,1H)。元素分析：C9H16N4S2，计算值：C,44.23,H,6.60,N,22.93,S,26.24；实测值：C,44.25,H,6.58,N,22.91,S,26.22。ESI-MS(m/z):245[M+H]+。
将244g(1mol)中间体(II)加入到2.5L乙醇与水(体积比4：1)的混合溶剂中，在室温下，加入292.5g(0.7mol)一水硫酸铁饱和溶液，搅拌反应0.5h，加入44.1g(1.05mol)氰胺，室温反应4-5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁。总收率86.1％。mp:142-144℃，含量99.92％。1HNMR(400MHz，DMSO-d3)δ2.13(s,3H),2.54-2.60(m,2H),2.70(d,J＝4.5Hz,3H),3.32(m,2H),3.66(s,2H),7.15(t,J＝5.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.48(s,1H),11.82(s,1H)。元素分析：C10H16N6S，计算值：C,47.60,H,6.39,N,33.30,S,12.71；实测值：C,47.61,H,6.37,N,33.30,S,12.72。IR(KBr)ν(cm-1)3224,3141,1615,1346,1203,1155,1076,954。
实施例2
将207.7g(1mol)2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐和496.8g(3.6mol)K2CO3加入3L二氯甲烷与水(体积比3：1)的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10-15℃，滴加91.2g(1.2mol)CS2，滴加完毕，室温反应0.5h，降温至10℃，加入152g(1.2mol)氯化亚铁饱和溶液，搅拌反应0.5h，再在室温反应6h。反应液过滤，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得中间体(I)，收率93.6％。
将213g(1mol)中间体(I)到2.5L质量分数60％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液116.2g(1.5mol)，40-50℃反应2-3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。收率94.4％。
将244g(1mol)中间体(II)加入到2L乙醇与水(体积比3：1)的混合溶剂中，在室温下，加入129.8g(0.8mol)三氯化铁饱和溶液，搅拌反应0.5h，加入46.2g(1.1mol)氰胺，室温反应5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁。总收率82.2％。mp:141-144℃，含量99.94％。
实施例3
将207.7g(1mol)2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐和360.4g(3.4mol)Na2CO3加入3L甲苯与水(体积比3：1)的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10-15℃，滴加83.6g(1.1mol)CS2，滴加完毕，室温反应0.5-1h，降温至10℃，加入417.9g(1.2mol)一水硫酸铁饱和溶液，搅拌反应0.5h，再在室温反应5h。反应液过滤，分出有机层，水相用甲苯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得中间体(I)，收率94.0％。
将213g(1mol)中间体(I)加入到2.5L质量分数65％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液155g(2.0mol)，40-50℃反应2-3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。收率95.7％。
将244g(1mol)中间体(II)加入到2L乙醇与水(体积比3：1)的混合溶剂中，在室温下，加入292.5g(0.7mol)一水硫酸铁饱和溶液，搅拌反应0.5h，加入42g(1.0mol)氰胺，室温反应4-5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁。总收率84.6％。mp:141-143℃，含量99.93％。
实施例4
将207.7g(1mol)2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐和295.2g(3.6mol)NaOAc加入3L氯仿与水(体积比3：1)的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10-15℃，滴加83.6g(1.1mol)CS2，滴加完毕，室温反应1h，降温至10℃，加入300g(1.2mol)五水硫酸铜饱和溶液，搅拌反应0.5h，再在室温反应6h。反应液过滤，分出有机层，水相用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得中间体(I)，收率93.8％。
将213g(1mol)中间体(I)加入2.5L质量分数70％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液155g(2.0mol)，40-50℃反应2-3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。收率95.7％。
将244g(1mol)中间体(II)加入到2.5L乙醇与水(体积比3：1)的混合溶剂中，在室温下，加入158g(1.05mol)硫酸锰饱和溶液，搅拌反应0.5h，加入84g(2.0mol)氰胺，室温反应4-5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁。总收率84.4％。mp:142-144℃，含量99.95％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (4)
1.一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
并且，其制备方法包括以下步骤：
(1)在碱存在下，将2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐加入有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10-15℃，滴加CS2，滴加完毕，室温反应0.5-1h，再在一定温度下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，再在室温反应4-6h，后处理，制得中间体(I)；
(2)中间体(I)加入到质量分数60-70％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液，40-50℃反应2-3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品，乙醇重结晶，制得中间体(II)；
(3)中间体(II)加入到乙醇与水的混合溶剂中，在室温下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，加入氰胺，室温反应4-5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁；
其中，步骤1的脱硫试剂为对甲苯磺酰氯，氯化亚铁，硫酸铁，硫酸铜中的至少一种；步骤3的脱硫试剂为硫酸铁、氯化铁和硫酸锰中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为Et3N，K2CO3,Na2CO3,NaOAc中的至少一种；所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和氯仿，所述的有机溶剂与水的体积比为4:1-3:1；所述2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺盐酸盐、CS2、碱和脱硫试剂的投料摩尔比为1：1.05-1.2：3.3-3.6：1.2-1.4；所述加入脱硫试剂的温度为10℃-室温；所述后处理是指：Et3N为碱，所述后处理过程为：反应液过滤，滤液用6N盐酸调pH2-3，分出有机层，水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得中间体(I)，水相碱化后，蒸馏回收Et3N；K2CO3,Na2CO3,NaOAc为碱，所述后处理过程为：反应液过滤，分出有机层，水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得中间体(I)。
3.根据权利要求1所述的一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体(I)与一甲胺的投料摩尔比为1：1.5-2.5。
4.根据权利要求1所述的一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述中间体(II)、氰胺和脱硫试剂的投料摩尔比为1：1.05-1.1：0.7-1.05；所述乙醇与水的体积比为3:1-4:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110512438.8A CN113200918B (zh) | 2021-05-11 | 2021-05-11 | 一种西咪替丁的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110512438.8A CN113200918B (zh) | 2021-05-11 | 2021-05-11 | 一种西咪替丁的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113200918A CN113200918A (zh) | 2021-08-03 |
| CN113200918B true CN113200918B (zh) | 2022-07-05 |
Family
ID=77030920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110512438.8A Active CN113200918B (zh) | 2021-05-11 | 2021-05-11 | 一种西咪替丁的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113200918B (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES492458A0 (es) * | 1980-06-14 | 1981-06-01 | Tresquim S A | Procedimiento para la obtencion de un derivado tio-al- quil-nitrogenado de imidazol |
| CN101838241B (zh) * | 2009-03-17 | 2012-11-07 | 无锡市凯利药业有限公司 | 西咪替丁的生产方法 |
| CN104557720B (zh) * | 2015-01-21 | 2017-03-15 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种西咪替丁的制备方法 |
-
2021
- 2021-05-11 CN CN202110512438.8A patent/CN113200918B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113200918A (zh) | 2021-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN113956312A (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
| CN114573560A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN102399216B (zh) | 一种噻虫啉原药的生产方法 | |
| CN108440409B (zh) | 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法 | |
| CN113200918B (zh) | 一种西咪替丁的制备方法 | |
| CN111205216B (zh) | 一种制备沙格列汀的方法 | |
| CN108467353B (zh) | 一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法 | |
| CN102382050A (zh) | 一种取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法 | |
| CN113943286B (zh) | 一种胆碱受体拮抗剂的制备方法 | |
| CN112358490B (zh) | 一种盐酸四咪唑的制备方法 | |
| CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 | |
| CN113200910A (zh) | 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法 | |
| CN113735792A (zh) | 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 | |
| JPH01290658A (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| CN109678858A (zh) | 一种叶酸的制备方法 | |
| CN112142713A (zh) | 一种咪草烟的合成方法 | |
| CN113307775B (zh) | 一种替米沙坦的制备方法 | |
| CN113234018B (zh) | 一种西咪替丁的生产方法 | |
| CN110156873B (zh) | Fmoc-D-Pro-D-Pro-OH的制备方法 | |
| CN111925298B (zh) | 一种4-cnab及其制备方法 | |
| CN114044783B (zh) | 一种伊多塞班及其中间体的制备方法 | |
| CN114751853B (zh) | 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法 | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |