KR870001539B1 - 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 - Google Patents

4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 Download PDF

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Description

4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법
본 발명은 신규한 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 H2-리셉터(Receptor)길항제로서 주목을 받고 있는 시메티딘과 같은 의약품을 제조할 때 유용하게 사용되어지는 신규한 중간 생성물인 상기 이미다졸유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근 H2-리셉터의히스타민 길항제로서 작용하는 이미다졸 화합물이나 약리학적 활성을 갖고 있는 이미다졸유도체가 위궤양치료제로써 주목을 끌고 있으나, 이러한 이미다졸화합물은 매우 복잡한 제조공정을 걸칠 뿐만 아니라 중간생성물의 가격이 비싼 단점이 있다.
이에 대한 예로는 일본특허 공개소 56-127361오에 다음과 같은 구조식(가)로 표시되는 4-[(2-아미노에틸)티오메틸]-5-메틸이미다졸 및 중간생성물인 상기 화합물의 산첨가염을 제조하는 방법에 대하여 기술되어져 있는 바,
Figure kpo00001
이러한 벙법에서는 다음의 구조식(나)로 표시되는 화합물을 4가 암모늄염 또는 4가 포스포늄염과 같은 상변이(phase transition) 촉매제의 존재하에서 강염기 수용액과 유기용매로 되어 있는 계(界)안에서 2-클로로에틸아민 또는 2-브로모에틸아민과 반응시키는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure kpo00002
윗식에서 M은 H원자 또는 알카리성 금속이다. 그러나 이런 방법을 채용하게 되면 그 제조공정이 복잡하여, 원료가 상대적으로 비쌀 뿐만 아니라, 얻고자 하는 화합물의 수득량이 적게 된다.
한편, 미국특허 제3,950,333호에서는 H2-리셉터 길항제로 유용한 구아니딘화합물과 그 제조방법들의 몇 가지 기술되어져 있으나 그곳에서는 본 발명에 따른 신규한 중간 생성물이나 이를 제조하는 방법에 대해서는 전혀 기술되어져 있지 않다.
본 발명에 따르면 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규화합물인 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드는
Figure kpo00003
예를들면 티오요소(尿素)와 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸을 메탄올이나 에탄올과 같은 용매속에서 반응시키면 간편하게 제조할 수 있는바, 이때 티오요소와 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸의 몰비는 1 : 0.8내지 1 : 1.2로 하고, 10℃ 내지 40℃의 온도조건, 좋기로는 실온에서 반응시킨다. 이때 본 발명에서 원료로 사용되는 티오요소는 시장에서 저렴한 가경으로 구입할 수가 있고, 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸은 4-메틸-5-하이드록시 메틸이미다졸 하이드로클로라이드나 5-메틸-4-하이드록시 메틸이미다졸을 염화티오닐과 반응시키면 정량적으로 쉽게 합성시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물(Ⅰ)은 다음과 같은 유용한 용도를 갖고 있는바, 즉 알카리의 존재하에서 본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)과 다음의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 N-시아노-메틸아미노-2-클로로에틸아미노-아조메틴을 반응시키게 되면 H2-리셉터길항제 역할을 하는 다음의 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 시메티딘을 쉽게 합성시킬 수 있고,
Figure kpo00004
Figure kpo00005
뿐만 아니라 알카리 존재하에서 본 발명에 따른 상기의 화합물(Ⅰ)과 다음의 일반식(Ⅳ)로 표시되는 4-클로로-아세토아세틱에스테르를 반응시키게 되면 다음의 일반식(Ⅴ)로 표시되는 신규한 이미다졸 티오에테르 유도체를 합성시킬 수도 있다.
Figure kpo00006
윗식에서 R은 탄소수가 1내지 4개인 알킬기이다. 상기의 이미다졸 티오에테르 유동체중 대표적인 것으로서는 시메티딘이 있는바, 이는 최근들어 H2-리셉터길항제로 각광을 받고 있는 의약품이다.
이와같은 길항제를 제조하는 종래 방법의 예를들어 보면 종래의 제조방법에서는 가격이 비싼 메르캅토 유도체를 이용하는 방법(참고 : 미국특허 제3,950,333호)이라든지 복잡한 특수조작 및 촉매를 사용하여야 되는 방법(참고 : 일본특허공개소 56-127361호)등이 있는데, 상기와 같은 방법으로 제조할 경우에는 사용되는 원료가 산화되기 쉬운 물질이기 때문에 불활성가스기류에서 반응을 시켜야만 하므로 조작이 복잡하고, 수득량도 항상 높지는 않았다.
그러나, 본 발명에 따른 상기와 같은 화합물(Ⅰ)은 일반적으로 안정한 물질일 뿐만 아니라, 수용액속에서 특히 알카리 존재하에서만 반응성을 띠게 되는 특성을 갖고 있기 때문에 본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)을 원료로 사용할 경우에는 불활성가스를 사용할 필요가 없어 극히 간단한 조작조건하에서 유용한 이미다졸 티오에테르유도체를 합성시킬 수가 있고, 이와같은 본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)은 티오요소와 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸로부터 거의 정량적으로 합성될 수 있으며, 합성반응이 끝난후에도 단리 및 정제과정을 거칠 필요가 없는 것을 특징으로 하는바, 이는 상기와 같은 반응에 의해 형성된 생성물 그 자체를 이미다졸티오에테르 유도체합성시 원료로서 사용할 수 있음을 의미한다.
한편, 본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)을 이용하여 이미다졸티오에테르유도체를 합성시킬 경우에는 수용액중에서 알카리존재하에 반응을 시키게 되는데, 이때 이용되는 알카리로서는 가성(苛性)알카리보다는 탄산나트륨을 이용하여 알카리성을 갖도록 하는 것이 좋을 때가 있다.
또한, 일반적으로 상기와 같은 합성반응은 실온에서 교반시켜야만 반응상태가 양호한 것으로 알려져 있으나 경우에 따라서는 저온에서 반응시켜도 반응상태가 양호한 경우도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예]
15.24g(0.2몰)의 티오요소를 350ml의 에탄올에 용해시킨 다음 상기 용액에 33.4g(0.2몰)의 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸(참고 : 주)을 첨가시켜 용해시키고, 이어 실온에서 3시간동안 교반시킨 다음 압력을 낮춰가면서 상기 용액을 농축·건조시켰다.
이렇게 하여 얻어진 건조물을 메탄올을 이용하여 재결정시켜 무색프리즘형태를 갖고서 융점(m.p)이 200℃내지 202℃가 되는 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드 43.84g을 얻었다.
이때의 수득량은 90%이었다.
MS m/e : 171(M+1)+
Figure kpo00007
; 1630,1440,2500-3300
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.36(3H,s,-CH3), 4.84(2H,s,-CH2-), 9.10(1H,s, 이미다졸고리), 9.63(4H,m,-NH,-NH,NH2)
13C-NMR(DMSO-d6)δ : 8.8(q,-CH3), 24.0(t,-CH2-), 122.4(s, 이미다졸 C5), 127.6(s, 이미다졸 C4), 133.3(d, 이미다졸 C2)
Figure kpo00008
*주 : 상기 실시예에서 사용한 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸을 4-메틸-5-하이드록시메틸이미다졸하이드로클로라이드나 5-메틸-4-하이드록시메틸이미다졸을 염화티오닐과 반응시키면 정량적으로 합성시킬 수 있다.

Claims (2)

  1. 티오요소(尿素)와 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸을 용매중에서 반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ)로 표시도는 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매로는 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019850006902A 1984-09-21 1985-09-20 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 KR870001539B1 (ko)

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