CN105399643B - 一种沙芬酰胺甲磺酸盐a1晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，本发明先使甲烷磺酸与沙芬酰胺在一定温度下反应，然后降温，使反应液在10～30℃下析晶；本发明采用了丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、乙酸异丙酯中的一种作为反应及析晶溶剂，获得了意想不到的析晶效果，所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型收率最高可达到99％以上，纯度HPLC≥99.9％，杂质含量＜0.01％，光学异构含量＜0.05％。

Description

一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法。
背景技术
甲磺酸沙芬酰胺(Safinamide Mesilate，商品名Xadago)是Newron和Zambon公司联合研发的帕金森病辅助治疗药物，这款MAO-B和多巴胺重摄取抑制剂于2015年2月在欧盟获批上市，用于治疗无效的早期和中晚期PD患者。甲磺酸沙芬酰胺是一种选择单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，可以高选择性地可逆拟制纹状体中的单胺氧化酶B，阻断多巴胺的降解，从而改善帕金森病症状。同时Safinamide还能在基底神经元突触中抑制谷氨酸的释放，降低中枢神经的兴奋性。甲磺酸沙芬酰胺与其竞争产品相比具有两个优点：
第一，甲磺酸沙芬酰胺对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制(dietary restrictions)，这在同类的其它药品中仍然是一个很大的问题；
第二，甲磺酸沙芬酰胺更能满足市场上的关键而未得到满足的需求，目前的MAO-B抑制剂，特别是雷沙吉兰，也已经提出了其具有神经保护作用，然而其临床数据并不能充分支持这一说法。
现有技术中，所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型存在杂质及光学异构体含量偏高的问题。申请公开号为CN104292128A的中国发明专利申请《一种沙芬酰胺晶型A》(申请号：201410308151.3)披露了一种方法，其将沙芬酰胺加入到丙酮中，于搅拌作用下加热至回流，并保持回流搅拌1h，热过滤，将溶液冷却至-10～10℃，静置析晶、抽滤，收集获得的晶体颗粒于60℃下真空干燥至恒重，得到沙芬酰胺晶型A，该沙芬酰胺晶型A也用于治疗治疗帕金森病、阿尔兹海默病，但其与本发明的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型属于完全不同的两种物质，相应的，制备方法也完全不同。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，该制备方法收率及纯度高，制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中杂质及光学异构体含量低，整个过程步骤简单，便于实现工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向有机溶剂中加入甲烷磺酸，20～25℃下搅拌至溶解，转移至恒压滴液漏斗中备用；
(2)N2保护下，向有机溶剂中加入沙芬酰胺，升温至35～50℃，搅拌至溶清；
(3)在30～50℃下，将步骤(1)所得溶液滴加至步骤(2)所得溶液中，保温搅拌1～1.5h，保温毕降温至10～30℃析晶；
(4)析晶毕，过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于40～50℃下真空干燥至恒重，得到的白色固体极为目标产物。
上述步骤(1)、(2)、(3)、(4)中所使用的溶剂为同一种溶剂。
在上述方案中，所述步骤(1)中加入的甲烷磺酸与有机溶剂的比例为1:1～25(W/V)。
所述步骤(2)中加入的沙芬酰胺与步骤(1)中加入的甲烷磺酸的摩尔比为1:0.85～1.2。
作为优选，所述步骤(2)中加入的沙芬酰胺与有机溶剂的比例1:1～30(W/V)。
在上述各优选方案中，步骤(1)、(2)、(3)、(4)中所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、乙酸异丙酯中的一种。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明先使甲烷磺酸与沙芬酰胺在一定温度下反应，然后降温，使反应液在10～30℃下析晶；本发明采用了丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、乙酸异丙酯中的一种作为反应及析晶溶剂，获得了意想不到的析晶效果，所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型收率最高可达到99％以上，纯度HPLC≥99.9％，杂质含量＜0.01％，光学异构含量＜0.05％。
附图说明
图1为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的XRD图谱；
图2为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的DSC图谱；
图3为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的杂质含量检测图谱；
图4为本发明对比例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的杂质含量检测图谱；
图5为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的光学异构体含量检测图谱；
图6为本发明对比例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的光学异构体含量检测图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL丙酮，然后降温至10℃，在搅拌作用下加入甲磺酸3.85g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入11g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL的丙酮，然后在搅拌作用下升温至50℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至30℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL丙酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重，得到14.2g白色固体。收率97.87％。
实施例2：
本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入96mL丁酮，然后降温至20℃，在搅拌作用下开始加入甲磺酸3.85g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入11g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL丁酮，然后在搅拌作用下升温至40℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度40℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至20℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL丁酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重，得到13.51g白色固体。收率93.20％。
实施例3：
本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL甲基异丁基酮，然后降温至15℃，在搅拌作用下开始加入甲磺酸4.12g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入11g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及330mL甲基异丁基酮，然后在搅拌作用下升温至45℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度45℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至25℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL甲基异丁基酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重，得到13.99g白色固体。收率96.50％。
实施例4：
本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL甲基异丙基酮，然后降温至8℃，在搅拌作用下开始加入甲磺酸3.85g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入14.5g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL甲基异丙基酮，然后在搅拌作用下升温至50℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至30℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL甲基异丙基酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重，得到14.34g白色固体。收率75.04％。
实施例5：
本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL环己酮，然后降温至10℃，在搅拌作用下开始加入甲磺酸3.85g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入11g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL环己酮，然后在搅拌作用下升温至30℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度30℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至15℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL环己酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重，得到14.366g白色固体。收率99.1％。
实施例6：
本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL乙酸异丙酯，然后降温至10℃，在搅拌作用下开始加入甲磺酸3.85g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入11g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL乙酸异丙酯，然后在搅拌作用下升温至50℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至25℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL乙酸异丙酯淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重，得到14.4g白色固体。收率99.33％。
对比例：
本对比例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL乙酸乙酯，然后降温至10，在搅拌作用下开始加入甲磺酸3.85g，搅拌10min后转移至100mL的恒压滴液漏斗待滴加；
(2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入11g沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL乙酸乙酯，然后在搅拌作用下升温至50℃，搅拌30min至完全溶解；
(3)控制温度50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1～2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至30℃析晶1h；
(4)析晶毕，过滤，用35mL乙酸乙酯淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃真空干燥12h至恒重。得到13.6g白色固体。收率93.81％。
XRD图谱测试时，使用Cu-Ka辐射，由图1可以看出，本发明实施例制备的晶型在7.8°、9.6°、12.0°、13.0°、15.6°、17.4°、17.7°、18.6°、19.3°、20.3°、20.6°、22.8°、29.0±0.2°2θ处有衍射峰；由图2可以看出，本发明实施例制备的晶型在205～227℃之间有一尖锐的吸热峰，证明本发明实施例制备的晶型为沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型。
由图3可以看出，本发明制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中未检测到杂质，由图4可以看出，以乙酸乙酯作为结晶溶剂，制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中杂质含量超过0.1％；由图5可以看出，本发明制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中光学异构体含量为0.04％，由图6可以看出，以乙酸乙酯作为结晶溶剂，制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中光学异构体含量为0.105％，远远大于本发明。因此，以本发明的溶剂作为反应及结晶溶剂，制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型纯度远远高于乙酸乙酯。

Claims (4)

1.一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向有机溶剂中加入甲烷磺酸，20～25℃下搅拌至溶解，转移至恒压滴液漏斗中备用；
(2)N2保护下，向有机溶剂中加入沙芬酰胺，升温至35～50℃，搅拌至溶清；
(3)在30～50℃下，将步骤(1)所得溶液滴加至步骤(2)所得溶液中，保温搅拌1～1.5h，保温毕降温至10～30℃析晶；
(4)析晶毕，过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45℃下真空干燥至恒重，得到的白色固体即为目标产物；
所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、乙酸异丙酯中的一种。
2.根据权利要求1所述的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中加入的甲烷磺酸与有机溶剂的比例为1:1～25W/V。
3.根据权利要求1所述的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加入的沙芬酰胺与步骤(1)中加入的甲烷磺酸的摩尔比为1:0.85～1.2。
4.根据权利要求1所述的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加入的沙芬酰胺与有机溶剂的比例1:1～30W/V。
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