CN104557720B - 一种西咪替丁的制备方法 - Google Patents

一种西咪替丁的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557720B
CN104557720B CN201510031406.0A CN201510031406A CN104557720B CN 104557720 B CN104557720 B CN 104557720B CN 201510031406 A CN201510031406 A CN 201510031406A CN 104557720 B CN104557720 B CN 104557720B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cimetidine
methyl
methylimidazole
bases
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510031406.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557720A (zh
Inventor
孙丽琴
姚程成
杨毅跃
黄伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201510031406.0A priority Critical patent/CN104557720B/zh
Publication of CN104557720A publication Critical patent/CN104557720A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557720B publication Critical patent/CN104557720B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种西咪替丁的制备方法：(1)将2‑(4‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺和N‑氰胺碳酸二酯在热的无水醇中进行缩合反应，常压蒸出醇，冷却至室温，结晶过滤得：N‑氰基‑N'‑[2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙基]‑O‑R异脲；(2)将N‑氰基‑N'‑[2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙基]‑O‑R异脲和甲胺在反应介质中进行胺化反应，反应结束后，常压蒸出甲胺，冷却至室温结晶得西咪替丁粗品；(3)将西咪替丁粗品在无水乙醇中经活性炭脱色，冷却结晶，真空干燥、粉碎得西咪替丁精制品。本发明可以解决现有西咪替丁生产工艺中副产物甲硫醇/甲硫醇钠对环境的污染，简化了生产工艺，降低了成本，提高了产品质量。

Description

一种西咪替丁的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种环保低成本的制备西咪替丁的方法。
背景技术
西咪替丁，1975年上市，是第一种选择性H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡的治疗。主要有抑制胃酸分泌的作用，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。但国内外现有生产工艺都伴有具有恶臭的气味，对人体有害，同时严重污染环境甲硫醇产生，要么原料难以从市场上获取，成本高昂，难以规模化生产。
国内专利CN200910119586.2公布一种西咪替丁制备方法，该方法以4-甲基咪唑和甲醛反应制备4-甲基咪唑醇，再和半胱胺盐酸盐反应制备一缩物，再和N-氰胺荒酸二甲酯反应形成二缩物，和甲胺反应生成西咪替丁，该方案在二缩物生成和胺化是产生大量易挥发，有毒，具有恶臭的甲硫醇，对环境和造成严重污染。
CN200710134901.X公布一种西咪替丁制备方法，以N-氰基-N’-[2-(5-甲基咪唑-4-甲硫基]乙基}-N”-甲基异硫脲和甲胺反应制备西咪替丁，该方法制备西咪替丁同时产生大量易挥发、具有恶臭的甲硫醇，对环境造成严重污染；
国外US4413129公布了一种西咪替丁的制备方法，以N-氰胺-O-烃基-S-烃基和(5-甲基咪唑-4-甲基)-S-乙胺为原料制备西咪替丁，该发明同样产生易挥发具有恶臭的硫醇，难以规模化生产。
US4158031类似于US4447621公布了一种西咪替丁制备方法，以4-甲基-5-甲基氯(甲硫醇)和N-氰胺-N’-甲基-N”-(2-乙硫基)-胍中间体市场上获取困难，成本高昂，没有工业化生产意义。
US4305067公布了一种西咪替丁制备方法，以4-甲基咪唑醇和N-氰胺-N’-甲基-N”-(2-乙硫基)-胍反应生成西咪替丁，该方法中N-氰胺-N’-甲基-N”-(2-乙硫基)-胍中间体市场上获取困难，成本高昂，没有工业化生产意义。
US4381395公布了一种合成西咪替丁方法，以N-氰胺-N’-甲基-N”-(氯、溴、碘)和(5-甲基咪唑-4-甲基)半胱胺反应制备西咪替丁，由于N-氰胺-N’-甲基-N”-(氯、溴、碘)中间体不稳定，易消去一份子卤化氰，同时市场获取困难，难以规模化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种西咪替丁的制备方法。本发明可以解决现有西咪替丁生产工艺中副产物甲硫醇/甲硫醇钠对环境的污染，简化了生产工艺，降低了成本，提高了产品质量。
本发明的技术方案如下：
一种西咪替丁的制备方法，具体步骤如下：
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲的合成：
将2-(4-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺和N-氰胺碳酸二酯在热的无水醇中进行缩合反应，常压蒸出醇，冷却至室温，结晶过滤得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲；
(2)西咪替丁粗品的合成：
将N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲和甲胺在反应介质中进行胺化反应，反应结束后，常压蒸出甲胺，冷却至室温结晶得西咪替丁粗品；
(3)西咪替丁的精制：
将西咪替丁粗品在无水乙醇中经活性炭脱色，冷却结晶，真空干燥、粉碎得西咪替丁精制品。
步骤(1)中所述2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二酯的质量为1:0.5～1.5；所述无水醇为无水甲醇或无水乙醇；所述无水醇的用量范围是2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二酯质量和的1～10倍；
所述N-氰胺碳酸二酯为N-氰胺碳酸二甲酯、N-氰胺碳酸二乙酯或N-氰亚胺代碳酸二苯酯；
所述R为甲基、乙基或苯基。
步骤(1)中所述缩合反应的反应温度为30～100℃，反应时间为1～8h。
步骤(2)中所述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲与甲胺的质量比为1:4～12；所述反应介质为甲醇或乙醇。
步骤(2)中甲胺先与反应介质配制成40wt％的溶液，再与N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲进行胺化反应。
步骤(2)中所述胺化反应的反应时间1～8h。
本发明有益的技术效果在于：
(1)环境污染小。本发明中采用醇为反应和精制介质，胺化反应中过量的甲胺可以回收利用，整个生产过程几乎无三废产生。
(2)本发明生产工艺整个过程在常压下进行，操作简单；整个生产工艺只有2步反应，而且每步反应均在95％以上，生产效率高，适合工业化生产。
本发明与国内外现有西咪替丁生产工艺相比，操作简单，生产效率高，原料来源广泛，整个过程未产生易挥发、具有恶臭硫醇，环境友好，同时提高了产品质量，适合工业化生产。
具体实施方式
下面给出实例以便对本发明进行具体描述。有必要在此指出，本发明不受本方法作为唯一的限制，在本领域对本发明做出一些非本质改动和调整，都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲制备
称取171.86kg 2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5wt％)，150kg无水甲醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。
称取115.72kg N-氰胺碳酸二甲酯(含量99.5wt％)，300kg无水甲醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至78～90℃，使N-氰胺碳酸二甲酯溶解完全并处在回流状态。
把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-甲醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为78～90℃；滴加完全后，保持回流状态反应2h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，放料离心，并用50kg无水无水乙醇淋洗滤饼得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲。
(2)西咪替丁粗品合成
将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲加入胺化反应釜，加入387.5kg甲胺-甲醇溶液(含量40％)，保持回流状态反应2.5h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于30℃、放料离心，用20kg无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥的西咪替丁粗品208.1kg。
(3)西咪替丁粗品精制
将上述西咪替丁粗品208.1kg、1.5kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于30℃下结晶5h。放料离心，并用50kg无水乙醇淋洗，经真空干燥得西咪替丁精制品201.9kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.50％，最大单杂小于0.17％。
实施例2
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-乙基异脲制备
称取171.86kg 2-(-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5％)，150kg无水乙醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。
称取144.86kg N-氰胺碳酸二乙酯(要写成网上能搜到的名称)(含量99.5％)，300kg无水乙醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至78～90℃，使N-氰胺碳酸二乙酯溶解完全并处在回流状态。
把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-乙醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为90～100℃；滴加完全后，保持回流状态反应3.0h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，放料离心，并用50kg无水无水乙醇淋洗滤饼得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-乙基异脲。
(2)西咪替丁粗品合成
将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-乙基异脲加入胺化反应釜，加入387.5kg甲胺-乙醇溶液(40％)，保持回流状态反应5.0h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于25℃、结晶2.0h，放料离心，用20kg无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥的西咪替丁粗品192.1kg。
(3)西咪替丁粗品精制
将上述西咪替丁粗品192.1kg、2.5kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于25℃下结晶8.0h。放料离心，并用50kg无水乙醇淋洗，经真空干燥得西咪替丁精制品187.3kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.75％，最大单杂为0.1％
实施例3
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-苯基异脲制备
称取171.86kg 2-(4-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5％)，150kg无水乙醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)乙溶解完全。
称取251.57kg N-氰亚胺代碳酸二苯酯(含量98.5％)，500kg无水乙醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至100±5℃，使N-氰亚胺代碳酸二苯酯溶解完全并处在回流状态。
把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-乙醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为50～100℃；滴加完全后，保持回流状态反应6.0h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，结晶3.0h，放料离心，并用150kg无水乙醇漂洗滤饼2次，得N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-苯基异脲。
(2)西咪替丁粗品合成
将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-苯基异脲加入胺化反应釜，加入500.00kg甲胺-乙醇溶液(40％)，保持回流状态反应8.0h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于25℃、结晶2.0h，放料离心，分别用150kg无水乙醇漂洗滤饼2次，真空干燥的西咪替丁粗品181.1kg。
(3)西咪替丁粗品精制
将上述西咪替丁粗品181.1kg、5.0kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于25℃下结晶2.0h。放料离心，并用150kg无水乙醇淋洗滤饼。
将滤饼再次加入精制釜，加入500kg，开启搅拌，开启加热，加热至溶解完全并回流10min；把西咪替丁-乙醇溶液滤入精制罐，开启冷循环水和搅拌，是温度低于30℃结晶8.0h；放料离心，并用150kg无水乙醇淋洗滤饼，经真空干燥得西咪替丁精制品171.5kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.34％，最大单杂小于0.22％。

Claims (1)

1.一种西咪替丁的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲的合成：
将2-(4-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺和N-氰胺碳酸二甲酯在热的无水醇中进行缩合反应，常压蒸出醇，冷却至室温，结晶过滤得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲；所述2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二甲酯的质量为1:0.5～1.5；所述无水醇的用量范围是2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺与N-氰胺碳酸二甲酯质量和的1～10倍；所述缩合反应的反应温度为30～100℃，反应时间为1～8h；
(2)西咪替丁粗品的合成：
甲胺先与反应介质配制成40wt％的溶液，再与N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲进行胺化反应，反应结束后，常压蒸出甲胺，冷却至室温结晶得西咪替丁粗品；所述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-R异脲与甲胺的质量比为1:4～12；所述胺化反应的反应时间1～8h；所述反应介质为甲醇或乙醇；
(3)西咪替丁的精制：
将西咪替丁粗品在无水乙醇中经活性炭脱色，冷却结晶，真空干燥、粉碎得西咪替丁精制品。
CN201510031406.0A 2015-01-21 2015-01-21 一种西咪替丁的制备方法 Active CN104557720B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510031406.0A CN104557720B (zh) 2015-01-21 2015-01-21 一种西咪替丁的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510031406.0A CN104557720B (zh) 2015-01-21 2015-01-21 一种西咪替丁的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557720A CN104557720A (zh) 2015-04-29
CN104557720B true CN104557720B (zh) 2017-03-15

Family

ID=53074896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510031406.0A Active CN104557720B (zh) 2015-01-21 2015-01-21 一种西咪替丁的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557720B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541723A (zh) * 2015-12-17 2016-05-04 石家庄市普力制药有限公司 一种西咪替丁粗品的结晶工艺
CN111320584A (zh) * 2020-03-30 2020-06-23 石家庄市普力制药有限公司 一种生产西咪替丁二缩物的生产方法
CN112830896B (zh) * 2021-02-24 2021-08-17 盐城凯利药业有限公司 西咪替丁的制备方法
CN113234018B (zh) * 2021-05-11 2022-08-23 石家庄市普力制药有限公司 一种西咪替丁的生产方法
CN113200918B (zh) * 2021-05-11 2022-07-05 石家庄市普力制药有限公司 一种西咪替丁的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4413129A (en) * 1978-12-27 1983-11-01 Sogo Pharmaceutical Company, Ltd. Process for preparing the H2 -receptor antagonist cimetidine
CN101838241A (zh) * 2009-03-17 2010-09-22 无锡市凯利药业有限公司 西咪替丁的生产方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4413129A (en) * 1978-12-27 1983-11-01 Sogo Pharmaceutical Company, Ltd. Process for preparing the H2 -receptor antagonist cimetidine
CN101838241A (zh) * 2009-03-17 2010-09-22 无锡市凯利药业有限公司 西咪替丁的生产方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Diphenyl cyancarbonimidate and dichlorodiphenoxymethane as synthons for the construction of heterocyclic systems of medicinal interest;R. Lee Webb，等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19870228;第24卷(第1期);第275页左栏Scheme 1、第277页左栏 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557720A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104557720B (zh) 一种西咪替丁的制备方法
CN105814020B (zh) 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法
CN104945299B (zh) 一种维格列汀的高效合成方法
CN103709143B (zh) 埃索美拉唑及其镁盐的制备方法
CN105175291B (zh) 一种月桂酰基甲基牛磺酸钠的合成方法
CN102702089B (zh) 一种高纯度托拉塞米及其晶型i的制备方法
CN102617542B (zh) 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法
CN107337618A (zh) 一种同时提高盐酸二甲双胍纯度及收率的生产方法
CN101659635A (zh) 对甲砜基甲苯的制备方法
CN102643275B (zh) 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法
CN106336396A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
EP2573071A1 (en) Preparation method of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide
CN102584693B (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN102558015B (zh) 一种l-焦谷氨酸的制备方法
CN104725335A (zh) 高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN104496937A (zh) 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法
CN101910124B (zh) 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法
CN102838586A (zh) 一种制备来那度胺的方法
CN103664744B (zh) 一种左布比卡因的制备方法
CN107879979A (zh) 一种右美托咪定的制备方法
CN101492413B (zh) 卡洛芬的精制方法
CN111303047A (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法
CN110590652A (zh) 2-氨基-5-碘吡啶的合成方法
CN107382922A (zh) 高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法
CN106117200B (zh) 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of cimetidine

Effective date of registration: 20230804

Granted publication date: 20170315

Pledgee: Quan (Yancheng) Chemical Industry Investment Fund Partnership Enterprise (L.P.)

Pledgor: YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980050907