PL91728B1 - - Google Patents

Description

****-• -|| UHM) Twórcawynalazku: ¦ Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik metoksylowy, rodnik tiometylowy lub rodnik trójfluorometylowy, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfIuorometylowy oraz farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami Nowe pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci uspokajajace.Stwierdzono, ze nowe pochodne morfoliny zawieraja asymetryczny atom wegla w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze 1 i dlatego zwiazki te moga byc otrzymywane równiez w postaci racemicznej i w 2 postaciach optycznie czynnych. Jest wiec oczywiste, ze wynalazek obejmuje równiez wszystkie mozliwe izomery optycznie czynne otrzymywane przez rozszczepienie postaci racemicznej zwiazku wedlug wynalazku i badanych pod wzgledem wlasciwosci biologicznych, w znany sposób.Korzystnym rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wegla oznaczonym symbolem R2 jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy.Korzystnym chlorowcem oznaczonym symbolami R3 i R4 jest atomy fluoru lub chloru, a korzystnym rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, oznaczonym symbolami R3 i R4, jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub n-butylowy.Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia pochodne morfoliny o wzorze 1, w którym R1, R2 i R4 oznaczaja atom wodoru, a R3 oznacza atom chloru lub rodnik metoksylowy, tiometylowy lub trójfluorometylowy, przy czym odpowiednimi solami addycyjnymi nowych pochodnych morfoliny z kwasami sa Chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, cytryniany, octany, szczawiany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, winiany, maleiniany, glikoniany i zywiczany.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym ftl, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym2 91728 wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o nie wiecej niz 11 atomach wegla, a R7 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik acylowy o nie wiecej niz 11 atomach wegla, przy czym jesli R6 oznacza atom wodoru, to R7 oznacza rodnik acylowy o nie wiecej niz 11 atomach wegla. Odpowiednim rodnikiem acylowym o nie wiecej niz 11 atomach wegla, jest rodnik aryloksykarbonylowy, np. rodnik fenoksykarbonylowy albo rodnik alkanolilowy, np. rodnik acetylowy. - Proces hydrolizy mozna prowadzic w warunkach kwasowych, lub zasadowych, np. w obecnosci kwasu solnego lub siarkowego, albo w obecnosci zasady, np. wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. wody, alkoholu lub wodnego roztworu alkoholu, np. metanolu lub etanolu, albo w srodowisku sulfotlenku metylu. Reakcje hydrolizy mozna przyspieszyc i zakonczyc przez ogrzewanie, np. w temperaturze 100°C, lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Nowe pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci racemicznej mozna rozdzelic na izomery optycznie czynne ogólnie znanymi metodami. Reakcji rozszczepiania mozna poddac zarówno race maty pochodnych morfoliny o wzorze 1 jak i racematy zwiazków posrednich uzytych do wytwarzania zwiazku wedlug wynalazku.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3, R4, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymac przez poddanie reakcji 2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoliny lub jej odpowiedniej pochodnej zawierajacej w polozeniu A grupe acylowa lub inna grupe ochronna, z podstawiona anilina lub N-acyloanilina i ewentualnie usuniecie z wytworzonego zwiazku grupy ochronnej.Korzystnie stosuje sie zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza rodnik fenoksykarbonylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja uspokajajaco na zwierzeta cieplokrwiste, jak wykazano na myszach za pomoca standardowej metody pomiaru obnizenia odruchowej reakcji na bodzce z zewnatrz, opisanej przez Riley'a i Spinks'a w J. Pharm. Pharmacol, 1958,10, 662—663.•Wszystkie zwiazki wymienione w tym opisie wykazuja zdolnosc obnizania odruchowej reakcji u zwierzat w dawkach per os w ilosci nie przekraczajacej 30 mg/kg wagi ciala, przy czym dawki te sa nietoksyczne i nie powoduja wystapienia jakichkolwiek objawów ubocznych.Badania testowe aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku prowadzono na myszach w grupach po 6 zwierzat, w nastepujacy sposób. Myszom podawano per os odpowiednie dawki badanego zwiazku i umieszczano je natychmiast w osobnych klatkach wyposazonych w urzadzenie z centralnym, poziomym fotostrumieniem analizujacym. Wciagu pierwszych 45 minut rejestrowano ilosc przerw fotostr u mie¬ nia powodowanych reakcja badanych mysz na dzialanie swiatla i obliczano u badanych mysz procentowe zmniejszenie sie odruchów bodzcowych, w porównaniu z grupa kontrolna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stsowane w postaci preparatu farmaceutycz¬ nego skladajacego sie z pochodnej morfoliny jako substancji czynnej i odpowiedniego farmakologicznie nietoksy¬ cznego rozcienczalnika lub nosnika. Preparat farmaceutyczny moze miec postac odpowiednia do podawania per os lub pozajelitowo, np. tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów, zawiesin lub emulsji, a takze sterylnych roztworów wodnych lub olejowych albo zawiesin do zastrzyków, lub proszków odpowiednich do wytwarzania zawiesin.Preparaty farmaceutyczne, poza pochodna morfoliny lub jej sola, moga dodatkowo zawierac jeden lub kilka innych znanych srodków neuroleptyczno-uspokajajacych, np. chloropromazyne, prochloroperazyne, trójfluoroperazyne lub haloperidol, inne srodki uspokajajace i trankwilizatory, jak np. chlorodwuazoepoksyd, fenokarbiton i amylobarbiton; j3-adrenergiczne srodki blokujace, np. propanolol; leki stosowane w chorobie Parkinsona, np. benzoheksol i srodki przeciwdepresyjne, np. imipramine, desipramine, amitriptyline nortriptyli- ne; leki typu amfetaminy oraz inhibitory monoaminooksydazy, np.fenelzine i mebanazine.Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do uzycia per os korzystnie stosuje sie w dawkach jednostkowych -200 mg substancji czynnej, w postaci tabletek lub kapsulek, albo do podawania w postaci zastrzyków dozylnych lub domiesniowych sterylnych roztworów wodnych zawierajacych 0,5-5% wagowych skladnika czynnego.W celu osiagniecia efektu uspokajajacego u zwierzat cieplokrwistych, preparat mozna podawac per os w oplatkach zawierajacych w calkowitej dawce dziennej 3-30 mg skladnika czynnego na 1 kg wagi ciala, a w przypadku zastrzyków dozylnych lub domiesniowych 0,5—5,0 mg/kg w calkowitej dawce dziennej podawa¬ nej w 2—4 porcjach dziennych.Dawka dzienna podawana per os u ludzi wynosi odpowiednio 200 mg do 2,0 g skladnika czynnego w calkowitej dawce dziennej lub 40—400 mg skladnika czynnego w zastrzykach dozylnych lub domiesniowych.91 728 3 Sposób wedlug wynalazku objasniaja, lecz nie ograniczaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Do roztworu 1,7 g 4-benzylo-2-(3-metylotioanilino)-metylomorfoliny w 50 ml toluenu dodano 1 ml szesciometylofosforoamidu, nastepnie 1,5 ml chloromrówczanu fenylu i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 18godzin, po czym toluen odparowano pod zmniejszonym cisnieniem- Oleista pozostalosc rozpuszczono w eterze, nastepnie roztwór przemyto kolejno roztworem wodnym wodorotlenku, woda, kwasem solnym i woda, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu i odparowa¬ niu roztworu eterowego otrzymano 2,4 g 2-(3-metylotioanilino)-metylo-4-fenoksykarbonylomorfoliny w postaci zóltego oleju, kióry rozpuszczono w 20 ml sulfotlenku metylowego. Otrzymany roztwór dodano do roztworu metylosulfinylometylku sodu otrzymanego w znany sposób z2,4g wodorku sodu i 50 ml sulfotlenku metylu, nastepnie dodano 1,8 ml wody, przy czym temperatura mieszaniny wzrosla do okolo 60°C. Roztwór mieszano wciagu 1 godziny i wlano do wody z lodem, a nastepnie wyekstrahowano mieszanine trzykrotnie po 100 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odsaczono. Przesacz zadano eterowym roztworem kwasu szczawiowego, po czym wytracony osad przekrystalizowano z acetonu, otrzymujac szczawian 2-(3-metylotioanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 114—115°C.Zwiazek wyjsciowy w powyzszym procesie otrzymano w nastepujacy sposób.Mieszanine 13 g 3-metylotioaniliny i 18,6 g 4-benzylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoliny mieszano i ogrzewano na lazni parowej w temperaturze 95°C, w atmosferze azotu, w ciagu 24 godzin, nastepnie oziebiono i dodano eteru. Wytracony osad odsaczono i przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano -(3-metylotioanilinó)- i-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 98—101°C, z którego wytworzono wolna zasade w znany sposób.Przyklad II. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 4-benzylo-2-(3- metylotioanilino)-metylomorfoliny, uzyto odpowiednia podstawiona 4-benzylo-2-anilinometylomorfoline. Otrzy¬ mano zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym znaczenie symboli R3 i R4 oraz charakterystyke zwiazków podano w tablicy 1.Tablica I R» Cl CH,0 CF, n-C4H9 CFa • R4 H H H H CF, Sól szczawian szczawian szczawian szczawian dwuchlorowodorek Temperatura topnienia °C 125-127 137 108-110 124-126 153-165 Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji metanol/ester aceton metanol/eter woda aceton/eter Zwiazek wyjsciowy w powyzszym procesie otrzymano w taki sam sposób jak opisano w przykladzie I, stosujac odpowiednia podstawiona aniline zamiast 3-metylotioaniliny. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym znaczenie symboli R3 i R4 oraz charakterystyke zwiazków podano w tablicy 2.Tablica 2 R3 Cl CH,0 CF, n-C4 H9 , CF, R4 H H H H CF, Sól dwuchlorowodorek dwuchlorowodorek dwuchlorowodorek jednowodzian p-toluenosulfonian dwuchlorowodorek Temperatura topnienia C 150-153 116-118 141 140-142 201-204 Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji metanol/eter metanol/octan etylu metanol/octan etylu octan etylu metanol/eter PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, R3 oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik metoksylowy, rodnik tiometylowy lub rodnik trójfluorometylo- wy, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy oraz farmakologicznie dozwolonych soli4 91 728 addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o nie wiecej niz 11 atomach wegla, a R7 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik acylowy o nie wiecej niz 11 atomach wegla, przy czym jesli R6 oznacza atom wodoru, to R7 oznacza rodnik acylowy o nie wiecej niz 11 atomach wegla.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze korzystnie stosuje sie zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 maja znaczenie jak w zastrz. 1, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza rodnik fenoksykarbonylowy. n3 R ;l — CK O Ch2c6h5 WZÓR A Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 C*na10z4 PL