CN111004198B - 一种苯并吡喃衍生物的合成方法 - Google Patents

一种苯并吡喃衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并吡喃衍生物的全合成途径。该方法以苯乙炔基乙基硫醚与α‑苯基邻羟基苄醇为起始原料，依次经布伦斯特酸(

Description

一种苯并吡喃衍生物的合成方法
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种苯并吡喃衍生物的合成方法。
背景技术
苯并吡喃类化合物普遍存在于自然界中，尤其是在植物中，很多具有抗炎和抗菌的活性，在医药方面有着广泛的应用。在这类化合物中，尤其是4-砜基官能团取代的苯并吡喃衍生物已经被证实具有广泛的生物活性，例如作为mGluR7激动剂(WO2018092921A1)、RORγ活性调节剂(CN110072848A、US20110110948)、STAT3蛋白活性抑制剂(CN107001345A)等。无论是在合成方面，还是来自于生物活性方面的兴趣，苯并吡喃化合物都长时间受到了极大的关注。但是，其传统合成中往往需要预先构建各种结构复杂且特定的反应底物、需要添加复杂的金属催化剂或苛刻的条件，这样会不可避免地带来实验安全性和环境污染等方面的诸多隐患、生产成本也显著的增加。基于发明人课题组长期以来对于苯并吡喃类化合物的合成研究，在本发明中，发明人提出一种以邻羟基苄醇类化合物与炔基硫醚类化合物为起始原料，依次经布伦斯特酸(
Figure BDA0002334459350000011
acid)-催化[4+2]环化、氧化和还原三步反应制备得到4-砜基官能团取代的苯并吡喃衍生物的全合成路线。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种苯并吡喃衍生物的全合成途径。该方法苯乙炔基乙基硫醚与α-苯基邻羟基苄醇为起始原料，依次经布伦斯特酸(
Figure BDA0002334459350000012
acid，HNTf2)-催化[4+2]环化、氧化和还原三步反应制备得到4-砜基官能团取代的苯并吡喃衍生物。该合成路线具有起始原料方便易得、工艺路线简单、反应条件温和以及目标产物收率高的优点。
根据本发明的提供的一种具有式I所示结构的苯并吡喃衍生物的合成方法，包括如下步骤：
(1)式A所示的苯乙炔基乙基硫醚与式B所示的α-苯基邻羟基苄醇在HNTf2(双三氟甲磺酰亚胺)催化下，在有机溶剂中反应，得到式C所示的2H-色烯衍生物中间体；
(2)式C所示的2H-色烯衍生物中间体在氧化剂存在条件下进行氧化反应，制备得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物；
(3)式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物在催化氢化条件下进行还原反应，制备得到式I所示的苯并吡喃衍生物。
合成路线如下：
Figure BDA0002334459350000021
根据本发明前述的合成方法，其中步骤(1)的反应具体操作如下：向Schlenk封管反应器中，依次加入式A所示的苯乙炔基乙基硫醚、式B所示的α-苯基邻羟基苄醇、催化剂HNTf2和有机溶剂DCE，将反应器内气氛用氮气置换，在室温下搅拌反应，经TLC监测反应完全后，再经后处理得到式C所示的2H-色烯衍生物中间体。
其中，步骤(1)中，式A所示的苯乙炔基乙基硫醚、式B所示的α-苯基邻羟基苄醇、催化剂HNTf2的投料摩尔比为1:1.2:0.05；反应时间为10min。
根据本发明前述的合成方法，其中步骤(2)的氧化反应具体操作如下：将式C所示的2H-色烯衍生物中间体溶于二氯甲烷中，加入纯度为85％m-CPBA作为氧化剂。随后将反应混合物在室温下搅拌反应，反应完全后经后处理得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物。
其中，步骤(2)中，式C所示的2H-色烯衍生物中间体与m-CPBA的摩尔比为1:2.2。所述搅拌反应的反应时间为1.5h。
步骤(2)中，所述的后处理操作如下：反应完全后将反应液用饱和Na2S2O3溶液(20mL)淬灭，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯)得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物。
根据本发明前述的合成方法，其中步骤(3)的还原反应具体操作如下：向高压釜反应器中，加入式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物，有机溶剂乙醇和乙酸乙酯，随后加入Pd/C催化剂，将反应器内气氛用氢气置换，随后在压力3MPa H2气氛下置于60℃下搅拌反应38h，得到式I所示的苯并吡喃衍生物。
其中，步骤(3)中乙醇和乙酸乙酯的体积比为2:1，式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物与Pd/C催化剂的投料摩尔比为1:(0.05～0.1)。
相比于现有技术，本发明的合成方法具有如下显著的效果：
a.步骤(1)中以布伦斯特酸(
Figure BDA0002334459350000031
acid，双三氟甲磺酰亚胺)催化式A所示的苯乙炔基乙基硫醚和式B所示的α-苯基邻羟基苄醇经[4+2]环化反应，制备获得式C所示的2H-色烯类化合物中间体，该方法是一种全新的制备2H-色烯类化合物的合成策略，不需要使用金属催化剂并且在室温下即可进行，反应条件温和；反应时间仅需10分钟，催化剂用量仅5％摩尔当量，反应效率高；实现了以简单易得的反应原料一步构建获得2H-色烯类化合物。
b.式C的2H-色烯类化合物中间体经过简单的两步氧化、还原即可制备获得具有重要应用价值的式I所示的4-砜基官能团取代的苯并吡喃衍生物，显著地缩短了现有技术中合成4-砜基官能团取代的苯并吡喃衍生物的合成路线，总收率高达66.8％。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详述。在下文中，如无特殊说明，所述方法均为本领域常规方法，所用试剂均可以通过常规的商业途径购得。
实施例1
Figure BDA0002334459350000041
向Schlenk封管反应器中，依次加入式A所示的苯乙炔基乙基硫醚(5mmol)、式B所示的α-苯基邻羟基苄醇(6mmol)、HNTf2(0.2M in DCE,1.25mL，0.25mmol)和DCE(二氯乙烷、4.0mL)，将反应器内气氛用氮气置换后，在室温下搅拌反应10min，经TLC监测反应完全，随后将反应液浓缩，随后将得到的残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯)，得到式C所示的2H-色烯衍生物。产率75％；浅黄色固体(mp 111-113℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.77(m,1H),7.33–7.23(m,7H),7.20–7.16(m,3H),7.13–7.07(m,1H),6.98–6.93(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,1H),2.61–2.51(m,1H),2.47–2.37(m,1H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.4,141.4,138.6,137.7,129.4,129.3,128.4,128.3,127.9(3),127.8(6),127.7,126.5,126.3,122.6,121.4,117.0,81.0,28.0,14.5；IR(neat):3061,2962,2924,1598,1476,1451,1263,962,761,698；HRESIMS Calcdfor[C23H20NaOS]+(M+Na+)367.1127,found 367.1138。
实施例2
Figure BDA0002334459350000051
在0℃下，向式C所示的2H-色烯衍生物(1.2mmol,413mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中，加入纯度为85％m-CPBA(2.64mmol,536mg)作为氧化剂。随后将反应混合物在室温下搅拌反应1.5h，反应完全后将反应液用饱和Na2S2O3溶液(20mL)淬灭，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯)得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物，447mg(产率99％)。浅黄色固体(mp 179-181℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.11(m,1H),7.32(s,5H),7.27–7.23(m,2H),7.21–7.15(m,4H),7.04–6.97(m,1H),6.87–6.80(m,1H),5.94(s,1H),3.06–2.84(m,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.4,147.8,135.5,134.6,130.8,130.0,129.1,128.7,128.5,128.1,127.8,125.6,122.2,118.5,117.8,82.1,49.1,6.8；IR(neat):3061,2938,1480,1452,1319,1288,1137,995,767,700；HRESIMS Calcd for[C23H20NaO3S]+(M+Na+)399.1025,found399.1037.。
实施例3
Figure BDA0002334459350000061
向高压釜中的式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物(0.2mmol,75.3mg)的乙醇(3mL)和乙酸乙酯(1.5mL)溶液中，加入Pd/C催化剂(0.02mmol,21.3mg)，将反应器内气氛用氢气置换，随后在压力为3MPa的H2气氛下置于60℃下搅拌反应38h。反应完成后，将反应混合液经短硅胶柱过滤，滤液经浓缩得到残余物，随后经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯)得到式I所示的目标产物68.1mg，产率90％。浅黄色油状液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.21–7.00(m,12H),5.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.17(d,J＝5.6Hz,1H),3.96(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.56–2.45(m,1H),1.43–1.33(m,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.4,137.7,133.7,130.1,128.2,128.1,128.0,127.9,127.7,125.8,122.1,118.0,114.8,80.2,66.7,46.0,44.6,4.6；IR(neat):2921,1487,1454,1310,1280,1244,1120,1058,760,700；HRESIMS Calcd for[C23H22NaO3S]+(M+Na+)401.1182,found 401.1194.。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (7)

1.一种具有式I所示结构的苯并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
（1）式A所示的苯乙炔基乙基硫醚与式B所示的α-苯基邻羟基苄醇在HNTf2(双三氟甲磺酰亚胺)催化下，在有机溶剂中反应，得到式C所示的2H-色烯衍生物中间体；其中步骤(1)的反应具体操作如下：向Schlenk封管反应器中，依次加入式A所示的苯乙炔基乙基硫醚、式B所示的α-苯基邻羟基苄醇、催化剂HNTf2和有机溶剂DCE，将反应器内气氛用氮气置换，在室温下搅拌反应，经TLC监测反应完全后，再经后处理得到式C所示的2H-色烯衍生物中间体；
（2）式C所示的2H-色烯衍生物中间体在氧化剂存在条件下进行氧化反应，制备得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物；
（3）式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物在催化氢化条件下进行还原反应，制备得到式I所示的苯并吡喃衍生物；合成路线如下：
Figure 336941DEST_PATH_IMAGE001
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式A所示的苯乙炔基乙基硫醚、式B所示的α-苯基邻羟基苄醇、催化剂HNTf2的投料摩尔比为1:1.2:0.05；反应时间为10min。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)的氧化反应具体操作如下：将式C所示的2H-色烯衍生物中间体溶于二氯甲烷中，加入纯度为85％m-CPBA作为氧化剂，随后将反应混合物在室温下搅拌反应，反应完全后经后处理得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式C所示的2H-色烯衍生物中间体与m-CPBA的摩尔比为1:2.2；所述搅拌反应的反应时间为1.5h。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理操作如下：反应完全后将反应液用饱和Na2S2O3溶液20mL淬灭，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3×15mL，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯，得到式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(3)的还原反应具体操作如下：向高压釜反应器中，加入式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物，有机溶剂乙醇和乙酸乙酯，随后加入Pd/C催化剂，将反应器内气氛用氢气置换，随后在压力为3MPa的H2气氛下置于60℃下搅拌反应38h，得到式I所示的苯并吡喃衍生物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，步骤(3)中乙醇和乙酸乙酯的体积比为2:1，式D所示的4-砜基-2H-色烯衍生物与Pd/C催化剂的投料摩尔比为1:(0.05～0.1)。
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