JP2001512718A - シゾリルチンの鏡像体を得るための方法 - Google Patents
シゾリルチンの鏡像体を得るための方法Info
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
本方法は、(a)アルコール(II)の鏡像体を形成するために、溶媒または無水溶媒の混合物中でホウ素に由来する還元剤およびキラル触媒を使用することによりプロ-キラルケトン(III)をエナンチオ選択的還元することと、(b)(I)の鏡像体を形成するために、相間移動条件下で、任意に(II)を単離および精製した後で、(II)を2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル化することとを具備する。Cis-オリルチン(Cis-olirtine)は鎮静特性を有する。
Description
【0001】
本発明は、シゾリルチン、即ち、(±)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-
5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための新規方法で あって、ケトンを不斉還元し、続いて、形成されたアルコールをアルキル化する
一連の工程を具備する方法に関する。
5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための新規方法で あって、ケトンを不斉還元し、続いて、形成されたアルコールをアルキル化する
一連の工程を具備する方法に関する。
【0002】
欧州特許 EP289 380に記載される式I;
【化4】 のラセミ混合物(±)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N
,N-ジメチルエタンアミン(シゾリルチン)は鎮痛特性を示し、且つ、現在のとこ ろ、臨床試験の段階にある。式(I)の化合物の2つの鏡像体は合成され、それら の鎮静特性が評価された[J.A.Hueso,J.Berrocal,B.Gutierrez,A.J.Farre and J.
Frigola,Biorg.Med.Chem.Lett.1993,3,269]。右旋性鏡像体が最も活性であるこ とが明らかになった。
,N-ジメチルエタンアミン(シゾリルチン)は鎮痛特性を示し、且つ、現在のとこ ろ、臨床試験の段階にある。式(I)の化合物の2つの鏡像体は合成され、それら の鎮静特性が評価された[J.A.Hueso,J.Berrocal,B.Gutierrez,A.J.Farre and J.
Frigola,Biorg.Med.Chem.Lett.1993,3,269]。右旋性鏡像体が最も活性であるこ とが明らかになった。
【0003】 その式が(+)-Iおよび(-)-Iである鏡像体は、夫々、式(+)-IIおよび(-)-IIの鏡
像体のO-アルカリ化により得られた。
像体のO-アルカリ化により得られた。
【化5】
【0004】 式(+)-IIの鏡像体は、(-)-エチルマデレートを使用し、式(+)-IIの化合物に対
して割り当てられる絶対配置(R)を可能にする、非常に低い収率を有する合成に よって得られている。式IIの鏡像体は、また、式(+)-IIの化合物と(+)-O-アセチ
ルマンデル酸との反応により形成されたジアステレオ異性体エステルのカラムク
ロマトグラフィーまたは分別結晶による困難な分離の作業から得られている。得
られる収率は、式(-)-IIの鏡像体で22%、(+)-IIの鏡像体で25%である[J.A: Hues
o, J. Berrocal, B. Gutierrez, A.J. Farre and J. Frigola, Bioorg. Med. Ch
em. Lett. 1993, 3, 269]。
して割り当てられる絶対配置(R)を可能にする、非常に低い収率を有する合成に よって得られている。式IIの鏡像体は、また、式(+)-IIの化合物と(+)-O-アセチ
ルマンデル酸との反応により形成されたジアステレオ異性体エステルのカラムク
ロマトグラフィーまたは分別結晶による困難な分離の作業から得られている。得
られる収率は、式(-)-IIの鏡像体で22%、(+)-IIの鏡像体で25%である[J.A: Hues
o, J. Berrocal, B. Gutierrez, A.J. Farre and J. Frigola, Bioorg. Med. Ch
em. Lett. 1993, 3, 269]。
【0005】 他方、この数年の間に、不斉合成法により鏡像体を得ることは、重要な合成方
法となってきている。不斉またはエナンチオ選択合成方法は、非常に豊富であり
、以下の文献に広範に記載されている[a)この表題の処遇であれば、Morrison,
Asymmetric Synthesis, 5 vols., Academic Press: New York, 1983-1985を参照
されたい。b)書籍であれば, see Nogradi, Stereoselective Synthesis, VCH: N
ew York, 1986; Eliel, Otsuka, Asymmetric Reactions and Processes in Chem
istry, American Chemical Society: Washington, 1982; Morrison, Mosher, As
ymmetric Organic Reactions, Prentice-Hall: Englewood Cliffs, NJ, 1971; I
zumi, Tai, Stereo-Differentiating Reactions, Academic Press: New York, 1
977を参照されたい。c)概要であれば Ward, Chem. Soc. Rev., 1990, 19, 1; Wh
itesell, Chem. Rev., 1989, 89, 1581; Fujita, Nagao, Adv. Heterosycl. Che
m. 1989, 45, 1; Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969; Seebach, Imwinkel
ried, Weber, Mod. Synth. Methods, 1986, 4, 125; Mukaiyama, Asami, Top. C
urr. Chem., 1985, 127, 133を参照されたい]。
法となってきている。不斉またはエナンチオ選択合成方法は、非常に豊富であり
、以下の文献に広範に記載されている[a)この表題の処遇であれば、Morrison,
Asymmetric Synthesis, 5 vols., Academic Press: New York, 1983-1985を参照
されたい。b)書籍であれば, see Nogradi, Stereoselective Synthesis, VCH: N
ew York, 1986; Eliel, Otsuka, Asymmetric Reactions and Processes in Chem
istry, American Chemical Society: Washington, 1982; Morrison, Mosher, As
ymmetric Organic Reactions, Prentice-Hall: Englewood Cliffs, NJ, 1971; I
zumi, Tai, Stereo-Differentiating Reactions, Academic Press: New York, 1
977を参照されたい。c)概要であれば Ward, Chem. Soc. Rev., 1990, 19, 1; Wh
itesell, Chem. Rev., 1989, 89, 1581; Fujita, Nagao, Adv. Heterosycl. Che
m. 1989, 45, 1; Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969; Seebach, Imwinkel
ried, Weber, Mod. Synth. Methods, 1986, 4, 125; Mukaiyama, Asami, Top. C
urr. Chem., 1985, 127, 133を参照されたい]。
【0006】 プロ-キラルケトンのエナンチオ選択還元をして、鏡像体純度を高めたアルコ ールを得ることは、現在、有機化学における多くの研究のトピックである[該ト
ピックの概要であれば、Brown, Cho, Park, Ramachandran, J. Org. Chem., 198
7, 52, 5406; Singh, Synthesis, 1992, 605; Brown, Ramachandran, Acc. Chem
. Res., 1992, 25, 16; Midland, Morrell, in Houben-Weyl Methods of Organi
c Chemistry, Helmchen; Hoffmann, Mulzer, Schaumann, Eds. Thieme Verlag:
Stuttgart, 1995, Vol. E21d, p4049を参照されたい]。特に、ここ数年では、オ
キサゾボロリジン(oxazoborolidines)のリガンドとしての使用は、ケトンの不斉
還元における非常に重要な進歩を構成してきた[最近の概要であれば、Walbaum
and Martens, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1475; Deloux and Srebnik,
Chem. Rev., 1993, 93, 763を参照されたい。また、Corey, Bakshi, Shibata, C
hen, Singh, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925; Franot, Stone, Engeli, S
pondlin, Waldvogel, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2755 およびここでの
引用文献; Hong, Gao, Nie, Zepp, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6631; Gadja
, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1965; Willems, Dommerholt, Hammink, V
aahost, Thijs, Zwanenburg, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 603; Dubois, Fia
ud, Kagan, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1097; Meier, Laux, Tetrahedr
on, 1996, 52, 589; Schwink, Knochel, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 25を参
照されたい]。
ピックの概要であれば、Brown, Cho, Park, Ramachandran, J. Org. Chem., 198
7, 52, 5406; Singh, Synthesis, 1992, 605; Brown, Ramachandran, Acc. Chem
. Res., 1992, 25, 16; Midland, Morrell, in Houben-Weyl Methods of Organi
c Chemistry, Helmchen; Hoffmann, Mulzer, Schaumann, Eds. Thieme Verlag:
Stuttgart, 1995, Vol. E21d, p4049を参照されたい]。特に、ここ数年では、オ
キサゾボロリジン(oxazoborolidines)のリガンドとしての使用は、ケトンの不斉
還元における非常に重要な進歩を構成してきた[最近の概要であれば、Walbaum
and Martens, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1475; Deloux and Srebnik,
Chem. Rev., 1993, 93, 763を参照されたい。また、Corey, Bakshi, Shibata, C
hen, Singh, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925; Franot, Stone, Engeli, S
pondlin, Waldvogel, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2755 およびここでの
引用文献; Hong, Gao, Nie, Zepp, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6631; Gadja
, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1965; Willems, Dommerholt, Hammink, V
aahost, Thijs, Zwanenburg, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 603; Dubois, Fia
ud, Kagan, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1097; Meier, Laux, Tetrahedr
on, 1996, 52, 589; Schwink, Knochel, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 25を参
照されたい]。
【0007】 還元剤としてのボランの使用、および触媒としてのキラル1,3,2-オキサアザボ
ロリジンの使用は、プロ-キラルケトンのエナンチオ選択還元のために[EP 0305
180 A2]、並びにα-イミノケトンのエナンチオ選択[WO95/29146]のために記載さ
れている。WO93/23408は、ボラン還元剤を使用したプロ-キラルケトンのエナン チオ選択還元に有用な幾つかのエナンチオ選択オキサアザボロリジン触媒を開示
する。しかしながら、前記刊行物は、プロ-キラルケトンフェニル-(1-メチル-1H
-ピラゾール-5-イル)ケトンのエナンチオ選択還元については特に開示していな い。
ロリジンの使用は、プロ-キラルケトンのエナンチオ選択還元のために[EP 0305
180 A2]、並びにα-イミノケトンのエナンチオ選択[WO95/29146]のために記載さ
れている。WO93/23408は、ボラン還元剤を使用したプロ-キラルケトンのエナン チオ選択還元に有用な幾つかのエナンチオ選択オキサアザボロリジン触媒を開示
する。しかしながら、前記刊行物は、プロ-キラルケトンフェニル-(1-メチル-1H
-ピラゾール-5-イル)ケトンのエナンチオ選択還元については特に開示していな い。
【0008】
本発明の目的は、式(R)-(+)-Iの右旋光性鏡像体と式(S)-(-)-Iの左旋光性鏡像
体を別々に得るための、適切な収量と鏡像体純度とを有した商業的に有用な方法
を提供することからなる。
体を別々に得るための、適切な収量と鏡像体純度とを有した商業的に有用な方法
を提供することからなる。
【0009】
本発明は、 式Iのシゾリルチン、(±)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキ
シ]-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための方法であって、 ボラン還元剤と、キラルオキサアザボロリジンから選択されたホウ素
から誘導したキラル触媒とを使用し、無水溶媒または無水溶媒の混合物中で、-7
8℃と55℃との間の温度で、式IIIのプロ-キラルケトンをエナンチオ選択還元し 、式IIのアルコールの鏡像体を形成することと;および 相間移動条件下で、単離および精製する前に、または単離はせずに、
この光学的に活性な化合物を2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル化 することとを具備する方法である。
シ]-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための方法であって、 ボラン還元剤と、キラルオキサアザボロリジンから選択されたホウ素
から誘導したキラル触媒とを使用し、無水溶媒または無水溶媒の混合物中で、-7
8℃と55℃との間の温度で、式IIIのプロ-キラルケトンをエナンチオ選択還元し 、式IIのアルコールの鏡像体を形成することと;および 相間移動条件下で、単離および精製する前に、または単離はせずに、
この光学的に活性な化合物を2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル化 することとを具備する方法である。
【0010】
発明の詳細な説明 本発明が関わる方法は、式III;
【化6】 のプロ-キラルケトンを光学的に活性の触媒を使用して不斉還元し、式IIの光学 的に活性な化合物を得て、これは1度の単離または単離なしで、アルキル化反応
に供されて、式(I)の光学的に活性な化合物の形成を生じるという、一連の工程 を基礎としている。
に供されて、式(I)の光学的に活性な化合物の形成を生じるという、一連の工程 を基礎としている。
【0011】 本発明の処理目的は、式IIIのプロ-キラルケトンを還元し、高い鏡像体純度を
有する式IIのカルビノールを得て、次に、予め単離または粗原料(非単離)の前記
アルコールを、相間移動条件で2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル 化し、シゾリルチン(+)-Iおよび(-)-Iの鏡像体を得ることを基礎としている。
有する式IIのカルビノールを得て、次に、予め単離または粗原料(非単離)の前記
アルコールを、相間移動条件で2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル 化し、シゾリルチン(+)-Iおよび(-)-Iの鏡像体を得ることを基礎としている。
【0012】 エナンチオ選択還元は、還元剤としてホウ素に由来する試薬と、触媒としての
鏡像体的に純粋なアミノアルコールに由来するキラルオキサアザボロリジンを使
用して遂行される。特に、使用されるホウ素由来の還元剤は、ジボラン、カテコ
ールボラン、ボランとTHFとの複合体、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン
-1,4-オキサチアンおよび他の誘導体である。触媒的に1%と50%モーラーとの間で
使用されるキラルリガンドは、(S)-および(R)-3,3-ジフェニル-1-メチルピロリ ジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロール[一般的に、(S)-および(R)-2-メチル-(
CBS)-オキサアザボロリンジンとして公知である]等の光学的に活性なアミノに 由来するオキサゾボロリジン、およびそのホウ素原子で、例えば、(S)-および(R
)-3,3-ジフェニル-1-ブチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロール等の アルキル基、または例えば(S)および(R)-1,3,3-トリフェニルピロリジン[1,2-c]
-1,3,2-オキサアザボロン、(S)-および(R)-2-メチル-4,5,5-トリフェニル-1,3,2
-オキサアザボロリジン、(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-3,4-ジメチル-1,3
,2-オキサアザボロリジン、(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-2,4-ジメチル-1
,3,2-オキサアザボロリン、(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-4-メチル-1,3,2
-オキサアザボロリン、中でも(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-2-メチル-1,3
,2-オキサアザボロリン等の芳香族基により置換された誘導体であり、それらは 、商業的に入手されても、または該反応に先駆けて製造されても、若しくは「in
situ」で形成されてもよい。
鏡像体的に純粋なアミノアルコールに由来するキラルオキサアザボロリジンを使
用して遂行される。特に、使用されるホウ素由来の還元剤は、ジボラン、カテコ
ールボラン、ボランとTHFとの複合体、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン
-1,4-オキサチアンおよび他の誘導体である。触媒的に1%と50%モーラーとの間で
使用されるキラルリガンドは、(S)-および(R)-3,3-ジフェニル-1-メチルピロリ ジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロール[一般的に、(S)-および(R)-2-メチル-(
CBS)-オキサアザボロリンジンとして公知である]等の光学的に活性なアミノに 由来するオキサゾボロリジン、およびそのホウ素原子で、例えば、(S)-および(R
)-3,3-ジフェニル-1-ブチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロール等の アルキル基、または例えば(S)および(R)-1,3,3-トリフェニルピロリジン[1,2-c]
-1,3,2-オキサアザボロン、(S)-および(R)-2-メチル-4,5,5-トリフェニル-1,3,2
-オキサアザボロリジン、(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-3,4-ジメチル-1,3
,2-オキサアザボロリジン、(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-2,4-ジメチル-1
,3,2-オキサアザボロリン、(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-4-メチル-1,3,2
-オキサアザボロリン、中でも(4R,5S)-および(4S,5R)-5-フェニル-2-メチル-1,3
,2-オキサアザボロリン等の芳香族基により置換された誘導体であり、それらは 、商業的に入手されても、または該反応に先駆けて製造されても、若しくは「in
situ」で形成されてもよい。
【0013】 通常の方法は、無水溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベ
ンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ガソリンエーテル、1,4-チオキサン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキ
サン、1,2-ジメトキシエタン、およびホウ素誘導体による化学的還元において使
用され易い一般的な何れかの非プロトン性無水溶媒等、若しくは前述の溶媒の混
合物、好ましい溶媒であるトルエン、および好ましい混合物であるトルエン/テ
トラヒドロフランの中で、キラル触媒(ケトンに関して1%と50%モーラーとの間) と、還元剤(1-10当量)と、および式IIIのケトンとを混合することを含む。前記 工程は、-78℃と55℃との間の範囲の温度、好ましくは-18℃と室温の間の温度で
遂行し得る。その反応時間は、2時間と24時間の間で変更できる。
ンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ガソリンエーテル、1,4-チオキサン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキ
サン、1,2-ジメトキシエタン、およびホウ素誘導体による化学的還元において使
用され易い一般的な何れかの非プロトン性無水溶媒等、若しくは前述の溶媒の混
合物、好ましい溶媒であるトルエン、および好ましい混合物であるトルエン/テ
トラヒドロフランの中で、キラル触媒(ケトンに関して1%と50%モーラーとの間) と、還元剤(1-10当量)と、および式IIIのケトンとを混合することを含む。前記 工程は、-78℃と55℃との間の範囲の温度、好ましくは-18℃と室温の間の温度で
遂行し得る。その反応時間は、2時間と24時間の間で変更できる。
【0014】 得られた式IIのアルコールは、カラムクロマトグラフィや、結晶化により単離
および精製されてもよく、先の単離を行なわずに、該還元工程で得られたトルエ
ン溶液を使用して、相間移動条件における続くアルキル化に使用されてもよい。
これらの条件は、触媒として、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、四級
アンモニウム塩の水溶液と共に、トルエン等の非プロトン性溶媒を使用すること
を含む。該混合物は、50℃と還流温度との間の温度で、2時間と24時間との間の 時間、攪拌される。
および精製されてもよく、先の単離を行なわずに、該還元工程で得られたトルエ
ン溶液を使用して、相間移動条件における続くアルキル化に使用されてもよい。
これらの条件は、触媒として、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、四級
アンモニウム塩の水溶液と共に、トルエン等の非プロトン性溶媒を使用すること
を含む。該混合物は、50℃と還流温度との間の温度で、2時間と24時間との間の 時間、攪拌される。
【0015】 例として、式Iの鏡像体とその相当するクエン酸塩とを、中間体である式IIの 光学的に活性なアルコールを単離することによる方法(方法A)、またはそれらを 単離しないことによる方法(方法B)の何れかにより得る工程を記載する。これら の例は、単に、本発明の処理目的を説明するために存在し、それらの例によって
、その範囲が制限されるとは受け取られるべきではない。
、その範囲が制限されるとは受け取られるべきではない。
【0016】
例1 (R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチ
ルエタンアミンのクエン酸塩、即ち、(+)-Iのクエン酸塩を得ること。
ルエタンアミンのクエン酸塩、即ち、(+)-Iのクエン酸塩を得ること。
【0017】 [方法A] -10℃に冷却したトルエン(7.5ml、7.5mmol)中で1Mの(R)-3,3-ジフェニル-1-メ
チルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールの溶液に、アルゴン雰囲気下
で、THF(100ml、100mmol)中で1Mのカテコールボランの溶液を滴下により添加す る。得られた混合物に、乾燥トルエン中のフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5
-イル)ケトン、III(9.30g、50mmol)の溶液を添加する。その添加が完了したら、
該混合物を1時間、-10℃で攪拌し、続いて室温で一晩攪拌する。次に、6時間連 続される攪拌と同時にMeOH(10ml)を注意深く添加する。この反応混合物を半分の
体積になるまで濃縮し、水と、NaCl飽和溶液とで連続して洗浄し、乾燥し、その
溶媒を蒸発し、油状物質を回収して、これをシリカゲルカラム上で酢酸エチル;
ガソリンエーテル(7:3)の混合物により溶出して精製し、(R)-(+)-フェニル-(1- メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール、(+)-II(7.82g、83%)を得た。キラル
HPLCで測定したその光学純度は99%であった。M.p.81-83℃;[α]D=+16.6(c=1.0 、CHCl3)。
チルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールの溶液に、アルゴン雰囲気下
で、THF(100ml、100mmol)中で1Mのカテコールボランの溶液を滴下により添加す る。得られた混合物に、乾燥トルエン中のフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5
-イル)ケトン、III(9.30g、50mmol)の溶液を添加する。その添加が完了したら、
該混合物を1時間、-10℃で攪拌し、続いて室温で一晩攪拌する。次に、6時間連 続される攪拌と同時にMeOH(10ml)を注意深く添加する。この反応混合物を半分の
体積になるまで濃縮し、水と、NaCl飽和溶液とで連続して洗浄し、乾燥し、その
溶媒を蒸発し、油状物質を回収して、これをシリカゲルカラム上で酢酸エチル;
ガソリンエーテル(7:3)の混合物により溶出して精製し、(R)-(+)-フェニル-(1- メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール、(+)-II(7.82g、83%)を得た。キラル
HPLCで測定したその光学純度は99%であった。M.p.81-83℃;[α]D=+16.6(c=1.0 、CHCl3)。
【0018】 次に、トルエン(80ml)に溶解したカルビノール(+)-II(7.44g、40mmol)、40%の
NaOH(40ml)、臭化テトラブチルアンモニウム(1g)および2-クロロ-N,N-ジメチル エチルアミンクロロハイドレート(11.52g、80mmol)の混合物を、7時間、還流温 度で維持する。この混合物を冷却し、有機層を分離し、且つ該混合物を繰り返し
水で洗浄し、乾燥し、蒸発して(R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5
-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、(+)-I(9.53g、92%)を得た。得ら れた生成物を、エタノールに溶解し、クエン酸・1水和物で処理し、キラルHPLCに
より測定したところ99.1%の光学純度を有する対応する(+)-Iのクエン酸塩(15.42
g)を結晶化した。M.p.129-130℃;[α]D=+12.3(c=1.0、CHCl3)。
NaOH(40ml)、臭化テトラブチルアンモニウム(1g)および2-クロロ-N,N-ジメチル エチルアミンクロロハイドレート(11.52g、80mmol)の混合物を、7時間、還流温 度で維持する。この混合物を冷却し、有機層を分離し、且つ該混合物を繰り返し
水で洗浄し、乾燥し、蒸発して(R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5
-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、(+)-I(9.53g、92%)を得た。得ら れた生成物を、エタノールに溶解し、クエン酸・1水和物で処理し、キラルHPLCに
より測定したところ99.1%の光学純度を有する対応する(+)-Iのクエン酸塩(15.42
g)を結晶化した。M.p.129-130℃;[α]D=+12.3(c=1.0、CHCl3)。
【0019】 [方法B] 0℃まで冷却したトルエン(120ml、0.12mmol)中で1Mの(R)-3,3-ジフェニル-1- メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールの溶液に、アルゴン雰囲気
下で、トルエン(800ml、1.6mol)中で2Mのボラン-ジメチルスルフィドの溶液を滴
下により添加する。得られる混合物に対して、乾燥トルエン(1000ml)中のフェニ
ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトン、III(148.8g、0.8mmol)の溶液を添
加する。この添加が完了したら、該混合物を1時間0℃で、5時間室温で攪拌する 。次に、MeOH(200ml)を注意深く添加し、且つ6時間連続して攪拌する。該反応混
合物を半分の体積まで濃縮し、水、1Mのクエン酸溶液(2×50ml)、およびNaClの 飽和溶液で連続して洗浄し、乾燥する。得られたトルエン溶液を後の精製を行な
わずに該合成の続きで使用する。
下で、トルエン(800ml、1.6mol)中で2Mのボラン-ジメチルスルフィドの溶液を滴
下により添加する。得られる混合物に対して、乾燥トルエン(1000ml)中のフェニ
ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトン、III(148.8g、0.8mmol)の溶液を添
加する。この添加が完了したら、該混合物を1時間0℃で、5時間室温で攪拌する 。次に、MeOH(200ml)を注意深く添加し、且つ6時間連続して攪拌する。該反応混
合物を半分の体積まで濃縮し、水、1Mのクエン酸溶液(2×50ml)、およびNaClの 飽和溶液で連続して洗浄し、乾燥する。得られたトルエン溶液を後の精製を行な
わずに該合成の続きで使用する。
【0020】 次に、前述の工程から得られたトルエン溶液(1600ml)と、40%のNaOH(800ml) と、臭化テトラブチルアンモニウム(16g)と、および2-クロロ-N,N-ジメチルエチ
ルアミンクロロヒドレート(184.3g、1.6mmol)との混合物を還流温度で7時間維持
する。この混合物を冷却し、その有機層を分離し、その混合物を繰り返して水で
洗浄し、乾燥し、および蒸留して (R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾー ル-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、(+)-I(174.1g、84%総量)を得
る。得られた生成物をエタノールに溶解し、クエン酸・1水和物で処理し、キラ
ルHPLCの測定によると91.9%の光学純度を有する対応する(+)-Iのクエン酸塩(284
.2g)を結晶化する。M.p.129-131℃;[α]D=+11.6(c=1.0、CHCl3)。
ルアミンクロロヒドレート(184.3g、1.6mmol)との混合物を還流温度で7時間維持
する。この混合物を冷却し、その有機層を分離し、その混合物を繰り返して水で
洗浄し、乾燥し、および蒸留して (R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾー ル-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、(+)-I(174.1g、84%総量)を得
る。得られた生成物をエタノールに溶解し、クエン酸・1水和物で処理し、キラ
ルHPLCの測定によると91.9%の光学純度を有する対応する(+)-Iのクエン酸塩(284
.2g)を結晶化する。M.p.129-131℃;[α]D=+11.6(c=1.0、CHCl3)。
【0021】 例2 (S)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチ
ルエタンアミンのクエン酸塩、即ち(-)-Iのクエン酸塩を得ること。
ルエタンアミンのクエン酸塩、即ち(-)-Iのクエン酸塩を得ること。
【0022】 [方法A] 例1の方法Aと同様な方法に従って、トルエン(1.5ml、1.5mmol)中で1Mの(S)-3
,3-ジフェニル-1-メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールと、THF(
20ml、20mmol)中で1Mのカテコールボランと、およびフェニル-(1-メチル-1H-ピ ラゾール-5-イル)ケトン、III(1.86g、10mmol)から、(S)-(-)-フェニル-(1-メチ
ル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール、(-)-II(1.58g、84%)を得る。キラルHPLC
により測定したこの光学純度は98.9%である。M.p.:80-83℃;[α]D=-16.2(c=1.0
、CHCl3)。前記カルビノール(1.50g)を、前述した相間移動工程と同様な手段に よりアルキル化し、次に、クエン酸で処理し、およびエタノール中で再結晶化し
て、(S)-(-)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメ
チルエタンアミン、(-)-I(3.27g、91%)のクエン酸塩をキラルHPLCによる測定に よると99%の光学純度で得る。M.p.:129-131℃;[α]D=-12.2(c=1.0、CHCl3)。
,3-ジフェニル-1-メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールと、THF(
20ml、20mmol)中で1Mのカテコールボランと、およびフェニル-(1-メチル-1H-ピ ラゾール-5-イル)ケトン、III(1.86g、10mmol)から、(S)-(-)-フェニル-(1-メチ
ル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール、(-)-II(1.58g、84%)を得る。キラルHPLC
により測定したこの光学純度は98.9%である。M.p.:80-83℃;[α]D=-16.2(c=1.0
、CHCl3)。前記カルビノール(1.50g)を、前述した相間移動工程と同様な手段に よりアルキル化し、次に、クエン酸で処理し、およびエタノール中で再結晶化し
て、(S)-(-)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメ
チルエタンアミン、(-)-I(3.27g、91%)のクエン酸塩をキラルHPLCによる測定に よると99%の光学純度で得る。M.p.:129-131℃;[α]D=-12.2(c=1.0、CHCl3)。
【0023】 [方法B] 例1の方法Aと同様な方法に従って、トルエン(120ml、0.12mmol)中で1Mの(S)-
1,3,3-ジフェニル-1-メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールと、 トルエン(20ml、40mmol)中で2Mのボラン-ジメチルスルフィドと、およびフェニ ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトン、III(3.72g、20mmol)とから、粗カ
ルビノールが得られ、これをトルエン中に溶解し、後の精製なしに前述と同様な
相間移動工程の手段によってアルキル化し、次に、クエン酸で処理し、更にエタ
ノール中で再結晶して(S)-(-)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メ
トキシ]-N,N-ジメチルエタンアミンのクエン酸を、キラルHPLCによる測定で92% の光学純度で得た。M.p.:128-
1,3,3-ジフェニル-1-メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサアザボロールと、 トルエン(20ml、40mmol)中で2Mのボラン-ジメチルスルフィドと、およびフェニ ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトン、III(3.72g、20mmol)とから、粗カ
ルビノールが得られ、これをトルエン中に溶解し、後の精製なしに前述と同様な
相間移動工程の手段によってアルキル化し、次に、クエン酸で処理し、更にエタ
ノール中で再結晶して(S)-(-)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メ
トキシ]-N,N-ジメチルエタンアミンのクエン酸を、キラルHPLCによる測定で92% の光学純度で得た。M.p.:128-
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年2月4日(2000.2.4)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0007
【補正方法】変更
【補正内容】
【0007】 還元剤としてのボランの使用、および触媒としてのキラル1,3,2-オキサアザボ
ロリジンの使用は、プロ-キラルケトンのエナンチオ選択還元のために[EP 0 305 180 A2] 、並びにα-イミノケトンのエナンチオ選択[WO95/29146]のために記載 されている。WO93/23408は、ボラン還元剤を使用したプロ-キラルケトンのエナ ンチオ選択還元に有用な幾つかのエナンチオ選択オキサアザボロリジン触媒を開
示する。しかしながら、前記刊行物は、プロ-キラルケトンフェニル-(1-メチル-
1H-ピラゾール-5-イル)ケトンのエナンチオ選択還元については特に開示してい ない。
ロリジンの使用は、プロ-キラルケトンのエナンチオ選択還元のために[EP 0 305 180 A2] 、並びにα-イミノケトンのエナンチオ選択[WO95/29146]のために記載 されている。WO93/23408は、ボラン還元剤を使用したプロ-キラルケトンのエナ ンチオ選択還元に有用な幾つかのエナンチオ選択オキサアザボロリジン触媒を開
示する。しかしながら、前記刊行物は、プロ-キラルケトンフェニル-(1-メチル-
1H-ピラゾール-5-イル)ケトンのエナンチオ選択還元については特に開示してい ない。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 のシゾリルチン、(±)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]
-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための方法であって、 ボラン還元剤と、キラルオキサアザボロリジンから選択されたホウ素
から誘導したキラル触媒とを使用し、無水溶媒または無水溶媒の混合物中で、-7
8℃と55℃との間の温度で、式III;
-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための方法であって、 ボラン還元剤と、キラルオキサアザボロリジンから選択されたホウ素
から誘導したキラル触媒とを使用し、無水溶媒または無水溶媒の混合物中で、-7
8℃と55℃との間の温度で、式III;
【化2】 のプロ-キラルケトンをエナンチオ選択還元し、式II;
【化3】 のアルコールの鏡像体を形成することと;および 相間移動条件下で、単離および精製する前に、または単離はせずに、
この光学的に活性な化合物を2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル化 することとを具備する方法。
この光学的に活性な化合物を2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル化 することとを具備する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 フリゴラ、コンスタンサ・ヨルディ スペイン国、イー − 08041 バルセロ ナ、アベニダ・マレ・デ・デゥ・デ・モン トセラート 221
Claims (14)
- 【請求項1】 式I; 【化1】 のシゾリルチン、(±)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]
-N,N-ジメチルエタンアミンの鏡像体を得るための方法であって、 ボラン還元剤と、キラルオキサアザボロリジンから選択されたホウ素
から誘導したキラル触媒とを使用し、無水溶媒または無水溶媒の混合物中で、-7
8℃と55℃との間の温度で、式III; 【化2】 のプロ-キラルケトンをエナンチオ選択還元し、式II; 【化3】 のアルコールの鏡像体を形成することと;および 相間移動条件下で、単離および精製する前に、または単離はせずに、
この光学的に活性な化合物を2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンでアルキル化 することとを具備する方法。 - 【請求項2】 請求項1に記載の方法であって、還元剤としてカテコールボ
ランを使用して、式IIIのプロ−キラルケトンフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾー ル-5-イル)ケトンの不斉還元を行ない、式IIの鏡像体の形成を生ずることを具備
する方法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の方法であって、還元剤としてブラン-ジメ チルスルフィドを使用して、式IIIのプロ-キラルケトンフェニル-(1-メチル-1H-
ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行ない、式IIの鏡像体の形成を生ずるこ
とを具備する方法。 - 【請求項4】 請求項1に記載の方法であって、触媒として(R)-(+)-3,3-ジ
フェニル-1-メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサゾボロールを使用して、式I
IIのプロ-キラルケトンフェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンを、不
斉還元を行ない、式IIの鏡像体の形成を生ずることを具備する方法。 - 【請求項5】 請求項1に記載の方法であって、触媒として(S)-(-)-3,3-ジ
フェニル-1-メチルピロリジン[1,2-c]-1,3,2-オキサゾボロールを使用して、式I
IIのプロ-キラルケトンフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不 斉還元を行ない、式IIの鏡像体の形成を生ずることを具備する方法。 - 【請求項6】 請求項1に記載の方法であって、式IIIのプロ-キラルフェニ
ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なうことと、式IIの
鏡像体を得ることと、単離することと、および精製することとを具備する方法。 - 【請求項7】 請求項6に記載の方法であって、式IIIのプロ-キラルフェニ
ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なうことと、鏡像体
(R)-(+)-フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール、(+)-IIを得る
ことと、単離することと、および精製することとを具備する方法。 - 【請求項8】 請求項6に記載の方法であって、式IIIのプロ-キラルフェニ
ル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なうことと、鏡像体
(S)-(-)-フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール、(-)-IIを得る ことと、単離することと、および精製することとを具備する方法。 - 【請求項9】 請求項1に記載の方法であって、式IIIのプロ-キラルケトン
キラルフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なうこ
とと、および、形成された該鏡像体の単離を伴なわずに、それと2-クロロ-N,N- ジメチルエチルアミンとを反応して、式Iのシゾリルチンの鏡像体を得ることと を具備する方法。 - 【請求項10】 請求項9に記載の方法であって、式IIIのプロ-キラルケト
ンキラルフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なう
ことと、および、形成された該鏡像体の単離を伴なわずに、それと2-クロロ-N,N
-ジメチルエチルアミンとを反応して、鏡像体(R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H
-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、(+)-Iを得ることと
を具備する方法。 - 【請求項11】 請求項9に記載の方法であって、式IIIのプロ-キラルケト
ンキラルフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なう
ことと、および、形成された該鏡像体の単離を伴なわずに、それと2-クロロ-N,N
-ジメチルエチルアミンとを反応して、鏡像体(S)-(-)-2-[フェニル(1-メチル-1H
-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、(-)-Iを得ることと
を具備する方法。 - 【請求項12】 請求項1に記載の方法であって、無水溶媒または無水溶媒
の混合物中で、式IIIのプロ-キラルケトンキラルフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾ
ール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なうことを具備する方法。 - 【請求項13】 請求項12に記載の方法であって、トルエンまたはトルエ
ンとテトラヒドロフランとの混合物中で、式IIIのプロ-キラルケトンキラルフェ
ニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケトンの不斉還元を行なうことを具備す
る方法。 - 【請求項14】 請求項1に記載の方法であって、-18℃と室温との間の温 度で、式IIIのプロ-キラルキラルフェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ケ
トンの不斉還元を行なうことを具備する方法。
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PCT/ES1998/000223 WO1999007684A1 (es) | 1997-08-04 | 1998-07-31 | Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina |
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WO2005097192A2 (en) * | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination of a carbinol compound and an opioid |
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EP1838678A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-10-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers |
EP1671953A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers |
EP1671968A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
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EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
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