CN1182135C - 制备杂环化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中R1、A、D、X和Z如说明书中所定义，该方法通过式(II)化合物，其中A、D和X如上述定义，与碱在稀释剂存在下反应。然后将该反应混合物与CCMP/CMP(2-氯-5-氯甲基吡啶/2-氯-5-甲基吡啶)和相应的盐酸盐的混合物反应。
Description
本发明涉及制备已知杂环化合物的新的方法。
特别是可在醇中通过烷基化未取代的环原子制备不饱和的杂环化合物的制备是已知的(EP-A-259 738)。
在质子惰性溶剂中进行的烷基化反应同样是已知的(EP-A-259738)。
在这些情况下接下来需要对产物进行纯化，以达到足够的纯度，此外用这些已知方法得到的收率不能令人满意。
已发现，通过下述方法得到式(I)化合物
其中
R1为氢原子或烷基，
A为亚乙基，其可被烷基取代，或三亚甲基，其可被烷基取代，
D为硝基或氰基，
X为氧或硫原子或基团
或
其中
R3为氢原子或烷基，以及
Z为任选取代的5-或6-元杂环基，其至少含有两个选自氧、硫和氮原子的杂原子，或为任选取代的3-或4-吡啶基，
通过式(II)化合物
其中
A、D和X具有上面给出的含义，
与碱在稀释剂存在下反应，且随后使该反应混合物与具有相应盐酸盐的CCMP/CMP(2-氯-5-氯甲基吡啶/2-氯-5-甲基吡啶)混合物反应。
令人惊奇的是按照本发明方法可较简单、用较少的反应步骤以及较高地收率制得上述化合物。
在通式(I)和(II)中变量
R1优选表示氢或C1-C3-烷基，特别优选表示氢；
A优选表示亚乙基或三亚甲基，其各自可被C1-C3-烷基取代，特别优选表示亚乙基；
D为硝基或氰基，
X优选为氧或硫原子或为基团
特别优选为氧原子或基团
Z优选表示卤代的5-或6-元杂环基，其含有两个选自氧、硫和氮原子的杂原子，或为卤代的3-或4-吡啶基，特别优选表示卤代噻唑基或3-吡啶基，最优选表示2-氯吡啶-5-基。
最优选的通式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
其通过通式(IIa)的化合物
与碱在稀释剂存在下反应，且随后将该反应混合物与具有相应盐酸盐的CCMP/CMP的混合物反应得到。
另一个最优选的通式(I)的化合物是式(Ib)的化合物
其通过通式(IIb)的化合物
与碱在稀释剂存在下反应，且随后将该反应混合物与具有相应盐酸盐的CCMP/CMP的混合物反应得到。
所用的溶剂是质子性和偶极质子惰性溶剂，尤其是水、醇类、酮类(优选MIBK)、酯类(优选乙酸丁酯)、腈类(优选乙腈、正丙腈、丁腈)、吡啶类(优选CMP)、酰胺类(DMF)、DMSO或碳酸酯类，或其与水的混合物。在使用醇类作为溶剂的情况下，可以直接得到用作植物保护剂使用有利的变体和必需纯度的式(I)化合物。
可以应用的醇类举例是：伯醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇，仲醇类如异丙醇、仲丁醇、2-戊醇，叔醇类如叔丁醇。
作为溶剂特别优选与水不混溶或只部分混溶的醇类，如正丁醇、戊醇，特别是正丁醇或腈类，如正丙腈或丁腈，特别是正丙腈。
该方法在碱存在下进行，作为举例可提及的有：碱金属和碱土金属氢氧化物，如NaOH、KOH、Ca(OH)2，碱金属碳酸盐类或碳酸氢盐类，如Na2CO3、Li2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaHCO3和KHCO3。优选可提及K2CO3、NaOH和KHCO3，特别是K2CO3。
通式(II)化合物也可作为碱金属盐或碱土金属盐以固体或溶解形式应用。
当该方法在水、水-醇-或水-腈-混合物中进行时，pH范围为6-13。
作为催化剂可使用相转移催化剂，任选季铵卤化物，如溴化四丁基铵或氯化四丁基铵或Cs盐等。
该反应也可以如下进行：首先，通式(II)化合物任选作为碱金属或碱土碱金属盐存在并在碱存在下，在40℃-130℃，任选在减压下，优选在100-500mbar下加热，随后在50-90℃，任选在减压下，优选在60℃-80℃加入CCMP/CMP混合物。
该反应适当地在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。特别优选在减压下进行。
在该方法的实际实施中，例如1摩尔CCMP/CMP混合物与0.95-3摩尔，优选1.0-约2.5摩尔式(II)化合物在溶剂如丁醇中，在1-3摩尔，优选1.5-2.5摩尔碱，例如碳酸钾存在下和任选在催化剂如四丁基溴化铵或碳酸铯存在下反应。
如果在两相体系中使用水，优选在pH8-10进行。
反应时间为3-12小时，优选5-10小时。在反应结束后可任选更换溶剂。对此在减压(1-1000mbar)下蒸出大部分反应稀释剂并补充等量的上述稀释剂之一。溶剂的替换可以在水解前或后进行。
在50℃-100℃下水解反应的悬浮液并且在50℃-80℃分出有机相，冷却、分出沉淀的活性组分、洗涤并重结晶。
存在于母液中的CMP(温度范围50℃-130℃，压力范围1-1000mbar)可回收并循环回反应过程中：可将得到的母液与结晶稀释剂混合(1份母液/4份溶剂-1份母液/0.5份溶剂)，冷却该悬浮液并过滤出沉淀的活性组分。
式(II)的原料是已知的和/或可按本身已知的方法制备(参见JACS
79，(1957)，3565；Arch.Pharm.
305，(1972)，731-736；Heterocycles
31(1990)，1601-1604；Biosci.Biotechnol.Biochem.
57，(1993)，127-128；Biosci.Biotechnol.Biochem.
56，(1992)，364-365)。
2-氯-5-氯甲基吡啶的制备类似于(EP-A-458 109，EP-A-260 485)公开的方法进行。在有机溶剂(乙腈、四氯化碳，控制pH的水)中用自由基引发剂(AIBN)在沸点下氯化2-氯-5-甲基吡啶。在约40％的转化率时终止该反应，以得到高选择性的2-氯-5-氯甲基吡啶。然后在减压下蒸馏有机溶剂。
在蒸馏有机溶剂之后得到含有5-15％的残余溶剂、30-50％的CMP和25-45％的具有相应盐酸盐的CCMP的CCMP/CMP混合物。
由2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-5-氯甲基吡啶及相应的盐酸盐组成的混合物用作用于活性组分反应的加料。该混合物可以不稀释的形式或在稀释剂(该稀释剂也适合在活性组分反应中使用)中用于反应中。
式(I)化合物适合例如用作杀虫剂(EP A2 0235 752，EP A2 0259738)。
下列实施例用于解释本发明的主题，并不构成对本发明的任何限制。
实施例1
将0.615摩尔碳酸钾和0.3摩尔2-氰基亚氨基噻唑烷悬浮于100ml正丁醇中并在60℃搅拌1h。在2h内，在70℃下加入0.315摩尔2-氯-5-氯甲基吡啶/2-氯-5-甲基吡啶(CCMP/CMP，混合物中含23％的CCMP)的100ml正丁醇的悬浮液并在72℃下搅拌2h。冷却至65℃后加入400g水并将相分离，然后在50℃下搅拌该有机相3h，随后在-5℃下搅拌18h。过滤出沉淀的产物并干燥；59.6g(理论量的78％)。
实施例2
将0.615摩尔碳酸钾和0.3摩尔2-氰基亚氨基噻唑烷悬浮于100ml正丁醇中并在60℃搅拌1h。在2h内，在70℃下加入0.315摩尔2-氯-5-氯甲基吡啶/2-氯-5-甲基吡啶(CCMP/CMP，混合物中含23％的CCMP)的100ml正丁醇的悬浮液并在72℃下搅拌2h。冷却至65℃后加入400g水并将相分离，然后在50℃下搅拌该有机相3h，随后在-5℃下搅拌18h。过滤出沉淀的产物并干燥；将该母液与丁醇1∶1混合并冷却至0℃，过滤出冷却期间沉淀出的固体并干燥：总产量66.1g(85％的分离出的产物)。
实施例3
将0.3摩尔2-氰基亚氨基噻唑烷和4.2g溴化四丁基铵悬浮于300m水中并加热至70℃，加入0.315摩尔CMP/CCMP混合物，用NaOH连续调节反应混合物的pH值保持为8-8.5。在60℃下反应2h后在该温度下进行相分离，有机相用150ml丁醇稀释并搅拌。在3h内将混 合物冷却至3℃并抽滤沉淀的产物：得到58.5g(理论量的76％)。
实施例4
将1.5摩尔亚乙基硝基胍(含16.5％的H2O)加到600g正丙腈中并共沸蒸水，然后在95℃下加入342g碳酸钾(2.5摩尔)，随后加入2g碳酸铯。在95-100℃下，在30分钟内加入521g CMP/CCMP(31％CCMP)，在100-105℃反应5h后加入1.2升水，用HCl调节反应混合物的pH值保持在6-7。在180mbar下从有机相中蒸出丙腈，然后加入500g正丁醇并将该混合物加热到80℃，将相分离，将有机相冷却至0℃，过滤出沉淀的产物并干燥；187.4g(理论量的73％)。
Claims (7)
1.式(I)化合物的制备方法
其中
R1为氢原子，
A为亚乙基或三亚甲基，两者都可被C1-C3-烷基取代，
D为硝基或氰基，
X为氧原子或硫原子或基团
Z为2-氯吡啶-5-基，
其特征在于，式(II)化合物
其中
A、D和X具有上面给出的含义，
与选自碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碳酸氢盐的碱在稀释剂存在下反应，随后将该反应混合物与2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)和2-氯-5-甲基吡啶(CMP)和相应盐酸盐的混合物反应。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于反应是在醇或腈作为溶剂存在下进行的，其中所述醇或腈不与水互溶或仅与水部分互溶。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于所述溶剂选自正丁醇、戊醇、正丙腈或丁腈。
4.按照权利要求1-3任一项的方法，其特征在于所述碱选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、Li2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3和KHCO3。
5.按照权利要求1-4任一项的方法，其特征在于2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)和2-氯-5-甲基吡啶(CMP)及其相应盐酸盐的混合物通过用自由基引发剂在沸腾时在有机溶剂中氯化2-氯-5-甲基吡啶(CMP)，在反应完成大约40％时终止反应并减压蒸除有机溶剂而得到。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)和2-氯-5-甲基吡啶(CMP)及其相应盐酸盐的混合物在蒸馏后含有5-15％的残留溶剂，30-50％的2-氯-5-甲基吡啶(CMP)和25-45％的2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)及其相应的盐酸盐。
7.按照权利要求1-4任一项的方法，其特征在于采用式(IIa)或式(IIb)的化合物。
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Legal Events
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Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH Free format text: FORMER OWNER: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT Effective date: 20150609 |
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Effective date of registration: 20150609 Address after: German Monheim Patentee after: Bayer Pharma Aktiengesellschaft Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Bayer Aktiengesellschaft |
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20041229 |