FI81787C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol. Download PDF

Info

Publication number
FI81787C
FI81787C FI855102A FI855102A FI81787C FI 81787 C FI81787 C FI 81787C FI 855102 A FI855102 A FI 855102A FI 855102 A FI855102 A FI 855102A FI 81787 C FI81787 C FI 81787C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
general formula
groups
compound
amino
Prior art date
Application number
FI855102A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81787B (fi
FI855102A (fi
FI855102A0 (fi
Inventor
Gerhart Griss
Claus Schneider
Rudolf Hurnaus
Walter Kobinger
Ludwig Pichler
Rudolf Bauer
Joachim Mierau
Dieter Hinzen
Gunter Schingnitz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25827684&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI81787(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19843447075 external-priority patent/DE3447075A1/de
Priority claimed from DE19853508947 external-priority patent/DE3508947A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI855102A0 publication Critical patent/FI855102A0/fi
Publication of FI855102A publication Critical patent/FI855102A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81787B publication Critical patent/FI81787B/fi
Publication of FI81787C publication Critical patent/FI81787C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

j 81787
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta tetrahydro-bentsotiatsolia - . Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull tetrahydrobenztiatsol.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet yleiskaavan I mukaiset tetrahydrobentsotiatsolit ^ N H.
>-ax." niiden enantiomeerit ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, ja näiden valmistusmenetelmä.
Jos edellä olevassa yleiskaavassa I toinen ryhmistä tai Rj tai kumpikin ryhmä Rj ja R-j on asyyliryhmä, : niin nämä yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita : välituotteita valmistettaessa muita yleiskaavan I mukaisia : yhdisteitä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominai- suuksia, erityisesti kesku shermostojärjestelmään ja verenkiertoon kohdistuva vaikutus.
Edellä olevassa yleiskaavassa I
R^ on vetyatomi, 1-6-hiillatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-6-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli-tai fenyylialkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 -3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla substituoitu yhdellä 2 81787 tai kahdella halogeeniatomilla, on vetyatomi tai 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä,
Rj on vetyatomi, 1-7-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, alkenyyli- tai alkinyyli-ryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-7-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli- tai fenyyli-alkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomeilla, R^ on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia tai
Rj ja R^ yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidino-, piperidinp-, heksa-metyleen-imino- tai morfolinoryhmää.
Parhaina pidetään sellaisia edellä olevan yleiskaavan \ I mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä N -R4 on 5- tai 6-asemassa.
: ^ R, .__ D
Ryhmien * ja ~ v 3
- N
^ R2 X
määritelmien yhteydessä tulevat kysymykseen seuraavat: *1 N-ryhmä on amino-, metyyliamino-, etyyli- *2 amino-, n-propyy1iamino-, isopropyyliamino-, n-butyyli-amino-, isobutyyliamino-, tert.butyyliamino-, n-pentyyli-amino-, isoamyy liamino-, n-heksyy liamino- , dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-n-butyyliamino-,
II
3 81787 metyyli-etyyliamino-, metyyli-n-propyyliamino-, metyyli-isopropyyliamino-, etyyli-isopropyylliamino-, allyyli-amino-, buten-2-yyliamino-, heksen-2-yyliamino-, N-metyyli-allyyliamino-, N-etyyli-allyyliamino-, N-n-propyyli-allyyliamino-, N-n-butyyli-allyyliamino-, propargyyli-amino-, N-metyylipropargyyliamino-, N-n-propyyli-propargyyliamino-, formyyliamino-, asetyy liamino-, propionyyliamino-, butanoyyliamino-, heksanoyyliamino-, N-metyyli-asetyyliamino-, N-allyyli-asetyyliamino-, N-propargyy1i-a setyy1iamino-, bentsyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino-, 2-kloori-bentsyyliamino-, 4-kloori-bentsyyliamino-, 4-fluori-bentsyyliamino-, 3,4-dik 1 oor i-bentsyyliamino-, 1-fenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyli-amino-, 3-fenyy li-n-propyy liamino-, bentsoyy liamino-, fenasetyyliamino- tai 2-fenyylipropionyyliaminoryhmä , *3 .
ja N -ryhmä on amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, isopropyyliamino-, : n-butyyliamino-, isobutyyliamino-, tert.butyyliamino-, : n-pentyyliamino-, isoamyyliamino-, n-heksyyliamino-, n-heptyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, I di-n-propyyliamino-, di-n-butyyliamino-, metvyiietyyli- amino-, metyyli-n-propyyliamino-, metyy1i-isopropyy1i-amino-, etyyli-isopropyyliamino-, allyyliamino-, buten- 2-yyliamino-, heksen-2-yyliamino-, diallyyliamino-, N-metyyli-allyyliamino-, N-etyyli-allyyliamino- , N-n-propyyli-allyyliamino-, N-n-butyyliallyyliamino- , propar-gyyliamino-, butin-2-yyliamino-, heksin-2-yyliamino-, dipropargyyliamino-, N-metyyli-propargyyliamino-, N-etyyli-propargyylimino-, syklopropyyliamino-, syklo-butyyliamino-, syklopentyyliamino-, sykloheksyy liamino-, sykloheptyyliamino-, N-metyyli-sykloheksyyliamino-, N-etyyli-sykloheksyyliamino-, formyyliamino-, asetyyli-amino-, propionyyliamino-,butanoyyliamino-, pentanoyyli- 4 81787 amino-, heksanoyyliamino-, heptanoyyliamino-, N-metyyli-asetyyliamino-, n-etyyli-asetyyliamino-, N-n-propyyli-asetyyliamino-, N-allyyli-asetyyliamino-, bentsoyyliamino-, fluoribentsoyyliamino, klooribentsoyyliamino-, bromibentsoyy-liamino-, fenyyliasetyyliamino-, 2-fenyylipropionyyliamino-, N-metyyli-bentsoyyliamino-, N-etyyliklooribentsoyyli-amino-, diklooribentsoyyliamino-, N-sykloheksyyli-asetyyliamino-, bentsyyliamino-, klooribentsyyliamino-, bromi-bentsyyliamino-, 1-fenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 2-fenyyli-n-propyyliamino-, 3-fenyyli-n-propyyli-amino-, N-metyyli-bentsyyliamino-, N-etyyli-bentsyyliamino-, N-etyyli-klooribentsyyliamino-, N-etyyli-2-fenyylietyyliamino-, N-asetyyli-bentsyyliamino-, N-asetyyli-klooribetnsyyliamino-, N-allyyli-bent syyliamino-, N-allyyli-klooribentsyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksametyleeni-imino- tai morfolinoryhmä.
Erityisen hyvänä pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne yleiskaavan la mukaiset yhdisteet jossa
Rj on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, bentsyyli-, 2-kloori-bentsyyli-, 4-kloori-bentsyyli-, 3,4-dikloori-bentsyyli- tai fenyylietyyliryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä,
Rj on vetyatomi, 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, propargyyli-, bentsyyli-, klooribentsyyli-, fenyylietyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä,
II
5 81 787 on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai allyyliryhmä tai
Rj Ja R^ yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa on pyrrolidino-, piperidino-, *heksametyleeni-imino-tai morfolinoryhmä, erityisesti kuitenkin ne yhdisteet, joissa *3 ^ __ H -ryhmä on 6-asemassa, ja niiden happo- «4 additiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen sykloheksanoni R, 0 3\ r r : ,(II) | jossa : Rj ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja : X on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen tiourean kanssa
S R
/ 1 : H2N - C - N , (III ) \ R2 6 81787 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan sulatteessa tai liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten vedessä, etanolissa, vesi/etano-lissa, pyridiinissä, dioksaanissa, dioksaani/vedessä, jääetikassa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliform-amidissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C, ja mahdollisesti emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin, natriumasetaatin, pyridiinin, trietyyliamiinin tai N-etyyli-di-isopropyyliamiinin läsnäollessa. Lähtöaineina käytettyjä yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä ei tällöin tarvitse eristää.
b) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste > -O' " jossa R^j ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan \l mukaisen formamidiinidisulfidin kanssa R, R, I 1 |1 R2_n . n-r * \ /2
^ c - S - S - C 2 V' ,(VJ
h2n nh2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni.
tl 7 81787
Reaktio suoritetaan parhaiten sulatteessa tai korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten glykolissa, dimetyyli-formamidissa , difenyylieetterissä tai diklooribentseenissä, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 25 ja 200°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 70 ja 150°C.
c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^, R-j tai R^ on vetyatomi:
Lohkaistaan suojaryhmä yleiskaavan VI mukaisista yhdisteistä R * ./S. / FL ’ 3-n X. 1 ,<vi) : jossa ainkin yksi rymistä R^', R ' tai R^* on aminoryhmän suojaryhmä, kuten asyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli-, propionyyli-, metoksikarbonyyli-tai etoksikarbonyyliryhmä, tai myös R^' ja R2' tai R-j1 ja R^' yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittaa imidoryhr.ää , esimerkiksi f ta 1 imidory nmää , ja muut ryhmät R^, R^, R^ tai R^ tarkoittavat samaa kuin ryhmät R^ - R^ edellä lukuunottamatta jo mainittua asyyliryhmää.
Suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyt-tisesti emäksen, kuten natriumhvdroksid in tai kaliumhyd-roksidin läsnäollessa ja hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa, 8 81787 kuten vesi/etanolissa, vesi/dioksaanissa tai vesi/tetra-hydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä 5D ja 15Q°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Suojaryhmänä käytetty imidoryhmä, kuten ftalimidoryhmä, lohkaistaan parhaiten hydratsiinilla liuottimessa, kuten vedessä, vesi/etanolissa tai vesi/dioksaanissa käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^» R-j tai R^ on jo edellä mainittu alkyyli tai f eny>lialkyyli-ryhmä :
Pelkistetään yleiskaavan VII mukainen yhdiste V /''V'V /Rl" 'm,> V R2 jossa ainakin yksi ryhmistä R^M, ^2"' ^3" ^4" on asyyli- tai fenyyliasyyliryhmä ja : muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä ryhmät R^, : R£, Rj ja R^, käyttämällä metallihydridiä liuottimessa.
Pelkistys suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa , glykolidi-metyylieetterissä tai dioksaanissa metallihydridillä, • esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, kuten ! litiumalumiinihydridillä, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
.* Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- ii 5 81787 miseksi, joissa R^ tarkoittaa jo mainittua asyyliryhmää, reaktio suoritetaan erityisen edullisesti litiumalumiini-hydridillä lämpötiloissa välillä 0 ja 3Q°C, parhaiten huoneen lämpötilassa.
e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^, R^ tai R^ tarkoittaa jo mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai fenyylialkyyliryhmää:
Yleiskaavan VIII mukainen yhdiste V /V\\
__]| \V_N
^ V" : jossa ainakin yksi ryhmistä R^'", Rj'" tai R^'" on vetyatomi ja muut ryhmistä R^'", R2'"> R^1" tai R^'" tarkoittavat samaa kuin ryhmät R, - R. edellä, saatetaan : reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa R5 - z (IX) jossa R^ on edellä jo ryhmien R^ - R^ yhteydessä mainittu alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai : fenyylialkyyliryhmä ja : Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi ’ tai sulfonihapporyhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metoksisulfonyylioksi- tai p-tolueeni-sulfonyylioksiryhmä, tai Z yhdessä ryhmän R^ viereisen : vetyatomin kanssa tarkoittaa happiatomia.
10 81 787
Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten vedessä, meta-nolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, asetonissa, asetonitriilissä tai dimetyy.lisul f oksidissa alkylointiaineella, kuten metyylijodidilla, dimetyyli-sulfaatilla, etyylibromidilla, dietyylisulfaatilla, allyylijodidilla, bentsyylibromidilla, 2-fenyylietyylibromidilla tai metyyli-p-tolueenisulfonaatilla, mahdollisesti emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natriumhydridin, kalium-tert.butylaatin tai trietyyli-amiinin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -10 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 30°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
Typpiatomin alkylointi voidaan suorittaa myös formaldehydi/ muurahaishapolla korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa tai vastaavalla karbonyyliyhdisteellä ja kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä tai natriumsyaniboorihyd-ridillä liuottimessa, kuten vesi/metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-furaanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
• Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen : yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ tai R^ on vety- atomi, niin tämä voidaan muuntaa vastaavasti asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ tai R^ tarkoittaa jo mainittua asyy1iryhmää.
Jälkikäteen tapahtuva asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydro furaani ssa, dioksaanissa, jääetikassa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, li 11 81787 mahdollisesti happoa aktivoivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esimerkiksi, kun mukana on kloori-muurahaishappoetyyliesteriä, tionyylikloridia, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidiä, N,N'-karbonyyli-imidatsolia tai N , N 1 -tionyy1idi-imidatsolia tai trifenyyli-fosfiini/hiilitetrakloridia, tai aminoryhmän aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin läsnäollessa ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natrium-karbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta ja lisäksi voidaan reaktion aikana muodostuva vesi poistaa tislaamalla aseotrooppisesti, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa vedenerottimessa tai lisäämällä kuivausainetta tai magnesiumsulfaattia tai molekyyliseulaa.
: Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on ainakin yksi kiraalisuuskeskus, voidaan erottaa tavan-. omaisilla menetelmillä enantiomeereikseen, esimerkiksi pylväskromatografoimalia kiraaiisessa faasissa, fraktio-: kiteyttämällä niiden diastereomeeriset suolat tai pylväs- : kromatografoimalla niiden konjugaatit optisesti aktiivisten : apuhappojen, kuten viinihapon, 0,0-dibentsoyyli-viinihapon, kamferihapon, kamferisulf onihapon tai ot-metoksi-fenyyli-etikkahapon kanssa.
. Saadut yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditio- suoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happo-. additiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, 12 81 787 maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - IX mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain kirjallisuudesta tai ne saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Siten saadaan esimerkiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste halogenoimalla vastaava sykloheksanoni, joka toisaalta valmistetaan hapettamalla vastaava sykloheksanoli ja mahdollisesti sen jälkeen alkyloimalla ja/tai asyloimalla.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen VIf VII ja VIII mukaiset yhdisteet saadaan kondensoimalla vastaava ot-bromi-sykloheksanoni vastaavan tiourean kanssa.
Edellä jo mainittiin, että yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin yksi ryhmistä R^ - on jo mainittu asyyliryhmä, ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa - R^ tarkoittavat samaa kuin ryhmät R^ - edellä lukuunottamatta jo mainittua asyyliryhmää. Näillä yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti vaikutus verenpaineeseen, sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus, erityisesti dopamiinireseptoreita stimuloiva aktiivisuus.
Sen vuoksi esimerkiksi seuraavista yhdisteistä: A = 2-amino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi, B = 2-amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi,
II
13 81 787 C = 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi , D = 2-allyyliamino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi, E = 6-/N-allyyli-N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-2-amino- 4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi ja F = 2-amino-6-dia1lyyliamino-4,5,6,7-1etrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi tutkittiin vaikutus esisynaptisiin dopamiinireseptoreihin tutkimalla ensin vaikutus hiirten tutkimusaktiivisuuteen ja jälkisynaptisiin dopamiinireseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen (reserpiinillä esikäsiteltyjen eläinten liikkuvuus) jälkeen vaikutus dopamiinin turnover-tapahtumaan ja dopamiinisynteesiin seuraavalla tavalla: 1. Tutkimusaktiivisuutta estävä vaikutus
Aktiviisuusmittaus suoritettiin tarkkailuhäkeissä, jotka oli varustettu infrapunakaapeilla. Viiden minuutin : sisällä mitattiin 5 hiiren ryhmän aiheuttama valonsateiden : katkeamistiheys. Ryhmille, joissa kussakin oli 5 eläintä, : annettiin tutkittavaa yhdistettä 10 mg/kg subkutaanisti injisoituna, ellei toisin ole mainittu. Yhden tunnin kuluttua eläimet laitettiin tarkkailuhäkkeihin, joissa aloitettiin heti mitata 5 minuutin pituista tutkimusaktiivisuutta. Ryhmien, jotka oli käsitelty testattavalla yhdisteellä, rinnalla tai vuorotellen niiden kanssa . tutkittiin keittosuolalla käsiteltyjä kontrolliryhmiä . (0,9%; 0,1 ml/10 painogrammaa subkutaanisti).
Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon: 14 81 787
Aine Annos Aktiivisuuden estymis- (mg/kg s.c.) prosentti verrattuna keittosuolalla käsiteltyihin kontrolleihin A 2,71 50 B 10,0 94 C 10,0 202 D 10,0 762 E 10,0 562 F 10,0 602 1) Luetaan annos-vaikutuskäyrästä alueella 1-10 mg/kg subkutaanisti 2) Tutkimisen mittaaminen: 75 minuuttia aineen appli-koinnin jälkeen.
2. Dopamiinin turnover-tapahtuman estymisen määrittäminen
Dopamiinin turnover-tapahtuman estyminen mitattiin hiirillä. Eläimissä, jotka on käsitelty α-metyylipara-tyrosiinilla (AMPT) (250 mg/kg intraperitoneaalisesti) kokeen 15 minuutin kohdalla, laskee dopamiinin konsentraa-tio koko aivoissa koeajan jatkuessa. Aineilla, jotka vaikuttavat autoreseptoreihin, voidaan estää dopamiinin ; lasku (verrattuna keittosuolaliuoksella käsiteltyihin kontrollieläimiin).
Testattavia aineita annettiin kokeen hetkellä 0 -ellei toisin ole mainittu - 5 mg/kg s.c. kokeen hetkellä 4 tuntia ja 15 minuuttia tapettiin eläimet ja dopamiinin määritys aivoista suoritettiin korkeapaineoestekroma-tografian avulla suorittamalla detektointi sähköke-miallisesti. Määritetään testattavan aineen aiheuttama prosentuaalinen AMPT-indusoidun dopamiinin laskun
II
15 81 787 estyminen.
Aine Annos AMPT-vaikutuksen (mg/kg s.c.) esto-* Λ 0,951 50 B 5 67 D 5 52 E 5 32 1) Luetaan annos-vaikutuskäyrältä alueella 0,5-3 mg/kg s.c.
3. Dopamiinin synteesin estymisen määrittäminen Tätä varten annettiin 5 eläimelle tutkittavaa ainetta kulloinkin 10 mg/kg s.c., ellei toisin ole mainittu.
5 minuutin kuluttua annetaan 750 mg/kg i.p. γ-butyro-laktonia, mikä esisynaptisen impulssin kulun salpaamisen kautta estää jälkisynaptisten palautussilmukoiden vaikutuksen dopamiinin synteesinopeuteen. Tämä nostaa huomattavasti D0PA- tai dopamiinisynteesiä. D0PA:n : dekarboksyloitumisen estämistä varten annetaan vielä 5 minuutin kuluttua 200 mg/kg i.p. 3-hydroksibentsyyli-hydratsiini-hydrokloridia. 40 minuutin kuluttua aineen antamisesta eläimet tapetaan ja preparoidaan Corpus striatum. DOPA-pitoisuus mitataan HPLC:n avulla detek-toimalla sähkökemiallisesti (standardi: dihydroksi-bentsyyliamiini).
Määritetään testattavan aineen aiheuttama γ-butyrolaktonin stimuloiman DQPA:n kerääntymisen prosentuaalinen estyminen verrattuna 0,9-prosenttisella keittosuolaliuoksella käsiteltyihin kontrollieläimiin.
16 81 787 Tämän kokeen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:
Aine Annos Dopan kerääntymisen (mg/kg s.c.) estyminen prosenteissa verrattuna keittosuolalla käsiteltyihin kontrolleihin A 0,551 50 C 10 60 1) Luetaan annos-vaikutuskäyrälta alueella 0,1-1,0 mg/kg subkutaanisti.
4. Anti-parkinsonismin tai anti-Parkinson-v/aikutuksen määrittäminen l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetranydro-pyridiini (MPTP )-neurotoksiinin löytäminen (Langston et ai., Science 219, 979 (1983) on antanut Parkinson'in taudin käyttöön eläinmallin.
MPTP:n ihmisillä ja apinoilla laukaisema, irreversiibeli, ; neurologinen sairauskuva muistuttaa kliinisiltä, pato logisilta, biokemiallisilta ja farmakologisilta ilmenemi-siltään itsesyntyistä Parkinson'in tautia (Markey et ai., Nature 311, 464 (1984)). Tämän vakuuttavan yhteensopivuuden syynä on, että MPTP tuhoaa selektiivisesti ne pienet ryhmät dopaminergisiä hermosoluja aivojen Substantia nigrassa, jotka degeneratiiviset prosessit tuhoavat myös luonnossa esiintyvässä Parkinson'in taudissa. Keskustelujen kohteena on jopa se, että myös itsesyntyisen Parkinson'in taudin syy on organismissa muodostuva MPTP tai kemiallisesti samankaltainen yhdiste (Snyder, 5. H., Nature 311, 514 (1984)). Mahdollisesti MPTP:n spesifisestä metaboliasta johtuen MPTP-Parkinson'in
II
17 81 787 kuvan kliiniset ilmenemiset ovat olleet tähän asti osoitettavissa ihmisten lisäksi vain apinoilla.
Resusapinoilla toteutettu MPTP-malli sopii sen vuoksi erityisesti anti-Parkinson-lääkkeiden vaikutuksen tutkimiseen. 7 resusapinaan applikoitiin MPTP (3 päivää 1 x 0,15 mg/kg i.m. päivässä, 3 päivän tauko, 3 päivää 1 x 0,30-0,40 mg/kg päivässä) seuraavin oirein: eläimet olivat liikuntakyvyttömiä eivätkä kyenneet ottamaan vettä ja rehua. Niillä oli tyypillinen kumara asento; tilapäisesti esiintyi kataleptisiä tiloja. Raajoissa esiintyi kankeutta, jonka passiivisessa liikkeessä katkaisivat nykivät kouristukset. Voimakkailla, tuskallisilla ärsytyksillä ei voitu yleensä laukaista vartalon ja raajojen tahdonalaisia liikkeitä.
Yhdisteen C intramuskulaarisen antamisen (10-100 ug/kg) jälkeen ensimmäiset tahdonalaiset liikkeet esiintyivät 5-10 minuutin sisällä ja näitä seurasi seuraavan 10-30 minuutin kuluessa motoriikan yleinen, mitä suurin normalisoituminen. Eläimet kykenivät ottamaan ravintoa. Ne . käyttäytyivät häkeissään normaalisti, tämä koskee myös valveutta ja lajispesifistä käyttäytymistä. Jäännösoireena voitiin tilapäisesti havaita ohimenevää, lievää lepovapinaa ja kokonaisvoiman heikkenemistä. Sedaatiota ei tapantunut. Ihon verenkierto näytti kasvaneen verrattuna yhdisteen C antamista edeltävään tilaan.
Yhdisteen C vaikutus heikkenee noin 5-7 tunnin kuluttua ja eläimillä esiintyy jälleen edelleen kuvattua Parkinson'in oireilua; tämän yhdisteen uusi antaminen parantaa jälleen kliinisiä patologisia ilmiöitä tai estää ne suurelta osalta. Yhdisteen edullinen vaikutus toistettiin siten useaan kertaan jokaisella yksittäisellä • eläimellä.
18 81 787 Tähän mennessä käytetyissä annostuksissa ei esiintynyt sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat lisäksi varsin toksi t tornia. Kun aineita tutkittiin hiirillä, niitä voitiin antaa annoksina välillä 27 ja 50 mg/kg s.c. toteamatta yhtään kuolemantapausta.
Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat keskushermoston, neuropsykiatristen sairauksien, erityisesti skitsofrenian, hoitoon, parkinsonismin tai Parkinson'in taudin hoitoon ja/tai verenkiertosairauksien, erityisesti hypertonian hoitoon.
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, tipoiksi tai ampulleiksi. Yksit-täisannos on tällöin 1-4 kertaa päivässä 0,01-0,5 mg/paino-kilo, parhaiten kuitenkin 0,1-0,3 mg/painokilo.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanoli 75,8 g (0,5 moolia) 4-amino-sykloheksanoli-hydrokloridia liuotetaan 60 ml;aan vettä, lisätään 36 g (0,26 moolia) kaliumkarbonaattia ja 500 ml tolueenia ja keitetään sen jälkeen vedenerottimessa, kunnes veden eroaminen loppuu. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 71,7 g (0,5 il 19 81 787 moolia) 4-klooribentsaldehydiä edelleen keittämällä vedenerottimessa. Sen jälkeen, kun vettä on eronnut laskettu määrä, lisätään vettä ja tolueenifaasi erotetaan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja lisätään sekoittaen ja annoksittain 19 g (0,5 moolia) natriumboorihydridiä. Yön yli seisottamisen jälkeen haihdutetaan, lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Uutteen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappo-etyyliesteristä. Saanto: 93,4 g (78 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 103-104°C
Lask.: C 65,12 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79 Saatu: 65,21 7,68 5,93 14,65
Esimerkin A mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste käyttämällä propionialdehydiä: 4-n-propyyliamino-sykloheksanoli Saanto: 12,4 S teoreettisesta,
Sulamispiste: 420°C
Lask.: m/e = 157
Saatu: m/e== 157
Esimerkki B
4-/N-(4-kloori-bentsvvli)-metyyliamino/-sykloheksanoli 7,2 g (30 millimoolia) 4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanolia liuotetaan 30 mlsaan dimetyyliformamidia, lisätään 2,2 g (16 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja lisätään 4,26 g (30 millimoolia) metyylijodidia.
Lievän eksotermisen reaktion vaimennuttua haihdutetaan, : lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Haindutetut : uutteet puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä (ajoaine: metyleenikloridi/metanoli = 20/1).
Saanto: 3,3 g (43,4 % teoreettisesta), 20 81 787
Sulamispiste: 74-75°C
Lask.: C 66,26 H 7,94 N 5,52 Cl 13,97 Saatu: 66,36 7,95 5,46 13,81
Esimerkin B kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-heksametyleeni-imino-sykloheksanoli
Valmistettiin 4-amino-sykloheksanolista ja 1,6-dibromi-heksaanista.
Saanto: 47,3 S teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C
Lask.: m/e = 197
Saatu: m/e = 197 4-diallyyliamino-sykloheksanoli
Valmistettiin 4-aminosykloheksanolista ja allyylibro-midista.
Saanto: 51 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 195
Saatu: m/e = 195 4-piperidino-sykloheksanoli
Valmistettiin 4-amino-sykloheksanolista ja 1,5-dibromi-pentaanista.
Saanto: 65,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 183
Saatu: m/e = 183
II
21 81787 4-pyrrolidino-sykloheksanoli
Valmistettiin 4-amino-sykloheksanolista ja 1,4-dibromi-butaanista.
Saanto: 35,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 169
Saatu: m/e = 169
Esimerkki C
4-dietyyliamino-sykloheksanoli 28,75 q (0,25 moolia) 4-amino-sykloheksanolia liuotetaan 150 ml:aan vettä lisäämällä 20 g (0,5 moolia) natriumhyd-roksidia ja lisätään tipottain 65,6 ml (0,5 moolia) dietyylisulfaattia. Panos lämpenee tällöin 65°C;een. Sekoitetaan vielä yksi tunti 70°C:ssa, minkä jälkeen lisätään jäille ja uutetaan kloroformilla.
Saanto: 18,2 g (42,5 % teoreettisesta),
Sulamispiste: <20°C
Lask. : m/e = 171 : Saatu: m/e = 171
Esimerkki D
4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanoni 23,9 g (0,1 moolia) 4-/N-(4-klooribentsyyli)-amino/-sykloheksanolia suspendoidaan 125 mlraan jäävettä ja lisätään 32 ml väkevää rikkihappoa. Tämän jälkeen lisätään 29,4 g (0,1 moolia) kaiiumdikromaattia kahtena eränä : ja lämmitetään 5 tuntia 50°C:ssa. Tämän jälkeen jääh dytetään, säädetään natriumhydroksidilla alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Haihduttamisen jälkeen saadaan kellertäväksi värjäytynyttä öljymäistä nestettä.
22 81 787
Saanto: 8,2 g (34 % teoreettisesta),
Sulamispiste: <»20oC
Lask.: m/e = 237/239
Saatu: m/e = 237/239
Esimerkin D kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-/N-(4-kloori-bentsyyli) — ι,τηe tyyliamino/-sykloheksanoni Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 231/253
Saatu: m/e = 251/253 4-diallyyliamino-sykloheksanoni Saanto: 21 % teoreettisesta,
Sulamispiste : <20°C Lask. : m/e = 193
Saatu: m/e = 193 4-piperidino-sykloheksanoni Saanto: 22,2 S teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 181
Saatu: m/e = 181 4-pyrroiidino-sykloheksanoni Saanto: 45,1 ?ό teoreettisesta,
Sulamispiste : < 2 0 0 C Lask. : m/e = 167
Saatu: m/e = 167 4-dietyyliamino-sykloheksanoni Saanto: 49,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 169
Saatu: m/e = 169 23 81 787 4-n-propyyliamino-sykloheksanoni Saanto: 33 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 153
Saatu: m/e = 155
Esimerkki E
4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-metyyliamino/-sykloheksanoni 8,4 g (35 millimoolia) 4-/N-(4-kloori-bentsyy li)-amino/-sykloheksanonia liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 2,6 g (18,7 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja tämän jälkeen lisätään tipottain 25-30°C:ssa 5,0 g (35 millimoolia) metyylijodidia.
Yön yli seisottamisen jälkeen haihdutetaan, lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan.
Saanto: 8,1 g (93 % teoreettisesta),
Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 251/253
Saatu: m/e = 251/253
Analogisesti esimerkin E kanssa valmistettiin seuraavat : yhdisteet : 4-/N-allyyli-N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanoni Saanto: 70,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 277/279
Saatu: m/e = 277/279 4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-etyyliamino/-sykloheksanoni
Saanto: 30 % teoreettisesta
Sulamispiste: <20°C
Lask.: m/e = 265/267
Saatu: m/e = 265/267 24 81 787
Esimerkki F
4-heksametyleeni-imino-sykloheksanoni
Suspensioon, jossa on 107,5 g (0,5 moolia) pyridinium-kloorikromaattia ja 40 g (0,5 moolia) natriumasetaattia 700 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 20-25°C:ssa liuos, jossa on 47 g (0,5 moolia) 4-heksametyleeni-imino-sykloheksanolia 300 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa, minkä jälkeen kaadetaan jääveteen ja natriumhydroksidiin ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Uutteen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää öljymäistä nestettä.
Saanto: 16,0 g (35,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 195
Saatu: m/e = 195
Esimerkki 1 2-amino-6-dimetyyliamino-4.5,6.7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi • 2,82 g (0,02 moolia) 4-dimetyyliamino-sykloheksanonia liuotetaan 20 ml:aan jääetikkaa, lisätään 4,7 ml 36-prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa ja käsitellään tipottain ja samalla jäähdyttäen liuoksella, jossa on 1,0 ml (0,02 moolia) bromia 12 ml:ssa jääetikkaa.
Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös hierretään useita kertoja dietyylieetterin kanssa. Eetteriuutteet heitetään pois ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia. Lisätään 3,04 g (40 millimoolia) tioureaa, minkä jälkeen keitetään 5 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan, säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Uutteiden kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen puhdistetaan piihappogeelillä
II
25 81 787 pylväskromatograafisesti (ajoaine: kloroformi/metanoli = 1/1). Tämän jälkeen emäs (sulamispiste: 191°C) ja muunnetaan isopropanolipitoisella suolahapolla dihydrokloridiksi. Saanto: 1,09 g (20 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 272°C
Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Cl 26,24
Lask.: 39,63 6,55 15,31 26,29
Vastaavista ketoneista valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti seuraavat tetrahydrobentstiatsolit: 2-amino-6-dietyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli Saanto: 25 % teoreettisesta,
Sulamispiste : 182-183°C
Lask. : C 58,62 H 8,49 N 18,64
Saatu: 58,65 8,72 18,50 2-amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi
Saanto: 13 % teoreettisesta,
Sulamispiste : 280°C
Lask.: C 46,45 H 6,82 N 13,55 Cl 22,85 ·; Saatu: 46,37 6,75 13,41 22,95 : 2-amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli
Saanto: 24,4 teoreettisesta,
; Sulamispiste: 204-206°C
Lask. : C 59,15 H 7,67 N 18,81
Saatu: 59,50 7,74 18,95 2-amino-6-diallyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi ' Saanto: 19 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 242°C
Lask.: C 48,44 H 6,56 N 13,03 Cl 22,00
Saatu: 47,90 6,49 12,95 22,21 26 8 1 7 8 7 2-amino-6-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 146°C
Lask.: C 57,23 H 5,49 N 14,30 Cl 12,06 Saatu: 56,93 5,56 13,86 12,04 2-amino-6-/N-(4-kloori-bentsyyli)-metyyliamino/-4,5,6,7- tetrabydro-bentstiatsoli
Saanto: 36 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 163°C
Lask.: C 58,69 H 5,89 N 13,64 Cl 11,51
Saatu: 58,50 5,94 13,49 11,55 2-amino-6-/N-(4-kloori-bentsyyli)-etyyliamino/-4,5,6,7- tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 49 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 258°C (hajoaa)
Lask.: C 48,67 H 5,61 N 10,64 Cl 26,94
Saatu: 48,30 5,85 10,57 26,97 ’ 2-amino-6-/N-alyyli-N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7- tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi Saanto: 46,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 240°C (hajoaa) : Lask.: C 50,19 H 5,45 N 10,33 Cl 26,14
Saatu: 49,84 5,68 9,97 26,04 2-amino-6-heksametyleeni-imino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydroklroidi
Saanto: 15,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 295°C (hajoaa) : Lask.: C 48,17 H 7,14 N 12,95 Cl 21,86
Saatu: 47,90 7,34 12,44 21,64 2-allyyliamino-6-dimetyylilamino-4,5,6,7-tetrahydro-
K
27 81 787 bentstiatsoli-dihydrokloridi
Valmistettiin 4-dimetyyliamino-sykloheksanonista bromaa-malla ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan allyylitiourean kanssa.
Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 248°C
Lask.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 Cl 22,85
Saatu: 46,30 7,00 13,29 22,99 2-amino-5-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Valmistettiin 3-dimetyyliamino-sykloheksanonista.
Saanto: 33 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 19 4 0 C
Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Cl 26,24
Saatu: 39,74 6,37 15,15 25,96 2-amino-5-morfolino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Valmistettiin 3-morfolino-sykloheksanonista Saanto: 7,4 g (20 % teoreettisesta),
• j Sulamispiste: 237-238°C
: Lask.: C 42,31 H 6,13 N 13,46 : Saatu: 42,00 6,29 13,13
Esimerkki 2 2,6-diamino-4,5,6.7-tetrahydro-bentsotiatsoli- dihydrokloridi a) 4-(ftalimido)-sykloheksanoli : 75,5 g (0,5 moolia) 4-aminosykloheksanoli-hydrokloridia ja 74,0 g (0,5 moolia) ftaalihappoanhydridiä, joihin on lisätty 65 q (0,5 moolia) etyyli-di-isopropyyli-amiinia ja 1000 ml tolueenia, keitetään 36 tuntia vedenerottimessa.
28 8 1 7 8 7 Tämän jälkeen lisätään vettä, tolueenifaasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan useita kertoja kloroformilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 95 g (77,0 S teoreettisesta),
Sulamispiste: 175-176°C
b) 4-(ftalimido)-sykloheksanoni 95 g (0,388 moolia) 4-(ftalimido)-sykloheksanolia liuotetaan 600 ml:aan kloroformia, lisätään 450 ml vettä ja 120 ml rikkihappoa, ja lisätään annoksittain 90 g (0,3 moolia) kaliumdikromaattia. Panoksen sisälämpötila pidetään tällöin hieman jäähdyttäen välillä 25 ja 30°C. Sekoitetaan vielä 3 tuntia, minkä jälkeen kloroformifaasi erotetaan ja uutetaan vielä kaksi kertaa kloroformilla. Uutteiden kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 82 q (86,9 ?ί teoreettisesta) tuotetta.
c) 2-amino-6-ftalimido-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli 48,6 g (0,2 moolia) 4-(ftalimido)-sykloheksanonia bromataan esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 32 g (0,2 moolia) bromia ja sen jälkeen muunnetaan tiourealla 2-amino-6-ftalimido-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoliksi.
Saanto: 30 g (50 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 244-246°C (hajoaa)
Lask.: C 60,18 H 4,38 N 14,04
Saatu: 60,05 4,25 13,95 d) 2.6-diamino-4,5.6,7-tetrahydro-bentstiatsolidi-hydrokloridi 9,5 g (31,7 millimoolia) 2-amino-6-ftalimido-4,5,6,7-tetrahydrobentstiatsolia suspendoidaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 1,8 g (36 millimoolia) hydratsiinihydraattia,
II
29 81 787 minkä jälkeen keitetään 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan ja puhdistetaan py1väskromato-graafisesti piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metanolia. Tämän jälkeen dihydrokloridi saostetaan etanolista lisäämällä etanolipitoista suolahappoa.
Saanto: 2,0 g (26 % teoreettisesta),
Sulamispiste: {315°C (hajoaa)
Lask.: C 34,72 H 5,41 N 17,35 Cl 29,25 Saatu: 35,00 5,26 16,95 29,10
Esimerkki 3 6-asetyyliamino-2-amino-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli- hydrobromidi
Liuokseen, jossa on 155 g (1,0 moolia) 4-asetyyliamino-sykloheksanonia 1,5 litrassa jääetikkaa, tiputetaan 160 g (1,0 moolia) bromia. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 152,0 g (2,0 moolia) tioureaa ja kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan : imulla ja pestään vedellä ja asetonilla.
Saanto: 73 q (37 % teoreetttisesta), • Sulamispiste: 292-293°C (hajoaa) : Lask.: C 36,99 H 4,83 N 14,38
Saatu: 36,82 4,76 14,18
Sekoittamalla hydrobromidia vesipitoisessa kaliumkar-bonaattiliuoksessa ja sen jälkeen erottamalla imulla saadaan vapaa emäs, sulamispiste 194-196°C (metanoli).
Esimerkin 3 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-asetyyliamino-2-allyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-. bentstiatsoli * Saanto: 46 % teoreettisesta, 50 81 787
Sulamispiste: 194-196°C Lask.i m/e = 251 Saatu: m/e = 251 6-asetyyliamino-2-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli
Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 238-240°C
Lask. : C 53,30 H 6,71 N 18,65
Saatu: 53,18 6,78 18,41 6-asetyyliamino-2-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli
Saanto: 51 SS teoreettisesta,
Sulamispiste: 170-171°C
Lask.: C 55,20 H 7,16 N 17,56
Saatu: 55,15 7,17 17,58
Esimerkki 4 2,6-diamino-4.5.6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydro- bromidi 3 g (0,01 moolia) 6-asetyyliaamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-hydrobromidia liuotetaan 20 ml:aan puoliväkevää bromivetyhappoa ja kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 2,8 g (82 % teoreettisesta),
Sualmispiste: Ol5°C,
Emäksen sulamispiste: 233-236°C Lask.: C 25,39 H 3,96 N 12,69
Saatu: 25,34 3,93 12,51
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:
II
31 81787 6-amino-2-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-hydrobromidi
Saanto: 57 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 262-263°C
Lask. : C 36,37 H 5,34 N 15,90
Saatu: 36,30 5,45 15,82 2-allyyliamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-oksalaatti
Saanto: 52 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 164-165°C (hajoaa)
Lask.: m/e = 209
Saatu: m/e = 209 6-amino-2-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrobromidi
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: <. 270°C (hajoaa)
Lask.: C 30,10 H 4,77 N 11,70 saatu: 30,13 4,84 11,68
Esimerkki 5 2-amino-6-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4.5.6.7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 2,6-diamino-tetrahydrobentstiatsolia 34 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 5 g (0,022 moolia) 2-fenyyli-etyylibromidia ja 2,6 g kaliumkarbonaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 100°C:ssa. Sen jälkeen saostunut kaliumbromidi erotetan imulla ja liuotin tislataan pois. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (etikkahappoetyyli- esteri/metanoli = 80/20 + 3 % ammoniakki). Lisäämällä eetteripitoista suolahappoa kiteytyy haluttu yhdiste.
’ Saanto: 2,1 g (30 % teoreettisesta), 81787
Sulamispiste: 289-291°C
Lask. : C 52,03 H 6,11 M 12,13
Saatu: 51,82 6,13 12,16
Esimerkin 5 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-6-isopropyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi
Saanto: 28 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 295-296°C (hajoaa)
Lask. : C 42,25 H 6,74 N 14,78
Saatu: 41,95 7,09 14,50 2-amino-6-isobutyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 26B°C (hajoaa)
Lask.: C 44,29 H 7,10 N 14,09
Saatu: 43,97 7,17 13,97 6-allyyliamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi
Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 282-283°C (najoaa)
Lask.: C 42,56 H 6,07 N 14,89
Saatu: 42,17 6,07 14,71 2-amino-6-/N-(2-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 40 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 280°C (hajoaa)
Lask.: C 45,85 H 4,95 N 11,45
Saatu: 45,50 4,86 11,08 2-amino-6-/N-(2-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
II
33 81787
Saanto: 40 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 280°C (hajoaa)
Lask. : C 45,85 H 4,95 N 11,45
Saatu: 45,50 4,86 11,08 2-amino-6-propargyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloidi
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 268-270°C (hajoaa)
Lask. : C 42,86 H 5,40 N 15,00
Saatu: 42,78 5,59 14,79 2-amino-6-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrobromidi
Saanto: 25 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 312-313°C (hajoaa)
Lask. : C 27,84 H 4,38 N 12,18
Saatu: 27,78 4,46 12,21
Esimerkki 6 2-amino-6-di-n-propyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro-bents-·· tiatsoli-dihydrokloridi-monohydraatti
Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 2,6-diamino-.* 4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia 50 ml:ssa metanolia, lisätään 10 g (0,08 moolia) n-propyylibromidia ja 11,1 g kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 3 päivää refluksoiden. Sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja uutetaan etikkahappo-etyyliesterillä. Liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: metyleeni-: kloridi/metanoli = 80/20). Vastaavat jakeet haihdutetaan ja haluttu yhdiste seostetaan hydrokloridina.
Saanto: 1,9 g (28 S teoreettisesta),
Sulamispiste: 271-273°C Lask. : C 45,34 H 7,90 N 12,20 ]: Saatu: 45,00 7,98 12,00 5» 81787
Esimerkki 7 2-ami no-6-n-buty yli amino-4,5.6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 2,6-diamino-4,5,6, 7-tetrahydro-bentstiatsolia 34 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 1,8 g (0,022 moolia) n-butanaalia ja lämmitetään 1 tunti 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 0,8 g (0,02 moolia) natrium-boorihydridiä ja lämmitetään 30 minuuttia 50°C:ssa. Liuottimesta poistetaan suurin osa tyhjössä. Jäännökseen lisätään jäissä jäähdyttäen 20 ml vettä ja 2N suolahappoa pH-arvoon 1 asti. Vesiliuos uutetaan etikkahappoetyyli-esterillä. Orgaaninen faasi heitetään pois. Vesifaasiin lisätään kaliumkarbonaattia alkaliseen reaktioon asti ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Yhdiste kiteytyy lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.
. Saanto: 2,3 g (39 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 254-256°C
Lask. : C 44,29 H 7,10 N 14,09
Saatu: 44,44 7,31 14,07 : Esimerkin 7 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi
Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 296-297°C
Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55
Saatu: 39,97 6,41 15,35 2-amino-6-n-pentyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiataoli-semifumaraatti Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 270°C
II
35 81 787
Lask.: C 56,54 H 7,79 N 14,13
Saatu: 56,13 7,80 13,97 2-amino-6-n-heksyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiat- salL-dihydrokloridi
Saanto: 49 % teoreettisesta,
Sulamispiste.: 272-274°C
Lask. : C 47,85 H 7,72 N 12,88
Saatu: 47,96 7,65 12,71 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 286-288°C
Lask. : C 42,25 H 6,74 N 14,78
Saatu: 42,05 6,77 14,57 (-) 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi
Sulamispiste: 270-272°C
o^° = -56° (c=l, metanoli) (+) 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-* tiatsoli-dinydrokloridi
Sulamispiste: 270-272°C *: = +56° (c = l, metanoli) 2-amino-6-syklopentyyliamino-4,5,6,7-tetrahyro-bents- tiatsoli-dioksalaatti . Saanto: 36 ?ό teoreettisesta,
Sulamispiste: 212-213°C
Lask.: C 46,04 H 5,55 N 10,07
Saatu: 45,95 5,28 10,08 2-amino-6-sykloheksyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- * 3t 81787 tiatsoli-dihydrokloridi Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 288-290°C
Lask. : C 48,14 H 7,15 N 12,96
Saatu: 47,88 7,16 12,74
Esimerkki 8 6-etyyliamino-2-metyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 1 g (0,0044 molia) 6-asetyyliamino-2-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydro furaania, lisätään 0,4 g (0,01 moolia) litiumalumiinihydridiä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipottain 50 g 40-prosenttista diammoniumtartraattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: metyleeni-kloridi/metanoli = 80/20). Vastaavat jakeet haihdutetaan. Yhdiste kiteytyy lisäämällä eetteripitoista suolahappoa. Saanto: 0,3 g (33 % teoreettisesta, sulamispiste: { 260°C; Lask.: m/e = 211 Saatu: m/e = 21
Esimerkin 8 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-allyyliamino-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 37 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa)
Lask.: C 46,45 H 6,82 N 13,54
Saatu: 46,60 7,03 13,66 2-dimetyyliamino-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsolioksalaatti-hydraatti
Saanto: 20 % teoreettisesta,
II
37 81 787
Sulamispiste: 189-190°C
Lask. : C 46,83 H 6,95 N 12,60
Saatu: 47,03 6,89 12,49
Esimerkki 9 6-asetyyliamino-2-bentsoyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro- bentstiatsoli
Liuokseen, jossa on 4,2 g (0,02 moolia) 6-asetyliamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 2,2 g (0,022 moolia) trietyyliamiinia ja 3,1 g (0,022 moolia) bentsoyy-likloridia ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Reaktio-seokseen lisätään vettä ja.uutetaan etikkahappo-etyyli-esterillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 3 g (48 % teoreettisesta),
Sulamispiste: >260°C
Lask.: m/e = 315 • Saatu: m/e = 315
Esimerkin 9 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2,6-diasetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli Saanto: 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 258-259°C Lask. : m/e = 252
Saatu: m/e = 252 : 6-asetyyliamino-2-propionyyliamino-4,5,6,7-t etranydro- : bentstiatsoli
Saanto: 44 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 260°C
. Lask. : m/e = 266 : Saatu: m/e = 266 38 81 787 6-asetyyliamino-2-fenyyliasetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli
Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 112°C Lask. : m/e = 329
Saatu: m/e = 329
Esimerkki 10 2-bentsyyliamino-6-etyyliamino-4t5,6.7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 1,2 g (3,2 millimoolia) 6-asetyyli-amino-2-bentsoyyliamino-4,5,6,7,-tetrahydro-bentstiatsolia 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 0,24 g (64 millimoolia) litiumalumiinihydridiä ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 8 mukaisesti.
Saanto: 0,4 g (34 ?ί teoreettisesta),
Sulamispiste: 242-245°C Lask.: C 53,33 H 6,43 N 19,68
Saatu: 53,59 6,37 19,42
Esimerkin 10 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdistet: 2,6-dietyyliamino-4,5,6,/-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 241-243°C
Lask.: C 44,29 H 7,10 N 14,09
Saatu: 44,06 7,27 13,85 6-etyyliamino-2-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 32 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 267-268°C
II
39 8 1 7 8 7
Lask.: C 46,15 H 7,42 N 13,46
Saatu: 45,95 7,53 13,33 6-etyyliamino-2-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi-puolihydraatti Saanto: 26 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 248-251°C
Lask.: C 53,25 H 6,84 N 10,96
Saatu: 53,31 6,64 10,89 2-(4-kloori-bentsyyliamino)-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: >260°C
Lask.: C 48,67 H 5,62 N 10,64
Saatu: 48,79 5,80 10,60 2-(2-kloori-bentsyyliamino)-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dinydrokloridi
Saanto: 36 % teoreettisesta,
• Sulamispiste: 251-253°C
/ Lask.: C 48,67 H 5,62 N 10,64
Saatu: 48,57 5,78 10,57 2-(3,4-dikloori-bentsyyliamino)-6-etyyliamino-4,5,6,7-| tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi
Saanto: 62,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: > 260°C
Lask.: C 44,77 H 4,93 N 9,79
Saatu: 44,85 4,82 9,96 6-asetyyliamino-2-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli
Valmistettiin 2,6-diasetyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista huoneen lämpötilassa.
40 8 1 7 8 7
Saanto: 33 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 234-235°C Lask.: m/e = 238
Saatu: m/e = 238 6-asetyyliamino-2-bentsyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli
Valmistettiin 6-asetyyliamino-2-bentsoyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista huoneen lämpötilassa.
6-asetyyliamino-2-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli
Valmistettiin 6-asetyyliamino-2-propionyyliamino- 4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista huoneen lämpötilassa.
6-asetyyliamino-2-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4,5,6,7- tetrahydro-bentstiatsoli
Esimerkki 11 6-amino-2-etyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi
Valmistettiin 6-asetyyliamino-2-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 155-158°C
Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55
Saatu: 39,86 6,31 15,26
Esimerkin 11 mukaisesti valmistettiin seuraajat yhdisteet: 6-amino-2-bentsyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-: dihydrobromidi “ 81787 6-amino-2-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-d i h y d r o b r o m i d i 6-amino-2-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrobromidi
Esimerkki 12 2-bentsoyyliamino-6-dimetyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydrokloridi 3.0 g (15 millimoolia) 2-amino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia liuotetaan 15 mlsaan pyridiiniä ja lisätään tipottain 2,1 g (15 millimoolia) bentsoyyli-kloridia. Yön yli seisottamisen jälkeen lisätään sooda-liuosta ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute haihdutetaan ja kromatografoidaan sen jälkeen piihappogeelillä (ajoaine: metyleenikloridi/metanoli = 9/1). Eristetty emäs (sulamispiste: 174°C) liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan isopropanolipitoisella suolahapolla.
Saanto: 2,8 g (49 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 284°C (hajoaa)
Lask.: C 51,33 H 5,65 N 11,23 Cl 18,94 Saatu: 51,51 5,76 11,32 18,75
Esimerkki 13 6-asetyyliamino-2-amino-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli 3.1 g (20 millimoolia) 4-asetyyliamino-sykloheksanonia ja 6,2 g (20 millimoolia) formamidiini-disulfidi-di-hydrobromidia sekoitetaan hyvin ja kuumennetaan kuumennus-hauteessa 2 tuntia sekoittaen 120 -130°C lämpötilassa.
*' Sen jälkeen uutetaan vedellä, säädetään ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan kloroformlla. Uutteen kuivaamisen 42 81 787 jälkeen haihdutetaan, hierretään asetonin kanssa ja erotetaan imulla.
Saanto: 1,8 g (42,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 195°C (hajoaa) kask. : C 51,17 H 6,20 N 19,89
Saatu: 51,09 6,22 19,75
Esimerkin 13 mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste 4-dimetyyliaminosykloheksanonista: 2-amino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli Saanto: 21 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 189-190°C
Lask.: C 54,80 H 7,66 N 21,29
Saatu: 54,71 7,53 21,12
K

Claims (3)

1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaista farmakologisesti arvokasta tetrahydrobentsotiatsoli-johdannaista R3 . N ____ < Vn^ 1 >(i) R4' ^ R2 j osssa R^ on vetyatomi, 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkynyyliry hmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-6-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli-tai fenyylialkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 -3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, R^ on vetytatomi tai 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, R^ on vetyatomi, 1-7-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, alkenyyli- tai alky-nyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-7-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli-tai fenyylialkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 -3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomeilla, on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkynyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia : tai Rj ja R^ yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidino-, piperidino-, heksa-metyleeni-imino- tai morfolinoryhmää, niiden enantiomeerejä ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, : että 44 81 787 a) yleiskaavan II mukainen sykloheksanoni ^ n fy ·<“> jossa Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeenia torni, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen tiourean kanssa - /Rl h2n - c - N ' (111) \ R2 . jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste ^ - -O” ·'” jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen formamidiinidisulfidin kanssa II 45 8 1 7 8 7 ?ι ?ι R-,-Ν n_R2 V C - S - S - C 2- Y" , (V) h2n+ nh2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y“ on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^ R2, R-j tai on vetyatomi, poistetaan suojaryhmä yleiskaavan VI mukaisesta yhdisteestä M Dl V-H^ 1 .(VI) f* V V V 2 *: jossa .* ainakin yksi rymistä R^ , R2’, ^3* *"al ^4* on am*noI‘y*",man suojaryhmä, kuten asyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli-, propionyyli-, metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyyliryhmä, tai myös R^1 ja R2' tai Rj' ja R^' yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittaa imidoryhmää, esimerkiksi ftalimidoryhmää, ja muut ryhmät R^ R2, R^ tai tarkoittavat samaa kuin ryhmät Ri - R^ edellä lukuunottamatta jo mainittua asyyliryhmääf tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^ R2, Rj tai R^ tarkoittaa edellä mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli- tai fenyylialkyyliryhmää, pelkistetään metalli- 46 81 787 hydridillä liuottimessa yleiskaavan VII mukainen yhdiste v ^ v --] y»N .(VII) Rft» R2- jossa ainakin yksi ryhmistä R^", ^2"» ^3" tai ^4" tarkoittaa mainittua asyyli- tai fenyyliasyyliryhmää ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä ryhmät R^, r2» r3 ja R4» tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^, R^ tai R^ tarkoittaa edellä mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai fenyylialkyyliryhmää, yleiskaavan VIII mukainen yhdiste R-< V' : 4 jossa ainakin yksi ryhmistä R^'", R2'"» R-j'" tai R^'" on vetyatomi ja muut ryhmistä R^'", R2M,> R-j'" tai R^'" tarkoittavat samaa kuin ryhmät R^ - R^ edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa ; r5 - z dx) II 47 81 787 jossa tarkoittaa edellä ryhmille mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai f enyy lialkyy li-ryhmää, ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihapporyhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-tai jodiatomi, metoksisulfonyylioksi- tai p-tolueeni-sulfonyylioksiryhmä, tai Z yhdessä ryhmän viereisen vetyatomin kanssa tarkoittaa happiatomia, ja sen jälkeen haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R^, R£, Rj tai R^ on vetyatomi, vastaavasti asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan 1 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R^, Rj tai R^ tarkoittaa edellä mainittua asyyliryhmää, tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa on ainakin yksi kiraalisuuskeskus, erotetaan enantiomee-reikseen, tai näin saatu yleiskaavan 1 mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on (-)-2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetra-hydro-bentstiatsoli, sen enantiomeeri tai sen happo-additiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen : yhdiste on 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli, sen enantiomeeri tai sen happo-additiosuola. 48 81787
FI855102A 1984-12-22 1985-12-20 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol. FI81787C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3447075 1984-12-22
DE19843447075 DE3447075A1 (de) 1984-12-22 1984-12-22 Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
DE19853508947 DE3508947A1 (de) 1985-03-13 1985-03-13 Mittel zur behandlung des parkinsonismus bzw. der parkinsonschen-erkrankung
DE3508947 1985-03-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI855102A0 FI855102A0 (fi) 1985-12-20
FI855102A FI855102A (fi) 1986-06-23
FI81787B FI81787B (fi) 1990-08-31
FI81787C true FI81787C (fi) 1990-12-10

Family

ID=25827684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI855102A FI81787C (fi) 1984-12-22 1985-12-20 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US4731374A (fi)
EP (1) EP0186087B1 (fi)
KR (1) KR930009791B1 (fi)
AT (1) ATE45735T1 (fi)
AU (1) AU583874B2 (fi)
BG (1) BG62023B2 (fi)
CA (1) CA1263653A (fi)
CS (1) CS409991A3 (fi)
DE (1) DE3572485D1 (fi)
DK (1) DK168862B1 (fi)
ES (5) ES8702787A1 (fi)
FI (1) FI81787C (fi)
GR (1) GR853126B (fi)
HK (1) HK78692A (fi)
HU (1) HU193618B (fi)
IE (1) IE58863B1 (fi)
IL (1) IL77415A (fi)
LU (1) LU90208I2 (fi)
MX (1) MX9202792A (fi)
NL (1) NL980002I2 (fi)
NO (1) NO165070C (fi)
NZ (1) NZ214661A (fi)
PH (1) PH24533A (fi)
PT (1) PT81735B (fi)
SG (1) SG82492G (fi)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3620813A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue tetrahydro-benzothiazole, ihre herstellung und verwendung
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents
US4988699A (en) * 1989-03-14 1991-01-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents
DE3923689A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg Neue verwendung von tetrahydrobenzthiazolderivaten als arzneistoffe
DE3930282A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von dopamin-autorezeptor-agonisten bei der behandlung von drogenabhaengigkeit
DE3937271A1 (de) * 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
FR2674853B1 (fr) * 1991-04-03 1995-01-20 Synthelabo Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE4241013A1 (de) * 1992-12-05 1994-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung
US5650420A (en) * 1994-12-15 1997-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Pramipexole as a neuroprotective agent
US6156777A (en) * 1994-12-15 2000-12-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole as a neuroprotective agent
DE19507752A1 (de) * 1995-03-06 1996-09-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclohexanonen
DE19536916A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Kg Inhalative Applikation von 2-Amino-6n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol, insbesondere seines (-)-Enantiomeren, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
CA2255612A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
US6001861A (en) * 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
DE19701619B4 (de) * 1997-01-17 2007-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Pramipexol zur Behandlung des restless legs syndroms
AU760439B2 (en) * 1998-05-15 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Cabergoline and pramipexole: new uses and combinations
SE9802360D0 (sv) * 1998-07-01 1998-07-01 Wikstroem Hakan Vilhelm New 2-aminothiazol-fused 2-aminoindans and 2-aminotetralins ((basic)-N-substituted and (basic)-N,N-disubstituted derivatives of 2,6-diamino-thiazolo(4,5-f)indan and 2,7-di-amino-thiazolo(4,5-g)tetralin
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
PE20011074A1 (es) 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
AU7887501A (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Us Gov Health & Human Serv Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
US20030114410A1 (en) 2000-08-08 2003-06-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Pharmaceutical compositions and methods useful for modulating angiogenesis and inhibiting metastasis and tumor fibrosis
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
ES2187249B1 (es) * 2000-09-18 2004-09-16 Synthon Bv Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
US20020165246A1 (en) * 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
DE10137453A1 (de) * 2001-08-02 2003-02-20 Boehringer Ingelheim Pharma Pramlpexol als Antikonvulsivum
DE10138275A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
AU2002360600B2 (en) 2001-12-11 2007-11-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of pramipexole to treat amyotrophic lateral sclerosis
US20030166696A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexole for the treatment of HIV dementia
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
PE20040134A1 (es) * 2002-07-25 2004-03-06 Pharmacia Corp Forma de dosificacion de una vez al dia de pramipexol
GB0221513D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
GB2394951A (en) * 2002-11-04 2004-05-12 Cipla Ltd One pot synthesis of 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole
US7365086B2 (en) * 2003-07-25 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Pramipexole acid addition salts
DE102004006808A1 (de) * 2004-02-11 2005-09-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-ylamin-Verbindungen
EP1730129B1 (en) 2004-03-19 2011-01-19 Dipharma Francis S.r.l. Intermediates for the preparation of pramipexole
ES2245604B1 (es) 2004-06-25 2006-12-01 Ragactives, S. L. Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
WO2006012276A1 (en) * 2004-06-30 2006-02-02 Amr Technology, Inc. Process for preparing chirally pure 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles by liquid chromatographic resolution
CA2553311A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Alembic Limited Improved process for the preparation of biologically active tetrahydrobenzthiazole derivative
WO2006003471A2 (en) * 2004-07-03 2006-01-12 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of pramipexole by chiral chromatography
EP1778201B1 (en) * 2004-08-13 2014-07-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
PL1789021T3 (pl) 2004-08-13 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
CA2579279C (en) * 2004-10-07 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic thiazole derivatives as pi3 kinases
WO2006070349A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Chemagis Ltd. Novel process for preparing pramipexole and its optical isomeric mixture by reduction with sodium triacetoxyborohydride
CN1834092B (zh) * 2005-03-15 2010-04-28 姜能桥 盐酸普拉克索的制备方法
US20090062549A1 (en) * 2005-05-03 2009-03-05 Seema Kanwar Process for the preparation of pramipexole and new anhydrous forms of its dihydrochloride
ES2264378B1 (es) * 2005-05-09 2007-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios.
EP1731514A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-13 Sandoz AG Process for the preparation of Pramipexole
JP2009504748A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ｒ（＋）プラミペキソールを用いた神経回復
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP1940398A1 (de) * 2005-10-18 2008-07-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von pramipexol zur behandlung des moderaten bis schweren restless legs syndroms (rls)
JP2009517460A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アレムビック・リミテッド プラミペキソールの安定化医薬組成物およびその製造方法
PL378587A1 (pl) * 2005-12-29 2007-07-09 Instytut Farmaceutyczny Sposób wytwarzania (S)-(-)-2-amino-6-n-propyloamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolu i/lub jego soli
ITMI20060044A1 (it) * 2006-01-13 2007-07-14 Dipharma Spa Sintesi di intermedi pr la preparazione di pramipexolo
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
US20090098202A1 (en) * 2006-02-10 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended Release Formulation
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
EP2497472A1 (en) 2006-05-16 2012-09-12 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of Parkinson's disease and their pharmaceutical compositions
CN101448498B (zh) 2006-05-16 2011-04-27 诺普神经科学股份有限公司 R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
WO2008001200A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal composition having enhanced color stability
US20080254118A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Hans-Werner Wernersbach Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
WO2008041240A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing (s)-pramipexole and its intermediates
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
WO2008086353A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Zurawski Vincent R Jr Propargyl-containing derivatives of tetrahydro-benzthiazoles and methods of making and using the same
SI22446A (sl) * 2007-02-07 2008-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek za sintezo pramipeksola in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
US8519148B2 (en) 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
US20080254117A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Noel Cotton Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
SI2185198T1 (sl) 2007-08-02 2015-04-30 Gilead Biologics, Inc. Inhibitorji LOX in LOXL2 ter njihova uporaba
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
US20090247537A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 William Dale Overfield Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents
WO2010022140A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (r)-pramipexole
US9107935B2 (en) 2009-01-06 2015-08-18 Gilead Biologics, Inc. Chemotherapeutic methods and compositions
WO2010148409A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US20110207144A1 (en) * 2009-08-21 2011-08-25 Derek Marshall In vitro screening assays
US20110044907A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Derek Marshall In vivo screening assays
EP2467169A4 (en) * 2009-08-21 2013-01-02 Gilead Biologics Inc IN VIVO SCREENING ASSAYS
AU2010284036B2 (en) 2009-08-21 2014-12-18 Gilead Biologics, Inc. Catalytic domains from lysyl oxidase and LOXL2
KR20120054076A (ko) * 2009-08-21 2012-05-29 길리아드 바이오로직스, 인크. 치료적 방법 및 조성물
TR200906997A1 (tr) 2009-09-11 2011-03-21 Sanovel �La� San. Ve T�C. A. �. Pramipeksol farmasötik bileşimleri.
TR200907554A1 (tr) 2009-10-06 2011-04-21 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Oral yolla dağılan pramıpexole bileşimleri.
EP2525786A2 (en) 2010-01-18 2012-11-28 Synthon BV Pramipexole extended release tablets
JP6134142B2 (ja) 2010-02-04 2017-05-24 ギリアド バイオロジクス, インク.Gilead Biologics, Inc. リシルオキシダーゼ様２（ｌｏｘｌ２）に結合する抗体及びその使用方法
US20130079526A1 (en) 2010-03-03 2013-03-28 Knopp Neurosciences Inc. Synthesis of Chirally Purified Substituted Benzothiazole Diamines
TR201001862A1 (tr) * 2010-03-11 2011-10-21 Sanovel �La� San.Ve T�C.A.�. Kontrollü salım gerçekleştiren pramipeksol formülasyonları.
EP2575780A1 (en) 2010-05-24 2013-04-10 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
EP2462925A1 (en) 2010-11-12 2012-06-13 Neuraxpharm Arzneimittel GmbH Pramipexole Dihydrochloride Granulate
TWI537274B (zh) 2011-03-14 2016-06-11 橘生藥品工業股份有限公司 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
WO2012140604A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Sandoz Ag Stable formulations of pramipexole hydrochloride
ITMI20110666A1 (it) * 2011-04-19 2012-10-20 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r) ed (s) pramipexolo e suoi intermedi
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2732812A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 Aristo Pharma GmbH Pramipexol-Retardtablettenformulierung
JP6242811B2 (ja) 2012-12-10 2017-12-06 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロピリドキナゾリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
EP2870965A1 (en) 2013-11-06 2015-05-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical formulations of pramipexole
EP2870961B1 (en) 2013-11-06 2018-07-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Effervescent formulations of pramipexole
CN103626718A (zh) * 2013-12-13 2014-03-12 山东新华制药股份有限公司 盐酸普拉克索的工业化制备方法
CN103664820B (zh) * 2013-12-30 2016-01-27 四川科伦药业股份有限公司 普拉克索类似物及其制备方法
AU2017281789B2 (en) 2016-06-23 2023-04-13 Corium, LLC. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
SG11201900712SA (en) 2016-07-27 2019-02-27 Corium Int Inc Memantine transdermal delivery systems
US10016372B2 (en) 2016-07-27 2018-07-10 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
EP3490558A1 (en) 2016-07-27 2019-06-05 Corium International, Inc. Donepezil transdermal delivery system
EP3609495B1 (en) 2017-04-10 2024-07-24 Chase Therapeutics Corporation Nk1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
IL271464B2 (en) 2017-06-30 2024-08-01 Chase Therapeutics Corp NK-1 antagonist compositions and methods for use in the treatment of depression
AU2018392686A1 (en) 2017-12-20 2020-07-09 Corium Pharma Solutions, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN110734413A (zh) * 2019-12-02 2020-01-31 山东铂源药业有限公司 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法
CN111333593B (zh) * 2020-04-22 2022-04-29 湖北可赛化工有限公司 一种合成4-甲基-2肼基苯并噻唑的方法
WO2022105644A1 (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 四川科伦药物研究院有限公司 苯并噻唑类化合物的盐及其晶体形式和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812512A (en) * 1956-04-12 1959-04-29 Bayer Ag Compositions for combating nematodes
DE2136233A1 (de) * 1971-07-20 1973-02-01 Riedel De Haen Ag Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2406635A1 (fr) * 1977-10-24 1979-05-18 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2459239A1 (fr) * 1979-06-20 1981-01-09 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3027528A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
ZA864626B (en) * 1985-06-24 1988-02-24 Lilly Co Eli Dialkylaminotetrahydrobenzothiazoles and oxazoles

Also Published As

Publication number Publication date
US4843086A (en) 1989-06-27
HUT39736A (en) 1986-10-29
IE58863B1 (en) 1993-11-17
LU90208I2 (fr) 1998-04-06
NO165070C (no) 1990-12-19
NO165070B (no) 1990-09-10
FI81787B (fi) 1990-08-31
NZ214661A (en) 1990-04-26
MX9202792A (es) 1992-06-30
EP0186087A1 (de) 1986-07-02
US4731374A (en) 1988-03-15
DK168862B1 (da) 1994-06-27
PT81735B (pt) 1988-04-21
ES556875A0 (es) 1987-08-01
ES8707514B9 (es) 2011-04-14
ATE45735T1 (de) 1989-09-15
FI855102A (fi) 1986-06-23
BG62023B2 (bg) 1998-12-30
KR860004862A (ko) 1986-07-14
ES8707515A1 (es) 1987-08-01
FI855102A0 (fi) 1985-12-20
ES556874A0 (es) 1987-08-01
PH24533A (en) 1990-08-03
NL980002I2 (nl) 1998-05-06
HU193618B (en) 1987-11-30
PT81735A (de) 1986-01-01
AU5154485A (en) 1986-07-17
HK78692A (en) 1992-10-23
DE3572485D1 (en) 1989-09-28
KR930009791B1 (ko) 1993-10-11
NO855195L (no) 1986-06-23
DK590285D0 (da) 1985-12-18
IL77415A (en) 1990-03-19
SG82492G (en) 1992-12-04
CA1263653A (en) 1989-12-05
US4886812A (en) 1989-12-12
CS409991A3 (en) 1992-09-16
EP0186087B1 (de) 1989-08-23
IE853270L (en) 1986-06-22
ES8707513A1 (es) 1987-08-01
ES550235A0 (es) 1987-01-16
NL980002I1 (nl) 1998-03-02
ES556873A0 (es) 1987-08-01
GR853126B (fi) 1986-04-22
AU583874B2 (en) 1989-05-11
DK590285A (da) 1986-06-23
ES8707514A1 (es) 1987-08-01
ES8702787A1 (es) 1987-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81787C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol.
DK158838B (da) Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter
NZ550763A (en) 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
JPH0572907B2 (fi)
EP3348550B1 (en) Substituted benzothiazoles and therapeutic uses thereof for the treatment of human diseases
US20070213385A1 (en) New derivatives of 4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole and method of their preparation
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
US5008280A (en) 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5534511A (en) Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones
Kumar et al. Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds
EP0409048A2 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
JPWO2002079204A1 (ja) ８−チアゾリル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
RU2299882C2 (ru) Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора
US20040122003A1 (en) Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물
US5512569A (en) Aminoalkyl benzothiazolinones
KR20010092424A (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
CA2449189A1 (en) Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm)
DE3508947A1 (de) Mittel zur behandlung des parkinsonismus bzw. der parkinsonschen-erkrankung
WO2000009499A1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L131

Extension date: 20101219

FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT

MA Patent expired