KR910000662B1

KR910000662B1 - 구아니딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910000662B1
Application number: KR1019890003285A
Authority: KR
Inventors: 노보루 가와사끼; 요시아끼 노구찌; 겐이찌 후지이
Original assignee: 미쓰이도오아쓰가가꾸 가부시끼가이샤; 사와무라 하루오
Priority date: 1988-03-17
Filing date: 1989-03-16
Publication date: 1991-01-31
Also published as: JPH01238574A; EP0333058A1; US4897491A; KR890014490A

Abstract

내용 없음.

Description

구아니딘 유도체의 제조방법

본 발명은 식(Ⅲ)으로 표시되는 구아니딘 유도체, 즉 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화합물(Ⅲ)은 히스타민 H₂수용길항 작용을 갖는 화합물로서, 위 및 십이지장 궤양 치료약으로 유용한 화합물이며, 일반명은 시메티딘으로서 알려져 있다.

종래, 식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법으로서는, 4-메틸-5-클로로메틸이미다졸을 원료로 하는 방법(특개소 56-142271호), 4-메틸-5-메르캅토메틸이미다졸을 원료로 하는 방법(특공소 54-40547호, 특공소 60-56709호, 특공소 61-40667호), 혹은 할로겐화 디아세틸을 원료로 하는 방법 등, 여러 가지의 방법이 알려져 있다. 또 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물

을 사용하는 방법으로서는, 특공소 52-43832호, 특공소 56-1309호, 특공소 59-14460호 등의 방법이 알려져 있다.

식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 종래와 제조방법에서는 어느 것이나 원료로서 식(Ⅳ)으로서 표시되는 화합물

(식 중, X는 O,S 또는 NH를 나타낸다.)을 사용한다. 이로 인해, 식(Ⅰ)의 화합물과 식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킬 때, 다량의 메틸메르캅탄 CH₃SH가 부생한다. 이 메틸메르캅탄은 독성 및 인화성이 강하고, 더욱이 극히 악취가 강한 화합물이며, 그 다량의 부생을 수반하는 종래의 방법은 공업적으로 실시할 때 안전상 및 설비상에도 제해설비를 필요로 하는 등 여러 가지 문제가 있는 방법이다 :

본 발명자 등은 종래법의 상기한 중대한 결점을 해결하는 것을 목적으로 예의 검토를 행한 결과, 식(Ⅳ)의 화합물을 사용하지 않는 식(Ⅲ)의 화합물의 신규 제조방법을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 식(Ⅰ)로서 표시되는 화합물

을 식(Ⅱ)로서 표시되는 화합물

(식 중, R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆은 각각 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, -OR₇또는 -COOR₇을 나타내고, 서로 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋다. 또, R₇은 수소원자, 저급알킬기(탄소수1~3)또는 알칼리 금속을 나타낸다.)과 반응시키고, 뒤이어 메틸아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅲ)으로 표시되는 구아니딘 유도체

의 제조방법이다.

본 발명에서 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면 4-메틸이미다졸과 포름알데히드 및 시스테아민과의 반응에 의해서 용이하게 수득되는 것으로, 유리된 화합물 상태, 혹은 예를 들면 염산, 황산 등과의 염의 상태라도 좋다.

본 발명에서 사용하는 식(Ⅱ)의 화합물은 식(Ⅴ)의 화합물

(식 중, M은 알칼리 금속을 나타낸다.)과 식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물

(식 중, R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆은 식(Ⅱ)와 동일하며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)과의 반응에 의해 용이하게 수득할 수가 있다.

식(Ⅰ)의 화합물과 식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 통상 중성 내지 알칼리성 하에서 행하여진다. 즉, 식(Ⅰ)의 화합물이 유리된 상태의 경우에는 식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물을 반응시킬 때 pH 조절할 필요는 없으나, 식(Ⅰ)의 화합물이 염의 상태인 경우에는, 식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물을 반응시킬 때 알칼리 금속의 수산화물 등을 적합하게 첨가해서 반응계를 중성 내지 알칼리성으로 유지할 필요가 있다.

이 반응의 생성물과 메틸아민과의 반응은 식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물의 반응의 생성물을 분리 정제한 후에 행하여도 좋고, 또 식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물의 반응의 종료 후 즉시 메틸아민을 가해서 반응을 행하여도 좋다.

식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물의 반응 및 이 반응생성물과 메틸아민과의 반응은 메탄올, 이소프로판올 등의 알코올 또는 아세토니트릴 등의 용매중에서 행한다.

반응은 0~100℃, 바람직하게는 20~50에서 행하고, 바람직하게는 질소 등의 불활성 가스의 분위기 하에서 행한다.

식(I)과 식(II)의 화합물의 반응은, 식(Ⅰ)/(Ⅱ)의 몰비 0.9~1.1에서 행하고 메틸아민과 반응은 메틸아민의 과잉 하에서 행한다.

반응 종료액으로부터 식(Ⅲ)의 화합물을 꺼내려면, 반응 종료 후, 탈용매, 추출, 여과 등 통상의 조작에 의해서 부생물 등과 분리한다. 그 후, 재결정 등의 조작에 의해서 정제하고, 고순도의 식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.

본 발명에 의해서 유해물질인 메틸메르캅탄의 부생이 전혀 없는 극히 안전하고, 또한 경제적으로 우수한 식(Ⅲ)의 화합물의 제조가 가능하게 되었다.

이하에, 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

[실시예 1]

반응 플라스크에 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸 2염산염 24.4g(0.10몰), N-시아노-2-이미노-1,3-디티안 15.8g(0.10몰) 및 메탄올 500ml을 넣고 균일액으로 하였다. 질소 가스를 약간 흘리면서, 적하로드로부터 5% 수산화나트륨-메탄올액 160g을 온도 25~30℃에서 2시간동안 적하하였다. 적하 후, 다시 같은 온도에서 2시간 교반을 계속하였다. 1,3-디티안이 거의 소실한 것을 확인한 후, 40% 메틸아민-메탄올액 77g(1.0몰)을 가하고, 20~25℃에서 24시간 반응을 행하였다.

반응 후, 반응액을 농축하고 클로로포름으로 부생물을 추출, 제거하였다. 잔사에서 메탄올을 사용해서 목적물을 추출하고, 추출액을 농축해서 고형분을 수득하였다. 이소프로판올을 사용해서 2회 재결정을 행하여, 백색의 결정 15.1g을 수득하였다. 이 결정은 IR-스펙트럼에 의해 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘인 것을 확인하였다.

융점 139~140℃

원소 분석치(중량%) : C₁₀H₁₆N₆S

계산치 : C;47.6, H;6.4, N;33.3, S;12.7

실측치 : C;47.3, H;6.3, N;33.4; S;12.8

[실시예 2]

반응 플라스크에 N-시아노-2-이미노-1,3-디티안 15.8g(0.10몰) 및 메탄올 300ml을 넣었다. 질소 가스를 소량 흘리고, 교반하면서 20~25℃에서 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸의 메탄올액 42.8g(0.10몰)을 2시간 걸려서 적하하고, 다시 그 온도에서 2시간 교반해서 반응을 행하였다. 1,3-디티안이 소실한 것을 확인한 후, 40% 메틸아민-메탄올액 54g(0.7몰)을 가하고, 20~25℃에서 24시간 반응을 행하였다.

반응액에 대해서 액체 크로마토그래피로서 분석한 결과, N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 생성율은 80%이었다.

액체크로마토 분석

액체크로마토 시마즈 LC-5A

컬럼 Unisil Q CN

4.6Φ×250mm

이동상 0.01M-(NH₄)H₂PO₄

수 : 메탄올 CH₃CN=15:15:70(pH=3.5)

유량 1ml/min

검출 UV 229nm

[실시예 3]

반응 플라스크에 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸 2염산염 24.4g(0.10몰), N-시아노-2-이미노-4-메틸-1,3-디티안 15.5g(0.09몰) 및 메탄올 500ml을 넣었다. 질소 가스를 소량 흘려서 교반하면서 30~35℃에서 5% 수산화나트륨-메탄올액 160g을 3시간 걸려 적하하였다.

적하 후, 다시 3시간 교반을 계속해서 반응을 행하였다.

1,3-디티안이 거의 소실한 것을 확인한 후, 40% 메틸아민-메탄올액 78g(1.0몰)을 가하고, 25~30℃에서 24시간 반응을 행하였다. 반응액에 대해서 액체 크로마토그래피로서 분석한 결과, N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 생성율은 73%이었다.

본 발명은 식(Ⅱ)로서 표시되는 화합물을 원료로서 사용할 수 있음을 발견한 것에 의해서 종래법에서는 피할 수가 없었던 특성 및 인화성이 강하고, 또한 극히 악취가 강한 메틸메르캅탄의 부생을 본질적으로 억제하는 것을 가능하게 한 극히 안전하고 또한 경제적으로 우수한 신규인 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 제조방법을 제공하는 것이다.

Claims

하기식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 하기식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 반응시키고, 이어서 메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)로 표시되는 구아니딘 유도체의 제조방법.

(식 중, R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆은 각각 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, -OR₇또는 -COOR₇을 나타내고, 서로 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋으며, R₇는 수소원자, 저급 알킬기 또는 알칼리 금속을 나타낸다.)
제1항에 있어서, 식(Ⅱ)로 표시되는 화합물에서 R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆가 각각 수소원자 또는 저급 알킬기인 방법.
제1항에 있어서, 식(Ⅱ)로 표시되는 화합물에서 R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆가 모두 수소원자인 방법.
제1항에 있어서, 제1 및 제2반응 온도가 0~100℃, 바람직하게는 20~50℃인 방법.
제1항에 있어서, 제1반응에서 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 몰비((Ⅰ)/(Ⅱ))가 0.9~1.1인 방법.