SU509231A3 - Способ получени производныхморфолина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

предпочтительно в среде разбавител  или раствори- i тел , например в метаноле, этаноле или диметилсульфоксиде . Гидролиз можно ускорить или закончить при помощи нагревани , например, до 100° С илиДо точки кипени  растворител .

Особо предаочтительными зна1ени ми 82, пред ставл ющего алкил с 1-6 yглepoдньnvш атомами,  вл ютс  метил, этил, к - пропил или изопропил.{

Особо предпочтительными значени ми Вз или

R4, представл ющими галоген,  вл ютс  фтор или

хлор, а дл Нз или R4, представл ющими алкил с

4 углеродными атомами,  вл ютс  метил, этил, кпропил или к - бутил.

К предпочтительной группе соединений формуы 1 относ тс  те, у которых RI, RI и R4 представ ют водород, а RS означает хлор или метокси-, етилтио- или трифторметильную группу.

Соответствующими сол ми производных моролина  вл ютс , например, хлоргидрат, бромгидат , фосфат или сульфат, или нитрат, ацетат, оксаат , метансульфонат, толуол - и - сульфонат, хартрат, малеат, глюконат или резинат.

Следует отметить, что выщеуказанные произодные морфолина обладают асимметрическим атомом углерода, отмеченным цифрой 2 в формуле 1, позтому подобное соединение может быть-выделено в виде рацемата и двух оптически активных изомеров .

Соединени  в виде рацематов можно расщепить на оптически активные изомеры известными способами . Разделение или расщепление можно осуществл ть , использу  само рацематическое соединение , или его рацематическое промежуточное соединение , используемое дл  получени  целевого соединени ..

Исходное соединение формулы И может быть получено реакцией 2 - толуол - и - сульфонилоксиметилморфолина , или его соответствующего 4 ацил - или 4 - защищенного производного, с замещенным анилином или N - ациланилином, с последующим удалением защитной группы.

Пример. К раствору 1,7 г 4 - бензил - 2 - (3-метилтиоанилин ) - метилморфолина в 50 мл толуола прибавл ют 1 мл Тексаметилфосфортриамида , а затем 1,5 мл фенилхлорформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

18час, потом отгон ют толуол при пониженном

. давлении, масл нистый остаток раствор ют в эфире

и промьшают последовательно эфирный раствор 5 раствором гидроокиси натри , водой, сол ной кислотой и водой перёд с )Лшкой над безводным сульфатом магни . При вьшаривании досуха отфильтрованного эфирного раствора получают желтое масло - 2,4 г 2 - (3 - метилтиоанилин) - метил - 4

10 -феноксикарбонилморфолина, которое раствор ют в 20 мл диметилсульфоксида и прибавл ют этот раствор к раствору метилсульфинилметида натри  (приготовленного обычным способом из 2,4 г гидрида натри  и 50 мл диметилсульфоксида). Затем

16 прибавл ют 1,8 мл воды, когда температура смеси поднимаетс  примерно до 60° С. Раствор перемецщвают в течение f час и выливают В воду; содержащую лед, смесь экстрагируют эфиром (3 100мл). Эфирный раствор промывают водой,

20 сущат над сульфатом магни  и фильтруют, обрабатьшают фильтрат эфирным раствором щавелевой кислоть дл  осаждени  оксалата 2 - (3 - метилтиоанилин ) метилморфолина; т.пл. 114-115°С (после перекристаллизации из ацетона).

25

Исходньш продукт дл  описанного выше спосо6z может быть ползчен следующим образом.

Смесь 13 г 3 - метилтиоанилина и 18,6г 4 ЭО-бензил 2 - толуол - и - сульфонилоксиметилморфолина перемещивают при нагревании на вод ной бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 час. Охлаждают смесь и прибавл ют эфир. Собирают полученный таким образом твердый продукт и 80 перёкристаллизовьшают его из этилацетата, получа  толуол - п - сульфонат-4 - бензил 2 - (3 - метилтиоаналин ) - метилморфолина т. пл. 98-101°С. Из этой соли обычными методами можно выделить свободное основание. 40

П р И м е р 2. Повтор ют методику примера 1,

использу  соответствующий замещенный 4 - бензил

- 2 - анилинометилморфолин вместо 4 - бензил - 2 - (3 - метилтиоанилин) - метилморфолина и полу45 чаютсоединени ,приведенные в табл. 1.

Таблица

-CHj

)

Исходные продукты дл  описанного выше способа могут быть получены при повторении способа, описанного во второй части примера I, использу 

соответствующий замещенньш анилин вместо 3 метитиоанилина. Таким образом получают соединени , приведенные в табл. 2. Таблица 2

i-CH.

CHjFh

Claims (2)

1. Способ получени  производных морфолина общей формулы 1

,Ь- «-сн.

где RI - водород;

RI - водород или алкйльный радикал с 1-6 атомами углерода;

RS - атом галоида, алкйльный радикал с 1-4 атомами углерода, метокси-, метилтио- или. трифторметильньш радикал

R4 - водород или трифторметильньш радикал ,

или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы 11

If5

О

И-Шг

Т

где Ra и R4 имеют вышеуказанные значени ;

RS - водород или ацильный радикал, содержащий не более 11 атомов углерода;

Вб - водород, алкнльный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или аиильный радикал, содержащий не более 11 атомов углерод, при условии, что когда R, - водород, то Re - ащш, содержащий не более 11 атомов углерода , подвергают гидролизу известным способом с последую1цим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли обычными при емами.

2. Способ по п. 1, о т ли чающийс  тем, что процесс ведут в среде разбавител  или растворител .