PL91878B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jesft sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1 —3 atomach wegla, a A oznacza atom tlenu, albo rodnik o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 — 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu albo rodnik metylenowy lub alkilometylenowy {-CH-alkil), w którym alkil zawiera 1 ^ 3 atomy wegla, oraz farma¬ ceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. * Pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug \vynalazku wykazuja wlasciwosci przeciwdepresyjne.Stwierdzono, ze zwiazki te zawieraja co najfnniej jeden wegiel asymetryczny w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze la ponadto -jesli A oznacza rodnik o wzorze 2 w którym R2 i R3 sa rózne, to atom wegla, do którego sa one przylaczone, jest równiez asymetryczny. "Zwiazek racemiczny o ogólnym wzorze 1, moze wiec byc rozszczepiony na 2 lub 4 enancjomeryczne postacie optycznie czynne. Jest oczywiste, ze wynalazek obejmuje swym zakresem postac racemiczna zwiazku o wzorze li kazda enancjomeryczna postac optycznie czynna tego .zwiazku. ¦•.•', * • .Szczególna wartoscia symbolu R1 jesli oznacza on atom chlorowca, jest atomchloru l|ib bromu.Poszczególnymi grupami zwfazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 — 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2 w którym R2iR3sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 — 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub rodhik metylenowy; " R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 — 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy*2 . 91 S7S • ' "¦¦ R1 oznacza 21(0111 wodoru lub chloru, lub rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza • atom tlenu lub rodnik o wzorze ?, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne.i oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, a I* oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lubmetylometylenowy (-tllCH3); ..••¦¦¦ R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy alkoksylowy, o I - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu, lub rodnik metylenowy lub alkiloinetylenowy <-CH-al- kil),w którym grupa alkilowa ma 1 -• 3 atomów wegla; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alki1cftvy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodqru lub chlorowce, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i.R3 sa takie same lub rózne "i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 •— 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik p wzorze 2, w którym R2i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub rodnik '. metylenowy; ' • R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 — 3 atomach we¬ gla^ A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metylenowy, metoksylowy lub n-propoksylpwy, a A ozna¬ cza rodnik p wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie"asme lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a B oznacza atom tlenu, lub rodnik metylenowy lub metylornetylenowy(-CHCH3); .R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metylowy lub metoksylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metoksylowy lub metrowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atomtlenu* ? Poszczególne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa opisane w przykladach a najbardziej korzystnymi zwiazkami sa: 2-/4-H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo: morfolina i 2-/4H-2,3-dwuhy- dro-'5-metylo-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-fnorfolina i sole tych zwiazków, jak okreslono wyzej.Odpowiednia sola addycyjna pochodnych morfoliny z kwasem jest np.chlorowodorekjbromówodorek, fos- foran,siarczan, cytrynian, octan, maleinian,szczawian. ^ " Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie przy definiowaniu tego wzoru, polega na zastapieniu wodorem rodnika a-aryloalkilowego lub alkilowego w zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza rodnik a-aryloalkilowy do 11 atomów wegla, korzystnie rodnik benzylowy, lub rodnik alkilowy o 1 r 6 atomach wegla, np. rodnikizopropylowy. • Rodnik a-aryloalkilowy moze byS zastapiony wodorem przez hydrogenolize. Proces hydrogenolizy korzys- . tnie prowadzi sie za pomoca wodoru, w obecnosci palladu osadzonego na weglu jako katalizatora. Proces katali¬ tycznej hydrogenolizy dogodnie prowadzi sie w temperaturze otoczenia pod cisnieniem atmosferycznym i mozna go przyspieszyc w obecnosci katalizatora kwasowego, np.chlorowodoru.Mozna równiez rodnik a-aryloalkilowy lub alkilowy zastapic wodorem przez poddanie reakcji zwiazku 0 wzorze 3,. w którym R1, R4 i A maja wyzej podane znaczenia, z chloromrówczanem arylu lub alkilu, - a nastepnie zastapienie wytworzonej grupy aryloksy lub alkoksykarbonylowej atomem wodoru. Reakcje z chló- romrówczanem. np, fenylu, etylu, lub 2,2,2-trójchloroetylu, prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika Lub • roupuszczalnika, np. toluenu lub chlorku metylenu. Jesli wytworzona grupa alkoksykarbonylowa jest grupa o co najmniej 3 atomach wegla ijest podstawiona przy atomie wegla w pozycji beta grupy alkilowej co najmniej 1 atomem'chloru lub bromu, to rodnik alkoksykarbonylowy mozna zastapic wodorem przez reakcje z cynkiem, np.w obecnosci rozcienczonego kwasu, np. kwasu octowego. Pochodna arylo- lub alkoksykarbonylowa mozna poddac hydrolizie przez reakcje z kwasem, np. z kwasem solnym lub bromowodorowym, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, etanol lub woda lub mieszanina dwóch z tych skladników. Wszystkie powyzsze reakcje mozna przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie, np.w temperaturze wrzenia rozcienczalni¬ ka lub rozpuszczalnika.W przypadku gdy produkt o wzorze 1 pozadany jest w postaci enancjomeru optycznego czynnego, wów¬ czas stosuje sie substrat o wzorze 3 równiez w postaci enancjomeru optycznego czynnego, albo otrzymany race- mat o wzorze 1 rozdziela sie na enancjomery w znany sposób.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 stosowany w sposobie wedlug wynalazku, mozna otrzymac przez poddanie reakcji soli sodowej zwiazku o wzorze 4,w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenia, ze zwiazkiem o wzorze w którym Z oznacza atom chloru lub bromu albo grupe tolueno -p-sulfonyloksy.91878 3 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja przeciwdepresyjne dzialanie u zwierzat cie- plokrwistych, co stwierdzono przeprowadzajac standardowe badania zdolnosci przeciwdzialania obnizenia cie¬ ploty u mysz wywolanego przez podanie rezerpiny. Efekt ten jest glównie stosowany do ustalenia wzglednej aktywnosci przeciwdepresyjnej w badaniach pokrewnych zwiazków chemicznych. Przeciwdzialanie to mozna wykazac przez cofniecie hipotermii wywolapej rezerpina wedlug próby znanej jako test RHL, opisany przez Askew, Life Sciences 1963, 2,725. Przeciwdzialanie mozna równiez wykazac przez antagonizm aktywnego zwiazku w wywolaniu hipotermii rezerpina w próbie znanej jako test RHN, opisany przez Garattini i in.J.Pharm.Charmacol.1962, 14,509.Próbe RHL prowadzi sie w nastepujacy sposób: ' m. ¦ Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o#stalej temperaturze 21°C ± 1°C w* grupach po 4 zwierzeta.Kazdej myszy wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala w przeliczeniu na zasade* po uplywie 17 godzin rejestruje sie temperature w przelyku kazdej»myszy za pomoca sondy wprowa¬ dzonej przewodem pokarmowym i polaczonej z termometrem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C, oznacza¬ jac jako temperature T0. Po zmierzeniu temperatury natychmiast podaje sie doustnie myszom badany zwiazek, lub imipraYnine, w kazdej grupie.mysz te sama substancje i po uplywie 4 godzin rejestruje sie temperature w przelyku, oznaczajac jako temperature T4. Badany zwiazek wstrzykuje sie w postaci roztworu, w dawkach 100, 30,10, 3,1,0,3,0,1 mg/kg, przy czym imipramine stosuje sie jako próbke koiitrólna. Po licznych badaniach v ustalono, ze 3 mg/kg imipraminy powoduje u myszy uprzednio poddanej dzialaniu rezerpiny sredni wzrost , temperatury o 3°C, a po dawce 1 mg/kg sredni wzrost temperatury o 1,7°C. Badany zwiazek, który dawal sredni wzrost temperatury równy albo wyzszy w porównaniu ze wzrostem temperatury przy 1 mg/kg imipraminy w próbie porównawczej z grupa myszy poddanych testowi wtym samym dniu, uznano jako aktywny przy danej dawce.RHH prowadzi sie w nastepujacy sposób.. Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21°C ± 1°C w grupach po 8 zwierzat i rejestru¬ je temperature w przelyku za pomoca sondy wprowadzanej przewodem pokarmowym, polaczonej z termome¬ trem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C. "¦*¦¦¦¦¦ Natychmiast, po zmierzeniu temperatury, kazdej myszy w poszczególnej grupie podaje sie doustnie badany zwiazek lub roztwór soli, jako próbe kontrolna. Po uplywie 1 godziny ponownie mierzy sie temperature, ozna- • czajac jako T0 i kazdej myszy'w poszczególnej.grupie wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/1% wagi-ciala, w przeliczeniu na zasade, po czym mierzy sie temperature po j,2 i .4 godzinach, oznaczajac ja jako T! ,T2 i T4. Aktywnosc badanego zwiazku oblicza sie z lacznej sredniej obnizki oznaczonej jako TD przez porównanie z wynikami prób kontrolnych prowadzonych w takich samych warunkach, lecz przy stosowaniu tylko rezerpiny, oznaczanych jako TR wedlug równania: *¦¦..'¦ • TDlubR = 3To-/Ti+T2+T4/.Symbolem ED6 oznacza sie poziom dawki srodka leczniczego, który wywoluje srednia laczna obnizke temperatury/TD/o 6°C w stosunku do próby kontrolnej/TR/.Wszystkie zwózki wymienione w opisie wykazuja wedlug testu RHL lub ED6 wedlug testu RHH, aktyw¬ nosc ponizejlub równa dawce 1€® mg/kg w przeliczeniu na wolna zasade.Wófjprosgczawian 2-/4H-2tB-^wuhydro-M^benZ0ksazynon-3-ylp-metylo/-morfoliny wykazuje w dawce do- . ustnej u r^zy^P^iSOOmg/kg. • * Zwiazki A^llia^ne sp«w*bttiTi wedlug wynalazku mfcga byc stosowane w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych/may^flisnjfa^^h jako substancje czynna len zwiaaek w polaczeniu z nietoksycznym, farmaceutycznie • tmm\m%Am rrfi^rtlM^l n^ tenrlub^osatkiem.*HEmmt #HMMW^0^iy moa %yc Wftwsriaitjh Hi^fony semóh w postaci odpowiedniej do stosowania s*m&nk lsb fdM0 limi/^ iiigwjljt^^ d« zastrzyków liib ;pras«ki d» zawiesin.. IlupiintItl ttóiwnfczmmsKmnsiB&ftkmwoAedcn \*bfttfk+ »aany«f; leków z grupy srodków rieuroleptycz- i»*+*kafrtef^J^^ i hak)peridol,inne leki uspokajajace *+DE*ek*fam, qprf^titerti*^ksyd, fera©bai*frt*n 4^aniylok^b41^, srodki bukujace betaadrenargiczne, np.pro- * jftamtA* teki ztosomme w ^horebie Parkinsona, fnp.^enzheks^l i jnne srodki przeciwdepresyjne, np.imipramine, .daftpswnine, arart^tyline, noriryptyline; leki typu emf-etami% ^inhibitory monoaminooksydazy, np. fenelzy- ne imtftonazyne. V &Grzys*na pogtftda emeamm^mmm^fmwia^, odpowiednia do stosowania doustnego w pestaci jedno¬ stkowej jest tabletka flul) kapsulka, mpmmf^m M - HO mg skladnika czynnego a do zastrzyków domiesnio- • wych lub dozylnych - sterylne roztwwyw®inc,mm&mfasc 0,5 - 4% wagowych skladnika czynnego. =-*¦4 91878 Rreparat farmaceutyczny moze byc normalnie stonowany do leczenia lub profilaktycznie w chorobach * depresyjnych, doustnie w calkowitych dawkach dziennych 50— 1000 mg skladnika czynnego lub dozylnie albo domiesniowo w dawce dziennej 10 - 200 mg, podawany 2-^ 3 razy dziennie.Przyklad'"!.' Roztwór 10,4 g. wodoroszczawianu 4-benzylo-2-/4H-2,3dwuhydro-1,4- benzoksazynon-3- . -ylo-4-metylo/rmorfoliny w 50 ml etanolu i 100 ml wody poddawano uwodornieniu w*)becnosci 1 g 5% palladu osadzonego na weglu, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, az do zaabsorbowania 1 równowaznika molowego wodoru. Mieszanine odsaczono i przesacz odparowSho do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem po czym pozostalosc roztarto z etanolem i wprowadzono do 20 ml 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji mieszaniny octanem etylu otrzymano olej, który przetworzono na sól z kwa¬ sem maleinowym w zwykly sposób. Po krystalizacji z metanolu otrzymano wodoromaleinian 2-/4H-2,3-dwuhy- dro-1,4-benzoksazynón- 3-ylo-4-metylo/-morfoliny o temperaturze topnienia 175-177°C. .Wodoroszczawian 4-benzylo-2/4H-2,3-dwuhydró-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/- mórfoliny, uzyty ja¬ ko zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 12,4 g benzylo-2- tolueno-p-sulfonyloksy-* metylornorfoliny, soli sodowej otrzymanej z 5,1 g 4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynonu-3 i 0,825 g wodorku sodu w 150 ml dwumetyloformamidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze 100°C w atmosferze azotu w ciagu 18 godzin. Dwumetyloformamid odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyeks¬ trahowano mieszanina 200 ml octanu etylu i 200 ml wody. Olej otrzymany z warstwy organicznej przetworzono * na sól z kwasem szczawiowym. Po krystalizacji z etanolu otrzymano Wodoroszczawian^4-benzylo-2-/4H-2,3-dwu- hydro-1,4- benzóksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny o temperaturze topnienia 165-168°C.Przyklad II. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast wodoroszcza¬ wianu 4-benzylo-2-/4H-2,3-dwuhydro4,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/- mórfoliny, uzyto równowazna ilosc wodoroszczawianu 4-benzylo-2-/2-keto-l,2,3,4- tetrahydrochinolilo-l:metylo/-morfoliny. Otrzymano po oczysz¬ czeniu surowego produktu przez rozcieranie z octanem etylu, wodoroszczawian 2-/2-keto-l,2,3,4-tetrahydrochi- nolilo-1-metylo/- mórfolinyo temperaturze topnienia 170-175°C.Wodoroszczawian 4-benzylo-2/2-keto-l,2,3,4-tetrahydrochinolilo-l-metylo/- mórfoliny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: powtórzono proces wytwarzania zwiazku wyjsciowego w przykla¬ dzie I,.ale z ta róznica, ze zamiast 4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynonu-3, uzyto równowazna ilosc 1,2,3,4-te- traJiydro-2-oksochinoliny. # mP r z y k l a d III. Powtórzono proces opisany w przyKladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast wocloroszcza- wianu 4-benzylo-2/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynnon-3-ylo-4-metylo/- mórfoliny, uzyto równowazna ilosc wodoroszczawianu 4-benzylo-2-/4H-2,3-dwuhydro- 2,2-dwumetylo-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-inetylo/-morfoli- ny. Otrzymano po krystalizacji z metanolu wodoroszczawian 4-benzylo-272-/4H-2,3-dwuhydro-2,2-dwumetylo- -1,4-benzoksazynon- 3-ylq-4-metylo/-morfoliny o temperaturze topnienia 187-190°C.Wodoroszczawian 4-benzylo-2-/4H-2,3-dwuhydro-2,2-dwunietylo-l,4-benzoksazynon- 3-ylo-4-metylo/-mor- foliny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób jak w procesie wytwarzania zwiazku wyjsciowego w przykladzie I, stosujac równowazna ilosc 4H-2,3-dwuhydro-22-dwumetylo- 1,4-benzoksazynonu-3, zamiast 4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynonu-3 Otrzymano po krystalizacji z etanolu wodoroszczawian 4-benzylo-2-/4H-' -2,3-dwuhydro-2,2-dwumetylo-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo-morfoliny o temperaturze topnienia 165-175°C.Przyklad IV. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast racemicznego zwiazku wyjsciowego uzyto izomer (2S) wodoroszczawianu 4-benjzylo-2-/4H-2,3-dwuhydro- 1,4-benzoksazynon- -3-ylo-4-metylo/-morfpliny. Otrzymany produkt reakcji przetworzono na sól z kwasem' maleinowym w zwykly sposób i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano wodoromaleinian (2S) -2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazy- non-3-ylo-4-metylo/-morfoliny ó temperaturze topnienia 150-152°C, falJ,5 = - 5,8° (metanol).W podobny sposób stosujac izomer (2R) 4-benzylo-2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazyhon-3-ylo-4-mety- lo/-mbrfoliny, otrzymano wodoromaleinian (2R)-2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4- benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-mor- foliny o temperaturze topnienia 150-151°C, /a/^ = +6,0°C(metanól). * ' Izomery (2S) i(2R) 4-benzylo-2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny otrzy¬ mano przez poddanie reakcji izomerów, odpowiednio (2S) i (2R) 4-benzylo-2-tolueno- p-sulfonyloksymetylomor- foliny, z4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3, w podobny sposób jak opisano przy wytwarzaniu zwiazku wyjsciowego w przykladzie I. Otrzymano szczawiany w postaci zywicy, które uzyto do reakcji bez dalszego oczyszczania.Izomery (2S) i (2R) 4-benzyro-2-tolueno-p-sulfonyloksy-metylomorfoliny otrzymano w nastepujacy spo¬ sób.Do roztworu 18,1 g i 4-benzylo-2-/tolueno-p-sulfonyioksymetylo/-morfoliny w 100 ml metanolu dodano roztwór 16,0 g kwasu (+)-tolueno-p-sulfonyloglutaminowego w 50 ml metanolu i pozostawiono mieszanine do krystalizacji wciagu 12 godzin, po czym mieszanine przesaczono i przesacz odstawiono, a otrzymany osad,91878 5 • ¦¦¦'• w ilosci 18,3 g przekrystalizowano z 150 ml metanolu, otrzymujac 14,0 g soli (2S)-4-benzylo-2-/tolueno-p-sulfo- nyloksymetylo/- morfoliny z kwasem (+)-tolueno-p-sulfonyloglutaminowym o temperaturze topnienia 184°C.Otrzymana sól mieszano w mieszaninie 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu j eteru, po czym war¬ stwe eterowa oddzielono wysuszono i odparowano eter. Otrzymano czysta optycznie (2S)-4-benzy1o- 2-/tolue- no-p-sulfonyloksymetylo/-morfoline w postaci oleju, która przetworzono na chlorowodorek, wykazujacy tempe¬ rature topnienia 150°/a/^5 =+19,4° (metanol).Przesacz uprzednio pozostawiony po krystalizacji odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc sól (2R)-l-benzylo-2-/tolueno-p-sulfonyloksymetylo/- morfoliny z kwasem (+)-tolueno-p-sulfo- nyloglutaminowym.Otrzymana sól mieszano w mieszaninie 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i eteru, po czym war¬ stwe eterowa oddzielono, wysuszono, odparowano eter i jako pozostalosc otrzymano izomer (2R) w postaci wolnej zasady. Chlorowodorek tej zasady wytworzono w zwykly sposób, otrzymujac po krystalizacji z acetonu chlorowodorek (2R)-4-benzylo-2-/tolueno-p- sulfonyloksymetylo/-morfoliny o temperaturze topnienia 150°C, la/2D5 =-19,4°(metanol), ¦ Przyklad V. Do roztworu 5,27 g 2-/8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4- mety- lo-4-fenoksykarbonylomorfoliny w 20 ml kwasu octowego dodano 20 ml stezonego kwasu bromowodorowego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozcienczono 40 ml wody, zalkalizowano 50% roztworem wodnym wodorotlenku sodu do wartosci pH 11 i wyekstrahowano octa¬ nem etylu. Z ekstraktu wyodrebniono olej, który przetworzono w zwykly sposób na sól z kwasem maleinowym.Po krystalizacji otrzymano wodoromaleinian 2-/8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/- morfoliny o temperaturze topnienia 152-155°C. * . • 2-/8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-1,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-fenoksykarbonylomorfoline» uzyta jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine roztworu 1,7 g 6-chloro-2-nitrofenolu i 2,1 ml chlorooctanu etylu w 12 ml dwumetylofomamidu z 1,5 g weglanu potasu, mieszano w temperaturze 75-80°C wciagu 3 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna wlano do 120 ml wody i wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu po 50 ml. Po odparowaniu eteru z warstwy organicznej otrzyma/io jako zólta, oleista pozostalosc ester etylowy kwasu 2-chtoro-2-nitrofenoksyoctowego.Roztwór 14,6 gestem etylowego kwasu 6-chloro-2-nitro-fenoksyoctowego w 120 ml lodowatego«kwasu octowego i 80 ml wody zadano 7,0 g zelaza w proszku, dodajac porcjami i ogrzewajac mieszanine pod chlodnica , zwrotna wciagu 15 godzin stale mieszajac. Mieszanine poreakcyjna przesaczono, po czym przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano mieszanina^OO ml octanu etylu i 200 ml wody. Po odparowaniu warstwy organicznej otrzymano stala substancje która przekrystalizowano z toluenu, otrzymujac 8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3 o temperaturze topnienia 223-226°C (w zatopionej kapilarze).Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazy- nonu-3 uzyto jako zwiazek wyjsciowy równowazna ilosc 8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynonu-3 i po krystalizacji z etanolu otrzymano wodoroszczawlan 4-ben^ylo-2-/8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon- -3-ylo-4-metylo/- morfoliny o temperaturze topnienia 170-173° 5,85 g 4-benzylo-2-/8-chloro-4H-2,5- dwuhydro-.. -l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór ó- grzewano pod chlodnica zwrotna z 2,1.9 ml chloromrówczanu fenylu w ciagu 5 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc roztarto z 100 ml suchego eteru. # Otrzymano 2-/8-chloro-4H-2,3-dwuhydro-l ,4-benzoksazynon-3-ylo4-metyIo/-4-fenoksykarbonylomorfolinc<'.< o ^ temperaturze "topnienia 134-135° C.Przyklad VI. Do roztworu 4,6 g 2-/4H-2,3-dwjuhydro-l,4-benzotiazynon- 3-ylo-4-metylo/-4-/2,2,2- -trójchloroetoksykarbonylo/-morfoliny w mieszaninie 100 ml .metanolu i 1 ml kwasu octowego doflano 1,0 g pylu cynkowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godzin. Mieszanine poreakcyjna przesaczono i stala pozostalosc wyekstrahowano metanolem w temperaturze wrzenia. Ekstrakt metanolowy i przesacz pola¬ czono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, po czym oleista pozostalosc przetworzono w zwykly sposób na sól z kwasem maleinowym. Sól przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac wodoromaleinian '. 2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzotiazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny o temperaturze topnienia f68-172°C. . * 2-/4H-2,3-dwuhydro-l ,4-benzotiazynon-3rylo-4-metylo/-4-/2,2,2-trójcWoroetoksykarbonylo/- morfoline, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy równowazna ilosc 4H-243-dwuhydró-l,4-benzotiazynonu-3, zamiast 4H-2,3-dwu- hydro-l,4-benzoksazynonu-3 i po krystalizacji z etanolu otrzymano wodoroszczawian 4-benzylo-2-/4H-2,3-dwul^y'• dro-l,4-benzotiazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny o temperaturze topnienia 148-153°C.6 . 91878 • Mieszanine 3,6 g 4-benzy\o-2-l4f^Ti3Mwjjbydro-l,4-benzoliazynon-3-ylo-4-metylo/- morfoliny, 1,54 ml chloromrówczaniu 2,2,2-trójchloroetylu i 100 ml'chlorku metylenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w.ciagu 1 godziny, po czyni odparowano chlorek metylenu pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpusz¬ czono w octanie etylu i roztwór przemyto IN kwasem solnym, nastepnie IN roztworem wodnym weglanu sodu i w koncu woda. Roztwór wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik i oleista pozostalosc w roztworze 4tX) ml chloroformu oc/yszezono chromatograficznie na#zelu krzemionkowym, uzytym w ilosci 60 g. Kolumne eluowano eterem i otrzymano 2-/4H-2,3-dwuhydró-l,4-benzotiazynon-3-ylo-4-metylo/4-/2,2,2-tr karbonylo/-morfoline w postaci jasnozóltego oleju, scharakteryzowanego absorpcja w podczerwieni w pasmach o czestosci 1715 i 1670 cm ~. /- Przyk lad VII. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, stosujac jako zwiazek, wyjsciowy równo¬ wazna ilosc odpowiedniej podstawionej 4-benzylomorfoliny, zamiast wodoroszczawianu 4-benzy]o-2-/4H<,3-chivu- hydro-1,4-bcnzoksazynon-3-yIo-4-metylo/-morfoliny i otrzymano zwiazkio ogólnym wzorze 6, w którym zna¬ czenie symboli A i R oraz charakterystyke otrzymanej sólf podano w tablicy 1.Tabli.ca I A 1 -0-CH2- -O-CHj- ¦OrGHj- -O-CHj- -CH/CHj/CHj- . -CHj- •¦• R . • 5CH3 6-CH3 6-n-C3H70 7-CH3 H H H ¦••,.. Sól-.-'. wodoromaleinian .wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoroszczawian . Temperatura • topnienia °c 105-109 155-158 107-113 172-175 ° T "l* 161-163 245 (roz¬ klad) Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji metanol 1 etanol • etanol etanol . etanol . metanol uwodniony 1 metanol mieszanina diusteroizomerów 1:1.Odpowiednie podstawione 4-benzylomorfoliny, uzyte jakp zwiazki wyjsciowe, otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie I,stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni cykliczny amid, zamiast 4H-2,3-dwuhy- dro'-l,4-benzoksazynonu-3. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym znaczenie symboli AiRoraz charakterystyke otrzymanej soli podano w tablicyII. # Tablica II *A 1 . 0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -CH/CH3/CI12 -CH2 — ¦O- R -CH3 6-CH3O c-n-CjHyO 7-CHj H H. .H Sól wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian Temperatura topnienia °c :; .olej :, 141-145 ; 159-163 ; 176-179 63-70 125-132 olej Rozpuszczalnik j uzyty do -1 krystalizacji 1 — i y. aceton 1 etanol 1 etanol 1 - etanol 1 ' / — 1 4lI-2,3-dwuhydro-6-n-propoksy-i,4-benzoksazyn©n-3, uzyty jako zwiazek wyjsciowy,otrzymano w sposób jak opisano w Neth.Appl. 6,511, 624 (Chemical Abstracta, 1966?65, 653), przez wytw#rze«ie odpowiedniej pochodnej metoksylowej. Po krystalizacji z cykloheksanu ©trzymano 4H-2,3-dwuhydro-6-n-jf©p©ksy-I,4-'benzok- sazynon-3 o temperaturze topnienia 101,5-103,5°C.91878 7 Przyklad VIII. Powtórzono czynnosci opisane w przykladzie I, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 i otrzymano produkty o wzorze 8 w postaci wodoromaleinianu, których temperatura top¬ nienia po krystalizacji z metanolu wynosila odpowiednio jak podano w pohiszej tablicy III.Tablica III; R Cl F OCHa /Temperatura topnienia r I32rin 1 146-148 165-168 PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1; w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca,albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza atom tlenu, albo rodnik o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lub alkilometyleno- wy /-CH-alkil/, w którym alkil zawiera 1 — 3 atomy wegla oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, z nam ienny t y m , ze zastepuje sie wodorem rodnik a-aryloalkilowy lub alkilo-* wy w zwiazku o ogólnym wzorze 3, uzytym w postaci racemicznej, albo w postaci enancjometrycznej /R/ lub /S/, w którym to wzorze R1 i A maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza rodnik a-aryloalkilowy do 11 atomów wegla lub alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, po czym, w przypadku otrzymania produktu w postaci racemicznej, produkt ten ewentualnie rozdziela sie na enancjomery w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz.l, zn a m ie n ny tym, ze w zwiazku o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe a-aryloalkilowa,grupe te usuwa sie na drodze hydrogenolizy, w obecnosci palladu osadzonego na weglu jako katalizatora.

3. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze przeprowadza sie reakcje z chloromrówczanem arylu lub alkilu a nastepnie zastepuje wodorem wytworzona grupe arylo- lub alkilo-oksykarbonylowa..

4. Sposób wedlug zastrz.3, znamienny t y m, ze zastepuje sie wodorem grupe arylo- lub alkilo-oksy¬ karbonylowa na drodze hydrolizy w obecnosci kwasu.

5. Sposób wedlug zastrz.3, znamienny tym, ze w przypadku, gdy pochodna zawiera grupe alkoksy- karbonylowa o co najmniej 3 atomach wegla i jest podstawiona przy weglu-0 co najmniej jednym atomem chloru lub bromu, grupe te zastepuje sie wodorem na drodze reakcji: z cynkiem w obecnosci rozcienczonego kwasu.

6. Sposób wedlug zastrz.l .znamienny t y m, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym R1 i A maja wyzej podanie znaczenia, a R4 oznacza rodnik benzylowy lub izopropylowy.91878 -C A N I CH2 Uzóc 1 O "O R' ^ =o N H \Az6r U —B—C —' A- Wzór 2 ^ -O N' 1 O CH • "u Uz<4r 3 R I R' N I CH Z CH0 R O N' I O I Uztfc 5 IST CH, H.'-'-r r, -O Ulz<5r 7 O. i j ^M"^ P N ^O ch2—r H ) u/.v a Prac. Poligraf. UPPRLnakf i 120 + 18 Cena 10 zl PL PL