CN103626718A - 盐酸普拉克索的工业化制备方法 - Google Patents

盐酸普拉克索的工业化制备方法 Download PDF

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郑忠辉
曹丽丽
潘西海
李兴泰
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Abstract

本发明涉及一种盐酸普拉克索的工业化制备方法，属于药物合成技术领域。本发明所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与正丙醛反应生成西弗碱，然后经NaBH4还原、重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，最后成盐、重结晶制得普拉克索二盐酸盐一水合物。本发明避免了有毒试剂的使用，是一种原料易得、操作简单、反应安全性高的盐酸普拉克索的工业化制备方法。

Description

盐酸普拉克索的工业化制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸普拉克索的工业化制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
帕金森病是一种进行性神经系统退行性疾病，随着年龄的增长，患病率逐渐增高。普拉克索为全合成非麦角碱类多巴胺受体激动剂，能高度选择性地刺激多巴胺受体，从而改善患者症状，是优于麦角类衍生物的新一代药品。其主要化学成分为(S)-(-)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中（S）表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索是左旋的。
目前，它的合成方法主要有：
1、J.Med.Chem.1987,30,494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在THF中与丙酸酐反应得到(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，再在THF中并通N2保护下，与硼烷的THF溶液反应得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑然后转化为二盐酸盐。该制备方法的具体内容为，在-5℃下，向含有(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和三乙胺的THF溶液中滴加丙酸酐，然后在该温度下搅拌反应2小时，加入浓氨水并继续搅拌15min，减压浓缩，将残余物溶于水并用碳酸钾饱和。将所得溶液用乙酸乙酯提取，合并有机层，经MgSO4干燥、减压蒸除、丙酮洗涤得(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。然后在室温并通N2保护下，往含有(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑THF中逐滴加入硼烷的THF溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，加入水和浓盐酸。蒸除THF并向水相中加入25%氢氧化钠溶液，过滤得到沉淀，水洗并溶于热的乙酸乙酯中，经MgSO4干燥、浓缩，过滤得到沉淀并用乙酸乙酯洗涤，然后将其转化为二盐酸盐并经甲醇重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。该方法的缺点在于硼烷为无色剧毒气体，易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存运输，反应安全性低。另外，硼烷的THF溶液制造方法复杂，因此不适合工业化生产。
2、CN1834092、WO2006097014对还原剂进行了改进，以(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，THF作溶剂，加入还原剂NaBH4/BF3乙醚溶液后加热到45℃，搅拌下继续反应4.5h。反应结束后加入20%的盐酸溶液，蒸除溶剂，将残余物加水溶解，然后0.5mol/L的氢氧化钠溶液调碱，过滤干燥得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。该方法的主要缺点是BF3乙醚溶液遇水易分解，生成剧毒的氟化物，不利于劳动保护，而且乙醚沸点低，易燃易爆，也不易于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、操作简单、反应安全性高的普拉克索的工业化制备方法。
本发明所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与正丙醛反应生成西弗碱，然后经NaBH4还原、重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，最后成盐、重结晶制得普拉克索二盐酸盐一水合物。
反应方程式如下：
Figure BDA0000436934370000021
其中：
所述的(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、正丙醛和NaBH4的摩尔比为1:1～2:0.5～2，优选为1:1.5～1.8:0.5～0.8。
所述的(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与正丙醛的反应温度为-30～-5℃，优选为-25～-10℃，更优选为-20～-15℃，反应时间0.5～3小时。
所述的NaBH4还原温度为-30～-5℃，NaBH4以NaBH4甲醇溶液的形式滴加，滴毕NaBH4的甲醇溶液后，继续反应0.5～5小时，优选1.5～2小时。
NaBH4甲醇溶液配制完成后，为了尽量减少NaBH4与甲醇的反应，向溶液中加入氢氧化钠，控制NaBH4的甲醇溶液pH值为强碱性，pH值优选12～14。NaBH4甲醇溶液优选0.5wt.%NaBH4甲醇溶液。
NaBH4还原反应结束后，向溶液中加入盐酸，调节pH值为2～3，在温度不高于50℃条件下，减压蒸除溶剂甲醇后，向残余物中加入水，水的体积不宜过多，以刚好溶解为最佳。再用氢氧化钠溶液调节pH值为5～9后，进行重结晶，pH值优选6～8，氢氧化钠溶液优选25%氢氧化钠溶液。蒸除溶剂时的温度高于50℃时，会降低产品纯度。
所述成盐反应是将(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑溶于溶剂中，再与浓盐酸进行成盐反应。其中，溶剂为液体酮或液体醇中的一种或两种，溶剂体积为(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑质量的7～14倍，溶剂以ml计，质量以g计。成盐反应的反应温度为-5～20℃，优选为0～10℃，反应时间为2～3小时。成盐反应后进行重结晶，重结晶所用的溶剂为乙醇溶液，乙醇溶液体积分数为80～95%，优选为90～94%。
为了防止普拉克索二盐酸盐一水合物中的结晶水丢失，终产物的鼓风干燥温度可以控制在50～70℃，其中合适的干燥温度和干燥时间，本领域的技术人员可以通过筛选实现。
本发明的有益效果如下：
本发明避免了有毒试剂的使用，是一种原料易得、操作简单、反应安全性高的盐酸普拉克索的工业化制备方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
（1）(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(42.3g,0.25mol)加至甲醇(500mL)中，搅拌冷却至-20℃，控温在-15～-20℃滴加正丙醛(26.75g,0.46mol)。加毕，在该温度下搅拌反应1.5小时，控温-15～-20℃滴加NaBH4(6.65g,0.18mol)的甲醇溶液80mL，加毕在自然温度下搅拌反应2小时。然后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸70mL调节pH=2～3，然后蒸发掉甲醇，将残余物溶于150mL水中，用25%氢氧化钠溶液调节pH=7，于0℃下搅拌析晶2小时，过滤得白色鳞片状固体，用乙醇/水（体积比5:1）的混合溶剂精制两次，鼓风干燥得白色粉末状固体(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(33.5g，63.5%)。
（2）普拉克索二盐酸盐一水合物的制备
将（1）中得到的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(33.5g,0.16mol)加至丙酮(300mL)中，-5～0℃搅拌下滴加浓盐酸13mL调节pH=1，然后于该温度下搅拌反应2小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，然后用90%乙醇重结晶，50℃鼓风干燥得到普拉克索二盐酸盐一水合物(43.6g,90.3%)。
实施例2
（1）(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(42.3g,0.25mol)加至甲醇(500mL)中，搅拌冷却至-10℃，控温在-5～-10℃滴加正丙醛(29.04g,0.50mol)。加毕，在该温度下搅拌反应1.5小时，控温-5～-10℃滴加NaBH4(7.76g,0.21mol)的甲醇溶液100mL，加毕在自然温度下搅拌反应0.5小时。然后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸79mL调节pH=2～3，然后蒸发掉甲醇，将残余物溶于150mL水中，用25%氢氧化钠溶液调节pH=9，于0℃下搅拌析晶2小时，过滤得白色鳞片状固体，用乙醇/水（体积比10:3）的混合溶剂精制，鼓风干燥得白色粉末状固体(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(35.2g，66.7%)。
（2）普拉克索二盐酸盐一水合物的制备
将（1）中得到的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(35.2g,0.17mol)加至丙酮(315mL)中，室温搅拌下滴加浓盐酸14mL调节pH=1，然后于该温度下搅拌反应3小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，然后用95%乙醇重结晶，50℃鼓风干燥得到普拉克索二盐酸盐一水合物(45.8g,90.9%)。
实施例3
（1）(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(42.3g,0.25mol)加至甲醇(500mL)中，搅拌冷却至-30℃，控温在-25～-30℃滴加正丙醛(26.75g,0.46mol)。加毕，在该温度下搅拌反应1.5小时，控温-25～-30℃滴加NaBH4(18.90g,0.5mol)的甲醇溶液200mL，加毕在自然温度下搅拌反应3小时。然后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸180mL调节pH=2～3，然后蒸发掉甲醇，将残余物溶于150mL水中，用25%氢氧化钠溶液调节pH=5，于0℃下搅拌析晶2小时，过滤得白色鳞片状固体，用乙醇/水（体积比5:1）的混合溶剂精制两次，鼓风干燥得白色粉末状固体(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(36.1g，68.3%)。
（2）普拉克索二盐酸盐一水合物的制备
将（1）中得到的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(36.1g,0.17mol)加至乙醇(330mL)中，0～10℃搅拌下滴加浓盐酸15mL调节pH=1，然后于该温度下搅拌反应2小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，然后用80%乙醇重结晶，50℃鼓风干燥得到普拉克索二盐酸盐一水合物(46.1g,89.7%)。
实施例4
（1）(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(42.3g,0.25mol)加至甲醇(500mL)中，搅拌冷却至-20℃，控温在-15～-20℃滴加正丙醛(14.52g,0.25mol)。加毕，在该温度下搅拌反应3小时，控温-15～-20℃滴加NaBH4(4.90g,0.13mol)的甲醇溶液60mL，加毕在自然温度下搅拌反应2小时。然后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸70mL调节pH=2～3，然后蒸发掉甲醇，将残余物溶于150mL水中，用25%氢氧化钠溶液调节pH=7，于0℃下搅拌析晶2小时，过滤得白色鳞片状固体，用乙醇/水（体积比5:1）的混合溶剂精制两次，鼓风干燥得白色粉末状固体(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(32.6g，61.8%)。
（2）普拉克索二盐酸盐一水合物的制备
将（1）中得到的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(32.6g,0.15mol)加至丙酮(456mL)中，-5～0℃搅拌下滴加浓盐酸14mL调节pH=1，然后于该温度下搅拌反应2小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，然后用90%乙醇重结晶，50℃鼓风干燥得到普拉克索二盐酸盐一水合物(40.2g,88.7%)。
实施例5
（1）(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(42.3g,0.25mol)加至甲醇(500mL)中，搅拌冷却至-20℃，控温在-15～-20℃滴加正丙醛(26.75g,0.46mol)。加毕，在该温度下搅拌反应0.5小时，控温-15～-20℃滴加NaBH4(6.65g,0.18mol)的甲醇溶液80mL，加毕在自然温度下搅拌反应5小时。然后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸70mL调节pH=2～3，然后蒸发掉甲醇，将残余物溶于150mL水中，用25%氢氧化钠溶液调节pH=7，于0℃下搅拌析晶2小时，过滤得白色鳞片状固体，用乙醇/水（体积比5:1）的混合溶剂精制两次，鼓风干燥得白色粉末状固体(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(33.0g，62.6%)。
（2）普拉克索二盐酸盐一水合物的制备
将（1）中得到的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(33.0g,0.16mol)加至丙酮(230mL)中，室温搅拌下滴加浓盐酸13mL调节pH=1，然后于该温度下搅拌反应2小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，然后用88%乙醇重结晶，50℃鼓风干燥得到普拉克索二盐酸盐一水合物(43.2g,89.4%)。

Claims (10)

1.一种盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与正丙醛反应生成西弗碱，然后经NaBH4还原、重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，最后成盐、重结晶制得普拉克索二盐酸盐一水合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、正丙醛和NaBH4的摩尔比为1:1～2:0.5～2。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与正丙醛的反应温度为-30～-5℃，反应时间为0.5～3小时。
4.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：NaBH4还原温度为-30～-5℃，NaBH4以NaBH4甲醇溶液的形式滴加，滴毕NaBH4甲醇溶液后，继续反应0.5～5小时。
5.根据权利要求4所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：NaBH4甲醇溶液配制完成后，向溶液中加入氢氧化钠，控制NaBH4的甲醇溶液pH值为12～14。
6.根据权利要求4所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：NaBH4还原反应结束后，向溶液中加入盐酸，调节pH值为2～3，在温度不高于50℃条件下，减压蒸除溶剂甲醇，再用氢氧化钠溶液调节pH值为5～9后，进行重结晶。
7.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：成盐反应是将(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑溶于溶剂中，再与浓盐酸进行成盐反应。
8.根据权利要求7所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：溶剂为液体酮或液体醇中的一种或两种，溶剂体积为(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑质量的7～14倍，溶剂以ml计，质量以g计。
9.根据权利要求7所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：成盐反应的反应温度为-5～20℃，反应时间为2～3小时。
10.根据权利要求7所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，其特征在于：成盐反应后进行重结晶，重结晶所用的溶剂为乙醇溶液，乙醇溶液体积分数为80～95%。
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