CN112830896B - 西咪替丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西咪替丁的制备方法。所述方法先将(5‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲醇转化为其硝酸酯，然后再与N‑氰基‑N'‑甲基‑N”‑巯乙基胍的醚反应制备西咪替丁，反应条件温和，产率高、副产物少、后处理简单，并且不产生挥发性的甲硫醇，环保性和安全性大大提高，特别适合于工业化应用以生产西咪替丁。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种西咪替丁的制备方法。
背景技术
西咪替丁又名甲氰咪胍(Cimetidine，简称CIM)，为咪唑类H2受体拮抗药，是目前较常用的抑制胃酸和抗溃疡药物。西咪替丁于1976年在英国上市，1979年获FDA批准在美国上市。
自西咪替丁上市已来，已开发了大量合成方法，但大多存在产率低、环境污染严重、生产工艺复杂等问题。US4381395中以N-氰基-N'-甲基-N”-卤素和4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑反应制备西咪替丁，由于N-氰基-N'-甲基-N”-卤素中间体不稳定，易消去一份子卤化氰，同时市场获取困难，难以规模化生产。US4413129中以N-氰基-O-烃基-S-烃基和4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑为原料制备西咪替丁，该反应产生易挥发具有恶臭的硫醇，规模化生产困难。CN101838241A中以4-甲基咪唑和甲醛反应制备4-甲基咪唑醇，再和半胱胺盐酸盐反应制备一缩物，再和氰胺荒酸二甲酯反应形成二缩物，和甲胺反应生成西咪替丁，该方案在二缩物生成和胺化时产生大量易挥发、有毒、具有恶臭的甲硫醇，对环境和造成严重污染。CN110372596A中以1,3-二氧代异喹啉-2-基2-(5-甲基-4H-咪唑-4-基)乙酸酯与N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍或其醚为原料制备西咪替丁，但原料1,3-二氧代异喹啉-2-基2-(5-甲基-4H-咪唑-4-基)乙酸酯的获取十分困难，反应需要在光照下进行，操作不便。
发明内容
针对上述现有技术存在的种种问题，本发明提供了一种西咪替丁的新的制备方法，其操作简便、产率高，特别是在反应过程中不会产生挥发性硫醇类物质，不产生恶臭，因此适合于工业化生产。
为此，本发明提供了一种西咪替丁的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1)
式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇经硝化转化为式2的硝酸酯；
步骤2)
式2的硝酸酯与式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))反应得到西咪替丁。
其中，步骤1的硝化在硝酸或亚硝酸盐，以及酸或酸酐的存在下进行。优选地，所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸银中的至少一种；所述酸或酸酐包括硫酸、盐酸、硝酸、乙酸、乙酸酐中的至少一种。
步骤1中式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇与硝酸或亚硝酸盐的摩尔比为：1：1-2，优选1：1-1.5，更优选1：1-1.1。
步骤1的硝化的反应温度为15-40℃，优选20-30℃，更优选为室温；反应时间为1-10h，优选为2-5h。
步骤1的硝化的溶剂为醇类、醚类、酯类、烷烃类或芳烃类溶剂。优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、环己烷、苯、甲苯等，但不限于此。
优选地，所述步骤1)包括将式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、酸或酸酐溶于溶剂中，降温至0-15℃，在该温度下分批加入硝酸或亚硝酸盐，升温至15-40℃反应1-10h；反应结束后，使反应液自然冷却至室温，然后将其倾入水中，收集析出的沉淀，重结晶得到式2的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯。
优选地，所述降温包括降温到5-10℃。
优选地，所述重结晶的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、环己烷、乙酸乙酯中的至少一种。更优选地，所述重结晶的溶剂为乙醇。
步骤2的反应在缚酸剂、催化剂的存在下进行。优选地，所述缚酸剂包括有机碱或无机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺或吡啶等，但不限于此；所述无机碱包括碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，例如包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，但不限于此。优选地，所述催化剂包括氯化钴。
步骤2中式2的硝酸酯、式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚的摩尔比为：1：0.5-0.8，优选1：0.5-0.7，进一步优选1：0.5-0.6。催化剂的用量为式2的硝酸酯摩尔量的1-20％，优选5-15％，进一步优选10-15％。
步骤2的反应的反应温度为15-40℃，优选20-30℃，更优选为室温；反应时间为4-20h，优选为5-15h，更优选6-12h。
步骤2的反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO或DMF等，但不限于此。
优选地，所述步骤2)包括在氮气保护下，将式2的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯、缚酸剂溶于溶剂中，然后加入催化剂，再缓慢滴加式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚的溶液，在15-40℃下反应4-20h得到西咪替丁。
优选地，所述步骤2)还包括以下后处理步骤：在反应结束后，使反应液自然冷却至室温，过滤后减压蒸除溶剂，残余物用水不混溶有机溶剂溶解，用碱性水溶液洗涤，然后再用水洗涤，油相干燥后再次减压蒸除溶剂，残余物重结晶得到西咪替丁。
优选地，所述水不混溶有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯等，但不限于此。
优选地，所述重结晶的溶剂包括甲醇、乙醇、环己烷、正己烷、乙酸乙酯中的至少一种。更优选地，所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇，或者选自甲醇或乙醇的溶剂与选自环己烷或正己烷的溶剂的混合溶剂。
本发明的方法具有以下有益效果：
1.本发明的方法不产生硫化物废物，特别是不产生挥发性的甲硫醇，因此不发生恶臭问题，环保性和安全性大大提高。
2.本发明的方法可在温和条件例如室温下进行，与在升温条件下进行的反应相比，操作极为简便，成本也大大降低。
3.本发明的方法产率高、副产物少、后处理简单，只需重结晶即可获得高纯产品，与柱色谱分离相比，处理能力大为提高。
总之，本发明所述方法条件温和、操作简便、后处理容易、产率高、产物纯度高，能够避免传统西咪替丁生产过程中发生的恶臭问题，环保性和安全性大大提高，特别适合于工业化应用以生产西咪替丁。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
实施例1：
在100mL的三口烧瓶中加入(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(1.12g，10.0mmol)、甲醇50mL、乙酸酐10mL，搅拌使混合；降温至10℃，在该温度下分批加入亚硝酸钠(0.76g，11.0mmol)，自然升温至室温并继续搅拌。TLC监测反应进程，至原料(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇的点完全消失，然后继续反应0.5h，总反应时间约为3h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，然后将其倾入100mL的水中，收集析出的沉淀，乙醇重结晶得到(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯1.44g，产率92.0％。ESI-MS：m/z 158[M+H]+。
氮气保护下，在250mL的三口烧瓶中加入(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯(1.26g，8.0mmol)、无水乙醇(75mL)、三乙胺(0.5mL)，搅拌使溶解，然后加入氯化钴(0.104g，0.8mmol)并继续搅拌10min。随后，将N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))(1.50g，4.8mmol)溶于无水乙醇(30mL)中并缓慢滴入，滴加过程中持续搅拌，滴加完毕后在室温下持续搅拌反应。TLC监测反应进程，至原料(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯的点完全消失，然后继续反应1h，总反应时间约为7h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，过滤后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(100mL)，用饱和碳酸钠水溶液(100mL×2)充分洗涤，再用水(100mL×3)洗涤，油相用无水硫酸钠干燥后再次减压蒸除溶剂。残余物用无水乙醇/环己烷(8:2v/v)重结晶并用活性炭脱色，得到白色产品1.90g，收率94.1％，HPLC纯度99.2％，最大杂质含量0.14％。经检测，产物熔点为141-143℃，ESI-MS：m/z 253[M+H]+、275[M+Na]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.76(bs,1H),7.45(s,H),7.15(s,2H),3.62(s,2H),3.21(m,2H),2.70(d,3H),2.55(t,2H),2.10(s,3H)。表征结果与文献报道相符，表明产物为西咪替丁。
实施例2：
与实施例1相同地合成(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯。然后，氮气保护下，在250mL的三口烧瓶中加入(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯(1.26g，8.0mmol)、无水甲醇(80mL)、吡啶(0.5mL)，搅拌使溶解，然后加入氯化钴(0.152g，1.2mmol)并继续搅拌15min。随后，将N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))(1.50g，4.8mmol)溶于无水甲醇(30mL)中并缓慢滴入，滴加过程中持续搅拌，滴加完毕后在室温下持续搅拌反应。TLC监测反应进程，至原料(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯的点完全消失，然后继续反应1h，总反应时间约为6h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，过滤后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(100mL)，用饱和碳酸钠水溶液(100mL×2)充分洗涤，再用水(100mL×3)洗涤，油相用无水硫酸钠干燥后再次减压蒸除溶剂。残余物用无水乙醇/环己烷(8:2v/v)重结晶并用活性炭脱色，得到白色产品1.84g，收率91.5％，HPLC纯度99.0％，最大杂质含量0.11％。经检测，产物熔点为141-143℃，ESI-MS：m/z 253[M+H]+、275[M+Na]+，所述结果表明产物为西咪替丁。
对比例1：
氮气保护下，在250mL的三口烧瓶中加入(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(0.90g，8.0mmol)、无水乙醇(75mL)、三乙胺(0.5mL)，搅拌使溶解，然后加入氯化钴(0.152g，1.2mmol)并继续搅拌15min。随后，将N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))(1.50g，4.8mmol)溶于无水甲醇(30mL)中并缓慢滴入，滴加过程中持续搅拌，滴加完毕后在室温下持续搅拌反应。TLC监测反应进程，发现一段时间后原料(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯的点几乎不变，将反应温度升高至回流并继续进行反应，10h后(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯的点消失，然后继续反应1h。反应结束后，按照实施例1的方法类似地处理反应液，最后经重结晶得到淡红色的产物1.09g，收率54.1％，HPLC纯度95.2％，最大杂质含量2.3％，产物熔点为135-138℃，ESI-MS：m/z 253[M+H]+。所述结果表明该方法虽然能够合成得到西咪替丁，但反应温度高、产品收率和纯度都较低，副产物多且难以通过重结晶去除。
对比例2：
氮气保护下，在250mL的三口烧瓶中加入(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯(1.26g，8.0mmol)、无水乙醇(75mL)、三乙胺(0.5mL)，搅拌使溶解，然后加入氯化钴(0.152g，1.2mmol)并继续搅拌15min。随后，将N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍(1.50g，9.6mmol)溶于无水甲醇(30mL)中并缓慢滴入，滴加过程中持续搅拌，滴加完毕后在室温下持续搅拌反应。TLC监测反应进程，12h后原料(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯的点完全消失，然后继续反应2h。反应结束后，反应结束后，按照实施例1的方法类似地处理反应液，最后经重结晶得到灰白色的产物1.56g，收率77.5％，HPLC纯度97.2％，最大杂质含量1.6％，产物熔点为139-141℃，ESI-MS：m/z 253[M+H]+。所述结果表明该方法虽然能够合成得到西咪替丁，但产品收率和纯度都较低，副产物多且难以通过重结晶完全去除。
对比例3：
氮气保护下，在250mL的三口烧瓶中加入(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯(1.26g，8.0mmol)、无水乙醇(75mL)、三乙胺(0.5mL)，搅拌使溶解并继续搅拌10min。随后，将N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))(1.50g，4.8mmol)溶于无水乙醇(30mL)中并缓慢滴入，滴加过程中持续搅拌，滴加完毕后在室温下持续搅拌反应。TLC监测反应进程，发现一段时间后原料(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯的点几乎不变，将反应温度升高至回流并继续进行反应，发现原料点的消失仍十分缓慢，在反应24h后停止反应，按照实施例1的方法类似地处理反应液，最后经重结晶得到灰白色固体，其中夹杂着大量未反应原料。所述结果表明在缺少氯化钴时，所述反应难以进行。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种西咪替丁的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)
式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇经硝化转化为式2的硝酸酯；
步骤2)
式2的硝酸酯与式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚反应得到西咪替丁。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的硝化在硝酸或亚硝酸盐，以及酸或酸酐的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸银中的至少一种；所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、乙酸中的至少一种，所述酸酐选自乙酸酐。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括将式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、酸或酸酐溶于溶剂中，降温至0-15℃，在该温度下分批加入硝酸或亚硝酸盐，升温至15-40℃反应1-10h；反应结束后，使反应液自然冷却至室温，然后将其倾入水中，收集析出的沉淀，重结晶得到式2的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的反应在缚酸剂、催化剂的存在下进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自有机碱或无机碱。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺或吡啶；所述无机碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自氯化钴。
10.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括将式2的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯、缚酸剂溶于溶剂中，然后加入催化剂，再缓慢滴加式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚的溶液，在15-40℃下反应4-20h得到西咪替丁。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)还包括以下后处理步骤：在反应结束后，使反应液自然冷却至室温，过滤后减压蒸除溶剂，残余物用水不混溶有机溶剂溶解，用碱性水溶液洗涤，然后再用水洗涤，油相干燥后再次减压蒸除溶剂，残余物重结晶得到西咪替丁。
12.一种如下所示的化合物：
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: Preparation method of cimetidine Effective date of registration: 20230804 Granted publication date: 20210817 Pledgee: Quan (Yancheng) Chemical Industry Investment Fund Partnership Enterprise (L.P.) Pledgor: YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980050907 |
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