CN108558695A - 2，2，2-三氟-n-[(1s，4s)-4-羟基四氢萘-1-基]-乙酰胺制备方法 - Google Patents

2，2，2-三氟-n-[(1s，4s)-4-羟基四氢萘-1-基]-乙酰胺制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(1S，4S)‑4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺的制备方法：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下不对称还原得到2，2，2‑三氟‑N‑[(1S，4S)‑4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺反应液；反应结束后，加稀盐酸淬灭，过滤，水打浆，固体烘干既得纯品，收率95.0%以上，纯度99.0%以上，ee%值99.0%以上。本发明的制备方法采用手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚共同作用下进行不对称还原，反应操作简单，缩短制备周期，降低制造成本，大大减少了固废和废水的产生，有利于环保，降低了企业在处理废弃物上的投入。

Description

2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基四氢萘-1-基]-乙酰胺制备 方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法。
背景技术
MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点，专利WO2017063509报道的一种氧杂环类衍生物（通式1）是MOR的受体激动剂，本化合物2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物1）是氧杂环类衍生物（通式1）的重要结构片段之一。其结构式如下所示：
酮的不对称还原是不对称合成最基本的反应之一，由酮的不对称还原得到的光学活性醇类化合物尤其是仲醇类化合物是许多药物、天然产物的基本结构以及有机合成的重要原料，主要有以下几种不对称还原酮的方法：金属手性试剂不对称还原酮、手性恶唑硼烷催化体系不对称还原酮、生物酶催化不对称还原酮、金属不对称还原酮及电化学不对称还原酮。
专利（WO 201383206、US 2013150361、WO201383606、WO201383604、US201557273）报道了以化合物2为原料，N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂，用金属钌的络合物作催化剂，甲酸作氢源，50 ℃下反应24小时，浓缩，固体用二氯甲烷和乙醚洗涤，过柱纯化得到化合物1。
反应路线如下：
但是，应用上述路线进行合成过程中发现，制备化合物1存在如下问题：制备化合物1后处理采用金属钌络合物作催化剂，成本较高且不易得，操作危险，后处理操作繁琐，得到化合物1的ee值较低，需要柱层析纯化，后处理操作繁琐，合成效率低，制造成本高，产生大量废弃物，不利于工业化生产。
因此，寻找一种操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有制备化合物1的工艺中成本高，操作危险，后处理复杂，合成效率低，且废弃物多的缺陷而提供一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
（1）、在保护气体氛围下，以2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺（化合物2）为原料，在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下，不对称还原生成化合物1反应液；
（2）、反应结束后，向步骤（1）得到的化合物1反应液中加入稀盐酸，进行淬灭，过滤水打浆干燥后得到化合物1纯品。
本发明反应原理示意式如下：
本发明中采用手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚共同作用下进行不对称还原，首先手性的恶唑硼烷衍生物可从市场购得，价格便宜，使得成本降低；在反应结束后不需要使用柱层析纯化，提高了合成效率，且大大减少了固废和废水的产生，有利于环保，降低了企业在处理废弃物上的投入。制得的化合物1 ee%值较高，而较高的ee%值使得通式1更有利于提高对MOR的选择性。
作为优选，步骤（1）中使用的手性的恶唑硼烷衍生物为：（R）-2-甲基-CBS - 恶唑硼烷或（R）-2-正丁基-CBS - 恶唑硼烷。
作为优选，步骤（1）中使用的化合物2与恶唑硼烷衍生物的物质的量比为：1：0.001~ 1：1，化合物2与硼烷二甲硫醚物质的量比为1：1 ~ 1：10。
作为优选，步骤（1）的反应温度为：-30 ~ 50 ℃。
作为优选，步骤（2）中干燥的温度为50 ~ 60℃。
作为优选，步骤（2）中使用稀盐酸的质量分数为：0.72 ~ 9%。
本发明的有益效果是：采用手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚共同作用不对称还原得到化合物1：总收率95.0%以上，纯度99.0%以上，ee%值99.0%以上。采用改进后的工艺，反应操作简单，缩短了制备周期，降低制造成本，降低了生产过程中的危险性，减少废弃物排放，具有适合工业化大生产、制备成本低及环境友好等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：
本发明中所用的原料物质均可从市场购得。
实施例1：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL 硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 3.6%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到76.8 g化合物1，收率95.2%，纯度99.2%，ee%值99.1%。1HNMR（400 MHz,d6-DMSO）: 1.61-1.84（2H，m），2.07-2.18（2H， m），4.61（1H，m），5.09（1H，m），5.29（1H，d）7.08（1H，m），7.24（1H，dd），7.51（1H，dd），9.77（1H，d）.
实施例2：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入32mL （R）-2-正丁基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 3.6%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到77.4 g化合物1，收率96.0%，纯度99.1%，ee%值99.0%。
实施例3：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入60mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 3.6%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60 ℃减压干燥滤饼得到77.6 g化合物1，收率96.3%，纯度99.1%，ee%值99.2%。
实施例4：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至0~ 10 ℃，加入32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL硼烷二甲硫醚（10M），保温0 ~ 10 ℃反应半小时，升温至10 ~ 15 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 3.6%稀盐酸，加完10 ~ 15 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60 ℃减压干燥滤饼得到76.9 g化合物1，收率95.4%，纯度99.0%，ee%值99.0%。
实施例5：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL 硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 0.72%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到77.2 g化合物1，收率95.8%，纯度99.3%，ee%值99.1%。
实施例6：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入54 Kg 甲苯，开启搅拌，继续加入10 Kg 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入4 L （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入5.6 L硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入62 L 3.6%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到9.82 Kg化合物1，收率97.4%，纯度99.5%，ee%值99.2%。
实施例7：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-30 ~ -20 ℃，加入32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL 硼烷二甲硫醚（10M），保温-30 ~ -20 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 9.0%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到77.2 g化合物1，收率95.8%，纯度99.2%，ee%值99.0%。
实施例8：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至40 ~ 50 ℃，加入32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL 硼烷二甲硫醚（10M），保温40 ~ 50 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 7.2%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60 ℃减压干燥滤饼得到77.1g化合物1，收率95.7%，纯度99.1%，ee%值99.0%。
实施例9：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入0.32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入45mL硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 3.6%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到77.1 g化合物1，收率95.7%，纯度99.1%，ee%值99.2%。
实施例10：化合物1的合成
氮气保护下，在反应瓶中加入500mL 甲苯，开启搅拌，继续加入80 g 化合物2，降温至-20 ~ -10 ℃，加入32mL （R）-2-甲基-CBS -恶唑硼烷（1M），保温10分钟，快速加入310mL硼烷二甲硫醚（10M），保温-20 ~ -10 ℃反应半小时，升温至0 ~ 5 ℃反应半小时，取样中控，合格后，加入500mL 3.6%稀盐酸，加完0 ~ 5 ℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水打浆，50 ~ 60℃减压干燥滤饼得到77.6 g化合物1，收率96.4%，纯度99.0%，ee%值99.3%。

Claims (6)

1.一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、 在保护气体氛围下，以2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2为原料，在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下，不对称还原生成2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1反应液；
（2）、反应结束后，稀盐酸淬灭，过滤水打浆干燥得到化合物1纯品。
2.根据权利要求1所述的一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1中使用的手性的恶唑硼烷衍生物为：（R）-2-甲基-CBS - 恶唑硼烷或（R）-2-正丁基-CBS - 恶唑硼烷。
3.根据权利要求1所述的一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1中使用的化合物2与恶唑硼烷衍生物的物质的量比为：1：0.001 ~ 1：1，化合物2与硼烷二甲硫醚物质的量比为1：1 ~ 1：10。
4.根据权利要求1所述的一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为：-30 ~ 50 ℃。
5.根据权利要求1所述的一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中干燥的温度为50 ~ 60℃。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤2中使用稀盐酸的质量分数为：0.72~ 9%。
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