JPS5915901B2 - ｕ↓−アミノアルコ−ルの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ ｉ５Ｒ−ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ ＮＨ３ 〔式中Ｒは１ないし５個の炭素原子を含む直鎖まｒｏた
は側鎖のアルキル基を表わす〕のα−アミノアルコール
およびその酸付加塩の製造方法に関する。

この塩の例としては塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素塩、硫
酸塩、リン酸塩、メタンスルフォン酸塩、シクロヘキシ
ルスルフォン酸塩、ｐ−トルエン−■５ スルフォン酸
塩およびその類似化合物である。これらの塩から選んだ
塩を、たとえばアルカリ金属水酸化物のような適当な塩
基性剤の当モル量で処・１−理して対応する遊離塩基を
得ることができる。

現在まで、α−アミノアルコール誘導体の合成に採用さ
れた方法のほとんどでは対応するα−ニトロアルコール
の触媒還元からなる。還元の段階の収率は一般に非常に
良いけれども、出発物質ｄ−ニトロアルコールの製造は
熱に敏感な液体であり、アルコール縮合と同様な化学的
条件で適当なｌ−ニトロアルカンをフオルムアルデヒド
と反応させて製造した反応溶媒から蒸留により便利に回
収できないということから、特にこの一連の低級化合物
の合成に関して全く冗長で困難である。

（たとえば、東独国特許第５８５１６号明細書およびＪ
．Ｄ．ＲＯｂｅｒｔｓおよびＭ．Ｃ．ＣａｓｅｒｉＯ、
有機化学の基礎（ＢａｓｉｃＰｒｉｎ−“Ｃｉｐｌｅｓ
ＯｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）／＜−ジ６８
０）Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ社発行、ＮｅｗＹＯｒｋ
Ａｍｓｔｅｒｄａｍｌ９６５参照）さらに、アルキル鎖
の希望する位置に独占的に−ＮＯ諧を導入する適当な方
法は一般的意味で存在しないことはよく知られている。

実際問題として、アルカンのニトロ化は、基の機構で非
特異的反応であり、モノおよびポリ置換誘導体の複合混
合物を出発物質のアルカンより低い炭素原子のものまで
含んだ最終生成物を得、それは部分蒸留により分離する
ことは非常に困難である。 Σく したがつてα
−アミノアルコールを製造する古い方法は有用な出発物
質および中間物質の浪費および厳密に管理した条件下で
操作することの必要性という点で、言いかえれば全体と
して低収率である点で、非経済的にするという欠点を示
すことは明らかである。他方、特に、もし、上記式１Ｃ
Ｒはエチル〕の化合物が、既知の抗結核剤（＋）−Ｎ−
Ｎ″−ビス（１−ヒドロキシ−２−ブチル）−１・２−
ジアミノエタン（エタンブトール）を製造するのに鍵と
なる中間体であることを考えるならば、α−アミノアル
コールを製造する便利な方法は全く望ましいことである
。

そのために上記式のα−アミノアルコールを製造する新
しい単純で有用な方法を提供することが本発明の主な目
的である。

したがつて、本発明の方法において安価な商業的に可能
な生成物が出発物質として使用され、そしてまた下記に
概略を示した方法により、１つの中間体を第２の中間体
への転化が非常に円滑に行なわれるので、上記式１の最
終化合物がブ般に７５％以上の収率で得られる。

その方法は次の３つの段階図によつて説明することがで
きる。

式中Ｒは前記の意味を有し、Ｒ′はベンジルを表わし、
Ｈａｌは塩素または臭素の群のハロゲン原子を表わす。

本方法は式Ｒ−ＣＨ，−ＱＨ２の１・２−アルキレンオ
キサイドと式ｋ−０Ｈのアルコールで様々な変化がある
が、反応物質として１・２−エポキシブタンとベンジル
アルコールを使用する場合、優秀な結果が得られること
が判明した。

かくて、上記反応式の段階（１）により、式１の化合物
を、たとえばベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフランおよびその類似のものから選ぶこ
とのできる有機溶媒の存在でアルコールＲ７ＯＨと反応
させる。過剰のそのアルコール自体を溶媒として、便利
に用いることができる。通常過剰のアルコールは約５な
いし約７当モル量が用いられる。たとえばアルカリ金属
のような塩基性触媒の触媒量は縮合の段階を速度を早め
るために必要とされる。

それは非常に広い範囲の温度で起るが、最も望ましい温
度は約１４０℃と約１７０℃の間の温度である。反応は
一般に２ないし４時間以内に完了し、それから得られた
式の化合物を上記に略記した図の段階（支）によりわず
かに過量のｐ−トルエンスルフオン酸のハロゲン化物、
一般にはｐ−トルエンスルフオニルクロライドと接触さ
せる。

この場合反応の過程で形成されるハロゲン酸を阻害する
ために塩基の存在が必要である。この目的で適当な塩基
剤はたとえばアルキル基が１ないし４個の炭素原子から
なるトリ−アルキルアミンのような３級有機窒素原子を
含む塩基である。ピリジンまたぱそのメチル誘導体が酸
阻害剤としてまた溶媒としても働くので採用することが
望ましい。スルフオン化反応は通常約−５こないし約２
０℃の範囲の温度で行ない約２４時間以内に完了する。
化合物は反応式の段階（３）により密封系の中で、非常
に過量のアンモニアガス（たとえば約４０ないし約６０
モル量過量またはそれ以上）で、約９５℃ないし約１２
０℃の変動する温度での圧力のもと、１ないし４個の炭
素原子の脂肪族アルカノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよび類似物質から便利に選ばれた不活性の有
機溶媒の存在で処理して形成する。この段階では最初ア
ンモニアの気圧は上昇し、それからアンモニアのとりこ
みが終了した後ではいくらか減少する。冷却後反応混合
物をアルカリ金属水酸化物の一定量と混合し、それから
ベンゼンと引き続き多量の塩酸の冷却した水溶液で数回
抽出する。酸部分を実質的に式Ｒ′−Ｈａｌ（式中Ｒ′
およびＨａｌは上記と同じ意味を有する）の物質からな
る油状物質が分離するまで２ないし４時間環流し、その
油状物質を水蒸気蒸留により反応溶媒から除去する。残
留物を、当事者には全くよく知られている方法により処
理して式１の化合物をその塩酸塩の形で得る。遊離塩基
を望む場合は伝統的方法により、たとえばアルカリ金属
水酸化物のような塩基の当モル量でその塩酸塩を処理す
ることによつて製造できる。上記反応式から一般式１の
化晶物またはその酸付加塩は一般にアミノ基の付いてい
る不整炭素原子が存在するので２つの可能な光学異性体
の混合物として得られることとなる。そのために本発明
の範囲内に純粋の光学的に活性な形にこの２つの異性体
を分離することも入ることが意図される。この転化はた
とえば光学的に活性な酸で異つた溶解性を持つ塩を形成
するという既知の方法により達成される。適当な酸はマ
ンデリン酸、リンゴ酸、しようのうスルフオン酸、グル
タミン酸またはその類似の酸である。できた塩は分別結
晶により分離することができ遊離の純粋な光学的に活性
な異性体は対応する塩から適当量のアルカリ剤で反応し
て回収することができる。次の例は本発明の方法の望ま
しい具体例について述べている。

例 ２−アミノ−１−ブタノールの製造 （Ａ） １−ベンジルオキシ−２−ブタノールナトリウ
ム１５．４７（０．６７モル）を窒素下のベンジルアル
コール３５００ｆ７（３５．２モル）を含むフラスコに
注ぐ。

ナトリウムを溶解した後、温度を１６０℃にし、それか
ら１・２−エポキシブタンの４８１７（６．７モル）を
滴下して加える。さらに約２時間の間温度を１６０℃に
保つておく。引き続き温度を１２０℃に下げ、過剰の出
発物質１・２−エポキシブタンを蒸留し、それから濃硫
酸３３．８ｔ（０．３３５モル）と水３６ｍ１を反応混
合物に加えできた固形の硫酸ナトリウムをろ過して除去
する。ろ液を減圧下で蒸留し、それから純粋の１−ベン
ジルオキシ一２−ブタノールを回収する。収率９０％、
沸点１２８−１３２／６７ｎｍＨｇ０（Ｂ） １−ベン
ジルオキシ−２−ブタノール−ｐ−トルエンスルフオネ
ートピリジン２０００ＷＬＩ中１−ベンゾルオキシ一２
−ブタノール１０００７（５．４５モル）の溶液に、ｐ
−トルエンスルフオニルクロライド１１７０７（６．０
４モル）を室温で３０分間で少しずつ加える。

加える間温度は上昇するが、外部を氷水を循環して反応
混合物を冷却して室温を保つ。それから溶液を室温で約
１６ないし２０時間はげしくかきまぜる。Ｏ℃に冷却し
た後、その溶液を氷水の中に注ぐと、油状の物質が沈殿
し、それをデカンテーシヨンして水層から分離する。残
つた水の部分を２回ベンゼンで抽出し、それから油状物
質とベンゼン層をいつしよにし、できたベンゼン溶液を
約１０℃に冷却する。その有機溶液を引きつづき濃塩酸
で洗浄し、それから炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でそ
して最後に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を蒸留した後、１−ベンジルオキシ−２−ブタノール
ｐ−トルエンスルフオネートの残留物を得る。それは蒸
留で分解する。この段階の収率１００％。（ｃ） ２−
アミノ−１−ブタノール エタノール２７００ｍ１と、１−ベンジルオキシ−２−
ブタノニルｐ−トルエンスルフオネート９００７（２．
７モル）を圧力がまの中に注ぎそれからアンモニアガス
８００７（４．７モル）を圧力が４気圧に達するまで加
える。

温度は約１００ないし１１０℃に上昇させておき、一方
反応混合物はかきまぜておきアンモニアの圧力が２５な
いし２６気圧に達し、アンモニアの取り込みが終了した
後は２２ないし２３気圧に減少する。反応混合物を冷却
させておき、未反応のアンモニアを除去し、得られた残
留物をフラスコの中に注ぎ、真空下で濃縮し、水６６５
ｍ１中水酸化ナトリウム１１６Ｖ（２．９モル）の溶液
に溶解する。水性アルカリ溶液をくりかえしベンゼンで
抽出し、有機層を水で洗浄し、それから塩酸の冷却２５
％水溶液６００ｍ１で３回抽出する。酸性抽出液をいつ
しよにし、得た混合液を２ないし３時間還流する。この
段階でベンジルクロライドからなる油状物質が分離し、
それを水蒸気蒸留により反応溶媒から除去する。残つた
水層をそれから真空下で濃縮して小量にし、得られた油
状の残留物をベンゼンで抽出し、そのベンゼン溶液を固
型の結晶性の沈殿が形成するまで約５℃に冷却し、それ
をろ過して回収し五酸化リｙで乾燥する。この段階の収
率７７％。得た化合物は２−アミノ−１−ブタノールの
塩酸塩である。

（融点７８−８０℃）遊離２−アミノ−１−ブタノール
を得るために水酸化ナトリウム４６．２ｆ７（１．１２
２モル）を、無水エタノール１，１０３ｍ１に加え、そ
の混合物を水酸化ナトリウムが溶解するまで還流する。

この温い溶液に２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩１４
４．５７（１．１２２モル）を、約３０分間かきまぜな
がら加え、再び−１０℃に冷却する。形成した塩化ナト
リウムをろ過して除去し、ろ液を真空下で濃縮して少量
にする。

残留物を減圧下で蒸留し２−アミノ−１−ブタノールを
得る。収率９８．５％、沸点１７８℃。本発明は次の態
様を包含する。

１．一般式１の化合物の酸付加塩を少なくとも当モル量
の塩基で処理し、一般式１の対応する化合物を遊離塩基
として回収する工程を含む特許請求の範囲に記載の方法
。

２．−｛式１の化合物のモル当量あたりアルコールの約
５から約７モル当量を用いる特許請求の範囲に記載の方
法。

３．約４０から約６０モルの過量のアンモニアを用いる
特許請求の範囲に記載の方法。

４．アンモニアとの反応時間が約４から約８時間である
上記第３項記載の方法。

５．式 の１・２−エポキシブタンをベンジルアルコール約５か
ら約７モル量と金属ナトリウムの存在で約２時間約１６
０℃で反応させ、得られた式の生成物を少なくとも１当
モル量のＰ−トルエンスルフオニルクロライドで約１８
℃で、約１６から約２０時間ピリジンの存在で処理し、
そして得られた式の化合物を密封系の中でたとえばエタ
ノールのような有機溶媒中で、約１００から約１１０℃
の温度で過量のアンモニアガスと反応させ、できたα−
アミノブタノールを塩酸塩として回収し、得た塩酸塩を
１当モル量の水酸化ナトリウムで処理することを特徴と
する、特許請求の範囲に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは１から５個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす〕を有するα−アミノアルコールの製造におい
   て、式▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有する〕の化合物を式Ｒ
   ′−ＯＨ〔式中Ｒ′はベンジル基を表わす〕のアルコー
   ルと有機溶媒中で塩基性触媒の存在で約１４０から約１
   ７０℃で接触処理し、得られた式▲数式、化学式、表等
   があります▼III〔式中、ＲおよびＲ′は上記と同じ意
   味を有する〕の生成物を少なくとも当モル量のｐ−トル
   エンスルフォニルハライドで約−５から約２０℃で、３
   級有機窒素含有塩基の存在で処理し、得られた式▲数式
   、化学式、表等があります▼IV〔式中、ＲおよびＲ′は
   上記定義の意味を有する〕の化合物を、密封系で過剰の
   アンモニアガスと、不活性有機溶媒の存在で約９５から
   約１２０℃で反応させ、できた式 I の化合物を酸付加
   塩として回収することを特徴とする、上記製造方法。