NO165070B

NO165070B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenztiazoler.

Info

Publication number: NO165070B
Application number: NO855195A
Authority: NO
Inventors: Gerhart Avdoed Griss; Claus Schneider; Rudolf Hurnaus; Rudolf Bauer; Joachim Mierau; Dieter Hinzen; Guenter Schingnitz; Walter Kobinger; Ludwig Pichler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1990-09-10
Also published as: AU583874B2; FI855102A0; MX9202792A; EP0186087A1; NL980002I2; ES8707513A1; PT81735A; GR853126B; LU90208I2; HK78692A; NZ214661A; DK590285A; ES556873A0; SG82492G; NL980002I1; FI855102A; DE3572485D1; BG62023B2; IE853270L; HUT39736A

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye tetrahydrobenztiazoler med den generelle formel

deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Hvis i den ovenstående generelle formel I en av restene eller R^ eller begge restene R-^ og R-j betyr en acylrest, representerer disse forbindelser med den generelle formel I verdifulle mellomprodukter for fremstilling av de øvrige forbindelser med den generelle formel I, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på sentralnervesystemet og/eller kretsløpet.

I den ovenstående generelle formel I betyr

R^ et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3-6 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-6 karbonatomer, en fenylalkyl- eller fenylalkanoylgruppe med hver 1-3 karbonatomer i alkyIdelen, idet de ovennevnte fenylkjerner i hvert tilfelle kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer,

R2 et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R^ et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3-6 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-7 karbonatomer, en fenylalkyl- eller fenylalkanoylgruppe med hver 1-3 karbonatomer i alkyIdelen, idet fenylkjernen kan være substituert med fluor-, klor- eller bromatomer,

R^ et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3-6 karbonatomer, eller R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimi.no- eller morfoli.no-gruppe.

Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle

formel I er de hvor gruppen

står i 5- eller 6-stilling. Blant de ved definisjonen av gruppene og kommer f.eks. i betraktning for N-gruppen betydningen amino-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, isobutylamino-, tert.-butylami.no-, n-pentylamino-, isoamylamino-, n-heksylami.no-, dimetylamino-, di etylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylami.no-, metyletylami.no-', me ty l-n-pr opy lami no-, metylisopropylami.no-, etylisopropylamino-, allylamino-, buten-2-ylamino-, heksen-2-ylamino-, N-metylallylamino-, N-etylallylamino-, N-n-propyl-allylami.no-, N-n-butylallylami no-, propargylami.no-, M-metyl-propargylamino-, N-n-propylpropargylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butanoylamino-, heksanoylamino-, N-metylacetylami nor,, N-allylacetylami no-, N-propargylacetylami no-, benzylamino-, N-metylbenzylami.no-, 2-klor-benzylamino-, 4-klor-benzylami.no-, 4-fluor-benzylamino-, 3 , 4-diklorbenzylami.no-, l-fenyletylamino—2-fenyletylami.no-, 3-fenyl-n-propylamino-, benzoylamino-, fenacetylami.no- eller 2-f enylpropionylami.no-gruppe, og for

betydningen en amino-, metylamino-,

etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, isobutylamino-, tert.-butylami no-, n-pentylamino-, isoamylamino-, n-heksylami.no-, n-heptylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino-, metyletyl-amino-, metyl-n-propylami.no-, metylisopropylamino-, etylisopropylamino-, allylamino-, buten-2-ylami.no-, heksen-2-ylami.no-, diallylami.no-, N-metylallylamino-, N-etylallylamino-, N-n-propylallylami.no-, N-n-butylallylamino-, propargylamino-,

butin-2-ylamino-, heksin-2-ylamino-, dipropargylamino-, N-metyl-propargylamino-, N-etyl-propargylamino-, cyklopropyl-amino-, cyklobutylamino-, cyklopentylamino-, cykloheksylami.no-, cykloheptylami.no-, N-metylcykloheksylamino-, N-etylcyklo-heksylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butanoylami.no-, pentanoylami no-, heksanoylamino-, heptanoyl-amino-, N-metylacetylamino-,N-etylacetylamino-, N-n-propyl-acetylamino-, N-allylacetylamino-, benzoylamino-, fluorbenzoyl-ami.no-, klorbenzoylamino-, brombenzoylami.no-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, N-metylbenzoylamino-, N-etylklor-benzoylami no-, di klorbenzoylami no-, N-cykloheksyl-acetylamino-, klorbenzylami.no-, brombenzylamino-, 1-fenyletylamino-, 2-fenyletylamino-, 2-fenyl-n-propylamino-, 3-fenyl-n-propylami.no-, M-metylbenzylamino-, N-etylbenzylamino-, N-etylklorbenzylamino-, N-etyl-2-fenyletylamino-, N-acetylbenzylamino-, N-acetyl-klorbenzylamino, N-allylbenzylamino-, N-allylklorbenzylamino-, pyrrolidino-, piperi.di.no-, heksametylenimino- eller morfoli.no-gruppe.

Særlig foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de forbindelser med den generelle formel

hvor

betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en allyl-, benzyl-, 2-klorbenzyl-, 4-klorbenzyl-, 3,4-diklor-benzyl- eller fenyletylgruppe,

R2 betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,

R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl-, propargyl-, benzyl-, klorbenzyl-, fenyletyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylgruppe,

R^j betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en allylgruppe, eller

R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimi.no- eller morfoli.no-gruppe, særlig de forbindelser hvor står i. 6-stilli.ng,

og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter*

I henhold(til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:

a) Omsetning av et cykloheksanon med den generelle formel

hvor R og R^ er som innledningsvis angitt, og

X betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom, f.eks. et klor-.eller bromatom, med et tiourinstoff med den generelle formel

hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt.

Omsetningen foretas i smelte eller i et oppløsnings-middel eller en oppløsnangsmiddelblanding såsom vann, etanol, vann/etanol, pyridin, dioksan, dioksan/vann, iseddik, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C, og eventuelt i nærvær av en base, f.eks. natronlut, natriumacetat, pyridin,. trietylamin eller N-etyldiisopropylamin. De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel I behøver her ikke å bli isolert.

b) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R., og R^ er som innledningsvis angitt, med et formamidin-disulfid med den generelle formel

hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, og Y betyr et anion av en uorganisk eller organisk syre.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i smelte eller i et høyt-kokende oppløsningsmiddel såsom glykol, dimetylformamid, difenyleter eller diklorbenzen, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 25 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 70 og 150°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor minst én av restene R^, R2, R3 eller R^ betyr et

hydrogenatom:

avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel

hvor minst én av restene R-^f R2' 1 R3<1> eller R^' betyr en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, såsom en acyl- eller alkoksykarbonylgruppe, f.eks. en acetyl-, propionyl-, metoksy-karbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, eller R^' og R2<1> eller R3<1> og R4<1> sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en imidorest, f.eks, en ftalimidorest, og

de øvrige av restene R^, R2, R^ eller R^ har de for R^ til R^ innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av de innledningsvis nevnte acylrester.

Avspaltningen av en beskyttelsesrest foretas fortrinnsvis hydrolytisk i nærvær av en base såsom natronlut eller kalilut eller i nærvær av en syre såsom saltsyre eller svovelsyre, i et vandig oppløsningsmiddel såsom vann/etanol, vann/dioksan eller vann/tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. En som beskyttelsesrest anvendt imidorest såsom en ftalimidorest, avspaltes fortrinnsvis med hydrazi.n i et oppløsni ngsmiddel såsom vann, vann/etanol eller vann/dioksan ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel.' d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^, R2, R3 eller R4 betyr en av de innledningsvis nevnte alkyl- eller fenylalkylgrupper: Reduksjon av en forbindelse', med den generelle formel

hvor minst én av restene R-j."» R2"' R3" e^er R4" betyr en av de innledningsvis nevnte acyl- eller fenylacylrester, og de øvrige av restene har de for R^, R2, R^ og R^ innledningsvis angitte betydninger, med et metallhydrid i. et oppløsningsmiddel.

Reduksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel såsom dietyleter, tetrahydrofuran., glykoldimetyleter eller dioksan,

med et metallhydrid, f.eks., med et komplekst metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.

For fremstilling av forbindelser med den generelle formel

I hvor R^ betyr en av de innledningsvis nevnte acylgrupper, foretas omsetningen særlig fordelaktig med litiumaluminiumhydrid ved temperaturer mellom 0 og 30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^, R2, R-j eller R^ betyr en av de

innledningsvis nevnte alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-eller fenylalkylgrupper:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor minst én av restene R^"', <R>2"'» R3"' eller R^"' betyr et hydrogenatom, og de øvrige av restene R^"', R2"'' R31" eller R4"' har de for R-^ til R^ innledningsvis nevnte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R,, betyr en av de for R^ ti 1 R^ innledningsvis nevnte alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller fenylalkylgrupper, og

Z betyr en nukleofi 1 utgående gruppe såsom et halogenatom

eller en sulfonsyrerest, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metoksysulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe,

eller Z sammen med et nabostillet hydrogenatom i. resten R^ betyr et oksygenatom.

Omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, acetonitril eller dimetylsulfoksyd, med et alkyleringsmiddel såsom metyljodid, dimetylsulfat, etylbromid, dietylsulfat, allyljodid, benzylbromid, 2-fenyletylbromid eller metyl-p-toluensulfonat, eventuelt i nærvær av en base såsom natronlut, kaliumkarbonat, natriumhydrid, kalium-tert.-butylat eller trietylamin, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -10 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 30°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.

Alkyleringen av nitrogenatomet kan også foretas med formaldehyd/maursyre ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eller med en passende karbonylforbindelse eller et komplekst metallhydrid såsom natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, i et oppløsnings-middel såsom vann/metanol, etanol, etanol/vann, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Hvis man ifølge oppfinnelsen fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R^ eller R^ betyr et hydrogenatom, kan denne ved passende acylering over-føres til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ eller R^ betyr en av de innledningsvis nevnte acylrester.

Den påfølgende acylering foretas.hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid;. kloroform, karbontetra-klorid, eter, tetrahydrof uran, dioksan->, iseddik, benzen, toluen, acetonitri 1 eller dimetylformamid, everatuelt i nærvær av et syre-aktiverende middel eller et vannatiltrekkende middel,

f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester-, tionylklorid, N,N'-di cykloheksylkarbodi imid, N,N1-dicyklokarbodi imid/N-hydroksy-suksinimid, N,N1 -karbonyldii midazol eller N,N<1->tionyldiimidazol eller tri fenylfosfin/karbontetraklorid,. eller et aminogruppe-aktiverende middel, f.eks. fosfortriklbrid, og eventuelt i. nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en tertiær organisk base såsom trietylamih'eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 2 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel> og dessuten kan vann dannet under omsetningen fraskilles ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarmning med toluen i en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel såsom magnesiumsulfat eller en molekylsi kt.

De fremstilte forbindelser med den-, generelle formel I som inneholder minst ett chiralt sentrum, kan på vanlig måte separeres i sine enantiomerer, f.eks. ved kolonnekromatografi på en chiral fase, ved fraksjonert krystallisasjon av dens diasteromere salter eller ved kolonnekromatografi av dens konjugater med optisk aktive hjelpesyrer såsom vinsyre, 0,0-dibenzoyl-vinsyre, kamfersyre, kamfersulfonsyre eller a-metoksy-fenyleddiksyre.

Videre kan de fremstilte forbindelser overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig sine fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til IX er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er beskrevet i. litteraturen .

Således fremstiller man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II ved halogenering av det tilsvarende cykloheksanon, som på sin side fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende cykloheksanol og eventuelt påfølgende alkylering og/eller acylering.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler VI, VII og VIII får man.ved kondensasjon med et passende a-brom-cykloheksanon med et passende tiourinstoff.

Som nevnt innledningsvis representerer forbindelsene med den generelle formel I, hvor minst én av restene R, til betyr en av de innledningsvis nevnte acylrester, verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I hvor R^ til R^ med unntagelse av de innledningsvis nevnte acylrester har de for R^ til R. innledningsvis nevnte betydninger. Disse forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på blodtrykket, en hjertefrekvens-senkende virkning og en virkning på sentralnervesystemet, særlig en dopaminreseptor-stimulerende virkning.

Som eksempler ble således for forbindelsene

A = 2-amino-6-dimetylamino-4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-benzti.azol-dihydroklorid,

B = 2-amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-dihydroklori d,

C = 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7 - tetrahydro-benztiazol-dihydroklorid,

D = 2-allylamino-6-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-dihydroklorid,

E = 6-[N-allyl-N-(4-klorbenzyl)-amino]-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzti azol-dihydroklorid og

F = 2-amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-dihydroklorid for å finne frem til innvirkningen av presynaptiske dopaminreseptorer, først virkningen på den eksploratoriske aktivitet hos mus undersøkt og derefter, efter avklaring av virkningen på postsynaptiske dopaminreseptorer (motilitet hos dyr for-håndsbehandlet med reserpin) innvirkningen på dopamin-omsetningen og dopaminsyntesen bestemt som følger:

1. Hemning av eksploratorisk aktivitet

Aktivitetsmålingen fant sted i observasjonsbur som var forsynt med en kilde for infrarødt lys. Man målte hyppigheten av avbrudd av lysstrålen hos en gruppe på 5 mus i løpet av 5 minutter. Grupper på hver 5 mus fikk prøveforbindelsen, hvis ikke annet er angitt, injisert i en dose på 10 mg/kg subkutant. 1 time senere anbringes dyrene i observasjonsburene, hvor man straks begynner med målingen av den eksploratoriske aktivitet over 5 minutter. Parallelt resp. alternerende til grupper som er behandlet med prøveforbindelse, undersøkes koksalt-behandlede kontrollgrupper (0,9%ig; 0,1 ml/10 g kroppsvekt subkutant).

Resultatene er sammenstillet i følgende tabell:

2. Bestemmelse av dopaminomsetning- hemningen

Dopaminomsething-hemningen ble målt på mus: Hos dyr som

er behandlet med a-metylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg intra-peritonealt) på tidspunkt 15 minutter efter forsøkets begynnelse, avtar dopaminkonsentrasjonen i hjernen under forsøkets gang.

Ved hjelp av stoffer som virker på autoreseptorene, kan dopaminfallet (sammenlignet med kontrolldyr behandlet med koksalt-oppløsning) forhindres.

Prøveforbindelsene ble administrert ved tidspunkt 0 av forsøket - såfremt ikke annet er angitt - i en mengde på

5 mg/kg s.c. Ved tidspunkt 4 timer og 15 minutter av forsøket avlives dyrene og hjernene blir underkastet dopaminbestemmelse ved hjelp av høytrykk-væskekromatografi med elektrokjemisk deteksjon. Den prosentvise hemning av dopaminfallet fremkalt av AMPT som ble oppnådd ved hjelp av prøveforbindelsen, ble bestemt.

3. Bestemmelse av dopaminsyntese- hemningen

For dette formål fikk 5 dyr, hvis ikke annet er angitt, hver 10 mg/kg s.c. av prøveforbindelsen. Efter 5 minutter ble det administrert 750 mg/kg i.p. Y-butyrolakton, for å utelukke innvirkningen av postsynaptiske tilbakekoblingssløyfer på dopaminsyntesehastigheten over blokkade av den presynaptiske impulsledning. Dette fører til en betraktelig økning i DOPA-resp. dopaminsyntesen. For å hemme dekarboksyleringen av DOPA administreres efter ytterligere 5 minutter 200 mg/kg i.p. 3-hydroksybenzyl-hydrazin-hydroklorid. 40 minutter efter administrering av prøveforbindelsen avlives dyrene, og corpus striatum prepareres. Målingen av DOPA-innholdet skjer ved hjelp av HPLC med elektrokjemisk påvisning (standard: dihydroksybenzylamin).

På denne måte bestemmes den av prøveforbindelsen bevirkede prosentvise hemning av den med ybutyrolakton-stimulerte dopaakkumulering sammenlignet med kontrolldyr behandlet med 0,9%ig koksaltoppløsning.

Resultatene av disse forsøk er gjengitt i følgende tabell:

4. Bestemmelse av anti-parkinsonisme- resp. anti-parki nson- vi rkni ng

Oppdagelsen av neurotoksinet l-metyl-4-feiryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) (Langston et al., Science 219, 979

(1983) har stilt til disposisjon en dyremodell for Parkinsons sykdom.

Det irreversible, nevrologiske sykdomsbilde som utløses

av MPTP hos mennesker og aper, er med hensyn til klinisk, patologisk, biokjemisk og farmakologisk karakter meget lik den i diopatiske Parkinsons sykdom (Markey et al., Nature 311,

464 (1984)). Årsaken til denne overbevisende overensstemmelse er det forhold' at MPTP ødelegger selektivt hver lille gruppe dopaminerge nerveceller i substantia nigra i hjernen, som også ødelegges ved', degenerative prosesser ved den naturli g opp-tredende Parkinsons sykdom. Det diskuteres til og med om årsaken til den idiopatiske Parkinsons sykdom er MPTP dannet i organismen, eller en lignende kjemisk forbindelse (Snyder, S.H., Nature 311, 514 (1984)). Muligens betinget av den spesifikke metabolisme av MPTP er den kliniske karakter av MTPT-Parkinson-bildet tidligere foruten hos mennesker bare påvist hos aper.

Den på rhesusaper virkeliggjorte MPTP-modell er.således

i. fremragende grad egnet ti 1 å prøve virkningen av anti-parkinson-medikamenter. 7 rhesusaper ble administrert med MPTP

(3 dager 1 x 0,15 mg/kg i.m. daglig, 3 dagers pause,

3 dager 1 x 0,30-0,40 mg/kg daglig) og oppviste følgende symptomer: dyrene var akinetiske og ikke i. stand til å oppta vann og for. De viste en typisk bøyet holdning, og leilighetsvis inntraff kataleptiske tilstander. Ekstremitetene oppviser en stivhet som avbrytes av kloniske kramper ved passiv bevegelse. Fri bevegelse av halen og ekstremitetene kunne normalt ikke utløses av de sterkeste, smertefulle impulser.

Efter intramuskulær administrering av forbindelse C

(10-100 yg/kg) inntraff med tidsavstander på 5 til 10 minutter de første frie bevegelser, som i de følgende 10 til 30 minutter ble etterfulgt av en generell nesten normalisering av motorikken. Dyrene var i stand ti 1 å oppta næring. De forholdt seg normalt

i sine bur, dette gjaldt også med hensyn til aktivitet og art-spesifikke forhold. Som restsymptomer ble det leilighetsvis registrert en forbigående lett hvileskjelving og reduksjon av den grove kraft. En sedasjon fant ikke sted. Hudgjennom-blødningen synes å være øket sammenlignet med tilstanden før administrering av forbindelse C.

Virkningen av forbindelse C avtok efter ca. 5 til 7 timer, og dyrene falt igjen tilbake til den ovenfor beskrevne Parkinson-symptomatikk; en ny administrering av denne forbindelse førte igjen til forbedring resp. vidtgående opphevning av de klinisk patologiske tegn. Den fordelaktige virkning av forbindelsen ble således reprodusert flere ganger på hvert enkelt dyr.

Bivirkninger kunne ikke iakttas ved de anvendte doseringer.

Videre er de nye forbindelser i vesentlig grad ugiftige. Således kunne ved undersøkelser av forbindelsene på mus med doser mellom 27 og 50 mg/kg s.c. ingen dødsfall fastslås.

På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av sentralnervøse, nevropsykiatriske lidelser,

særlig schizofreni, til behandling av parkinsoni.sme resp. Parkinsons sykdom og/eller til behandling av kretsløps-lidelser, særlig hypertoni.

For farmasøytisk anvendelse kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i vanlige galeniske anvendelsesformer såsom dragéer, tabletter, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, dråper eller ampuller. Enkeltdosen utgjør her 1 ti 1 4 x daglig 0,01-0,5 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,1-0,3 mg/kg kroppsvekt.

De følgende eksempler skal tjene ti 1 å illustrere oppfinnelsen ytterligere:

E ksempel A

4-[ N-( 4- klorbenzyl)- amino]- cykloheksanol

75,8 g (0,5 mol) 4-aminocykloheksanol-hydroklorid oppløses

i 60 ml vann og efter tilsetning av 36 g (0,26 mol) kaliumkarbonat og 500 ml toluen inntil vannutskiHelse opphører,

kokes den på en vannutskilier. Under videre koking på vann-utski Heren tilsettes derefter langsomt 71,7 g (0,5 mol) 4-klorbenzylaldehyd. Efter at den beregnede mengde vann er utskilt, settes reaksjonsblandingen til vann, og toluenfasen fraskilles og inndampes. Inndampningsresiduet oppløses i 500 ml etanol og tilsettes under omrøring porsjonsvis 19 g (0,5 mol) natriumborhydrid. Efter henstand natten over foretas inndampning, tilsetning av vann og ekstrahering med kloroform.

Efter tørking og inndampning av ekstraktene omkrystalliseres residuet fra eddiksyre-etylester.

Utbytte: 93,4 g (78% av det teoretiske),

smeltepunkt: 103-104°C.

Analogt med eksempel A ble under anvendelse av propion-aldehyd følgende forbindelse fremstilt:

4-n-propylami no-cykloheksanol

Utbytte: 12,4% av det teoretiske,

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 157

Funnet : m/e = 157

Eksempel B

4-[ N-( 4- klorbenzyl)- metylamino]- cykloheksanol

7,2 g (30 mmol) 4-[N-(4-klorbenzyl)-amino]-cykloheksanol oppløses i 30 ml dimetylformamid, og efter tilsetning av 2,2 g (16 mmol) kaliumkarbonat tilsettes dråpevis 4,26 g (30 mmol) metyljodid. Efter at den lett eksoterme reaksjon har avtatt, foretas inndampning, tilsetning av vann og ekstrahering med kloroform. De inndampede ekstrakter kromatograferes på silikagel for å bli renset (elueringsmiddel: metylenklorid/- metanol = 20/1).

Utbytte: 3,3 g (43,4% av det teoretiske),

smeltepunkt: 74-75°C.

Analogt med eksempel B ble følgende forbindelser fremstilt:

4- heksametyleni mino- cykloheksanol

Fremstilt fra 4-aminocykloheksanol og 1,6-dibromheksan. Utbytte: 47,3% av det teoretiske,

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 197

Funnet : m/e = 197

4- diallylamino- cykloheksanol

Fremstilt fra 4-aminocykloheksanol og allylbromid. Utbytte: 51% av det teoretiske,

smeltepunkt: <<> 20°C.

Beregnet: m/e = 195

Funnet : m/e = 19 5

4- pi. peri. di no- cykloheksanol

Fremstilt fra 4-aminocykloheksanol og 1,5-dibrompentan. Utbytte: 65,8% av det teoretiske,

smeltepunkt: <<> 20°C.

Beregnet: m/e = 183

Funnet : m/e = 183

4- pyrroli dino- cykloheksanol

Fremstilt fra 4-aminocykloheksanol og 1,4rdibrombutan. Utbytte: 35,8% av det teoretiske,

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 169

Funnet : m/e =169

Eksempel C

4- dietylamino- cykloheksanol

28,75 g (0,25 mol) 4-aminocykloheksanol blir under tilsetning av 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd oppløst i 150 ml vann og tilsatt dråpevis 65,6 ml (0,5 mol) dietylsulfat. Herved oppvarmes reaksjonsblandingen til 65°C. Man omrører videre i 1 time ved 70°C, setter blandingen derefter til is og ekstraherer med kloroform.

Utbytte: 18,2 g (42,5% av det teoretiske),

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 171

Funnet : m/e = 171

Eksempel D

4-[ N-( 4- klorbenzyl)- amino]- cykloheksanon

23,9 g (0,1 mol) 4-[N-(4-klorbenzyl)-amino]-cykloheksanol suspenderes i 125 ml isvann og tilsettes 32 ml konsentrert svovelsyre. Derefter tilsetter man 29,4 g (0,1 mol) kalium-dikromat i 2 porsjoner og oppvarmer i 5 timer til 50°C. Derefter avkjøler man, gjør blandingen alkalisk med natronlut og ekstraherer med kloroform. Efter inndampning får man en gul-lik, oljeaktig væske.

Utbytte: 8,2 g (34% av det teoretiske),

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 237/239

Funnet : m/e = 237/239

Analogt med eksempel D ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[N-(4-klorbenzyl-metylami no]-cykloheksanon Utbytte: 38% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 251/253

Funnet : m/e =251/253

4-diallylamino-cykloheksanon Utbytte: 21% av det teoretiske, smeltepunkt: < 2 0°C.

Beregnet: m/e = 193

Funnet : m/e = 193

4-piperidi no-cykloheksanon Utbytte: 22,2% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 181

Funnet : m/e = 181

4-pyrroli di no-cykloheksanon Utbytte: 45,1% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 167

Funnet : m/e = 16 7

4-dietylamino-cykloheksanon Utbytte: 49,7% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 169

Funnet : m/e = 169

4-n-propylami no-cykloheksanon Utbytte: 3 3% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 155

Funnet : m/e = 155

Eksempel E

4-[ N-( 4- klorbenzyl)- metylamino]- cykloheksanon

8,4 g (35 mmol).4-[N-(4-klorbenzyl)-amino]-cykloheksanon oppløses i 50 ml absolutt dimetylformamid, og efter tilsetning av 2,6 g (18,7 mmol) kaliumkarbonat ved 25-30°C blir 5,0 g (35 mmol) metyljodid tilsatt dråpevis. Efter henstand natten over foretas inndampning, tilsetning av vann og ekstraksjon

med kloroform. Ekstraktene tørkes og inndampes.

Utbytte: 8,1 g (93% av det teoretiske),

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 251/253

Funnet : m/e = 251/253

Analogt med eksempel E ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[N-allyl-N-(4-klorbenzyl)-amino]-cykloheksanon Utbytte: 70,7% av det teoretiske,

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 277/279

Funnet : m/e = 277/279

4-[N-(4-klorbenzyl)-etylamino]-cykloheksanon Utbytte: 30% av det teoretiske,

smeltepunkt: < 20 C.

Beregnet: m/e = 265/267

Funnet : m/e = 265/267

Eksempel F

4- heksametylenimi no- cykloheksanon

Til en suspensjon av 107,5 g (0,5: mol) pyridinium-klorkromat og 40 g (0,5 mol) natriumacetat i 700 ml metylenklorid setter man dråpevis ved 20-25°C en oppløsning av 47 g (0,5 mol) 4-heksametylenimino-cykloheksanol i 300 ml metylenklorid. Efter 1 times omrøring ved 20°C setter man til isvann og natronlut og ekstraherer med metylenklorid. Efter tørking og inndampning av ekstraktene blir det tilbake en farveløs, oljeaktig væske.

Utbytte: 16,8 g (35,8% av det teoretiske),

smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: m/e = 195

Funnet : m/e =195

Eksempel 1

2-ami no-6-dimetylami no-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-dihydroklori d

2,82 g (0,02 mol) 4-dimetylaminocykloheksanon oppløses i 20mliseddik, tilsettes 4,7 ml 36%ig bromhydro<jensyre i iseddik og behandles dråpevis under avkjøling med en oppløsning av 1,0 ml (0,02 mol) brom i 12 ml iseddik. Derefter inndamper man i vakuum og oppslutter residuet flere ganger med dietyleter. Eterekstraktene kastes, og residuet oppløses i 50 ml etanol. Efter tilsetning av 3,04 g (40 mmol) tiourinstoff kokes det i

5 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen, gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres med kloroform. Efter tørking og inndampning av ekstraktene foretas rensning kolonnekromatografisk på silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 1/1). Derefter oppløses basen (smeltepunkt: 191°C) i aceton og overføres til dihydrokloridet med isopropanolisk saltsyre.

Utbytte: 1,09 g (20% av det teoretiske),

smeltepunkt: 272°C.

Fra de passende ketoner ble analogt med eksempel 1 de følgende tetrahydrobenztiazoler fremstilt: 2-amino-6-dietylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol Utbytte: 25% av det teoretiske, smeltepunkt: 182-183°C.

2-amino-6-piperi dino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklorid

Utbytte: 13% av det teoretiske,

smeltepunkt: 2 80°C.

2-ami no-6-pyrroli di no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol Utbytte: 24,4% av det teoretiske, smeltepunkt: 204-206°C. 2-ami no-6-di allylami no-4,5,6, 7-tétrahydrobenzti azol-dihydroklorid Utbytte: 19% av det teoretiske, smeltepunkt: 242°C. 2-amino-6-[N-(4-klorbenzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol t Utbytte: 35% av det teoretiske, smeltepunkt: 146°C.

2-amino-6-[N-(4-klorbenzyl)-metylamino]-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol

Utbytte: 36% av det teoretiske,

smeltepunkt: 163°C.

2-ami no-6-[N-(4-klorbenzyl)-etylamino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzti.azol-di hydroklori d

Utbytte: 49% av det teoretiske,

smeltepunkt: 258°C (dekomp.).

2-ami.no-6- [N-allyl-N- (4-klorbenzyl) -amino] -4,5,6, 7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid

Utbytte: 46,5% av det teoretiske,

smeltepunkt: 240°C (dekomp.).

2-amino-6-heksametylenimino-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-di hydroklori d

Utbytte: 15,4% av det teoretiske,

smeltepunkt: 295°C (dekomp.).

2-allylami no-6-dimetylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydroklori d

Fremstilt fra 4-dimetylaminocykloheksanon ved bromering og påfølgende omsetning med allyltiourinstoff.

Utbytte: 64% av det teoretiske,

smeltepunkt: 2 48°C.

2-amino-5-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklori d

Fremstilt fra 3-dimetylaminocykloheksanon.

Utbytte: 33% av det teoretiske,

smeltepunkt: 19 4°C.

2-ami no-5-morfoli no-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydro-klorid

Fremstilt fra 3-morfolinocykloheksanon

Utbytte: 7,4 g (20% av det teoretiske),

smeltepunkt: 237-238°C.

Eksempel 2

2, 6- di amino- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenztiazol- di. hvdroklorid

a) 4-( ftalimido)- cykloheksanol

75,5 g (0,5 mol) 4-aminocykloheksanol-hydroklorid og 74,0 g

(0,5 mol) ftalsyreanhydrid kokes efter tilsetning av 65 g (0,5 mol) etyldiisopropylamin og 1000 ml toluen i 36 timer på en vannutskiller. Derefter tilsettes vann, toluenfasen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres flere ganger med kloroform. De organiske faser samles, tørkes og inndampes.

Inndampningsresiduet omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 95 g (77,8% av det teoretiske),

smeltepunkt: 175-176°C.

b) 4-( ftalimido)- cykloheksanon

95 g (0,388' mol) 4-(f tali mi do)-cykloheksanol oppløses i

600 ml kloroform og blir efter tilsetning av 450 ml vann og 120 ml svovelsyre porsjonsvis tilsatt 90 g (0,3 mol) kalium-dikromat. Den innvendige temperatur i reaksjonsblandingen holdes herunder ved lett avkjøling mellom 2 5 og 3 0°C. Man omrører videre i 3 timer, fraskiller derefter kloroformfasen og ekstraherer ytterligere to ganger med kloroform. Efter tørking og inndampning av ekstraktene får man 82 g (86,9% av det teoretiske).

c) 2- ami no- 6- ftali mi do- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenzti azol

48,6 g (0,2 mol) 4-(ftali mi do)-cykloheksanon bromeres

analogt med eksempel 1 med 32 g (0,2 mol) brom og overføres derefter med ti ouri.nstof f til 2-ami no-6-f tali mido-4 , 5 ,6 , 7-tetrahydrobenzti azol.

Utbytte: 30 g (50% av det teoretiske),

smeltepunkt: 244-246°C (dekomp.).

d) 2, 6- diamino- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenzti azol- di hydroklorid

9,5 g (31,7 mmol) 2-amino-6-ftalimido-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol suspenderes i 100 ml etanol og blir efter tilsetning av 1,8 g (36 mmol) hydrazi.nhydrat kokt i 2 timer under tilbake-løpskjøling. Derefter inndampes reaksjonsblandingen og renses kolonnekromatografisk på silikagel med metanol som elueringsmiddel. Derefter utfelles di.hydrokloridet med etanolisk saltsyre i etanol.

Utbytte: 2,0 g (26% av det teoretiske),

smeltepunkt: > 315°C (dekomp.).

Eksempel 3

6-acetylami no-2-ami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-hydrobromid

Til en oppløsning av 155 g (1,0 mol) 4-acetylamino-cykloheksanon i 1,5 1 iseddik settes dråpevis 160 g (1,0 mol) brom. Ved romtemperatur omrøres i. 3 timer. Til reaksjonsblandingen settes 152,0 g (2,0 mol) tiourinstoff, og blandingen oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling avsuges de utfelte krystaller og vaskes med vann og aceton.

Utbytte: 73 g (37% av det teoretiske),

smeltepunkt: 292-293°C (dekomp.).

Ved omrøring av hydrobromidet i vandig kaliumkarbonat-oppløsning og påfølgende avsugning får man den frie base med smeltepunkt 194-196°C (metanol).

Analogt med eksempel 3 ble følgende forbindelser fremstilt: 6-acetylamino-2-allylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol Utbytte: 46% av det teoretiske,

smeltepunkt: 194-196°C.

Beregnet: m/e = 251

Funnet : m/e = 251

6-acetylami no-2-metylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol Utbytte: 64% av det teoretiske,

smeltepunkt: 238-240°C.

6-acetylamino-2-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol Utbytte: 51% av det teoretiske,

smeltepunkt: 170-171°C.

Eksempel 4

2, 6- di ami no- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenzti azol- dihydrobromi d

3 g (0,01 mol) 6-acetylaminc-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-hydrobromid oppløses i 20 ml halv-konsentrert bromhydrogensyre og oppvarmes i 6 timer under tilbakeløps-kjøling. Derefter inndampes oppløsningen, og residuet omkrystalliseres fra metanol.

Utbytte: 2,8 g (82% av det teoretiske),

smeltepunkt: > 315°C/

smeltepunkt for basen: 233-236°C.

Analogt med eksempel 4 fremstilles følgende forbindelser: 6-amino-2-metylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-hydrobromid Utbytte: 57% av det teoretiske, smeltepunkt: 262-263°C.

2-allylami no-6-ami no-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-oksalat Utbytte: 52% av det teoretiske,

smeltepunkt: 164-165°C (dekomp.).

Beregnet: m/e = 209

Funnet : m/e = 20 9

6-amino-2-dimet<y>lamino-4,5,6,7-tetrah<y>drobenzti azol-dihydrobromid

Utbytte: 45% av det teoretiske,

smeltepunkt: > 270°C (dekomp.).

Eksempel 5

2-ami no-6-[N-(2-fen<y>let<y>l)-amino]-4,5,6 ;7-tetrah<y>drobenztiazol-dihydroklorid

Til en oppløsning av 3,4 g (0,02 mol) 2,6-di ami.no-tetrahydrobenztiazol i. 34 ml dimetylformamid settes 5 g (0,022 mol) 2-fenyletylbromid og 2,6 g kaliumkarbonat, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 100°C. Derefter avsuges det utfelte kaliumbromid, og oppløsningsmidlet avdesti Ueres . Residuet kromatograf eres på silikagel (eddiksyreetylester/metanol = 80/20 + 3% ammoniakk). Ved tilsetning av eterisk saltsyre krystalliserer den ønskede forbi ndelse.

Utbytte: 2,1 g (30% av det teoretiske),

smeltepunkt: 289-291°C.

Analogt med eks. 5 ble følgende forbindelser fremstilt: 2-amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydroklori d

Utbytte: 28% av det teoretiske,

smeltepunkt: 295-296°C (dekomp.).

2-amino-6-isobutylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydroklori d

Utbytte: 35% av det teoretiske,

smeltepunkt: 268°C (dekomp.).

6-allylamino-2-ami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklori d

Utbytte: 38% av det teoretiske,

smeltepunkt: 282-283°C (dekomp.).

2-ami no-6-[N-(2-klorbenzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklori d

Utbytte: 40% av det teoretiske,

smeltepunkt: > 2 80°C (dekomp.).

2-amino-6-propargylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklorid

Utbytte: 35% av det teoretiske,

smeltepunkt: 268-270°C (dekomp.).

2-amino-6-metylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydrobromi d

Utbytte: 25% av det teoretiske,

smeltepunkt: 312-313°C (dekomp.).

Eksempel 6

2-ami no-6-di-n-propylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-di hydroklori d- monohydrat

Til en oppløsning av 3,4 g (0,02 mol) 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol i 50 ml metanol settes 10 g (0,08 mol) n-propylbromid og 11,1 g kaliumkarbonat, og det hele oppvarmes i 3 dager under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsettes 100 ml vann, og blandingen ekstraheres med eddiksyre-etylester. Oppløsningsmidlet avdestiUeres, og residuet kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 80/20). Den passende fraksjon inndampes,

og den ønskede forbindelse felles som hydroklorid.

Utbytte: 1,9 g (28% av det teoretiske),

smeltepunkt: 271-273°C.

Eksempel 7

2-amino-6-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid

Til en oppløsning av 3,4 g (0,02 mol) 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol i 34 ml dimetylformamid settes 1,8 g (0,022 mol) n-butanal, og det hele oppvarmes i 1 time til 50°C. Efter avkjøling tilsettes reaksjonsoppløsningen 0,8 g (0,02 mol) natriumborhydrid og oppvarmes i 30 minutter til 50°C. Oppløsningsmidlet fjernes i vesentlig grad i vakuum. Residuet blir under isavkjøling tilsatt 20 ml vann og 2N saltsyre til pH=l. Den vandige oppløsning ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase kastes. Den vandige fase tilsettes kaliumkarbonat til alkalisk reaksjon og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes og inndampes. Under tilsetning av eterisk saltsyre krystalliserer forbindelsen.

Utbytte: 2,3 g (39% av det teoretiske),

smeltepunkt: 254-256°C.

Analogt med eks. 7 ble følgende forbindelser fremstilt: 2-amino-6-etylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-di hydroklorid

Utbytte: 38% av det teoretiske,

smeltepunkt: 296-297°C.

2-ami no-6-n-pentylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-semi-fumarat

Utbytte: 42% av det teoretiske,

smeltepunkt: > 270°C.

2-amino-6-n-heksylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklorid

Utbytte: 49% av det teoretiske,

smeltepunkt: 272-274°C.

2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydroklorid

Utbytte: 42% av det teoretiske,

smeltepunkt: 286-288°C.

(-) 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklorid

Smeltepunkt: 270~272°C

20 - -O , , , ,>

a_ = -56 (c=l, metanol)

( + ) 2-ami no-6-n-propylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid

Smeltepunkt: 270-272°C

a^° = +56° (c=l, metanol)

2-amino-6-cyklopentylami.no-4 ,5,6, 7-tetrahydrobenzti azol-di oksalat

Utbytte: 36% av det teoretiske,

smeltepunkt: 212-213°C.

2-ami.no-6-cykloheksylamino-4 ,5,6 ,7-tetrahydrobenzti.azol-di hydroklori d

Utbytte: 38% av det teoretiske,

smeltepunkt: 288-290°C.

Eksempel 8

6-etylamino-2-metylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklori d

En oppløsning av 1 g (0 ,00.44 mol) 6-acetylamino-2-metyl-ami no-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydrobenztiazol i. 20 ml absolutt tetrahydrof uran tilsettes 0,4 g (0,01 mol) litiumaluminiumhydrid og oppvarmes i. 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling tilsettes dråpevis 50 g av en 40%ig diammonium-tartratoppløsning. Den organiske fase fraskilles og inndampes. Residuet kromatograferes på si likagel (elueringsmi.ddel: metylenklorid/metanol = 80/20). Den passende fraksjon inndampes.

Under tilsetning av eterisk saltsyre krystalliserer forbindelsen. Utbytte: 0,3 g (33% av det teoretiske),

smeltepunkt: > 260°C.

Beregnet: m/e = 211

Funnet : m/e = 211

Analogt med eks. 8 ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-allylamino-6-etylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydroklori d

Utbytte: 37% av det teoretiske,

smeltepunkt: 218-220°C (dekomp.).

2- dimetylamino-6-etylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-oksalat-nydrat

Utbytte: 20% av det teoretiske,

smeltepunkt: 189-190°C.

Eksempel 9

6- acetylamino- 2- benzoylami no- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenzti azol

Til en oppløsning av 4,2 g (0,02 mol) 6-acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol i 100 ml absolutt tetrahydrof uran settes 2,2 g (0,022 mol) trietylamin og 3,1 g (0,022 mol) benzoylklorid, og det hele oppvarmes i 3 timer ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase inndampes. Residuet omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 3 g (48% av det teoretiske),

smeltepunkt: > 260°C.

Beregnet: m/e = 315

Funnet : m/e = 315

Analogt med eks. 9 ble de følgende forbindelser fremstilt: 2,6-di acetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol Utbytte: 50% av det teoretiske,

smeltepunkt: 258-259°C.

Beregnet: m/e = 252

Funnet : m/e = 2 52

6-acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol Utbytte: 4 4% av det teoretiske,

smeltepunkt: > 260°C.

Beregnet: m/e = 266

Funnet : m/e =266 6-acetylamino-2-fenylacetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol

Utbytte: 78% av det teoretiske,

smeltepunkt: 112°C.

Beregnet: m/e = 3 29

Funnet : m/e = 3 29

Eksempel 10

2-benzylamino-6-etylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydroklori d

Til en oppløsning av 1,2 g (3,2 mmol) 6-acetyl-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran settes 0,24 g (64 mmol) litiumaluminiumhydrid, og det hele oppvarmes i 1 time under tilbakeløps-kjøling. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 8.

Utbytte: 0,4 g (34% av det teoretiske),

smeltepunkt: 242-245°C.

Analogt med eks. 10 ble følgende forbindelser fremstilt: 2,6-dietylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklorid

Utbytte: 38% av det teoretiske,

smeltepunkt: 2 41-2 4 3°C.

6-etylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid

Utbytte: 32% av det teoretiske,

smeltepunkt: 267-268°C.

6-etylamino-2-[N-(2-fenyletyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid-halvhydrat

Utbytte: 26% av det teoretiske,

smeltepunkt: 248-251°C.

2-(4-klorbenzylamino)-6-etylami no-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-djhydroklorid

Utbytte: 65% av det teoretiske,

smeltepunkt: > 260°C.

2- (2-klorbenzylamino) -6-etylamino-4 ,5,6 ,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid

Utbytte: 36% av det teoretiske,

smeltepunkt: 251-253°C.

2-(3,4-diklorbenzylamino)-6-etylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol-dihydroklorid

Utbytte: 62,5% av det teoretiske,

smeltepunkt: > 260°C.

6-acetylami.no-2-etylami.no-4 ,5,6 ,7-tetrahydrobenztiazol Fremstilt fra 2,6-diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol ved romtemperatur.

Utbytte: 33% av det teoretiske,

smeltepunkt: 2 34-2 35°C.

Beregnet: m/e = 238

Funnet : m/e = 238

Eksempel 11

6-amino-2-etylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-di hydro-klori d

Fremstilt fra 6-acetylamino-2-etylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol analogt med eks. 4.

Utbytte: 45% av det teoretiske,

smeltepunkt: 155-158°C.

Eksempel 12

2-benzoylamino-6-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-dihydroklori d

3,0 g (15 mmol) 2-amino-6-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzti azol oppløses i 15 ml pyridin og tilsettes dråpevis 2,1 g (15 mmol) benzoylklorid. Efter henstand natten over inndamper man, tilsetter sodaoppløsning og ekstraherer med kloroform. Kloroformekstrakten inndamper man og kromato-graferer derefter på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 9/1). Den isolerte base (smeltepunkt: 174°C) oppløses i aceton og dihydrokloridet felles med isopropanolisk saltsyre.

Utbytte: 2,8 g (49% av det teoretiske),

smeltepunkt: 2 84°C (dekomp.).

Eksempel 13

6- acetylamino- 2- amino- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenztiazol

3,1 g (20 mmol) 4-acetylamino-cykloheksanon og 6,2 g

(20 mmol) formamidin-disulfid-dihydrobromid blandes omhyggelig og oppvarmes i et varmebad ved en temperatur på 120-130°C

i 2 timer under omrøring. Derefter opptar man i vann, gjør blandingen alkalisk med ammoniakk og ekstraherer med kloroform. Efter tørking av ekstraktene foretas inndampning, oppslutning med aceton og avsugning.

Utbytte: 1,8 g (42,6% av det teoretiske),

smeltepunkt: 19 5°C (dekomp.).

Analogt med eks. 13 ble ved å gå ut fra 4-dimetylaminocykloheksanon den følgende forbindelse fremstilt: 2-amino-6-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol Utbytte: 21% av det teoretiske,

smeltepunkt: 189-190°C.

Claims

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-benzti.azoler med den generelle formel hvor betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3-6 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-6 karbonatomer, en fenylalkyl- eller fenylalkanoylgruppe med hver 1-3 karbonatomer i alkyldelen, idet de ovenfor nevnte fenylkjerner hver kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, R- betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbon atomer , R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3-6 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-7 karbonatomer, en fenylalkyl- eller fenylalkanoyl gruppe med hver 1-3 karbonatomer i alkyldelen, hvor fenyl kjernen kan være substituert med fluor-, klor- eller brom atomer, R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3-6 karbonatomer, ellerR^ og R^ sammen'med det mellomliggende nitrogenatom betyr en pyrrolidi no-, piperidino-, heksametyleni mi no- eller morfolino gruppe, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) et cykloheksanon med den generelle formel hvor R-. og <R>^ er som ovenfor angitt, og X betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, omsettes med et tiourinstoff med den generelle formel hvor R^ og R., er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et formamidin- disulfid med den generelle formel hvor R^ og R2 er som ovenfor angitt, og Y betyr et anion av en uorganisk eller organisk syre, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^, R2, R3 eller R^ betyr et hydrogenatom, avspaltes en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel hvor minst én av restene R-^' , R-,1 , R3<1> eller R^ ' betyr en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, såsom en acyl- eller alkoksykarbonylgruppe, f.eks. en acetyl-, propionyl-, metoksy-karbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, eller R^' og R2' eller R3<1> og R^' sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr også en imidorest, f.eks. en ftali midorest, og de øvrige av restene R-^, R2, R 3 eller R^ har de for R-^ til R^ ovenfor angitte betydninger, med unntagelse av de ovenfor nevnte acylrester, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R-^, R2, R, eller R^ betyr en av de ovennevnte alkyl- eller fenylalkylgrupper, reduseres en forbindelse med den generelle formel hvor minst én av restene Rt_"/ R2"' R3" eller R4" betyr en av de ovennevnte acyl- eller fenylacylrester, og de øvrige restene har de for R-^, R2, R^ og R4 ovenfor angi tte betydninger, med et metallhydrid i et oppløsningsmiddel, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^, R2, R^ eller R^ betyr en av de ovennevnte alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller fenylalkylgrupper, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor minst én av restene R1'", R2'"' R3'" eller R4'" betyr et hydrogenatom, og de øvrige av restene R^1", R2'", R^1" eller R4'" har de for R-^ til R 4 ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel hvor R5 betyr en av de ovenfor for R-^ til R4 nevnte alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller fenylalkylgrupper, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonsyrerest, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metoksysulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, eller Z sammen med et nabostillet hydrogenatom i resten R5 betyr et oksygenatom, og eventuelt overføres derefter en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R.^ eller R^ betyr et hydrogenatom, ved passende acylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst én av restene R^ eller R3 betyr en av de ovennevnte acylrester, eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I som inneholder minst ett chiralt sentrum, separeres i sine enantiomerer, eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer.

2. Fremgangsmåte ifølge kravl for fremstilling av 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol, dens enantiomerer og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 for fremstilling av (-)-2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol, og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .