CN110072848A - 作为γ调节剂的三环砜 - Google Patents

作为γ调节剂的三环砜 Download PDF

Info

Publication number
CN110072848A
CN110072848A CN201780076072.6A CN201780076072A CN110072848A CN 110072848 A CN110072848 A CN 110072848A CN 201780076072 A CN201780076072 A CN 201780076072A CN 110072848 A CN110072848 A CN 110072848A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
substituted
replace
occurrence
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780076072.6A
Other languages
English (en)
Inventor
D·G·百特
T·G·M·达尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN110072848A publication Critical patent/CN110072848A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

描述了式(I)和式(II)或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的RORγ调节剂，其中所有取代基是如本文所定义的。还提供了包含该调节剂的药物组合物。此类化合物和组合物在用于调节细胞中RORγ活性的方法和用于治疗患有疾病或障碍的受试者的方法中是有用的，其中该受试者可从RORγ活性例如自身免疫障碍和/或炎性障碍的调节中获得治疗益处。

Description

作为γ调节剂的三环砜
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月10日提交的美国临时申请号62/406,085的权益，将其公开内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及类视黄醇相关的孤儿受体RORγ的调节剂和使用所述调节剂的方法。本文所述的化合物可特别用于治疗人和动物中的多种疾病和障碍。示例性障碍包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
背景技术
类视黄醇相关的孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物学过程中起重要作用，这些生物学过程包括器官发育、免疫、代谢和昼夜节律。参见例如Dussault等人在Mech.Dev.(1998)中第70卷,147-153；Andre等人在EMBO J.(1998)中第17卷,3867-3877；Sun等人在Science(2000)中第288卷,2369-2373；和Jetten在Nucl.Recept.Signal.(2009)中第7卷,1-32。
RORγ在若干组织中表达，这些组织包括胸腺、肾、肝和肌肉。已经确定了RORγ的两种同种型：RORγ1和RORγ2(也分别称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人在Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)中第205卷,1976-1983；Oritz等人在Mol.Endocrinol.(1995)中第9卷,1679-1691；和He等人在Immunity(1998)中第9卷,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助细胞(Th17)、淋巴组织诱导细胞(LTi)、和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派尔集合淋巴结的发育以及对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如Sun等人在Science(2000)中第288卷,2369-2373；Ivanov等人在Cell(2006)中第126卷,1121-1133；Eberl等人在Nat.Immunol.(2004)中第5卷,64-73；Ivanov等人在Semin.Immunol.(2007)中第19卷,409-417；和Cua和Tato在Nat.Rev.Immunol.(2010)中第10卷,479-489。
由Th17细胞和其他RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称为IL-17)、IL-17F、和IL-22激活并且指导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人在Semin.Immunol.(2007)中第19卷:409-417；和Marks和Craft在Semin.Immunol.(2009)中第21卷,164-171。RORγ直接调节IL-17转录，并且小鼠中RORγ的破坏会减弱IL-17的产生。参见例如Ivanov等人在Cell(2006)中第126卷,1121-1133。
IL-17产生失调涉及若干种人自身免疫和炎性疾病，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(IBD)、和哮喘。参见例如Lock等人在Nat.Med.(2002)中第8卷,500-508；Tzartos等人在Am.J.Pathol.(2008)中第172卷,146-155；Kotake等人在J.Clin.Invest.(1999)中第103卷,1345-1352；Kirkham等人在Arthritis Rheum.(2006)中第54卷,1122-1131；Lowes等人在J.Invest.Dermatol.(2008)中第128卷,1207-1211；Leonardi等人在N.Engl.J.Med.(2012)中第366卷,1190-1199；Fujino等人在Gut(2003)中第52卷,65-70；Seiderer等人在Inflamm.Bowel Dis.(2008)中第14卷,437-445；Wong等人在Clin.Exp.Immunol.(2001)中第125卷,177-183；和Agache等人在Respir.Med.(2010)中104:1131-1137。在这些疾病的鼠模型中，通过中和抗体或IL-17或IL-17受体的遗传破坏来抑制IL-17功能可减轻疾病进程或临床症状。参见例如Hu等人在Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)中第1217卷,60-76。
小鼠中RORγ的破坏还会减弱自身免疫和炎症的动物模型中的疾病进展或严重性，这些自身免疫和炎症包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎、和过敏性气道疾病。参见例如Ivanov等人在Cell(2006)中第126卷,1121-1133；Yang等人在Immunity(2008)中第28卷,29-39；Pantelyushin等人在J.Clin.Invest.(2012)中第122卷,2252-2256；Leppkes等人在Gastroenterology(2009)中第136卷,257-267；和Tilley等人在J.Immunol.(2007)中第178卷,3208-3218。
出于所有目的，将此背景技术部分中的各参考文献通过引用以其全文并入本文。
存在治疗多种炎性疾病和自身免疫疾病的治疗剂，但是在这些治疗领域中仍然存在显著的未满足的医学需求。考虑到IL-17在人类疾病中的作用以及IL-17和RORγ作为鼠疾病模型中靶标的验证，预期能够调节RORγt活性的化合物以在治疗多种免疫障碍和炎性障碍中提供治疗益处。
发明内容
在一方面，本发明包括式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中所有取代基是本文所定义的。本发明包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、或前药。
在另一方面，本发明包括式(II)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中所有取代基是本文所定义的。本发明包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、或前药。
在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明包括用于调节细胞中RORγ的方法，其包括使该细胞与有效量的如本文所述的式(I)的化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐接触。此方面可以在体外或体内进行。
在另一方面，本发明包括用于治疗患有由RORγ调节的疾病或障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的如本文所述的式(I)的化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。
在另一方面，本发明包括一种用于治疗受试者中的疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自炎性疾病或障碍、自身免疫疾病或障碍、过敏性疾病或障碍、代谢疾病或障碍、和/或癌症，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物，或立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。
具体实施方式
在一方面，本发明包括式(I)的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；其中当
X是-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-时；预期的结构，例如当X是-OCR6R7-时，将是
V和Y独立地是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1在每次出现时独立地选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基(例如-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R6和R7合在一起是＝O；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；
t是0或1；并且
w是1、2或3。
在第二方面，本发明包括式Ia的化合物，
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1在每次出现时独立地选自氢、CD3、卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第三方面，本发明包括下式的化合物，
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第四方面，本发明包括下式的化合物，
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第五方面，本发明包括下式的化合物，
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第六方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第七方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第八方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第九方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第十方面，本发明包括在第七方面内的化合物，其中
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb、和被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-苯基，
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；并且
R3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第十一方面，本发明包括在第八方面内的化合物，其中
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb、和被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-苯基，
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；并且
R3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第十二方面，本发明包括在第十方面内的化合物，其中
R1是被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素或被0-3个Ra取代的C1-6烷基，
R3是氢、卤素、环丙基或C1-6烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在第十三方面，本发明包括在第十一方面内的化合物，其中
R1是被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、环丙基或C1-6烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另外的方面，本发明包括根据第十二方面的化合物，其中
R1是
R3是F、Cl、环丙基或甲基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另外的方面，本发明包括根据第十三方面的化合物，其中
R1是
R3是F、Cl、环丙基或甲基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种式(II)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
X是-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；
V和Y独立地是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1在每次出现时独立地选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；
t是0或1；并且
w是1、2或3。
在另一方面，本发明包括式IIa的化合物，
其中
X是-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1在每次出现时独立地选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
X是-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb、和被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-苯基，
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；并且
R3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb、和被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-苯基，
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；并且
R3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
R1是被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R3是氢、卤素或C1-6烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
R1是被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R3是氢、卤素或C1-6烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
R1是
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R3是F、Cl或甲基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
其中
R1是
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R3是F、Cl或甲基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中R2是：
在另一方面，提供了一种选自在第一方面范围内的示例性实施例中的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供了一种选自在式II的范围内的示例性实施例中的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一个方面，提供了一种选自在任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种本发明化合物，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于在疗法中同时、分开或顺序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种本发明化合物，其用于治疗疾病(或治疗疾病的方法)，其中炎症是包括但不限于诸如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化的疾病的组分。
以下是本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有指出，否则本文提供的组或术语的初始定义适用于在整个说明书和权利要求中的所述组或术语，单独地或作为另一个组的一部分。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有指出，否则本发明化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于化合物中，并且本发明中考虑了所有此类稳定的异构体。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并且它们可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式被分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。除非特别指出特定的立体化学或异构形式，否则意图指结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何成分或化学式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其他出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R3取代，那么所述基团可任选地被最多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。此外，只有取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
当显示取代基上的键交叉环中连接两个原子的键时，则此类取代基可键合到该环上的任何原子上。当列出取代基同时未指示此类取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可以通过此类取代基中的任何原子键合。只有取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将其转化为N-氧化物以提供本发明的其他化合物。因此，所有示出和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中用来描绘作为部分或取代基与核或骨架结构的附接点的键。
不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子附接。
关于式I化合物的特定部分的术语“任选经取代的”(例如，任选经取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选经取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入任何在空间上不实用、合成不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。
如本文所用，术语“至少一种化学实体”可与术语“一种化合物”互换。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基二者。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的，使得其一个或多个氢被另一个化学基团例如芳基或杂芳基替代，该化学基团任选地被例如烷基、卤素或卤代烷基取代。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳双键的烃链，该碳-碳双键可以沿该链在任何稳定点出现。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳三键的烃链，该碳-碳三键可以沿该链在任何稳定点出现。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这旨在表示基团
当术语“烷基”与另一基团一起使用时，诸如在“芳基烷基”中，这种结合更特定地定义了取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，诸如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。
当提及取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被1至3个如上针对取代的烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指被如本文所定义的烷基或取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括-O-C1-6烷基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应理解，本领域技术人员将对包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基在内的所有基团进行选择以提供稳定的化合物。
如本文所用，术语“取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指示的组中的选择物替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，原子上的2个氢被替代。酮取代基不存在于芳香族部分上。除非另有指明，否则取代基被命名在核结构内。例如，应理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基与核结构的附接点在烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
只有取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意在暗指足够稳固以经受从反应混合物至有用纯度的分离和随后配制成有效的治疗剂的化合物。优选的是本发明所述化合物不含N-卤素、S(O)2H、或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环环系。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6、和C7环烷基。环烷基例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。如本文所用，“碳环”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、或7元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、或13元单环或双环，其中任何一种可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基、和四氢萘基(四氢化葵)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和苯基。当使用术语“碳环”时，旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为双环。当环桥接时，针对该环所述的取代基也可以存在于该桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或双环芳香族烃基，诸如苯基和萘基，它们各自可被取代。
因此，芳基的例子包括：
(芴基)等，其任选地可以在任何可用碳或氮原子上被取代。优选的芳基是任选经取代的苯基。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及以下环系：
等，其任选地可以在一个或多个环的任何可用原子上被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如，“卤代烷基”包括单、二和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指取代和未取代的3至7元单环基团、7至11元双环基团、和10至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含有杂原子的此类基团中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且进一步条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。完成双环基团和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的、或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”和“杂环基”包括“杂芳基”，如下所定义。
除了下述杂芳基之外，示例性单环杂环基团包括氮杂环丁烷、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩等。示例性双环杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代和未取代的芳香族5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含有杂原子的杂芳基中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成双环基团和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的、或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。如化合价所允许的，如果所述另外的环是环烷基或杂环基，则它另外任选地被＝O(氧代)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、和呋喃基)时，该提及旨在包括具有0至3个、优选0至2个取代基的环，该取代基选自以上针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所陈述的那些(视情况而定)。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指饱和或不饱和的单环或双环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子、仍更典型地5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如，排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，或者9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]体系。单环碳环和双环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可以被取代，在这种情况下，取代基选自以上针对环烷基和芳基所陈述的那些。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和的”在本文中用于指环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基，以提供稳定的部分和化合物以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物的化合物。
式I的化合物可以游离形式(没有电离)存在或者可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(诸如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此预期在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量(诸如当量)的酸或碱在介质(诸如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、诸如甲苯磺酸盐的甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐，碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺的盐以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适的盐的列表发现于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将该公开通过引用特此并入。
考虑了本发明化合物的所有立体异构体，可以呈混合物或者纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子而作为光学异构体的化合物，以及由于围绕一个或多个键有限旋转而作为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。它非常特别地包括外消旋形式和具有特定活性的分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，这些物理方法例如像非对映异构衍生物的分步结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱法的分离。单独的光学异构体可以由常规方法从外消旋物中获得，这些方法例如像用光学活性酸形成盐，随后结晶。式I和II的化合物的一种对映异构体可与另一种对映异构体相比显示出优异的活性。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，该化合物在给予受试者后经受通过代谢或化学过程的化学转化，以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即，式I)的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。例如，包含羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解而充当前药，从而产生式I化合物本身。这些前药优选口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给药可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基，例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子，参见：
a)Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),和Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,HarwoodAcademic Publishers(1991)；以及
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
将其中每个通过引用并入本文。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，因此分子原子之间的化学键得以重排。应理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法是通常本领域中已知的。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂化物或水合物。本文所述的药物组合物总体上包含本文所述化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含非药学上可接受的组分，即，含有低于在提交本申请时美国法规要求所允许的量的非药学上可接受的组分。在此方面的一些实施方案中，如果该化合物溶解或悬浮于水中，则该组合物还任选地包含另外的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在其他实施方案中，本文描述的药物组合物是固体药物组合物(例如，片剂、胶囊等)。
这些组合物可以按制药领域中熟知的方式制备，并且可以通过多种途径给予，取决于希望局部治疗还是全身性治疗并且取决于有待治疗的部位。给予可以是局部的(包括眼的和至粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮肤)、眼部的、口腔的或肠胃外的。用于眼部递送的方法可以包括局部给予(滴眼剂)，结膜下、眼周或玻璃体内注射或者通过用手术方法放置在结膜囊中的气囊式导管或眼科插入件引入。肠胃外给予包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)给予。肠胃外给予可以是单次推注剂量的形式的，或者可以例如通过连续灌注泵。用于局部给予的药物组合物和配制品可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉剂。常规的药物载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等可以是必要的或希望的。
此外，药物组合物可以含有与一种或多种药学上可接受的载体组合的一种或多种上文所述的化合物作为活性成分。在制造本文所述的组合物中，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在这样一种载体内，该载体呈例如胶囊、小药囊(sachet)、纸或其他容器的形式。当该赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体的、半固体的或液体的材料，该材料可充当用于活性成分的媒介物、载体或介质。因此，这些组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如按重量计高达10％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液、以及无菌包装粉剂的形式。
在制备配制品中，在与其他成分组合之前，可以将活性化合物研磨以便提供适当的粒径。如果活性化合物是基本上不可溶的，可以将它研磨至小于200目的粒径。如果活性化合物是基本上水可溶的，可以通过研磨调整粒径，以便在配制品中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、以及甲基纤维素。配制品可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；以及调味剂。可以通过采用应用本领域中已知的程序来配制本文所述的组合物，以便在给予受试者之后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。
活性化合物可以是在宽剂量范围内有效的并且通常以药学上有效的量给予。然而应理解，实际给予的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包括有待治疗的病症，所选择的给予途径，所给予的实际化合物，个体受试者的年龄、体重和应答，受试者的症状的严重性等)来确定。
对于制备固体组合物(诸如片剂)而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包含本文所述的化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，活性成分典型地均匀分散于整个组合物中，使得该组合物可以容易地被细分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后此固体预配制品被细分成上述类型的单位剂型，其含有例如从0.1mg至约500mg的本文所述化合物的活性成分。
可以将片剂或丸剂包衣或者以其他方式被混合，以得到提供延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者呈在前者上的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用来抵抗在胃中的崩解并且允许内组分完整地传递到十二指肠中或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
这些化合物和组合物可掺入其中以用于口服给予或通过注射给予的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液、以及用食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。这些液体或固体组合物可含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，这些组合物通过口或鼻的呼吸途径给予，以得到局部或全身性作用。可以通过使用惰性气体来雾化组合物。雾化溶液可以从雾化装置直接呼吸，或者可以将该雾化装置附接于面罩帷罩(face masks tent)、或者间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当的方式从递送配制品的装置口服或经鼻给予。
给予受试者的化合物或组合物的量将取决于所给予的药物、给予的目的(诸如预防或疗法)、受试者的状态、给予方式等而变化。在治疗性应用中，可以足以治愈或至少部分地抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物给予已患有该疾病的受试者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病病状并且通过主治临床医师根据诸如疾病的严重性，受试者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
给予患者的组合物可以呈上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以是经无菌过滤的。水溶液可以按原样包装使用，或者被冻干，在给予前将该冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH典型地将在3与11之间、更优选从5至9、并且最优选从7至8。应理解，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致形成药用盐。
这些化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的给予方式、受试者的健康和状况、以及处方医师的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和给予途径)而变化。例如，本文所述的化合物可以用于肠胃外给予的水性生理缓冲溶液来提供，该溶液含有约0.1％至约10％w/v的该化合物。一些典型的剂量范围是从约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是从约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天。剂量很可能取决于诸如疾病或障碍的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方、及其给予途径的变量。可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推出有效剂量。
本发明化合物可用于治疗人或动物中的各种医学障碍。该化合物用于抑制或减少与RORγ受体相关的一种或多种活性(相对于在不存在相同化合物的情况下的RORγ受体)。因此，在本发明的一个方面，一种用于治疗受试者中的选自自身免疫疾病或障碍、哮喘、过敏性疾病或障碍、代谢疾病或障碍和癌症中的疾病或障碍的方法，包括向该受试者给予治疗有效量的如本文所述的式(I)的化合物、立体异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人,“Action of RORs and theirligands in(patho)physiology,”Trends Endocrinol.Metab.2012,23(12):619-627；M.S.Maddur等人,“Th17 cells:biology,pathogenesis of autoimmune andinflammatory diseases,and therapeutic strategies,”Am.J.Pathol.2012 Jul；181(1):8-18；and A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):criticalroles in development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism,”Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，将其中每个通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。在某些实施方案中，该自身免疫疾病或障碍选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，该过敏性疾病或障碍选自过敏性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，该代谢疾病或障碍选自肥胖症、肥胖症诱导的胰岛素抵抗和II型糖尿病。
在某些实施方案中，该疾病或障碍是类风湿性关节炎。参见例如上文引用的L.A.Solt等人，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是多发性硬化。参见例如L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which isessential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat.Immunol.,2011Jun；12(6):560-7，将其通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot,“TheIL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm.Allergy Drug Targets,2012Apr；11(2):159-68，将其通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammationvia redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology,2009Jan；136(1):257-67，将其通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是狼疮。参见例如K.Yoh等人,
“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter inducespolyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,”Eur.J.Immunol.,2012Aug；42(8):1999-2009，将其通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是银屑病。参见例如S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaque formationin mice,”J.Clin.Invest.,2012Jun 1；122(6):2252-6；和S.P.Raychaudhuri,“Role ofIL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin.Rev.Allergy Immunol.,2013；44(2):183-193，将其中每个通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是银屑病性关节炎。参见例如上文引用的S.P.Raychaudhuri，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是移植物抗宿主病(GVHD)。Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1and Th17transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood,2011 Nov 3；118(18):5011-20，将其中每个通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.Horai等人,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J.Interferon Cytokine Res.,2011Oct；31(10):733-44，将其中每个通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是肥胖症和/或胰岛素抵抗。参见例如B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity areregulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol.Med.,2011 Nov；3(11):637-51，将其中每个通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在其他实施方案中，该疾病或障碍是黑素瘤。参见例如Purwar R,等人Robusttumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing Tcells.Nat.Med.,2012Jul:18:1248-53，将其通过引用以其全文特此并入本文，以及在背景技术部分中讨论的参考文献。
在某些方面，通过使用本发明公开的化合物治疗的医学障碍可以是例如自身免疫障碍。在其他实施方案中，通过使用本发明公开的化合物治疗的障碍可以是炎性障碍。例如，在某些实施方案中，该障碍选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺杆菌感染和炎性肠病。在其他实施方案中，该障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性过敏和食物过敏。在其他实施方案中，该障碍是实验性自身免疫性脑脊髓炎、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎或过敏性气道疾病。
如文本所用，短语“治疗有效量”是指引发研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
在某些实施方案中，治疗有效量可以是这样的量，该量适合于(1)预防疾病；例如，对可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学的个体中的该疾病、病症或障碍进行预防；(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中的该疾病、病症或障碍；或者(3)减轻该疾病；例如，减轻正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中的该疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重性。
如本文所用，术语“治疗”意指(i)减轻所引用的疾病状态，例如，减轻正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中的该疾病、病症或障碍(即，逆转或改善病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重性；(ii)引发研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻求的生物学或医学反应；或(iii)抑制所引用的疾病状态；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中的该疾病、病症或障碍。
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可用的许多方法合成。用于制备本发明化合物的通用合成方案描述如下。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法将对于本领域技术人员来说是显而易见的。通过通用方案中描述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文列出的实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备纯手性化合物。可替代地，可通过已知的方法制备实施例化合物，以给出对映异构体或非对映异构体富集的产物。
本部分中描述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下给出的合成方法的描述中，应理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且当存在不相容的取代基时需要替代方案。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明的化合物。还将认识到，在此领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述的权威性报道是Wuts和Greene,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,Wiley and Sons(2007)。
方案1说明了一种用于制备化合物7的方法。适当官能化的羰基化合物1(可以购买或使用典型条件合成；参见例如：Eur.J.Med.Chem.2015,90,834；Science of Synthesis2077,31a,1097；PCT国际申请2014/138484；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,240；Eur.J.Med.Chem.2013,69,490；或PCT国际申请2013/178322)可以在酸诸如HCl或TiCl4存在下与适当的硫醇反应以得到乙烯基硫化物2a、硫缩酮2b、或2a和2b的混合物。硫化物2a、硫缩酮2b、或2a和2b的混合物的氧化可以使用诸如间氯代过氧苯甲酸的试剂来完成以得到砜3。然后可以添加亲核试剂诸如氨基醇4，产生醇5。可以使用甲磺酰氯和三乙胺将此化合物转化为相应的甲磺酸酯6，接着用碱诸如叔丁醇钾处理以给出三环胺7。
方案1
方案2中示出了用于制备化合物7的替代方法。适当取代的烯烃8(可以购买，或使用典型方法制备；参见例如美国专利申请2007/0155738和美国专利申请2005/261310)可以转化为环氧化物9，例如通过用诸如间氯代过氧苯甲酸的试剂的处理。可以将该环氧化物用亲核试剂诸如受保护的氨基醇10(其中P是例如叔丁基二甲基甲硅烷基)处理以提供醇11。用合适的试剂诸如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯处理11可提供取代的氮丙啶12。用适当的硫醇处理该氮丙啶可给出13。用合适的保护基团P’诸如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)保护氨基，接着用诸如间氯代过氧苯甲酸的试剂将该硫醇氧化可提供砜14。选择性除去醇保护基团，接着转化成相应的甲磺酸酯并用碱诸如叔丁醇钾(如方案1)处理可提供15，可将其脱保护以提供三环胺7。
方案2
方案3说明了合成类型17的化合物的方法。适当官能化的乙烯基砜3可以与多种试剂进行环加成反应。例如，在催化量的三氟乙酸存在下与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)-甲胺反应可以提供吡咯烷16。使用氢气与催化钯碳进行脱保护可以产生吡咯烷17。
方案3
方案4中示出了合成类型27的化合物的方法。可以在酸和碱诸如苯甲酸和哌啶的存在下使适当的氟取代的醛18与丙二酸二甲酯缩合以提供19。此化合物可与适当的硫醇反应以提供20。可以例如用二异丁基氢化铝将20的酯基还原以提供二醇21，可以将其用碱诸如氢化钠处理以提供22。可以通过用诸如间氯代过氧苯甲酸的试剂处理将该硫化物转化为相应的砜23。例如使用1,1,1-三(乙酰氧基)-11-二氢-1,2-苯并碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane))氧化甲醇23可以提供醛24。可以在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下使此材料与氨基醇4反应以给出25。保护氮，例如作为Boc或Cbz衍生物，接着转化为甲磺酸酯并且用碱诸如叔丁醇钾(如方案1)处理可以提供三环化合物26。然后将胺脱保护可以提供27。
方案4
方案5说明了可以通过化合物7的改性提供胺中间体的方法。(相同的方法可以应用于其他中间体，诸如胺17或27。)可以将其中R1是卤基诸如Cl、Br或I的胺7用二碳酸二叔丁酯处理以提供受保护的胺28。然后可以应用用于将芳香族卤化物转化为不同基团的许多熟知方法中的任何一种将28转化为29，其中R1'是不同的取代基。不意在限制的一些例子是：(1)在合适的钯催化剂存在下用芳基或烯基硼酸或硼酸酯处理，通常称为铃木偶联(Suzukicoupling)(参见例如Chem.Rev.1979,95,2457；J.Organometallic Chem.1999,576,147)，以给出29，其中R1'可以是芳基、杂芳基或烯基(其中后者可以通过催化还原进一步转化为相应的烷基)；(2)在合适的钯催化剂存在下，用锌试剂诸如氰化锌(II)或烷基-或环烷基卤化锌处理，通常称为根岸偶联(Negishi coupling)(参见例如Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(第2版),2004,815)，以给出29，其中R1'可以是例如烷基、环烷基或氰基；(3)在合适的钯催化剂存在下用胺或酰胺处理，通常称为布赫瓦尔德-哈特维希偶联(Buchwald-Hartwig coupling)(参见例如Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)，以给出29，其中R1'可以是例如二烷基氨基；(4)在合适的铁催化剂存在下用有机卤化镁处理(参见例如Org.React.2014,83,1；J.Am.Chem.Soc.,2002,13856)，以给出29，其中R1'可以是例如甲基或三氘代甲基；(5)在铜催化剂存在下用氟化烷基卤化物处理(参见例如Tetrahedron 1969,25,5921；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,3793)，以给出29，其中R1'可以是例如三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基等；或(6)用卤化铜(I)处理以给出29，其中R1'是与28中的R1不同的卤基。通过用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理可以实现除去Boc保护基团。相同或相似的方法也可以应用于受保护的胺30(或衍生自胺17或27的受保护的胺)，其中R3是卤基诸如Cl、Br或I，以给出相应的31，其中R3'是不同的基团，如上所述。
方案5
方案6中示出了用于将化合物28(其中R1是Br或I)转化为化合物32或33的替代方法。可以将化合物28用有机金属试剂诸如正丁基锂处理，并且然后与含羰基的化合物RC(＝O)R'反应以提供醇32。任选地，可以将醇32用氟化剂诸如(二乙基氨基)三氟化硫处理，得到氟化类似物诸如33。然后将32或33用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理可以除去Boc保护基团。
方案6
可以使用文献中熟知的多种方法将胺7转化为本发明化合物。(此类方法也可用于将胺17和27类似地转化为本发明化合物。)方案7中示出了一些实施例。可以在合适的碱和偶联剂诸如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)-鏻(BOP)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-鏻(PyBOP)、或1-羟基-苯并三唑(HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)的组合存在下将胺7用酸34(其中P可以是H、烷基或酰基，或保护基团诸如Boc)处理以提供酰胺35。如果P是保护基团诸如Boc，则可以使用用适当的试剂诸如三氟乙酸或盐酸的处理以除去该保护基团，给出酰胺35，其中P是H。(酸34可以使用文献中已知的多种方法制备。)
可替代地，可以使用针对制备35所述的方法，用酸36处理胺7，以提供酰胺37。可以将酰胺37用适当的试剂诸如高碘酸钠处理，以制备相应的亚砜38。可以使用文献中已知的方法(例如通过用氨基甲酸铵和二乙酸碘苯处理)将该亚砜转化为相应的亚砜亚胺35(其中P是H)。(参见例如Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,7203，以及其中引用的参考文献。)
方案7
用于制备本发明的某些化合物40和41的方法示出于方案8中。在合适的碱诸如吡啶存在下，可以将亚砜亚胺39用酰化剂诸如酸酐RC(＝O)OC(＝O)R或酰氯RC(＝O)Cl处理以提供酰化化合物40。可替代地，可以在合适的试剂诸如三氟乙酸和三乙基硅烷存在下将亚砜亚胺39用醛诸如甲醛(或聚合物形式的多聚甲醛)或乙醛处理，如PCT专利申请公开号2004/002967中所述的，以提供烷基化化合物41(其中R分别为甲基或乙基)。
方案8
用于制备某种化合物43的方法示出于方案9中。可以在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下将胺42用醛RCHO或酮RC(＝O)R'处理以提供烷基化胺43。可替代地，可在合适的碱存在下将胺42用烷基氯、烷基溴、烷基碘或其他活化的烷基衍生物诸如甲磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯处理以提供烷基化胺43。如果43中的Ra是保护基团诸如Boc，则可以使用标准方法将其除去，并且所得胺根据需要反应，例如如方案7中所示。
方案9
可使用多种可用方法将本发明的中间体或化合物转化为本发明的其他中间体或化合物。有机化学领域技术人员熟知的一些例子包括但不限于：将羧酸酯转化为羧酸；将羧酸转化为酰胺；将胺转化为酰胺、尿素或磺酰胺；将胺烷基化或芳基化；用烷基、芳基或氨基替代芳基卤；以及芳香族环的亲电取代。
有机化学领域技术人员将理解，合成中的各个步骤可以其替代顺序进行以给出一种或多种所希望的化合物。
实施例
以下实施例说明了本发明的具体和优选实施方案，但不限制本发明的范围。除非另有指明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和惯常的含义。以下定义了实施例和本申请中其他地方使用的其他缩写。共用中间体通常可用于制备多于一个实施例，并且通过中间编号和制备它们的步骤(例如，中间体1，步骤A)或者当化合物为标题化合物时仅通过中间体编号按顺序鉴定。如果实施例的化合物是中间体，则通过实施例编号和制备它们的步骤(例如，实施例1，步骤A)鉴定该化合物，或当化合物为实施例的标题化合物时仅通过实施例编号鉴定。在某些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备。通常，合成领域技术人员可以基于一个或多个考虑因素设计可希望的替代制备，这些考虑因素诸如较短的反应时间、较廉价的起始材料、易于操作或分离、提高的产率、催化适应性、避免有毒试剂、专用仪器的可得性、减少的线性步骤的数量等。描述替代制备的目的是进一步使得能够制备本发明的实施例。在一些情况下，概述的实施例和权利要求中的一些官能团可以用本领域已知的众所周知的生物等排替代物替代，例如用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。其中制备没有明确示出的起始材料和中间体可商购获得，是在文献中已知的，或者可以通过与文献中已知的类似化合物类似的方式制备。
通过允许在无水硫酸钠上静置，接着倾析或过滤来进行有机溶液的干燥以除去残留的水。通过在减压下浓缩进行溶剂除去。通常使用自动色谱装置(Teledyne Isco)用预填充的硅胶小柱用指示的溶剂或溶剂混合物洗脱进行柱色谱法。通常使用适于被分离材料的量的尺寸的反相柱进行分析型和制备型高效液相色谱(HPLC)，其中通常用在水中递增浓度的甲醇或乙腈(还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)的梯度以适合于柱尺寸和待实现的分离的洗脱速率洗脱。使用针对单独情况描述的条件进行对映异构体或非对映异构体的手性超临界流体色谱(SFC)分离。通过使用电喷雾电离的液相色谱质谱(LCMS)获得质谱数据。
许多中间体和实施例是纯手性的(全部或大部分是单一对映异构体)，但在一些情况下，绝对构型尚未得到证实。在这些情况下，结构左侧的文本注释将指示该化合物是纯手性的，并且指示该化合物是否是从手性SFC分离过程中洗脱的指定峰获得的(或从由其获得的中间体衍生的)。然而，在所有情况下，三环环系内的立体化学是顺式。因此，例如，下面所示的结构44表明，虽然材料是纯手性的，但是在SFC分离期间来源于第二洗脱峰的材料的绝对立体化学是未知的，而是44a中示出的绝对立体化学或44b中示出的绝对立体化学。
在一些情况下，中间体或实施例来源于以下：将纯手性起始材料与非纯手性或外消旋起始材料组合，产生两种或更多种构型异构体的混合物。在此类情况下，如果纯手性起始材料的绝对立体化学未知，则文本注释将指示三环部分的手性中心是来源于在手性SFC分离过程中洗脱出的指示峰的纯手性三环中间体的手性中心(如上)而非纯手性不对称中心或中心由波浪线指示，例如如以下结构45所示。
在一些情况下，已通过诸如手性SFC的方法分离由将纯手性起始材料与非纯手性起始材料组合产生的构型异构体的混合物，以给出纯手性产物，其中在一些或所有不对称中心处的绝对立体化学是未知的。在此类情况下，明确示出了任何已知手性中心的绝对构型，而文本注释将指示从中分离产物的峰(来自非对映异构体混合物的分离)。以下结构46中示出了实施例，该结构表明三环部分的绝对构型是已知的，而产物46衍生自在构型异构体的混合物的手性分离过程中洗脱出的峰1。
如果中间体或实施例的不对称中心处的绝对构型是已知的，或者所述不对称中心衍生自其绝对构型已知的前体，则这在该中间体或实施例的结构中明确示出。如果在结构中的不对称中心处没有明确示出绝对构型，并且该结构没有文本注释(如上)，那么所述手性中心是外消旋的或者具有未定义的立体化学。
化学名称使用ChemBioDraw Ultra，版本14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)确定。使用了以下缩写：
HPLC方法
方法A：(分析型)
柱：AcquityBEH C18 2.1x50mm，1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含0.05％TFA的水；流动相B含0.05％TFA的MeCN；温度：50℃；流速0.80mL/min；梯度：经1min2％-98％B，然后在98％B下等度0.5min。
方法B：(分析型)
柱：AcquityBEH C18 2.1x50mm，1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-含10mM乙酸铵的水；流动相B95:5MeCN-含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；流速1.0mL/min；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下等度0.75min。
方法C：(分析型)
柱：AcquityBEH C18 2.1x50mm，1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-含0.1％TFA的水；流动相B95:5MeCN-含0.1％TFA的水；温度：50℃；流速1.0mL/min；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下等度0.75min。
方法D：(制备型)
柱：XBridgeTM C18 19x200mm，5μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-含0.1％TFA的水；流动相B95:5MeCN-含0.1％TFA的水；流速20mL/min；梯度：增加B，然后等度。
方法E：(制备型)
柱：XBridgeTM C18 19x200mm，5μm(Waters Corp.)；流动相A：5:95MeCN-含10mM乙酸铵的水；流动相B95:5MeCN-含10mM乙酸铵的水；流速20mL/min；梯度：增加B，然后等度。
方法F：(制备型)
柱：Luna AXIATM C18 30x100mm，5μm(Phenomenex Co.)；流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B含0.1％TFA的MeCN；流速30mL/min；梯度：增加B，然后等度。
中间体1
4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘
将在冰-水浴中的6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(13.3g，48.9mmol)和TiCl4(1M在DCM中，48.9mL，48.9mmol)在THF(326mL)中的溶液的用4-氟苯硫醇(6.3mL，58.7mmol)和Et3N(13.6mL，98mmol)在THF(25mL)中的溶液以使得温度保持低于10℃的速率处理。将溶液在室温下搅拌60min，然后用水(200mL)处理并且浓缩以除去大部分有机溶剂。将水性残余物用乙醚(2x250mL)萃取。将合并的有机层干燥并且浓缩以提供作为与相应硫缩酮的混合物的粗(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷(20g)，其直接使用。HPLC tR 1.36min(方法A)。
将在冰-水浴中的(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷及其硫缩酮(以上反应的混合物，18.69g)在DCM(978mL)中的溶液用mCPBA(21.92g，98mmol)分批处理。允许混合物达到室温并且搅拌1h，这时LCMS显示起始材料被消耗并且显示出作为主产物的4-((4-氟苯基)亚磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘。在室温下添加另外的mCPBA(10.96g，48.9mmol)。将反应搅拌30min，这时LCMS显示出非常少的亚砜(tR 1.00min，方法B)。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，并且将有机相干燥并且浓缩。通过柱色谱法用EtOAc-己烷(从0-10％的梯度)洗脱将残余物纯化。将所得材料溶解于EtOAc中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机相干燥并且浓缩以提供作为白色泡沫状固体的4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(12g，经两步产率59％)。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.09min(方法A)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.89(m,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.22-7.13(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.61-2.50(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.7(s,1F)。
替代程序：
将6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.0g，18.38mmol)、4-氟苯硫醇(4.11mL，38.6mmol)和无水乙醇(20mL)的溶液用冰-水浴冷却并且用HCl气体鼓泡直至达到饱和(通过形成白色沉淀物观察)。允许温热混合物至室温并且搅拌过夜。将混合物溶解于醚(250mL)中，并且依次用水(2x125mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥并且浓缩以提供固体(9.2g)，该固体为硫缩酮和乙烯基硫化物的混合物。将该固体溶解于氯仿(150mL)中并且在冰-水浴中冷却。将mCPBA(35g，156mmol)在DCM(200mL)中的溶液用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且将滤饼用DCM(50mL)洗涤。将合并的滤液分批滴加到以上产物的氯仿溶液中直至如通过LCMS判断反应完成(需要175mL的mCPBA溶液)。将混合物在冰浴中冷却，过滤以除去不溶材料，并且将滤液与10％Na2S2O3水溶液(120mL)一起搅拌5min。将有机相分离，依次用10％Na2S2O3水溶液(2x120mL)，10％Na2CO3水溶液(3x200mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc-己烷(从0-20％的梯度)洗脱将将残余物纯化以给出作为白色泡沫状固体的4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(5.3g，70％产率)。
使用与用于制备中间体1的相同方法或相似方法通过使用适当的酮和取代的苯硫酚制备表1中的中间体。
表1
中间体8
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢- 1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
步骤A：2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙-1-醇
将在冰-水浴中的7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2-二氢萘(中间体2；5.7g，15.52mmol)在THF(259mL)中的溶液用2-氨基乙醇(13.42mL，233mmol)处理。将混合物在约5℃下搅拌30min，这时LCMS显示起始材料完全消耗。将混合物浓缩，并且将所得油状物溶解于EtOAc(250mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤两次，干燥并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc洗脱将残余物纯化以提供2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙醇(2.8g，42％产率)。LCMS m/z 427.8(M+H)+,HPLC tR0.71min(方法A)。
步骤B：2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙基甲磺 酸酯
在室温下将2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙醇(2.8g，6.54mmol)在DCM(654mL)中的溶液用MsCl(0.611mL，7.84mmol)处理，接着用Et3N(1.093mL，7.84mmol)处理。将混合物搅拌1h，这时LCMS显示起始材料完全消耗。将混合物用盐水和水的1:1混合物洗涤，并且将有机层干燥并且浓缩以提供2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙基甲磺酸酯(2.9g，88％产率)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z 505.9(M+H)+,HPLC tR 0.76min(方法A)。
步骤C：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚
在室温下将2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲磺酸乙酯(2.9g，5.73mmol)在THF(286mL)中的溶液用叔丁醇钾(3.21g，28.6mmol)分批处理，使得反应混合物的温度不超过25.5℃。将混合物搅拌1h，这时LCMS显示起始材料完全消耗。将混合物用100mL水和盐水的1:1混合物处理并且部分浓缩。将水性残余物用EtOAc(2x125mL)萃取，并且将合并的有机层干燥并且浓缩以提供粗7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(2.1g)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z409.9(M+H)+,HPLC tR 0.76min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.11(s,1H),7.02(t,J＝8.78Hz,2H),3.97(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.32(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.27-3.13(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.50-2.30(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.77-1.56(m,1H),1.34-1.20(m,1H)。
步骤D：叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e] 吲哚-3-甲酸酯
将7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(2.1g，5.12mmol)在DCM(50mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.426mL，6.14mmol)和Et3N(1.427mL，10.24mmol)处理。在室温下将混合物搅拌1h，这时LCMS显示起始材料完全消耗。将混合物用DCM(100mL)稀释，并且依次用1M HCl水溶液和1M NaOH水溶液洗涤。将有机层干燥并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc-己烷洗脱将残余物纯化，得到叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(1.6g，3步产率61％)。LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.15min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.51(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.16-6.91(m,3H),4.49-4.45(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.59-3.38(m,2H),2.43-2.34(m,3H),1.73(t,J＝14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34-1.12(m,1H).19FNMR(376MHz)δ-102.6。
步骤E：(3aS,9bS)-叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯 并[e]吲哚-3-甲酸酯和(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-溴-3a,4,5,9b-四 氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯
通过手性SFC使用以下条件分离叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯样品(1.6g，3.13mmol)：柱：Cellulose-4(4.6x250)mm，5μm(Phenomenex Inc.)；柱温24.9℃；CO2流速：2.10mL/min；共溶剂：30％在MeOH中的0.2％二乙基胺，流速0.9mL/min；注射体积：10mL。用tR 2.79min洗脱出峰1((3aS,9bS)-叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯)。用tR 3.92min洗脱出峰2((3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯，0.7g)(100％)。基于使用FLACK方法由异常色散信号的单晶X射线分析确定峰1和2的绝对构型。峰2的分析数据：LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.15min(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.51(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.16-6.91(m,3H),4.49-4.45(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.59-3.38(m,2H),2.43-2.34(m,3H),1.73(t,J＝14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34-1.12(m,1H).19F NMR(376MHz)δ-102.6。
步骤F：(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟 基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯
在氮气下在干冰丙酮浴中将叔丁基锂(3M在庚烷中，376μL，0.940mmol)滴加至(3aR,9bR)-叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(240mg，0.470mmol)(其已从甲苯中浓缩干燥三次)在乙醚(8.2mL)中的搅拌溶液中。将所得棕色溶液在-78℃下搅拌15min。经由针通过将针尖置于冷溶液正上方以允许气体冷凝来缓慢添加气态CF3C(O)CF3(3.28g，19.73mmol)(约2min；通过在添加之前和之后称重气瓶来估算所添加的试剂重量)。将所得混合物在-78℃下在氮气下搅拌30min，然后在室温下搅拌30min。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)处理并且用EtOAc(100mL)稀释。将各层分离，并且将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层干燥并且浓缩，并且通过柱色谱法在硅胶上用己烷洗脱接着用至30％EtOAc-己烷的梯度洗脱将残余物纯化以提供(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(200mg，71％产率，约75％纯度)。LCMS m/z 541.8(M+H-C4H8)+,HPLCtR 1.08min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.04(t,J＝8.3Hz,2H),4.55-4.38(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.57-3.32(m,2H),2.52-2.29(m,3H),1.74(t,J＝13.2Hz,1H),1.52(br.s.,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.5(s,1F),-75.5(s,6F)。
(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯的替代制备
使用相同程序，但是用(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(通过以下程序制备：以上步骤A至E，但从中间体1而不是中间体2开始；1.1g，1.973mmol)开始以提供(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(0.7g，70％产率，约80％纯度)。
步骤G:(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5, 9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯
在N2下在室温下将DAST(2.92mL，22.09mmol)添加至(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(1.1g，1.841mmol)在1,2-二氯乙烷(18.41mL)中的搅拌溶液中。将反应容器密封并且在60℃下搅拌加热。15h后，LCMS显示仅消耗部分起始材料。添加另外的DAST(2.92mL，22.09mmol)并且将混合物在60℃下再搅拌4h。将混合物冷却至室温，小心地用MeOH(1mL)淬灭，用EtOAc(160mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相分离并且用EtOAc(100mL)提取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc-己烷(从5％-40％的梯度)洗脱将残余物纯化以提供(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(800mg，72.5％产率)。LCMSm/z 544.0(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.21min(方法A)。
(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯的替代制备
通过在搅拌下将锌粉(24.57g，376mmol)经10min分批添加至硫酸铜(II)(45.09g，283mmol)在水(250mL)中的溶液中来制备活性铜。将混合物再搅拌10min，然后从红色沉淀物上倾析出上清液。通过倾析将其用水洗涤两次，然后与1M HCl水溶液(400mL)一起搅拌2.5h。倾析上清液，并且通过倾析用水洗涤沉淀物直至上清液的pH为约7。将固体储存在水和惰性气氛(氮气或氩气)下。使用时，通过用MeOH倾析将固体洗涤两次，然后用乙醚洗涤两次，并且在真空下干燥。
将活性铜(3.5g，55mmol)和(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(通过以下程序制备：以上步骤A至E，但是从中间体1而不是中间体2开始；4g，7.2mmol)在干DMF(18mL)中的混合物氮气吹扫，用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(4.6mL，32mmol)处理并且在120℃下在密封反应中加热。4h后，将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤4次，干燥并且浓缩。通过柱色谱法在二氧化硅上用EtOAc-己烷洗脱将残余物纯化以提供(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(3.6g，84％产率)。
步骤H：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b- 六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
将(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯(250mg，0.417mmol)在DCM(4.2mL)中的溶液用HCl(4M在1,4-二噁烷中，4.2mL，16.68mmol)处理。在室温下1h后，将混合物浓缩以提供(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚，HCl(225mg)。LCMS m/z 500.0(M+H)+,HPLC tR:0.88min(方法A)。
使用在中间体8的制备中使用的程序(或类似程序)从适当的乙烯基砜开始制备表2中的中间体。
表2
中间体14
9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2, 3-c]喹啉二盐酸盐
步骤A：叔丁基7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸酯
将7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(8g，35mmol)、4-氟苯硫醇(7.9mL，74mmol)和无水乙醇(44mL)的溶液用冰-水浴冷却。将HCl气体鼓泡通过混合物直至达到饱和(如通过形成白色沉淀物指示)。将混合物在冰-水浴上搅拌1h并且在室温下再搅拌1h。将混合物浓缩，并且将所得油状物溶解于DCM(250mL)中，并且用1M NaOH水溶液洗涤。将有机相干燥并且浓缩以给出作为固体的粗7-溴-4,4-双((4-氟苯基)硫代)-1,2,3,4-四氢喹啉(16.4g，100％产率)。HPLC tR 1.27min(方法A)。
将此材料溶解于1,4-二噁烷(180mL)并且用4-二甲基氨基吡啶(13g，106mmol)和二碳酸二叔丁酯(25mL，106mmol)处理。将混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc稀释并且用1M HCl水溶液洗涤两次。将有机相干燥并且浓缩以得到叔丁基7-溴-4,4-双((4-氟苯基)硫代)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸酯(20g，100％产率)。HPLC tR 1.37min(方法A)。
将此材料溶解于DCM(350mL)中并且用冰-水浴冷却。添加mCPBA(22g，172mmol)，并且将混合物搅拌1h。添加另外的mCPBA(22g，172mmol)，并且继续再搅拌1h。将混合物过滤以除去不溶材料，并且将滤液用10％Na2S2O3水溶液(120mL)处理并且搅拌5min。分离有机相，将其依次用10％Na2S2O3水溶液(2x120mL)、10％Na2CO3水溶液(3x200mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥并且浓缩以给出粗7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(17g)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.16min(方法A)。
步骤B：叔丁基7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((2-羟乙基)氨基)-3,4-二氢喹 啉-1(2H)-甲酸酯
将叔丁基7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸酯(16.6g，35mmol)在THF(700mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并且用2-氨基乙醇(11mL，177mmol)处理。将混合物在约5℃下搅拌30min，然后浓缩。将所得油状物溶解于EtOAc(750mL)中，并且将溶液用盐水洗涤三次，干燥并且浓缩以提供叔丁基7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((2-羟乙基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸酯(19.5g)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z 529.0(M+H)+,HPLCtR 0.89min(方法A)。
步骤C：叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-吡咯并 [2,3-c]喹啉-5-甲酸酯
在室温下将叔丁基7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((2-羟乙基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸酯(19g，35mmol)在DCM(650mL)中的溶液用MsCl(3.3mL，43mmol)处理，然后用Et3N(5.9mL，43mmol)。将混合物搅拌30min，这时LCMS显示完全转化为甲磺酸酯衍生物；LCMS m/z 607.0(M+1)+,HPLC tR 0.94min(方法A)。将混合物用叔丁醇钾(20g，180mmol)在THF(150mL)中的溶液处理并且搅拌30min。然后将混合物用水和饱和盐水(100mL)的1:1混合物处理，并且用EtOAc(1L)稀释。分离有机相，并且将其用盐水洗涤3次，干燥并且浓缩以给出粗叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸酯(19g)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z 511.0(M+1)+,HPLC tR 0.85min(方法A)。
步骤D：二叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,3a,4,9b-四氢-3H-吡咯并[2, 3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸酯，两种纯手性对映异构体
将叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸酯(18g，35mmol)在DCM(350mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(12mL，53mmol)和二异丙基乙胺(18.5mL，106mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1h，然后用DCM(100mL)稀释，并且依次用1M HCl水溶液和1M NaOH水溶液洗涤。将有机相干燥并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc-己烷洗脱将残余物纯化以提供二叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,3a,4,9b-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸酯(7.6g，从7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的总产率35％)。
通过手性SFC使用以下条件分离此材料：柱：OD-H 50×250mm，5μm(Chiral Technologies Inc.)；柱温35℃；压力100巴；流动相CO2-MeOH(90:10)；流速300mL/min；注射体积0.9mL。用tR 3.51min洗脱出峰1。用tR 4.01min洗脱出峰2(2.6g)。LCMSm/z 454.9(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+,HPLC tR 1.22min(方法A)。
步骤E：二叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,3a,4,9b-四氢- 3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸酯(纯手性的)
向可密封的反应容器中装入活性铜粉(如在(3aR,9bR)-叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸酯的替代制备中概述的那样制备；3.5g，55mmol)、纯手性的二叔丁基7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸酯(来自峰2；2.9g，4.7mmol)DMF(16mL)和1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(5.4mL，38mmol)。将密封的小瓶用氮气吹扫并且在120℃下加热。4h后，将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤4次，干燥并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc-己烷洗脱将残余物纯化以提供纯手性的二叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸酯(712mg，22％产率)连同回收的起始材料(1.1g)。LCMS m/z 545.0(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+,HPLC tR 1.27min(方法A)。
步骤F：9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡 咯并[2,3-c]喹啉二盐酸盐
将二叔丁基9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸酯(来自峰2；358mg，0.511mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液用HCl(4M在1,4-二噁烷中；2.5mL，10mmol)处理。允许混合物在室温下静置1h，然后浓缩以提供9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二盐酸盐(290mg，99％产率)。LCMS m/z 501.1(M+1)+,HPLC tR 0.89min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,5.1Hz,2H),7.26(t,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.27(br.s.,1H),3.77(t,J＝5.5Hz,1H),3.13-3.05(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.91-2.74(m,3H),2.55(s,1H),2.46-2.32(m,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
中间体15
1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物，顺式和反式异构体的混合物
步骤A：甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物，顺式和反式异构体的混合物
将甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(2.00g，12.5mmol)在MeOH(120mL)中的溶液用高碘酸钠(2.94g，13.7mmol)在水(30mL)中的溶液处理，并且将所得混合物在室温下搅拌。18.5h后，将混合物过滤，并且将收集的固体用MeOH冲洗。将滤液浓缩以除去大部分甲醇，并且将所得水相用固体NaCl处理，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相干燥并且浓缩以提供甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物的顺式和反式异构体的混合物(948mg，43％产率)。LCMS m/z 177.2(M+H)+,HPLC tR 0.58min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.74(2s,3H),3.11-2.98(m,2H),2.80-2.72(m,1H),2.71-2.47(m,4H),2.09-1.93(m,2H).通过将水相用NaCl饱和，接着用EtOAc另外萃取(4次)，并且将合并的有机相干燥并且浓缩获得另外的甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物(717mg，33％产率)。
步骤B：甲基1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物，顺式和反式异构体的混 合物
将甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物(顺式和反式异构体的混合物；0.947g，5.37mmol)、氨基甲酸铵(1.68g，21.5mmol)和二乙酸碘苯(5.19g，16.1mmol)在MeOH(60mL)中的混合物短暂超声处理并且在室温下剧烈搅拌。2h后，添加另外的氨基甲酸铵(0.252g，3.22mmol)和二乙酸碘苯(0.779g，2.42mmol)并且继续再搅拌90min。将混合物浓缩以提供浅黄色泥状物和不混溶的无色液体的混合物。将混合物通过倾析用己烷洗涤两次并且在真空下干燥。将残余物磨碎并且在EtOAc中搅拌，过滤，并且将收集的固体用另外的EtOAc洗涤。将滤液浓缩以提供作为浅黄色油状物的甲基1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物的顺式和反式异构体的混合物，该混合物在真空干燥的同时逐渐形成糊状固体(1.37g)。被衍生自二乙酸碘苯的副产物污染的此材料不经进一步纯化使用。LCMS m/z 192.2(M+H)+,tR0.47min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.75(2s,3H),3.28-3.15(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.73-2.60(m,1H),2.46-2.30(m,4H.)
步骤C：1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物，顺式和反式异构体的混合物
将粗甲基1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物(顺式和反式异构体的混合物；0.60g)在THF(18mL)和MeOH(6mL)中的溶液用LiOH一水合物(0.277g，6.60mmol)在水(6mL)中的溶液处理并且在室温下搅拌。17h后，将混合物用1M HCl水溶液(6.6mL，所得pH约3-4)处理并且在真空下浓缩。将胶状残余物悬浮于含少量水的苯中并且在迪安-斯达克分水器下在100℃-110℃下加热约2h，然后将混合物在真空下浓缩并且干燥以提供作为浅橙色玻璃状固体的与LiCl混合的1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物的顺式和反式异构体的混合物(928mg)，其不经进一步纯化使用，推测约60％纯度。LCMS m/z 178.2(M+H)+,tR 0.24-0.26min(方法A)。
中间体16
1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物，顺式和反式异构体 的混合物
步骤A：甲基1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物，顺式 和反式异构体的混合物
在室温下在氩气下将甲基1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物(顺式和反式异构体的混合物，中间体15，步骤B；1.29g，5.07mmol)在THF(35mL)中的溶液搅拌并且用氢化钠(60％在矿物油中；0.355g，8.88mmol)处理，引起温和的放热和气体逸出。然后将混合物用二碳酸二叔丁酯(3.05g，14.0mmol)处理并且在室温下搅拌。20.5h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥并且浓缩。使残余物在硅胶(120g)上经受用EOAc-己烷(从0-100％的梯度)洗脱的柱色谱法以提供作为浅黄色粘性固体的甲基1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物的顺式和反式异构体的混合物(391mg，26％收率)。LCMS m/z 292.2(M+H)+,HPLC tR0.74min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.77(2s,3H),3.75-3.66(m,1H),3.57-3.42(m,2H),3.28(ddd,J＝13.7,8.5,4.7Hz,1H),2.77-2.63(m,1H),2.52-2.32(m,4H),1.51(2s,9H)。
步骤B：1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物，顺式和反式 异构体的混合物
将甲基1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸酯1-氧化物(顺式和反式异构体的混合物；175mg，0.601mmol)在THF(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液用LiOH一水合物(50.4mg，1.20mmol)在水(1mL)中的溶液处理，并且将混合物在室温下搅拌。21.5h后，将混合物用1M HCl水溶液(1.2mL)处理，并且在氮气流下浓缩以除去有机溶剂。通过过滤收集所得固体，将其用水冲洗并且在真空下干燥以提供作为白色固体的1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物的顺式和反式异构体的混合物(66mg，40％产率)。LCMSm/z 278.2(M+H)+,HPLC tR 0.60和0.61min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3+1滴DMSO-d6)δ3.78-3.61(m,1H),3.60-3.40(m,2H),3.30(br dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),2.78-2.63(m,1H),2.49-2.28(m,3H),1.49(2s,9H)；异构体比率约43:57。将滤液进一步浓缩，接着通过过滤收集所得固体并且在真空下干燥，提供作为白色固体的另外的1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物(27mg，16％)；通过NMR，异构体比率约25:75。
中间体17
四氢-2H-噻喃-4-甲酸
将甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(2.00g，12.48mmol)在THF(6mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液用LiOH一水合物(1.048g，24.96mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌。17.5h后，将混合物用1M HCl水溶液(2.2mL)处理。通过在氮气流下搅拌除去大部分有机溶剂，提供浓稠的白色悬浮液。通过过滤收集沉淀物，将其用水洗涤并且在真空下干燥以提供作为白色固体的四氢-2H-噻喃-4-甲酸(1.563g，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.77-2.63(m,4H),2.46(tt,J＝10.8,3.4Hz,1H),2.32-2.21(m,2H),1.98-1.84(m,2H)。
中间体18
4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸
步骤A：甲基4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯
将在氩气下在-78℃下搅拌的二异丙基酰胺锂(2M在己烷-THF中；4.06mL，8.11mmol)和THF(15mL)中的混合物用甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(1.00g，6.24mmol)在THF(5mL)中的溶液经约10min逐滴处理。在-78℃下搅拌2h后，将混合物用碘甲烷(0.51mL，8.11mmol)经2-3min逐滴处理。移除冷却浴并且允许温热混合物至室温并且搅拌过夜。21h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥并且浓缩。使残余物在硅胶(80g)上经受用EtOAc-己烷(梯度0-15％)洗脱的柱色谱法以提供作为无色液体的甲基4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(899mg，83％产率)。LCMS m/z 175.2(M+H)+,HPLC tR 0.82min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ3.72(s,3H),2.73-2.65(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.42-2.33(m,2H),1.60(ddd,J＝13.8,11.0,3.2Hz,2H),1.20(s,3H)。
步骤B：4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸
将甲基4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(400mg，2.30mmol)在THF(1.2mL)、MeOH(0.4mL)和水(0.4mL)的溶液用LiOH一水合物(193mg，4.59mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌。40h后，将混合物用1M HCl水溶液(5mL)处理并且浓缩以除去大部分有机溶剂。通过过滤收集所得固体，将其用水洗涤并且在真空下干燥以提供作为白色固体的4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸(176mg)。通过进一步浓缩水性滤液分离出另外的4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸(115mg)，得到79％的总产率。LCMS m/z 161.2(M+H)+,HPLC tR 0.67min(方法A)。1HNMR(499MHz,CDCl3)δ2.82-2.72(m,2H),2.62-2.53(m,2H),2.43-2.34(m,2H),1.64(ddd,J＝13.9,11.0,3.3Hz,2H),1.27(s,3H)。
中间体19
4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酸
将乙基4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(根据PCT专利申请2015/124541中的程序制备；150mg，0.788mmol)在THF(1.2mL)和MeOH(0.4mL)中的溶液用LiOH一水合物(99mg，2.365mmol)在水(0.4mL)中的溶液处理并且将混合物在室温下搅拌。3h后，将混合物浓缩，并且将水性残余物用1M HCl水溶液(2.5mL)处理。将所得溶液在真空下浓缩，并且将残余物从甲苯中浓缩两次并且在真空下干燥以提供作为白色固体的4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酸和LiCl(按重量计约55:45)的混合物(225mg，97％产率)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z161.2(M-H)-,HPLC tR 0.55-0.65min(宽；方法B)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ3.01-4.10(m,1H),2.79-2.93(m,2H),2.37(dt,J＝13.5,3.6Hz,2H),1.87-1.97(m,2H),1.78-1.87(m,2H)。
中间体20
4-氰基四氢-2H-噻喃-4-甲酸
将叔丁基4-氰基四氢-2H-噻喃-4-甲酸酯(根据PCT专利申请2013/134660中的程序制备；1.00g，4.40mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(5mL)处理并且允许在室温下静置。2h后，将混合物浓缩，并且将残余物从甲苯中浓缩两次并且在真空下干燥以提供作为棕褐色胶状固体的4-氰基四氢-2H-噻喃-4-甲酸(812mg，推测90％纯度，97％产率)，其不经进一步纯化使用。LCMS m/z 170.2(M-H)-,HPLC tR 0.29min(方法B)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ12.08-15.50(m,1H),2.66-2.85(m,4H),2.34(dt,J＝13.9,2.9Hz,2H),1.96-2.07(m,2H)。
实施例1
(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e] 吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式异构体的混合物
将纯手性的9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(来自峰2，中间体12；30mg，0.056mmol)和1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物(顺式和反式异构体的混合物，中间体15；16.5mg，0.056mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液用DIPEA(0.029mL，0.168mmol)和BOP(49.5mg，0.112mmol)处理并且在室温下搅拌。15h后，通过制备型HPLC(方法E，梯度45％-90％B)将混合物纯化以提供(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的顺式和反式异构体的混合物(12mg，31％产率)。LCMS m/z 659.4(M+H)+,HPLC tR 1.89min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.98(m,1H),7.67(br d,J＝7.93Hz,1H),7.46-7.63(m,2H),7.20-7.40(m,2H),6.59-6.85(m,1H),4.52-4.78(m,1H),3.63-3.91(m,2H),2.96-3.56(m,4H),2.57-2.86(m,3H),1.14-2.35(m,8H)。
通过以下用于制备实施例1的程序或相似程序从适当的胺中间体开始制备表3中的实施例。
表3
实施例6
(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并 [2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式异构体的 混合物
步骤A：叔丁基(4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b- 六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)氨基甲酸酯， 顺式和反式异构体的混合物
将纯手性的9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉盐酸盐(来自峰2，中间体14；100mg，0.186mmol)和1-((叔丁氧基羰基)亚氨基)六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸1-氧化物(顺式和反式异构体的混合物，中间体16；51.7mg，0.186mmol)在DMF(2mL)中的溶液用DIPEA(0.098mL，0.559mmol)和BOP(165mg，0.373mmol)处理并且在室温下搅拌。18.5h后，将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层依次用1M HCl水溶液、10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥并且浓缩。使残余物在硅胶(12g)上经受用EtOAc-己烷(从25％-100％的梯度)洗脱的柱色谱法以提供作为棕褐色玻璃状固体的叔丁基(4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)氨基甲酸酯的顺式和反式异构体的混合物(116mg，82％产率)。LCMS m/z 760.3(M+H)+,HPLC tR1.04min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.52Hz,1H),7.27(td,J＝4.45,1.45Hz,2H),7.10(br d,J＝8.52Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),6.64(s,1H),4.71-4.83(m,1H),3.89-4.08(m,3H),3.49-3.81(m,5H),3.21-3.34(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.69(dt,J＝14.69,9.63Hz,1H),2.58(td,J＝10.77,2.21Hz,1H),2.35-2.52(m,3H),2.21-2.35(m,1H),1.53(2s,9H)。
步骤B：(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡 咯并[2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式异构 体的混合物
将叔丁基(4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)氨基甲酸酯的顺式和反式异构体(25mg，0.033mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用在二噁烷中的HCl(4M；0.5mL，2.00mmol)处理并且允许在室温下静置。1h后，将混合物浓缩。通过制备型HPLC(方法D，梯度30％-70％B)将残余物纯化以提供(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的顺式和反式异构体的混合物(15mg，69％产率)。LCMS m/z 660.4(M+H)+；HPLC tR 1.85min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.67-7.78(m,1H),7.30(br dd,J＝8.7,4.7Hz,2H),7.12-7.24(m,2H),6.97(br d,J＝8.2Hz,1H),6.72-6.83(m,1H),6.30(br s,1H),4.53(br dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),2.62-3.82(m,10H),1.83-2.26(m,5H)。
实施例7
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢- 3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式异构 体的混合物
步骤A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b- 六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮
将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体8；500mg，0.933mmol)和四氢-2H-噻喃-4-甲酸(中间体17；136mg，0.933mmol)在DMF(5mL)中的溶液用DIPEA(0.489mL，2.80mmol)和BOP(825mg，1.87mmol)处理并且在室温下搅拌。18h后，将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层依次用10％LiCl水溶液(两次)、1M HCl水溶液、1.5M Na2HPO4水溶液和盐水洗涤，干燥并且浓缩。使残余物在硅胶(40g)上经受用EtOAc-己烷(从5％-60％的梯度)洗脱的柱色谱法以提供作为淡橙色固体的((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(427mg，73％产率)。LCMS m/z 628.2(M+H)+,HPLCtR 1.11min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.17(s,1H),6.98-6.88(m,2H),4.73(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.02(td,J＝9.8,8.1Hz,1H),3.79(td,J＝9.6,2.0Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),2.84-2.67(m,4H),2.67-2.55(m,2H),2.54-2.40(m,2H),2.31-2.19(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.87-1.73(m,1H),1.19(qd,J＝12.6,3.1Hz,1H)。
步骤B：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b- 六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-氧负基四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式异构体的混 合物
将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(332mg，0.529mmol)在MeOH(4.8mL)中的混合物用高碘酸钠(124mg，0.582mmol)在水(1.2mL)中的溶液处理，并且将所得悬浮液在室温下搅拌。22.5h后，将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥并且浓缩以提供作为灰白色固体的((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-氧负基四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮的顺式和反式异构体(约60:40)的混合物(358mg，>100％产率，通过NMR，含有按重量计约5％的残留溶剂)。LCMS m/z 644.2(M+H)+,HPLC tR0.98min(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.96(m,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.99-6.89(m,2H),4.75(dd,J＝12.1,4.6Hz,1H),4.12-3.99(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.47-3.18(2m,2H),2.90-1.72(m,12H)。
步骤C：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b- 六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式 异构体的混合物
将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-氧负基四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(顺式和反式异构体的混合物；343mg，0.533mmol)、氨基甲酸铵(166mg，2.132mmol)和二乙酸碘苯(515mg，1.60mmol)的混合物用MeOH(7mL)处理，短暂超声处理，并且在室温下剧烈搅拌。80min后，添加另外的氨基甲酸铵(166mg，2.132mmol)和二乙酸碘苯(77mg，0.240mmol)并且继续在室温下搅拌。再过2.75h后，将混合物浓缩，并且将残余物在水与EtOAc之间分配。将水相再次用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并且浓缩。使残余物在硅胶(40g)上经受用MeOH-DCM(从0-7.5％的梯度)洗脱的柱色谱法以提供作为白色玻璃状固体的((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的顺式和反式异构体的混合物(354mg，92％产率)。LCMS m/z 659.1(M+H)+,HPLC tR 0.88,0.90min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.8,5.0,1.9Hz,2H),7.18(s,1H),6.98-6.90(m,2H),4.82-4.69(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.66(ddd,J＝14.6,8.1,1.8Hz,1H),3.58-3.38(m,2H),3.20-3.01(m,2H),2.73(qt,J＝8.3,3.9Hz,1H),2.64(dt,J＝14.7,9.9Hz,1H),2.58-2.34(m,5H),2.26(ddd,J＝14.4,7.2,3.2Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),1.28-1.16(m,1H)。
使用用于制备实施例7的程序或相似程序使用适当的酸和胺起始材料制备表4中的实施例。
表4
实施例11和12
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢- 3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮(两种纯手性立体 异构体)
通过手性SFC使用以下条件分离((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的顺式和反式异构体的混合物的样品(实施例8；320mg，0.457mmol)：柱：Cellulose-4(3x250)mm，5μm(Phenomenex Inc.)；柱温35℃；CO2流速120mL/min；共溶剂45％MeOH；流速0.9mL/min；注射体积2mL。用tR 3.6min洗脱的峰1提供了作为白色玻璃状固体的((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的一种纯手性立体异构体(实施例11；176mg，58％产率)。LCMS m/z 659.1(M+H)+,HPLC tR 0.91min(方法A)。1HNMR(499MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.94(t,J＝8.5Hz,2H),4.76(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),4.11-3.98(m,1H),3.81(td,J＝9.6,2.1Hz,1H),3.66(ddd,J＝14.6,8.0,1.8Hz,1H),3.58-3.39(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.74(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),2.64(dt,J＝14.7,9.8Hz,1H),2.57-2.43(m,4H),2.43-2.34(m,1H),2.25(ddd,J＝10.7,7.2,3.3Hz,1H),1.89-1.79(m,1H),1.32-1.11(m,1H)[宽NH，在约δ1.8处]。
用tR 6.5min洗脱的峰2提供了作为白色玻璃状固体的((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的另一种纯手性立体异构体(实施例12；88mg，29％产率)。LCMS m/z 659.2(M+H)+,HPLC tR 0.92min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.95(t,J＝8.5Hz,2H),4.76(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.81(td,J＝9.5,2.1Hz,1H),3.66(ddd,J＝14.6,8.0,1.8Hz,1H),3.52(br.s.,2H),3.14-3.01(m,2H),2.72(tt,J＝7.9,3.9Hz,1H),2.64(dt,J＝14.7,9.8Hz,1H),2.58-2.35(m,5H),2.32-2.22(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.28-1.16(m,1H)[宽NH，约δ1.8]。
未测定实施例11和12的1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基部分的绝对构型。
实施例13
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢- 3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮(单一纯手 性立体异构体)
将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的单一纯手性立体异构体(实施例11，来自SFC峰1；25mg，0.038mmol)和多聚甲醛(4.6mg，0.152mmol)在MeCN(0.5mL)中的混合物用TFA(0.012mL，0.152mmol)和三乙基硅烷(0.018mL，0.114mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌。19.5h后，通过制备型HPLC(方法E，梯度40％-80％B)将混合物纯化以提供((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的单一纯手性立体异构体(23.4mg，90％产率)。LCMSm/z 673.4(M+H)+,HPLC tR 1.99min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.81(m,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.28-7.19(m,2H),4.71-4.53(m,1H),3.84-2.97(m,11H),2.85-2.55(m,4H),2.34-1.76(m,5H)。未测定1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基部分的绝对构型。
实施例14
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢- 3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮(单一纯手 性立体异构体)
使用实施例13的程序，将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的单一纯手性立体异构体(实施例12，来自SFC峰2)转化为((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的单一纯手性立体异构体，产率为67％。LCMSm/z 673.2(M+H)+,HPLC tR 2.05min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.82(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.38-7.30(m,3H),7.28-7.17(m,2H),4.73-4.55(m,1H),3.79-2.93(m,11H),2.84-2.60(m,4H),2.34-1.80(m,5H)。未测定1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基部分的绝对构型。
实施例15
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b- 六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)乙酰胺(单一纯手性 立体异构体)
将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的单一纯手性立体异构体(实施例11，来自SFC峰1；25mg，0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用吡啶(0.15mL)处理并且在冰-水浴上冷却。将溶液用乙酸酐(11μL，0.114mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌。15.5h后，通过制备型HPLC(方法E，梯度40％-80％B)将混合物纯化以提供N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)乙酰胺的单一纯手性立体异构体(20.9mg，79％产率)。LCMS m/z 701.3(M+H)+,HPLC tR 2.06min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.82(m,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.28(m,3H),7.27-7.17(m,2H),4.69-4.51(m,1H),4.01-3.60(m,7H),3.48-2.58(m,5H),2.34-1.72(m,8H)。未测定1-(乙酰基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基部分的绝对构型。
实施例16
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b- 六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)乙酰胺(单一纯手性 立体异构体)
使用实施例15的程序，将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的单一纯手性立体异构体(实施例12，来自SFC峰2)转化为N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)乙酰胺的单一纯手性立体异构体，产率为65％。LCMSm/z 701.5(M+H)+,HPLC tR 2.05min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.83(m,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.28-7.19(m,2H),4.71-4.54(m,1H),3.84-3.13(m,7H),2.98-2.55(m,3H),2.35-1.99(m,5H),1.99-1.92(2s,3H),1.87(t,J＝14.0Hz,1H),1.58-1.21(m,1H)。未测定1-(乙酰基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基部分的绝对构型。
实施例17
9b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡 咯并[2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮，顺式和反式异构 体的混合物
将(4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-噻喃-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯(实施例6；88mg，0.116mmol)在MeOH(1.25mL)中的溶液用乙酸(0.133mL，2.32mmol)、30％甲醛水溶液(0.106mL，1.16mmol)和氰基硼氢化钠(72.8mg，1.16mmol)处理，并且在室温下搅拌。2h后，添加另外的甲醛(0.106mL，1.16mmol)和氰基硼氢化钠(72.8mg，1.16mmol)，并且在室温下继续搅拌4天。将混合物用EtOAc稀释，依次用1M HCl水溶液(两次)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物溶解于DCM(1mL)中，用在二噁烷(1mL)中的4M HCl处理，并且允许在室温下静置。80min后，将混合物浓缩。通过制备型HPLC(方法E，梯度40％-80％B)将残余物纯化以提供9b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮的顺式和反式异构体的混合物(53.6mg，67％产率)。LCMS m/z 674.4(M+H)+,HPLC tR 1.88,1.92min，比率57:43(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.72-7.82(m,1H),7.26-7.39(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.10(br d,J＝8.2Hz,1H),6.56-6.65(m,1H),4.65-4.81(m,1H),3.42-3.86(m,2H),2.94-3.22(m,3H),2.55-2.89(m+s,9H),1.83-2.26(m,4H)。
实施例18和19
(4-氟-1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺 酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(两种纯手性 立体异构体)
将((3aR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3(2H,3aH,9bH)-基)(4-羟基-1-亚氨基-1-氧负基四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(实施例9；75mg，0.111mmol)在DCM(2mL)中的溶液在室温下在氮气下搅拌并且用DAST(0.059mL，0.445mmol)处理。将橙色溶液在室温下搅拌15.75h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理并且用DCM萃取。将有机相干燥并且浓缩，并且使残余物在硅胶(12g)上经受用MeOH-DCM(梯度从0-10％)洗脱的柱色谱法以提供棕色胶状物。通过制备型HPLC(方法F，梯度20％-100％B)将其进一步纯化。用tR 7.84min洗脱的峰1提供了(4-氟-1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮的一种纯手性立体异构体(实施例18；1.9mg，2.5％产率)。LCMSm/z 677.2(M+H)+,HPLC tR 0.95min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(br d,J＝8.2Hz,1H),7.25(br dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),7.20(s,1H),6.96(t,J＝8.4Hz,2H),4.88(br dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),4.15-4.27(m,1H),3.97-4.07(m,1H),3.48-3.93(m,4H),2.71-2.96(m,4H),2.58-2.71(m,1H),2.50-2.59(m,2H),2.40-2.49(m,1H),1.83-1.97(m,1H),1.37-1.25(m,1H)。
用tR 8.07min洗脱的峰2提供了(4-氟-1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮的另一种纯手性立体异构体(实施例19；2.0mg，2.7％产率)。LCMS m/z677.1(M+H)+,HPLC tR 0.96min(方法A)。1H NMR(499MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(br d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.20(s,1H),6.96(t,J＝8.4Hz,2H),4.90(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),4.14-4.27(m,1H),4.00-4.08(m,1H),3.45-3.72(m,4H),2.70-3.16(m,4H),2.64(dt,J＝14.8,9.8Hz,1H),2.49-2.60(m,2H),2.35-2.47(m,1H),1.84-2.01(m,1H),1.30-1.38(m,1H)。
未测定实施例18和19的4-氟-1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基部分的绝对构型。
通用RORγGal4报告基因测定
通过在Jurkat细胞中的Gal4-荧光素酶报告基因测定中抑制发光来测量潜在配体对RORγ的反向激动剂活性。
将稳定过表达RORγ受体的Jurkat细胞(Jurkat pEx/Gal/hRORγCLBD/HYGpG5luc/blast)以10,000细胞/孔的浓度接种到384孔固体白细胞培养板(Perkin Elmer#6007899)中的含有0.1％BSA、100X HEPES(Gibco 15360-080)、100mM丙酮酸钠(Gibco11360-040)、50mg/mL潮霉素B(Invitrogen 10687-010)和10mg/mL杀稻瘟素(InvitrogenR210-01)的测定缓冲液RPMI 1640(Gibco 11875-085 1L)中。将100nL 3倍连续稀释的测试化合物(终浓度范围为从40μM至0.67nM)添加至细胞，然后将其孵育过夜。
第二天，将细胞用10μL Steady-Glo荧光素酶测定系统(Promega目录号EZ550)裂解并且立即分析。测定IC50值。IC50值被定义为将荧光素酶活性降低50％所需的测试化合物浓度，并且使用四参数逻辑斯谛方程拟合标准化数据来计算。
下面提供了RORγGal4测定中本发明化合物的IC50值。

Claims (21)

1.一种式(I)的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
V和Y独立地是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1在每次出现时独立地选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基(例如-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R6和R7合在一起是＝O；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；
t是0或1；并且
w是1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，具有式Ia
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1在每次出现时独立地选自氢、CD3、卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)；或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
3.根据权利要求2的化合物，具有下式
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个
Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；
O(C1-6烷基)；或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，具有下式
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y是5或6元芳香族或杂芳香族环；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，具有下式
其中
X是-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
R1选自卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基、被0-3个R1a取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环以及被0-3个R1a取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R1a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R1d在每次出现时独立地是氢、CD3、卤素、CF3、和C1-C4烷基；
R2是
R2a和R2b在每次出现时独立地是氢、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R2c是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；以及被0-3个R3a取代的苯基、或被0-3个R3a取代的含有1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的4-10元杂环，或者位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5-7元碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p中的杂原子的5-7元杂环，二者均任选被0-3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地是氢、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者
R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成3至6元螺碳环或螺杂环；
R6和R7独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-苯基、或被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
或者都附接在同一个氮原子上的一个R11和第二R11二者组合形成被0-4个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Re取代的C2-6烯基、被0-3个Re取代的C2-6炔基、-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地是氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CR1bR1c)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基或被0-4个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5-7元杂环或被0-3个Rf取代的-(CR1bR1c)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3；O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O、P(＝O)和S(O)p中的杂原子的任选经取代的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选地被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m是0、1、2或3
n是0、1或2；
p和q在每次出现时独立地是0、1、或2；
r是0、1、2、3、或4；并且
w是1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6的化合物，具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6的化合物，具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
10.根据权利要求7的化合物，其中，
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb、和被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-苯基，
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；并且
R3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
11.根据权利要求8的化合物，其中，
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR1bR1c)r-ORb、和被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-苯基，
R3在每次出现时独立地是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CR1bR1c)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p中的杂原子的-(CR1bR1c)r-5-10元杂环；并且
R3b在每次出现时独立地是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10的化合物，其中，
R1是被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素或被0-3个Ra取代的C1-6烷基，
R3是氢、卤素、环丙基或C1-6烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11的化合物，其中，
R1是被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地是氢、CF3、卤素或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、环丙基或C1-6烷基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
14.根据权利要求12的化合物，其中，
R1是
R3是F、Cl、环丙基或甲基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13的化合物，其中，
R1是
R3是F、Cl、环丙基或甲基；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
16.根据权利要求14的化合物，其中，
R2是：
17.根据权利要求15的化合物，其中，
R2是：
18.一种化合物，其选自以下：
(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
(9b-((3-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)(7-(全氟丙-2-基)-9b-(苯基磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮、
(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,3a,4,9b-四氢色烯并[3,4-b]吡咯-3(2H)-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-4-甲基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-羟基-1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-亚氨基六氢-1λ6-噻喃-4-甲腈1-氧化物、
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、(11&12)
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(甲基亚氨基)-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)乙酰胺、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-1-氧负基四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚基)乙酰胺、
9b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-基)(1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)甲酮、
(4-氟-1-亚氨基-1-氧负基六氢-1λ6-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮、(18&19)
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
20.一种治疗受试者中的选自自身免疫疾病或障碍、哮喘、过敏性疾病或障碍、代谢疾病或障碍和癌症中的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者给权利要求19的方法，其中，该自身免疫疾病或障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
21.权利要求19的方法，其中，该自身免疫疾病或障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
CN201780076072.6A 2016-10-10 2017-10-09 作为γ调节剂的三环砜 Pending CN110072848A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406085P 2016-10-10 2016-10-10
US62/406,085 2016-10-10
PCT/US2017/055687 WO2018071314A1 (en) 2016-10-10 2017-10-09 Tricyclic sulfones as ror gamma modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110072848A true CN110072848A (zh) 2019-07-30

Family

ID=60153546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780076072.6A Pending CN110072848A (zh) 2016-10-10 2017-10-09 作为γ调节剂的三环砜

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10968177B2 (zh)
EP (1) EP3523279A1 (zh)
JP (1) JP2019529522A (zh)
KR (1) KR20190057388A (zh)
CN (1) CN110072848A (zh)
MA (1) MA46461A (zh)
WO (1) WO2018071314A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004198A (zh) * 2019-12-24 2020-04-14 温州大学新材料与产业技术研究院 一种苯并吡喃衍生物的合成方法
CN115103835A (zh) * 2019-09-16 2022-09-23 戴斯阿尔法公司 Il-17a调节剂及其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102506326B1 (ko) * 2016-10-13 2023-03-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ror 감마 조정제로서의 헤테로시클릭 술폰

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084595A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Schering Corporation Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
WO2015103509A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators
WO2016179460A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfones as rorϒ modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200403240A (en) 2002-06-28 2004-03-01 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2013134660A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Fibrogen, Inc. 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors
EP2669286A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
CN105164121A (zh) 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
TW201600522A (zh) 2014-02-20 2016-01-01 赫孚孟拉羅股份公司 螺－唑酮

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084595A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Schering Corporation Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
WO2015103509A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators
WO2016179460A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfones as rorϒ modulators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115103835A (zh) * 2019-09-16 2022-09-23 戴斯阿尔法公司 Il-17a调节剂及其用途
CN111004198A (zh) * 2019-12-24 2020-04-14 温州大学新材料与产业技术研究院 一种苯并吡喃衍生物的合成方法
CN111004198B (zh) * 2019-12-24 2023-03-28 瑞安宝源化工有限公司 一种苯并吡喃衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10968177B2 (en) 2021-04-06
WO2018071314A1 (en) 2018-04-19
US20190233374A1 (en) 2019-08-01
MA46461A (fr) 2021-04-07
JP2019529522A (ja) 2019-10-17
KR20190057388A (ko) 2019-05-28
EP3523279A1 (en) 2019-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10711020B2 (en) Tricyclic sulfones as RORγ modulators
CN106132931B (zh) 碳环砜RORγ调节剂
CN103833544A (zh) 环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂
CN106061971A (zh) 吡咯烷基砜衍生物及其作为RORγ调节剂的用途
CN106459062A (zh) 作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基化合物
CN109996792A (zh) 具有在治疗cns疾病和疼痛中作为毒蕈碱性m1和/或m4受体的调节剂的活性的杂环化合物
CN112566916A (zh) 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
CN107922353A (zh) Ido抑制剂
CN110072848A (zh) 作为γ调节剂的三环砜
CN110049985A (zh) 作为RORγ调节剂的杂环砜类
US20050113397A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine derivative
JP7182553B2 (ja) Ｒｏｒガンマ調節剤としての三環スルホン類
CN110167930A (zh) RORγ调节剂
CN101506140B (zh) 环状11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190730