CN107382904A - 普拉克索的一种新晶型及其制备方法 - Google Patents

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徐豪杰
张富强
常森
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Abstract

本发明提供了普拉克索的一种新晶型及其制备方法，普拉克索的新晶型X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.59°、12.15°、13.06°、19.54°、24.33°、24.84°、39.54°处具有特征峰，其强度分别为17.11、10.27、54.02、100、12.31、11.72、39.90；其制备方法是将溶剂加入到普拉克索粗品中，升温至回流，直至全部溶清，然后加入活性炭，热滤，滤液经自然降温析出晶种，然后在析出晶种的温度继续保温析晶，然后冰浴冷却使其大量析晶，继续低温保温析晶后，再进行过滤，洗涤，滤饼经干燥至恒重，得到普拉克索的晶型。用本发明提供的普拉克索的新晶型制备得到的固体制剂有较好的溶出度和生物利用度，体内吸收速度较快，此晶型对普拉克索制剂的药效具有重要意义；制备方法简单易行，易于实现。

Description

普拉克索的一种新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及普拉克索的一种新晶型及其制备方法。
背景技术
普拉克索作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。在实际应用中，优选普拉克索二盐酸盐一水合物作为治疗帕金森病的化合物。普拉克索化学名称为(6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二盐酸盐一水合物。
WO2002022590A1，WO2005092871，WO2006003677A1，WO2006012276A1，WO2007075095A1，WO2008097203A1，WO2008097203A1，WO2015155704A1等专利主要报道了合成普拉克索的方法。
专利WO2007040474A1报告了三种普拉克索的晶型。
发明内容
本发明的目的是提供了一种普拉克索的新晶型，其结构式为：
该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.59°、12.15°、13.06°、19.54°、24.33°、24.84°、39.54°处具有特征峰，其强度分别为17.11、10.27、54.02、100、12.31、11.72、39.90。
该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在13.38°、14.00°、17.31°、21.46°、23.39°、25.07°、25.38°、25.72°、25.96°、28.57°、31.75°、32.79°、33.33°、35.14°、37.48°、53.55°处具有特征峰，其强度分别为3.32、2.74、2.92、9.30、2.70、9.34、3.21、8.00、4.70、7.06、3.47、5.74、2.86、5.77、2.78、6.75。
上述两组晶型数据中，第二组特征峰是对第一组特征峰的补充。
用本发明提供的普拉克索的新晶型制备得到的固体制剂有较好的溶出度和生物利用度，体内吸收速度较快，此晶型对普拉克索制剂的药效具有重要意义。
本发明的另一目的是提供了该普拉克索的新晶型的制备方法：将溶剂加入到普拉克索粗品中，升温至回流，直至全部溶清，然后加入活性炭，热滤，滤液经自然降温析出晶种、然后在析出晶种的温度继续保温析晶，然后冰浴冷却使其大量析晶，继续低温保温析晶后，再进行过滤，洗涤，滤饼经干燥至恒重，得到普拉克索的晶型。
所述的普拉克索的晶型的制备方法，溶剂为浓度85％-95％(W/W)的乙醇。
所述的普拉克索的晶型的制备方法，溶剂为90％(W/W)乙醇。
所述的普拉克索的晶型的制备方法，于35～25℃析出晶种，并保温析晶1小时。
所述的普拉克索的晶型的制备方法，于30℃析出晶种，并保温析晶1小时。
所述的普拉克索的晶型的制备方法，于0～10℃保温析晶1小时。
所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：于5℃保温析晶1小时。
附图说明
图1-3是实施例1中普拉克索晶型的X-射线粉末衍射图(XRD)；
图4是实施例1中普拉克索晶型的差示扫描量热图(DSC)；
图5是实施例1中普拉克索晶型的热重分析图(TG)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在100ml四口烧瓶中加入2.11g(S)-(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后加入30ml丙酮。冰浴降温至0～5℃，然后滴加3ml浓盐酸，控制在半小时内滴完。滴完后继续保温反应1小时。过滤，用10ml丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃下鼓风干燥1小时得到2.53g普拉克索粗品。
先加入15ml 85％(W/W)乙醇水溶液，升温至回流，共加入17ml 85％(W/W)乙醇水溶液使其全部溶清。加入0.3g活性炭，保温搅拌半小时。热滤。滤液先自然冷却至35℃析出晶种，然后继续在35℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至0℃，继续0℃保温析晶1小时。抽滤，用10ml无水乙醇洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2小时，得到2.27g白色粉末状固体，HPLC检测含量99.95％，收率为75.17％。
实施例2
在100ml四口烧瓶中加入2.11g(S)-(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后加入30ml丙酮。冰浴降温至0～5℃，然后滴加3ml浓盐酸，控制在半小时内滴完。滴完后继续保温反应1小时。过滤，用10ml丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃下鼓风干燥1小时得到2.54g普拉克索粗品。
先加入15ml 90％(W/W)乙醇水溶液，升温至回流，共加入20ml 90％(W/W)乙醇水溶液使其全部溶清。加入0.3g活性炭，保温搅拌半小时。热滤。滤液先自然冷却至30℃析出晶种，然后继续在30℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至5℃，继续5℃保温析晶1小时。抽滤，用10ml无水乙醇洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2小时，得到2.42g白色粉末状固体，HPLC检测含量99.98％，收率为80.13％。
实施例3
在100ml四口烧瓶中加入2.11g(S)-(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后加入30ml丙酮。冰浴降温至0～5℃，然后滴加3ml浓盐酸，控制在半小时内滴完。滴完后继续保温反应1小时。过滤，用10ml丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃下鼓风干燥1小时得到2.52g普拉克索粗品。
先加入20ml 95％(W/W)乙醇水溶液，升温至回流，共加入28ml 95％(W/W)乙醇水溶液使其全部溶清。加入0.3g活性炭，保温搅拌半小时。热滤。滤液先自然冷却至25℃析出晶种，然后继续在25℃保温析晶1小时。再用冰浴冷却至10℃，继续10℃保温析晶1小时。抽滤，用10ml无水乙醇洗涤滤饼。然后在50℃下鼓风干燥2小时，得到2.41g白色粉末状固体，HPLC检测含量99.91％，收率为79.80％。

Claims (9)

1.一种普拉克索的晶型，其特征在于，该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.59°、12.15°、13.06°、19.54°、24.33°、24.84°、39.54°处具有特征峰,其强度分别为17.11、10.27、54.02、100、12.31、11.72、39.90。
2.根据权利要求1所述的普拉克索的晶型，其特征在于，该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在13.38°、14.00°、17.31°、21.46°、23.39°、25.07°、25.38°、25.72°、25.96°、28.57°、31.75°、32.79°、33.33°、35.14°、37.48°、53.55°处具有特征峰，其强度分别为3.32、2.74、2.92、9.30、2.70、9.34、3.21、8.00、4.70、7.06、3.47、5.74、2.86、5.77、2.78、6.75。
3.一种普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：将溶剂加入到普拉克索粗品中，升温至回流，直至全部溶清，然后加入活性炭，热滤，滤液经自然降温析出晶种、然后在析出晶种的温度继续保温析晶，然后冰浴冷却使其大量析晶，继续低温保温析晶后，再进行过滤，洗涤，滤饼经干燥至恒重，得到普拉克索的晶型。
4.根据权利要求3所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：溶剂为质量浓度85％-95％的乙醇。
5.根据权利要求3或4所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：溶剂为质量浓度90％乙醇。
6.根据权利要求3或4所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：于35～25℃析出晶种，并保温析晶1小时。
7.根据权利要求3或4所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：于30℃析出晶种，并保温析晶1小时。
8.根据权利要求3或4所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：于0～10℃保温析晶1小时。
9.根据权利要求3或4所述的普拉克索的晶型的制备方法，其特征在于：于5℃保温析晶1小时。
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