CN109111417B - 一种氯前列烯醇关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种氯前列烯醇关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氯前列烯醇关键中间体II的制备方法，具体地，本发明提供了先合成(S)‑BINAL‑H，再使中间体I在(S)‑BINAL‑H的存在下还原为氯前列烯醇关键中间体的方法。该方法可以获得高手性纯度中间体II。该中间体可以用于合成高手性纯度的氯前列烯醇。

Description

一种氯前列烯醇关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种氯前列烯醇中间体的制备方法
背景技术
氯前列烯醇(Cloprostenol)化学名称为(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E,3R)-4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸。英文化学名称：(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-
2-[(1E,3R)-4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxy-1-buten-1-yl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoic acid,结构式如下所示：
Figure BDA0001845756210000011
氯前列烯醇是PGF2α类似物，氯前列烯醇对母畜的妊娠黄体、持久黄体有明确的溶解作用，进而调节母畜的发情周期。可特异性兴奋子宫，对子宫平滑肌有明显的舒张作用，可改变子宫及输卵管的张力，有利于精卵结合；并能使子宫颈松弛开放，有利于母畜子宫的净化，应用于动物分娩。
氯前列烯醇的合成通过关键中间体(II)制备得到，以往的不对称还原的方法通常为
(—)-二异松蒎基氯硼烷((-)-DIP-chloride)或R-CBS还原，获得的中间体(II)的手性纯度一般为II-3S:II-3R＝92:8或90:10，经过该中间体合成的氯前列烯醇，终产品中R-异构体过大，为了能够满足药品纯度要求，必须通过繁琐的衍生物结晶方法或通过制备色谱方法去除，造成收率降低及成本的大幅升高。
流程1
Figure BDA0001845756210000021
综上所述，本领域迫切需要开发一种优异的还原方法，以便获得高手性纯度的中间体，进而得到满足药品质量标准的氯前列烯醇。
发明内容
本发明的目的就是提供一种优异的还原方法，以便获得高手性纯度的中间体，进而得到满足药品质量标准的氯前列烯醇。
在本发明的第一方面，提供了一种氯前列烯醇中间体II的制备方法，所述制备方法包括步骤：
Figure BDA0001845756210000022
在惰性溶剂中，在(S)-BINAL-H存在下，使中间体I进行还原反应，得到中间体II；
其中，(S)-BINAL-H如式III所示
Figure BDA0001845756210000023
R为CH3或C2H5。
在另一优选例中，在得到的中间体II中，S型异构体II-3S与R型异构体II-3R的比例n(II-3S):n(II-3R)＞99.5:0.5。
在另一优选例中，中间体I与(S)-BINAL-H的摩尔比为中间体I:(S)-BINAL-H＝1:(3-6)；优选地，为中间体I:(S)-BINAL-H＝1:3。
在另一优选例中，所述还原反应的反应温度为-105～-70℃，和/或反应时间为20～120分钟。
在另一优选例中，所述惰性溶剂为四氢呋喃。
在另一优选例中，所述还原反应在惰性氛围下进行；优选地，在氩气保护下进行。
在另一优选例中，所述制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，使四氢铝锂、醇和S-联萘酚进行反应，得到含(S)-BINAL-H的溶液；其中，所述醇为甲醇或乙醇；以及
(2)在步骤(1)得到的含(S)-BINAL-H的溶液中，使中间体I进行还原反应，得到中间体II。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应温度为20-30℃，和/或反应时间为30-60分钟。
在另一优选例中，步骤(1)中，四氢铝锂、醇和S-联萘酚的摩尔比为四氢铝锂：醇：S-联萘酚＝1:1:1。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1.1)提供四氢铝锂的惰性溶剂溶液、醇的惰性溶剂溶液，和S-联萘酚的惰性溶剂溶液；
(1.2)在20-30℃下，向四氢铝锂的惰性溶剂溶液中依次加入醇的惰性溶剂溶液和S-联萘酚的惰性溶剂溶液，得到反应混合液；和
(1.3)在20-30℃下，使反应混合液中的四氢铝锂、醇和S-联萘酚进行反应，得到含(S)-BINAL-H的溶液。
在另一优选例中，步骤(1.1)中，四氢铝锂的惰性溶剂溶液的浓度为0.7～0.9mol/L。
在另一优选例中，步骤(1.1)中，醇的惰性溶剂溶液的浓度为2.6～3.6mol/L惰性溶剂。
在另一优选例中，步骤(1.1)中，S-联萘酚的惰性溶剂溶液的浓度为0.5～0.7mol/L惰性溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)提供中间体I的惰性溶剂溶液；
(2.2)在-105--95℃下，向步骤(1)得到的含(S)-BINAL-H的溶液中加入中间体I的惰性溶剂溶液，使中间体I进行还原反应；和
(2.3)升温至-80--70℃，使中间体I继续进行还原反应，得到中间体II。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述还原反应的时间为20～60分钟。
在另一优选例中，中间体I的惰性溶剂溶液的浓度为0.25～0.4mol/L惰性溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)和/或步骤(2)在惰性氛围下进行；优选地，在氩气保护下进行。
在另一优选例中，步骤(2)还包括步骤：后处理，所述后处理用于分离和/或提纯中间体II。
在另一优选例中，所述后处理包括步骤：向还原反应体系中加入甲醇、升温至室温(10～30℃)、过滤、萃取(优选地，乙酸乙酯萃取)、洗涤有机相、干燥(优选无水硫酸镁干燥)，和/或浓缩(优选地，减压浓缩)。
在另一优选例中，所述后处理不包括色谱分离。
本发明的第二方面提供了一种氯前列烯醇中间体II，中间体II由第一方面所述的制备方法制备得到。
在另一优选例中，在所述中间体II中，S型异构体II-3S与R型异构体II-3R的比例n(II-3S):n(II-3R)＞99.5:0.5。
本发明的第三方面提供了一种如第二方面所述的中间体II的用途，用于制备氯前列烯醇。
在另一优选例中，制备得到的氯前列烯醇中R-羟基异构体小于0.2％(以摩尔计)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，首次采用(S)-BINAL-H对中间体I进行手性还原，得到了手性纯度极高的中间体II(手性纯度为II-3S:II-3R>99.5:0.5)。并基于此完成了本发明。
术语
如本文所用，“中间体II-3S”、“3S”和“S型异构体II-3S”可互换使用，指如式II-3S所示的化合物。
如本文所用，“中间体II-3R”、“3R”和“R型异构体II-3R”可互换使用，指如式II-3R所示的化合物。
氯前列烯醇关键中间体II的制备方法
本发明提供了一种能够获得高手性纯度的氯前列烯醇关键中间体II(II-3S)的制备方法。
具体地，本发明提供了一种氯前列烯醇关键中间体II的制备方法，包括步骤：
Figure BDA0001845756210000051
在惰性溶剂(如四氢呋喃THF)中，在(S)-BINAL-H存在下，使中间体I进行还原反应，得到中间体II(含3S(如式II-3S所示)和3R(如式II-3R所示)两种异构体)，且S型异构体II-3S：R型异构体II-3R＞99.5：0.5(摩尔比)。
优选地，式中，(S)-BINAL-H为式III所示化合物
Figure BDA0001845756210000052
其中，R为CH3或C2H5。
优选地，所述制备方法包括步骤：
步骤1：(S)-BINAL-H的制备：
氩气保护下，将四氢铝锂的四氢呋喃溶液加入反应瓶中，20-30℃滴加醇(所述醇为甲醇或乙醇)的四氢呋喃溶液后，继续滴加S-联萘酚的四氢呋喃溶液，加毕，于20-30℃搅拌30-60分钟得(S)-BINAL-H；
步骤2：氩气保护下，将步骤1中(S)-BINAL-H溶液降温至-105--95℃，加入中间体I的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟后，升温至-80--70℃搅拌至还原反应完全，后处理得中间体II。
优选地，步骤1中，四氢铝锂：甲醇或乙醇：S-联萘酚＝1：1：1(摩尔比)
优选地，步骤2中，中间体I：(S)-BINAL-H：＝1(3-6)(摩尔比)，优选为1：3。
由以上方法制备的中间体II能够进一步合成制备得到高手性纯度氯前列烯醇，其中R-羟基异构体小于0.2％。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的制备方法无须进行手性拆分就能获得手性纯度极高的氯前列烯醇关键中间体II，其中，S型异构体II-3S与R型异构体II-3R的比例n(II-3S):n(II-3R)＞99.5:0.5。
(b)使用本发明的制备方法得到中间体II制备氯前列烯醇，得到的氯前列烯醇产物中的R-羟基异构体的含量不到0.2％。
(c)本发明的方法中间体II的收率高，收率大于90％。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
步骤1：氩气保护下，将四氢铝锂的四氢呋喃溶液(200.0ml,0.16mol,浓度0.8mol/L)加入反应瓶中，20-30℃滴加甲醇(5.13g,0.16mol)的四氢呋喃(51.0ml)溶液后，继续滴加S-联萘酚(45.82g,0.16mol)的四氢呋喃(260.0ml)溶液，加毕，于20-30℃搅拌30-60分钟得S-BINAL-H。
步骤2：氩气保护下，将步骤1中S-BINAL-H溶液降温至-105--95℃，加入中间体(I)(17.96g,0.053mol)的四氢呋喃(180.0ml)溶液，搅拌30分钟后，升温至-80--70℃搅拌至还原反应完全，后处理,加入甲醇10.0ml,缓慢升至室温后，过滤，滤液中加入水，乙酸乙酯搅拌分层，水层用乙酸乙酯反提，合并有机层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得中间体II 16.3g，收率90.2％。
HPLC检测中间体II,3S:3R＝99.8:0.2。
实施例2
步骤1：氩气保护下，将四氢铝锂的四氢呋喃溶液(200.0ml,0.16mol,浓度0.8mol/L)加入反应瓶中，20-30℃滴加乙醇(7.37g,0.16mol)的四氢呋喃(51.0ml)溶液后，继续滴加S-联萘酚(45.82g,0.16mol)的四氢呋喃(260.0ml)溶液，加毕，于20-30℃搅拌30-60分钟得S-BINAL-H。
步骤2：氩气保护下，将步骤1中S-BINAL-H溶液降温至-105--95℃，加入中间体(I)(17.96g,0.053mol)的四氢呋喃(180.0ml)溶液，搅拌30分钟后，升温至-80--70℃搅拌至还原反应完全，后处理,加入甲醇10.0ml,缓慢升至室温后，过滤，滤液中加入水，乙酸乙酯搅拌分层，水层用乙酸乙酯反提，合并有机层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得中间体II 16.6g,收率91.9％。
HPLC检测中间体II,3S:3R＝99.9:0.1。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种氯前列烯醇中间体II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
Figure FDA0002476468890000011
在惰性溶剂中，在(S)-BINAL-H存在下，使中间体I进行还原反应，得到中间体II；
其中，(S)-BINAL-H如式III所示
Figure FDA0002476468890000012
R为CH3或C2H5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在得到的中间体II中，S型异构体II-3S与R型异构体II-3R的比例n(II-3S):n(II-3R)＞99.5:0.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体I与(S)-BINAL-H的摩尔比为中间体I:(S)-BINAL-H＝1:(3-6)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为-105～-70℃，和/或反应时间为20～120分钟。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，使四氢铝锂、醇和S-联萘酚进行反应，得到含(S)-BINAL-H的溶液；其中，所述醇为甲醇或乙醇；以及
(2)在步骤(1)得到的含(S)-BINAL-H的溶液中，使中间体I进行还原反应，得到中间体II。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20-30℃，和/或反应时间为30-60分钟。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，四氢铝锂、醇和S-联萘酚的摩尔比为四氢铝锂：醇：S-联萘酚＝1:1:1。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括步骤：
(1.1)提供四氢铝锂的惰性溶剂溶液、醇的惰性溶剂溶液，和S-联萘酚的惰性溶剂溶液；
(1.2)在20-30℃下，向四氢铝锂的惰性溶剂溶液中依次加入醇的惰性溶剂溶液和S-联萘酚的惰性溶剂溶液，得到反应混合液；和
(1.3)在20-30℃下，使反应混合液中的四氢铝锂、醇和S-联萘酚进行反应，得到含(S)-BINAL-H的溶液。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)中，四氢铝锂的惰性溶剂溶液的浓度为0.7～0.9mol/L。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，醇的惰性溶剂溶液的浓度为2.6～3.6mol/L惰性溶剂。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，S-联萘酚的惰性溶剂溶液的浓度为0.5～0.7mol/L惰性溶剂。
13.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)提供中间体I的惰性溶剂溶液；
(2.2)在-105--95℃下，向步骤(1)得到的含(S)-BINAL-H的溶液中加入中间体I的惰性溶剂溶液，使中间体I进行还原反应；和
(2.3)升温至-80--70℃，使中间体I继续进行还原反应，得到中间体II。
14.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和/或步骤(2)在惰性氛围下进行。
15.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和/或步骤(2)在氩气保护下进行。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体I与(S)-BINAL-H的摩尔比为中间体I:(S)-BINAL-H＝1:3。
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