KR100740983B1 - 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 희석제의 존재하에서 염기와 반응시킨 후, 반응 혼합물을 CCMP/CMP(2-클로로-5-클로로메틸피리딘/2-클로로-5-메틸피리딘)의 혼합물 및 상응하는 하이드로클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, A, D, X 및 Z는 명세서에 언급된 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 공지된 헤테로사이클릭 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
특히 알콜중에서 수행될 수 있는 것으로, 비치환된 환 물질 원자를 알킬화하여 불포화된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법(참조: EP-A-259 738)이 공지되었다.
또한, 비양성자성 용매에서의 알킬화 반응도 공지되었다(참조: EP-A-259 738).
상기의 경우, 적당한 순도를 이루기 위해 생성물을 후속 정제하는 것이 필요하며, 또한 공지된 방법으로 얻어질 수 있는 수율은 불만족스럽다.
본 발명자들에 따라, 하기 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 화합물을 희석제의 존재하에서 염기와 반응시킨 후, 반응 혼합물을 CCMP/CMP(2-클로로-5-클로로메틸피리딘/2-클로로-5-메틸피리딘)의 혼합물 및 상응하는 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내고,
A는 알킬에 의해 치환될 수 있는 에틸렌 그룹, 또는 알킬에 의해 치환될 수 있는 트리메틸렌 그룹을 나타내며,
D는 니트로 또는 시아노를 나타내고,
X는 산소 또는 황 원자, 또는 하기 그룹을 나타내며:
여기에서, R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내고,
Z는 산소, 황 및 질소 원자중에서 선택된 적어도 두개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원(membered) 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나, 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜 그룹을 나타낸다.
놀랍게도, 상기 언급된 화합물은 본 발명에 따른 방법에 의해 더욱 간단하고 보다 짧은 공정 단계 및 더 좋은 수율로 제조될 수 있다.
일반식 (I) 및 (II)에서, 변수는 다음과 같다:
R1은 바람직하게는 수소 또는 C1-C3-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 수소를 나타내고,
A는 바람직하게는 각각 C1-C3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 에틸렌 또는 트리메틸렌 그룹, 특히 바람직하게는 에틸렌 그룹을 나타내며,
D는 니트로 또는 시아노를 나타내고,
X는 바람직하게는 산소 또는 황 원자, 또는 그룹 
, 특히 바람직하게는 산소 원자 또는 그룹 
를 나타내며:
Z는 바람직하게는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 두개의 헤테로 원자를 함유하는 할로겐화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내거나, 할로겐화된 3- 또는 4-피리딜 그룹, 특히 바람직하게는 할로겐화된 티아졸릴 또는 3-피리딜 그룹, 매우 특히 바람직하게는 2-클로로피리드-5-일을 나타낸다.
매우 특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기 구조식 (IIa)의 화합물을 희석제의 존재하에서 염기와 반응시킨 후, 계속해서 반응 혼합물을 CCMP/CMP의 혼합물과 함께 상응하는 하이드로클로라이드와 반응시켜 수득되는 하기 구조식 (Ia)의 화합물이다:
또 다른 매우 특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기 구조식 (IIb)의 화합물을 희석제의 존재하에서 염기와 반응시킨 후, 계속해서 반응 혼합물을 CCMP/CMP의 혼합물과 함께 상응하는 하이드로클로라이드와 반응시켜 수득되는 하기 구조식 (Ib)의 화합물이다:
사용될 수 있는 용매는 양성자성 및 이극성-비양성자성 용매, 특히 물, 알콜, 케톤(바람직하게는 MIBK), 에스테르(바람직하게는 부틸 아세테이트), 니트릴(바람직하게는 아세토니트릴, n-프로피오니트릴, 부티로니트릴), 피리딘(바람직하게는 CMP), 아미드(DMF), DMSO 또는 카보네이트, 또는 이들과 물의 혼합물이다. 알콜이 용매로 사용되는 경우, 일반식 (I)의 화합물은 작물 보호제로 사용하기에 유 리한 변형체로서 필요한 순도로 직접 수득될 수 있다.
사용될 수 있는 알콜의 예는 다음과 같다:
- 일차 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 벤질 알콜,
- 이차 알콜, 예를 들어 이소프로판올, sec-부탄올, 2-펜탄올, t-알콜, 예를 들어 t-부탄올.
특히 바람직한 용매는 물과 혼화되지 않거나 부분적으로만 혼화되는 알콜, 예를 들어 n-부탄올, 아밀 알콜, 특히 n-부탄올, 또는 니트릴, 예를 들어 n-프로피오니트릴 또는 부티로니트릴, 특히 n-프로피오니트릴이다.
본 발명에 따른 방법은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이들의 예로 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 NaOH, KOH, Ca(OH)2, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들어 Na2CO3, Li2CO3, K2
CO3, Cs2CO3 또는 NaHCO3 및 KHCO3가 언급될 수 있다. K2CO3, NaOH 및 KHCO3, 특히 K2
CO3가 바람직하다.
일반식 (II)의 화합물은 또한 고체 또는 용해된 형태의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 사용될 수 있다.
물, 물-알콜 또는 물-니트릴 혼합물에서 수행되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 6 내지 13의 pH 범위에서 수행된다.
사용될 수 있는 촉매는 상전이 촉매, 적합하다면 사급 암모늄 할라이드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드, 또는 Cs 염 등이다.
반응은 또한, 먼저 일반식 (II)의 화합물을, 임의로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 도입하여, 이를 염기의 존재하에 40 내지 130 ℃의 온도 및, 임의로 감압, 바람직하게는 100 내지 500 mbar하에서 가열한 후, CCMP/CMP 혼합물을 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃의 온도에서, 임의로 감압하에 첨가함으로써 수행될 수 있다.
반응을 감압 또는 승압하에서 수행하는 것이 가능하더라도, 반응은 편의상 대기압하에서 수행된다. 반응을 감압하에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은, 예를 들어 1 몰의 CCMP/CMP 혼합물과 0.95 내지 3 몰, 바람직하게는 1.0 내지 약 2.5 몰의 일반식 (II)의 화합물을 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 몰의 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하, 및 임의로 촉매, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 탄산세슘의 존재하에 용매, 예를 들어 부탄올중에서 반응시킴으로써 실질적으로 수행된다.
물이 2-상 시스템으로 사용되는 경우, pH 8 내지 10에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 3 내지 12 시간, 바람직하게는 5 내지 10 시간이다.
반응이 완료되면, 용매를 필요에 따라 변화시킬 수 있다. 여기에서는, 대부분의 반응 희석제가 감압(1 내지 1,000 mbar)하에 증류되고, 양이 상기 언급된 희석제중 하나에 의해 보충된다. 용매 치환은 가수분해 전후에 실시될 수 있다.
반응으로부터의 현탁액을 50 내지 100 ℃의 온도에서 가수분해하고, 유기상을 50 내지 80 ℃에서 분리한다. 이 상을 냉각하고, 침전된 활성 성분을 분리하 여 세척한 다음, 재결정한다.
모액중에 존재하는 CMP(온도 범위 50 내지 130 ℃, 압력 범위 1 내지 1,000 mbar)를 회수하여 공정에 재도입시킬 수 있다: 수득한 모액을 결정화로부터의 희석제와 혼합하고(모액 1 부/용매 4 부 - 모액 1 부/용매 0.5 부), 현택액을 냉각시킨 다음, 침전된 활성 성분을 여과한다.
일반식 (II)의 출발물질은 공지되어 있고/있거나, 그 자체가 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조: JACS 79, (1957), 3565; Arch. Pharm. 305, (1972), 731-736; Heterocycles 31 (1990), 1601-1604; Biosci. Biotechnol. Biochem. 57, (1993), 127-128; Biosci. Biotechnol. Biochem. 56, (1992), 364-365).
2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 제조는 공개된 방법(EP-A-458 109, EP-A-260 485)과 유사하게 수행된다. 2-클로로-5-메틸피리딘을 비등시 자유-래디칼 개시제 (AIBN)을 사용하여 유기 용매(아세토니트릴, 사염화탄소, pH-조절된 물)중에서 염소화시킨다. 2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 선택성을 높이기 위하여 반응물의 전환을 약 40%에서 종료한다. 이어서, 유기 용매를 감압하에 증류시킨다.
용매 증류후, CCMP/CMP 혼합물은 잔류 용매 5 내지 15%, CMP 30 내지 50% 및 CCMP 25 내지 45%와 함께 상응하는 하이드로클로라이드를 포함한다.
상기 2-클로로-5-메틸피리딘 및 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 상응하는 하이드로클로라이드의 혼합물은 활성 성분 반응에 대한 시드(seed) 물질로 작용한다. 이 혼합물을 상기 반응에서 희석되지 않은 형태로, 또는 활성 성분 반응에 편의상 또한 사용되는 희석제중에서 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은, 예를 들어 살충제로 사용하기에 적합하다(참조: EP A2 0235 752, EP A2 0259 738).
하기 실시예는 어떠한 방식으로든 제한없이 본 발명의 특허 대상을 설명한다.
실시예 1
탄산칼륨 0.615 몰 및 2-시아노이미노티아졸리딘 0.3 몰을 n-부탄올 100 ㎖에 현탁시켜 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. n-부탄올 100 ㎖에 현탁된 2-클로로-5-클로로메틸피리딘/2-클로로-5-메틸피리딘(CCMP/CMP, 혼합물중 CCMP 23%) 0315 몰을 70 ℃에서 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 72 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 65 ℃로 냉각한 후, 물 400 g을 첨가하고, 상을 분리하였다. 그후, 유기상을 50 ℃에서 3 시간동안 교반한 다음, 이어서 -5 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 건조시켰다; 59.6 g(이론치의 78%).
실시예 2
탄산칼륨 0.615 몰 및 2-시아노이미노티아졸리딘 0.3 몰을 n-부탄올 100 ㎖에 현탁시켜 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. n-부탄올 100 ㎖에 현탁된 2-클로로-5-클로로메틸피리딘/2-클로로-5-메틸피리딘(CCMP/CMP, 혼합물중 CCMP 23%) 0315 몰을 70 ℃에서 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 72 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 65 ℃로 냉각한 후, 물 400 g을 첨가하고, 상을 분리하였다. 그후, 유기상을 50 ℃에서 3 시간동안 교반한 다음, 이어서 -5 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 건조시켰다. 모액을 부탄올과 1:1의 비로 혼합한 후, 0 ℃로 냉각하고, 냉각동안 석출된 고체를 여과하여 건조시켰다. 총 수율: 66.1 g(분리된 생성물 85%).
실시예 3
2-시아노이미노티아졸리딘 0.3 몰 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 4.2 g을 물 300 ㎖에 현탁시키고, 70 ℃로 가열하였다. CMP/CCMP 혼합물 0.315 몰을 첨가하였다. NaOH를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8 내지 8.5로 지속적으로 유지시켰다. 60 ℃에서 2 시간의 반응 시간후, 이 온도에서 상을 분리하여 유기상을 부탄올 150 ㎖로 희석한 다음, 교반하였다. 혼합물을 3 시간에 걸쳐 3 ℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 흡인여과하였다; 이러한 방법으로 58.5 g(이론치의 76%)을 수득하였다.
실시예 4
에틸렌 니트로구아니딘 1.5 몰(H2O를 16.5%로 포함)을 n-프로피오니트릴 600 g에 용해시키고, 물을 공비증류하여 제거하였다. 그후, 탄산칼륨 342 g(2.5 몰)을 95 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 탄산세슘 2 g을 첨가하였다. CMP/CCMP(CCMP 31%) 521 g을 95 내지 100 ℃에서 30 분간 첨가하였다. 100 내지 105 ℃에서 5 시간의 반응 시간후, 물 1.2 ℓ를 첨가하였다. HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 6 내지 7로 유지하였다. 유기상으로부터 프로피오니트릴을 180 mbar에서 증류시켰다. n-부탄올 500 g을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열한 후, 상을 분리하였다. 유기상을 0 ℃로 냉각하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켰다; 187.4 g(이론치의 73%).
Claims (1)
- 일반식 (II)의 화합물을 희석제의 존재하에서 염기와 반응시킨 후, 반응 혼합물을 CCMP/CMP(2-클로로-5-클로로메틸피리딘/2-클로로-5-메틸피리딘)의 혼합물 및 상응하는 하이드로클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,R1은 수소 원자를 나타내고,A는 C1-C3-알킬에 의해 치환될 수 있는 에틸렌 그룹, 또는 C1-C3-알킬에 의해 치환될 수 있는 트리메틸렌 그룹을 나타내며,D는 니트로 또는 시아노를 나타내고,X는 산소 또는 황 원자, 또는 하기 그룹을 나타내며:
여기에서, R3은 수소 원자를 나타내고,Z는 2-클로로피리드-5-일 그룹을 나타낸다.
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