JPS60246351A - ベバントロールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化合物１−　Ｃ（３，４−Ｕメトキシフェネチル）アミ
ノ）−３−（ｍ−）リルオキシ）−２−プロパツール、
ベバントロールは米国特許第３．８５７．８９１号明細
書に記載されて特許請求されている。この化合物の製造
のためのこの特許に記載の２の方法は低い収率しか与え
ず、望ましくない副生ＩＮ物を生成させ、そして至適収
率のためには長時間の加熱および余剰の高価な出発原料
アミン反応成分の使用が安水されるのである。余剰の出
発物質の一部は、例えば真空蒸留によって回収すること
はできるが、しかしこの方法は、特に大規模に、即ち工
業的スケールで実施する場合にはわずられしくかつ費用
がかかる。

ヘバントロールおよびその誘導体例えば酸付加塩例えば
塩酸塩は心臓に対する選択的活性と共にβ−アドレナリ
ン作動性の遮断機能を示す薬剤である。

ベバントロール（１） の製造およびそれに続くその誘導体の製造は、５−　ｍ
　−（トリルオキシ）　−１，２−エポキシプロパン（
ＩＩ） とβ−（５，４−’、；メトキシフェニル）エチルアミ
　ン　Ｃｍ） Ｈ５０ との反応によって実施しうるが、ここに、反応成分の化
合物■と田の最初の接触は比較的低温で、即ち０〜２５
Ｃの範囲の温度で実施される。

そして約５〜約１０℃の温度が特に好ましい。

−具体例においては、２段階法が使用される。

第（１）段階は３−　（ｍ−）リルオキシ）　−１，２
−エポキシプロパン（Ｕ）の製造を包含する。その好ま
しい製造法は以下に述べられるものである。

〔第（１）段階〕 第（２）段階は化合物■をβ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルアミン（Ｉ［ｌ）と反応させてベハ／ト
ロールを生成させることを包含する。

主なる反応は以下の通りである。

〔第（２）段階〕 第（２）段階は約５〜約１０℃の温度で実施される。

この具体例においては、アミン−エポキサイド反応の温
度は１０℃に保持されている。そして混合物を、ベバン
トロール塩基の結晶で種植えする。このことによってベ
バントロール塩基はそれが形成された時に溶液から析出
せしめられ、カクシてエポキサイドと更に反応すること
が阻止される。ヘキサンを加えそして温度を２５℃に上
昇させて反応を終了させた後に、遊離塩基は単離されそ
してイソプロピルアルコール中でベバントロール塩酸塩
に変換せしめられる。

全体的収率は７８〜７９％である。

本発明の方法はベバントロールおよびその誘導体製造の
ための既知の方法に比べていくつかの利点を有している
。

これら利点の中の主なるものは以下のとおりである。

（１）本発明の方法では、初期接触の間に約２５℃また
はそれ以上の反応温度の使用を包含する方法に比べて改
善された収率または変換率値を与えられる。

（２）　本発明の方法では従来法よりもより少いエネル
ギーしか使用しン”よい。その理由は長期にわたる加熱
が最小化されているからである。

（３）　この新規な方法では第一アミン反応体を使用し
て実施することができ、それＫよって遊離アミノ基をブ
ロックする必要が除かれる。従って遊離アミノ基をベン
ジル基でブロックスルこと、次いでこのベンジル基を例
えば触媒による還元で除去することよりなる２またはそ
れ以上の別個の段階は不要となる。そのような除去の例
はＮ−ベンジル−１−［（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）−アミノ）　−５−（ｍ　−）　１フルオキシ）−
２−プロパツール中間体からの脱ベンジル反応である。

「ベバントロール」は化合物１−　（（３，４−ジメト
キシフェネチル）アミノ）−３−（ｍ−トリルオキシ）
−２−プロパツール（１）に対して米国で採用されてい
る名称（ＵＳＡＮ）である（合衆国桑名薬物辞典、１９
８２、Ｐ６１Ｊ（マッグ・プリンティング社、イースト
ン、ペンシルバニア、１８０４２、米国）６ ベ／２ントロールおよびその誘導体の６−置換フェノキ
シ基中の置換基は種々の基から選ぶことができる。好ま
しい置換基としては、低級アルコキシ、クロロ、シアノ
、ヒドロキシアルキル、（例えばヒドロキシメチル）、
アシル（例えばアセチル）、ｍ−低級アルキル、または
Ｏ−ビニル（例えばアリル）基があげられる。

べ／２ントロールおよびその誘導体はここに参照文献と
して挙げる米国特許第３，８５７，８９１号明細書に記
載されている。

本明細書に記載した全体的工程は、 （１）　２ｏｃまたはそれ以下の温度で化合物騒と化合
物■とを接触させること、 （２）　第（１）段階の後で、第（υ段階の生成物に少
量の化合物■を加えること、そして （５）主反応生成物を回収すること を包含する。

場合により主反応生成物を使用してその他の薬物学的に
許容し５る誘導体例えば塩を生成させる。

本発明の方法に一般に使用される出発物質は少くとも−
のエポキサイド反応体および少くとも−のアミン反応体
を包含している。

本明細書中で有用なエポキサイド反応体としては３−（
ｍ−）リルオキシ）−１，２−エポキシプロパン（ｎ）
および、存在する置換基が、化合物ＩＯまたはその化学
的相当物とのエポキサイドの反応性を有意に阻害させな
いような、その化学的な均等物があげられる。本明細書
中で使″　用するエポキサイド反応体は市場の供給源が
ら得ることができる。

或いはまた、エポキサイド反応体は、−またしまそれ以
上の適当なヒドロキシ置換芳香族化合物即ちフェノール
を−またはそれ以上のハロヶ゛ン含有エボギシ化合物と
反応させること罠よって製造することもできる。典型的
な反応はタレ”　”　例えばｍ−クレゾールとエビハロ
ヒドリン例えばエビクロロヒドリンとの適当な条件下で
の反応を包含する。エポキサイド反応体の製造に適当な
条件は当技術では周知である。

適当なアミン反応体は一般には−またはそれ以上の有機
置換基を有する、そしてその少くとも−がＲ換フェニル
アルキレン成分よりなっているようなアミンである。好
ましいアミンは置換基としてジ置換フェニルアルキレン
基を有するモノアミンである。一つの特に好ましい組の
アミンは５．４−ジアルコキシアルキレン基を含有する
ものであり、β−３，４−（）メトキシフェニル）エチ
ルアミンはその一例である。

−ヘパ／トロールの−Ｎ′Ｌ造の後で、−またはそれＪ
・ｊ、十の試桑を加えて塩またはその他の酸付加生成物
を生成させることができる。有用な塩形成剤と（７ては
鉱酸があげられる。ハロゲン化水素、特に塩化水素が好
まｌ、　ｕ・。

本発明により製造することのできる好ましい−のベパン
トロール誘導体は薬物学的に活性な物質であるー゛バン
トロール塩酸塩即ちＨ５ である。

本明細書記載のすべての反応について、その反応体はｉ
ｔぼ化学量論的な量で供給される０しかし−またはそれ
以上のものを過剰で使用することもできる。

一般にはエポキサイドまたはアミン反応体を少ししかな
い量でまたは過剰ではない量で使用すること、即ち化学
量論的即ち等モル量で使用して第（１）段階を実施する
ことが好ましい。いずれかの反応成分の過剰の使用は望
ましくない、そして往々にして分離困難な副生成物を生
成させる。過剰のエポキサイド反応体の使用はビス（ヒ
ドロキシアルキル化）生成物を生成させうる。そして過
剰のアミンの使用は、過剰のエポキサイドの使用程には
劣化的ではないけれども回収操作を阻害させうるような
混入物が生成する結果となりうる。

本発明の方法の効率の良さのためには、エポキサイドと
アミン反応体の初期の接触を室温以下の温度、即ち約２
５℃またはそれ以下で実施することが本質的である。初
期の段階での反応の間の比較的低温の使用は、生成物収
率を顕著に改善させる。約０°〜約２０℃の温度が操作
可能であるけれども、初期の反応段階においては、約５
〜約１５℃の温度で操作することが一般に好ましい。約
５〜約１０℃の温度が特に好ましい。

全工程の間の種々の段階を実施する時間の長さは大きく
変動させ５る。反応パラメーター例えば反応時間、圧力
、その他は特定の反応成分の性質および使用される反応
容器のタイプおよび使用する回収法のようなファクター
に依存する。

一般に、・主反応即ち「本発明」の「第（２）段階」に
要する全体的時間は約５〜約１５時間の範囲である。典
型的には低温接触および反応相は約５〜約１５時間を要
する。約１０時間の時間期間が特に好ましい。

初期の反応段階の後、この生成物混合物に、ベパントロ
ール遊離塩基を加えることによつ工梱植えする。加える
塩尤のＩＩ：は當法的犬験により決定することができる
。一般にある脅、の、または漸増量の種子成分が使用さ
れる。加えられる総量は生成物混合物中でベバントロー
ルの結晶化を開始させるに必要な没よりも過−ｊの量で
ある。ｋ　離ベバントロールまたはその他の種子成分の
有用な総量は反応生成物の総重量基準で約５〜約１Ｎ量
係の間にあり、約０．００１〜約ｏ、ｏｏｓ重量係が好
ましく、そして０．００５重量％が特に好ましい。

種子成分を漸増量で加える場合には、１〜数時間の時間
間隔で添加する数回の漸増添加を使用することができる
。一般に約２〜約５回の漸増量が加えられる。２時間間
隔での３回量の使用が高度に好ましい。種植えは短時間
に実施することができるしまたはそれが完了するまで長
期間に処理させることもできる。種子が実質的に不溶に
留る場合即ち種子が七れ以上溶解しなくなった時、種子
植えは完了する。ベバントロール場酸塩および／または
、その他の種子添加を添加すべきベバントロールの一部
または全部に置換させることができる。

種子成分の添加の後、通常の回収法を使用することがで
きる。−の好ましい方法ではヘキサンまたはその他の適
当な非溶媒希釈剤を加えることがめられ、こうしてスラ
リーが形成される。

このスラリーは希釈剤の添加の間またはその後で攪拌及
び加熱される。中等度の、即ち２５℃の範囲の温度への
加熱の後、このスラリーを濾過により集め、そして真空
乾燥および／またはその他の適当な処理技術に付される
。

この固体生成物はそのままで使用することができるしま
たはそれを次いで−またはそれ以上の適当な化学試薬と
反応させてその他の薬物学的に許容しうる誘導体例えば
その塩を生成させることができる。例えば再結晶化によ
る精製は、この誘導体を生成させる前および／またはそ
の後で実施することかできる。

以下の実施例は本発明を更に説明するためのものである
。

実施例　１ ３−（ｉｎ−）リルオキシ）　−１，２−エポキシプロ
パンの製造 １２００−のＴｌ２Ｏ中に５Ｏｆ（１，２５モル）のＮ
ａＯＨを溶解した溶液に、１０８ｇ（１モル〕の新に蒸
留したｍ−クレゾールおよび一ロットで１１７ｍ１（１
，５モル）のエビクロロヒドリ／を１５℃で加える。こ
の乳剤をクリ−ストフラスコ（ｃｒｅａｓｓａｆｌ、ａ
ｓｋ）中で１６時間室温で攪拌する。生成物を１００Ｑ
＋ＩＩＪのトルエンにとりそして５００−の水で洗う。

蒸留すると１３５．７９＝８２％の生成物、ｂ、ｐ、　
６１℃（０，Ｕ５＋ｗ＋）が得られる。

実施例　２ 本発明によるベバントロール塩酸塩の製造適当な反応器
に、窒素ブランケット下で、１五７〜のβ−（３，４−
’；メトキシフェニル）エチルアミンを加える。このア
ミンを５℃に冷却させ、そして１２．５Ｋｆの３−（ｍ
−）リルオキシ〕１．２−エポキシプロパンをその温度
を５〜１０℃の間に保持しつつ加える。１０時間後、こ
の混合物にベバントロール遊離塩基を種子植えする。種
子植えは、結晶化開始が明白となるまで、大約２時間ご
とに（つかえず。１０℃で４８時間攪拌後、２６１のヘ
キサンを加える。温度を２５℃に上昇させ、そして攪拌
を４８時間続ける。

スラリーな濾過しそして集めた固体を真空下に乾燥させ
る。

この生成物を６０ｔのイソプロピルアルコールに溶解さ
せ、そして溶液を濾過する。反応器およびフィルターを
１８６１のイソゾロビルアルコールで洗いそして２．７
　Ｋｆの無水塩化水素をこの併せたＦ液に加★る。この
バッチを２時間加熱還流させる。温度を６５’　Ｋ　ｉ
３Ｎ４整し、そしてこの溶液に〈バントロール塩酸塩結
晶を種子植えする。重質の抄機のスラリーが存在するよ
うになるまでこの混合物を攪拌しつつこの温度に保持す
る。この混合物を攪拌或いは人工的冷却を加えることな
しに常温にまで冷却せしめる。それを次いで２ＵＣに冷
却させる。スラリーを遠心分離にかけ、そして生成物を
、そのＦ液が無色となるまでイソプロピルアルコールで
洗つ。

５０〜５５℃で真空乾燥させた後、生成物を必要に応じ
てミルがけする。ベバントロール塩酸塩の収量は２２．
７Ｋｆテある（７＆６％）。

次に比較例を示す。

実施例　３（米国特許第３，８５７，８９１号明細書の
例１）４０．１５’（０，２モル〕の１−クロロ−３−
ｍ−）リルオギシー２−プロパツールおよび７２．４　
ｆ（０，４モル）の３．４−ジメトキシフェネチルアミ
ンの混合物を９５〜１００℃に１８時間加熱させ、冷却
し、そして次いで酢酸エチルと共に攪拌させる。不溶性
５．４−’５メトキシフェネチルアミ塩酸塩を濾過によ
り除去する。ろ液を水洗し、乾燥させ、そして蒸発させ
ると、１−　（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ
ン）−３−ｍ−トリルオキシ−２−プロパツールの残留
物カ得られる。

この遊離塩基を２−プロパツールに溶解させ、セして２
−プロパツール中の塩化水素の小過剰を加えることＫよ
って、塩酸塩が得られる。不溶性塩酸塩をフィルター上
に集め、ジエチルエーテルで洗いそして乾燥させる。ア
セトニトリルから結晶後のｍ、ｐ、１３７−１３８Ｃｏ
収量４４４ｆ、出発アルコール基準で５８俤、或いは出
発アミン基準で２９％。

実施例　４（米国特許第６．８５ス８９１号明細書の例
２）＆５ｌ（０，０５モル）の１，２−エポキシ−５−
ｒｎ−トリルオキシプロパンおよび９．０！Ｍ（［１Ｌ
０５モル）の５．４−ジメトキシフェネチルアミンの混
合物を９５〜１００℃に１時間加熱し、冷却し、そして
次いでエーテルと共に攪拌する。不溶性生成物をフィル
ター上に集める。これは１−（（３ｔ４−ジメトキシ−
７エネチル）アミノ）−３−ｍ−トリルオキシ−２−プ
ロパツールである。

この遊離塩基を２−プロパツールに溶解させ、そして２
−プロパツール中の塩化水素の小過剰を加えることによ
って塩酸塩が得られる。不溶性塩酸塩をフィルター上に
集め、ジエチルエーチルで洗いそして＋Ｘ燥する。アセ
トニトリルからの結晶後のｍ　、　Ｔ）、は１６７〜１
３８℃である。収量は変動的であるが５０％は越えない
。

実施例　５ ５［１ｗｅ）ルエｙ中ｃ７）１６．４？（０１モル）ノ
３−（ｍｉ！Ｊルオキシ）　−１，２−エポキシプロパ
ンおよび１ａｌＦ（０，１モル）の３，４−ジメトキシ
フェネチルアミンの溶液を室温に２日間放置する。反応
混合物を１００−のトルエンで希釈し、２×２５−区分
量の水で洗い、トルエンを蒸発させ、粗／ｆ：成物を２
５０−の酢酸エチル（または７〇−の２−プロノζノー
ル）に溶解させ、そして冷却しつつ無水ＨＣ乙を導入す
る。生成物をｐ過し、１００−の酢酸エチルで洗い、そ
して７０℃で乾燥させると、１ａ４ｆ（＝４８係りのｍ
、ｐ、　１３０〜１３２℃の粗生成物が得られる。アセ
トニトリルから再結晶させると、ｍ、ｐ、　１５７〜１
６８℃を有する生成物１６．６ｙ（＝４五５％）が得ら
れる。

以上本発明を説明したが本発明の範囲を逸脱することな
しに当業者が考えつくような適当な変形もまた行なうこ
とができる。

特許出願人　ワー大−−ランバート・コンパニー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）３−（ｍ−）リルオキシ）　−１，２−エボキプロ
   パン（ｎ） Ｈ５ とβ−（５ｒ４−　）メトキシフェニル〕エチルアミン
   （■ン とを反応させることからなる、１−　（（３，４−）メ
   トキシフェネチル）−アミン〕−５−（ｍ−トリルオキ
   シ）−２−プロパツール（１）（１） を製造する方法であって、 （１）化合物Ｕと化合物ｍとを約２０℃またはそれより
   も低い温度で接触させることおよび（２）第（１）段階
   の生成物に少量の種子剤を加えること、 の段階を包含する上記１−た方法。 ２）接触段階の間に使用される温度が約り℃〜約２０℃
   である、前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）使用される温度が約５〜約１０℃である、前記特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ４）結晶化が起るまで第（２）段階をくりかえす、前記
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）結晶化の後で反応が実質的に完了するまで生成した
   結晶を少（とも約２５℃の温度に加熱する、前記特許請
   求の範囲第４項記載の方法Ｏ ６）更Ｋ （３）主反応生成物を回収することの段階を包含する、
   前記特許請求の範囲第５項記載の方法０ ７）更Ｋ （４）前記第（３）段階の生成物の薬物学的に許容しう
   る誘導体を製造することの段階を包含する、前記特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ８）　ｍ−クレゾールをエビクロロヒドリンと反応させ
   ることによって化合物■を製造する、前記特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 ９）ｍ−クレゾールをエピクロロヒドリンと反応させる
   ことによって化合物■を製造する、前記特許請求の範囲
   第６項記載の方法。 １０）第（１）段階において、化学量論的量が使用され
   る、前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１）第（１）段階において、化学量論的量が使用され
   る、前記特許謹〆ｊ求の範囲第６項記載の方法。 １２）第（１）段階において、化学量論的量が使用され
   る、前記特許請求の範囲第７項記載の方法〇