CN103833544A - 环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂 - Google Patents

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J.A.洛伯
R.L.汉森
郭直惟
R.N.帕特尔
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Abstract

本发明涉及环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂。本发明提供作为11-β-羟类固醇脱氢酶I(第一型)抑制剂的新颖化合物。11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂适用于治疗、预防需要11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂疗法的疾病或减缓该疾病的进展。这些新颖化合物具有如下结构：

Description

环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂
本申请是申请日为2007年8月23日，申请号为200780031017.1(国际申请号为PCT／US2007／076593)，发明名称为“环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
【背景技术】
类固醇激素皮质醇为许多生理学过程的关键调节剂。然而，如库欣氏病(Cushing′s Disease)中所存在的皮质醇过量引起严重的代谢异常，包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖症及骨质疏松症。然而，许多患有这些疾病的患者并不展示血浆皮质醇含量的显著增加。除血浆皮质醇外，个别组织亦可通过将非活性皮质酮就地转化为活性激素皮质醇来调节其糖皮质激素状况。实际上，正常高血浆浓度的皮质酮可随时供应用于通过胞内酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型(11β-HSD1)转化为皮质醇的前驱物。
11β-HSD1为酶的短链脱氢酶超家族的成员。11β-HSD1根据其表现及活性程度通过催化皮质酮向皮质醇的转化控制细胞内糖皮质激素状况。以此方式，11β-HSD1可决定器官的总体代谢状态。11β-HSD1以高含量表达于肝中且以较低含量表达于许多包括脂肪、CNS、胰腺及垂体的代谢活性组织中。以肝为例，据预测较高程度的11β-HSD1活性将刺激葡糖新生及总体葡萄糖产量。相反，11β-HSD1活性的降低将下调葡糖新生，从而导致较低血浆葡萄糖含量。
已进行多种支持该假说的研究。举例而言，仅于脂肪组织中表达2倍于正常含量的11β-HSD1的转基因小鼠展示腹部肥胖、高血糖症及胰岛素抵抗(H.Masuzaki,J.Paterson，H.Shinyama，N.M.Morton，J.J.Mullins，J.R.Seckl，J.S.Flier，″A Transgenic Model of Visceral Obesltyand the Metabolic Syndrome″，Science，294：2166-2170(2001))。相反，当通过同源重组去除11β-HSD1基因时，所得小鼠对饮食诱发的肥胖症及伴随的葡萄糖代谢调节异常具有抵抗性(N.M.Morton，J.M.Paterson，H.Masuzaki，M.C.Holmes，B.Staels，C.Fievet，B.R.Walker，J.S.Flier，J.J.Mullings，J.R.Seckl，″Novel Adipose Tissue-MediatedResistance to Diet-induced Visceral Obesity in11β-HydroxysteroidDehydrogenase Type1-Deficient Mice″，Diabetes，53：931-938(2004))。另外，用11β-HSD1的特异性抑制剂处理肥胖症及糖尿病的遗传小鼠模型(ob／ob、db／db及KKAy小鼠)使得来自肝的葡萄糖产量降低及胰岛素敏感性总体增加(P.Alberts，C.Nilsson，G.Selen，L.O.M.Engblom，N.H.M.Edling，S.Norling，G.Klingstrom，C.Larsson，M.Forsgren，M.Ashkzari，C.E.Nilsson，M.Fiedler，E.Bergqvist，B.Ohman，E.Bjorkstrand，L.B.Abrahmsen，″SelectiVe Inhibition of11β-Hydroxysteroid DehydrogenaseType I Improves Hepatic InsulingSensitiVity in Hyperglycemic Mice Strains″，Endocrinology，144：4755-4762(2003))。此外，已证明11β-HSD1的抑制剂有效治疗以高脂肪饲喂的小鼠中的代谢症候群及动脉粥样硬化(Hermanowski-Vosatka等人，J.Exp.Med.，202(4)：517-527(2002))。部分基于这些研究，相信皮质醇含量的局部控制在这些模型系统中的代谢疾病中是重要的。另外，这些研究的结果亦暗示11β-HSD1的抑制将是治疗诸如2型糖尿病、肥胖症及代谢症候群的代谢疾病的可行策略。
对该想法的进一步支持为一系列初步临床研究的结果。举例而言，若干报导已展示来自肥胖个体的脂肪组织具有较高程度的11β-HSD1活性。另外，利用甘珀酸(衍生自甘草)，其抑制11β-HSD1与11β-HSD2(在肾中使皮质醇转化为皮质酮)的天然产物)的研究已展示有前途的结果。在患有2型糖尿病的略微过重个体中利用甘珀酸的7天双盲安慰剂对照交叉研究展示出，经抑制剂而非安慰剂组治疗的患者显示肝葡萄糖产量降低(R.C.Andrews，O.Rooyackers，B.R.Walker，J.Clin.Endocrino1.Metab.，88：285-291(2003))。该观察结果与肝中11β-HSD1的抑制一致。这些临床前及早期临床研究的结果强烈支持以下观点：用有效且具选择性的11β-HSD1抑制剂治疗对患有2型糖尿病、肥胖症及代谢症候群的患者而言将为有效疗法。
发明概述
根据本发明，提供具有式I的一般结构的化合物：
Figure BDA0000467619820000031
其中m、A、X、W及Z如下文所定义。
本发明的化合物抑制酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗多种与11-β-羟类固醇脱氢酶第一型相关的疾病或病症，诸如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢症候群及其组成病状、炎性疾病及其它疾病。可根据本发明预防、抑制或治疗的与酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的活性相关的疾病或病症的实例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症(急性冠状症候群、心肌梗塞、心绞痛、周边血管疾病、间歇性跛行)、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢症候群、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨骼疾病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良、青光眼及炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、库欣氏病、阿兹海默氏病(Alzheimer′s Disease)及骨关节炎)。
本发明提供式I化合物、使用这些化合物的医药组合物及使用这些化合物的方法。具体地说，本发明提供包含单独的或与医药学上可接受的载剂组合的、治疗有效量的式I化合物的医药组合物。
另外，根据本发明，提供预防、抑制或治疗诸如上文及下文所定义与酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其中向哺乳动物(亦即，人类，需要治疗的患者)给予治疗有效量的式I化合物。
本发明的化合物可单独或与本发明的其它化合物组合或与一或多种其它药剂组合使用。
另外，本发明提供预防、抑制或治疗上文及下文所定义的疾病的方法，其中向哺乳动物(亦即，人类，需要治疗的患者)给予治疗有效量的式I化合物与另一式I化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
发明详述
根据本发明，提供式I化合物：
Figure BDA0000467619820000041
其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或盐，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的5至20员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)C(=O)OH、-C(=O)NR9R9、四唑基，或-C(=O)NHS(O)2R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-、(-CR8aR8b-)m-N(R14)-、C2-6环烷基、烯基或炔基，其中该环烷基或烯基可任选地被一个或多个R8a取代；
m为1-3；
Z为-CN、C3-10烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为W及Z或当W不存在时的X及Z与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R讣在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R9a取代且杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-C(=NR15)NR15R15、-NHC(=NR15)NR15R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基；且
其限制条件为：
(i)当W不存在，Z为苯基，X为-C(=O)OH、低级烷基或四唑基时，A不为双环(2,2,1)庚烷基、双环(2,2,1)庚烯基、双环(2,2,2)辛烷基或双环(2,2,2)辛烯基；
(ii)当W不存在，Z为任选地取代的苯基或杂环基，X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9且R9为氢或低级烷基时，A不为8-氮杂双环(3.2.1)辛烷基；
(iii)该化合物不为具有如下结构的化合物：
Figure BDA0000467619820000071
其中R为任选地取代的苯基；
(iv)该化合物不为具有如下结构的化合物：
Figure BDA0000467619820000072
(v)该化合物不为具有如下结构的化合物：
Figure BDA0000467619820000073
(vi)该化合物不为具有如下结构的化合物：
(vii)该化合物不为具有如下结构的化合物：
Figure BDA0000467619820000081
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的5至20员非芳族双环、三环或多环状环，其经至少一个R4取代。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的6至15员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-、(-CR8aR8b-)m-N(R14)-或烯基，其中该烯基可任选地被一个或多个R8a取代；
m为1-3；
Z为CN、C3-10烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R卧在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
在又一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-或烯基，其中该烯基可任选地被一个或多个R8a取代；
m为1-2；
Z为CN、C3-10烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b)m-O-或烯基，其中该烯基可任选地被一个或多个R8a取代；
m为1-2；
Z为环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
在又一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b)m-O-或烯基，其中该烯基可任选地被一个或多个R8a取代；
m为1-2；
Z为芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
在一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、-(CR8aR8b)m-O-或烯基，其中该烯基可任选地被一个或多个R幻取代；
m为1-2；
Z为芳基、芳基烷基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且该杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、烯基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基或杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一个或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
在又一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9；
W不存在，或为(-CR8aR8b-)小(-CR8aR8b)m-O-或烯基，其中该烯基可任选地被一个或多个R8a取代；
m为1-2；
Z为芳基、芳基烷基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且该杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10、-C(=O)R10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R8a及R8b连同两者所连接的碳一起形成3至7员环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子且任选地被0-3个R9a取代；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一个或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R山在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9；
W不存在，或为(-CR8aR8b-)m或(-CR8aR8b)m-O-；
m为1-2；
Z为芳基、芳基烷基或杂环基烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且该杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m或-(CR8aR8b)m-O-；
m为1-2；
Z为芳基或芳基烷基，其两者可任选地被一个或多个R4取代；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R讣在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基或杂环基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至14员非芳族双环、三环或多环状环，其可任选地被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m或-(CR8aR8b)m-O-；
m为1-2；
Z为芳基或芳基烷基，其两者可任选地被一个或多个R4取代；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢、烷基或芳基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O、)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基或杂环基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一个或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至12员非芳族双环、三环或多环状环，其被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m；
m为1-2；
Z为芳基或芳基烷基，其两者可任选地被一个或多个R4取代；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基、芳基或杂环基；
R8a在每次出现时独立地为氢或烷基；
R卧在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN、-OR10或-C(=O)NR9R9，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基或杂环基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一个或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、芳基、芳基烷基或杂环基，其中该烷基、芳基、芳基烷基或杂环基可任选地被0-3个R1()a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至12员非芳族双环、三环或多环状环，其被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m；
m为1；
Z为芳基或芳基烷基，其两者可任选地被一个或多个R4取代；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基或芳基；
R8a在每次出现时独立地为氢或烷基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN或-OR10，其中该烷基可任选地被一个或多个R9a取代；或
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基、芳基或杂环基，其中该烷基、芳基或杂环基可任选地被0-5个R9a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14或-NR14C(=O)NR14R14，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、芳基或杂环基，其中该烷基、芳基或杂环基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8或-NR14S(O2)R8；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8或-NR15S(O2)R8；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基或芳基。
在另一实施方案中，式I化合物为那些化合物，其中：
A为任选地含有1-3个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的杂原子的7至10员非芳族双环、三环或多环状环，其被一个或多个R4取代；
X为-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m；
m为1；
Z为芳基或芳基烷基，其两者可任选地被一个或多个R4取代；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R5取代；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-C(=O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(=O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(=O)OR9、-S(O)2NR9C(=O)NR9R9、-C(=O)NR9S(O)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-NR9C(=O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为烷基或芳基；
R8a在每次出现时独立地为氢或烷基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH、烷基、-OH、卤基、-CN或-OR10；
R9在每次出现时独立地为氢、烷基、烷氧基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O、S、S(O)及S(O)2的其它杂原子的不饱和、饱和或部分饱和环，其中该环可任选地被一个或多个R9a取代或与一或多个R9a稠合；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14或-NR14C(=O)NR14R14，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8或-NR14S(O2)R8；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8或-NR15S(O2)R8；且
R15在每次出现时独立地选自氢或烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物选自实施例中所例示的化合物。
在另一实施方案中，本发明关于医药组合物，其中仅包含、或任选地与医药学上可接受的载剂及／或一种或多种其它药剂组合地包含治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于抑制酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的活性的方法，该方法包含向有需要的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗与酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的活性相关的疾病进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
可根据本发明预防、抑制或治疗的与酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的活性相关的疾病或病症的实施例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化、急性冠状症候群、心肌梗塞、心绞痛、周边血管疾病、间歇性跛行、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢症候群、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨骼疾病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良、青光眼、类风湿性关节炎、库欣氏病、阿兹海默氏病及骨关节炎。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗以下疾病进展或发作的方法：糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常、高血压、认知损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼、库欣氏病及代谢症候群，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在又一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗糖尿病进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在又一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗高血糖症进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗肥胖症进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗血脂异常进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗高血压进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗认知损伤进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗类风湿性关节炎进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗骨关节炎进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗代谢症候群进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗青光眼进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明关于预防、抑制或治疗库欣氏病进展或发作的方法，该方法包含向需要预防、抑制或治疗的例如人类患者的哺乳动物患者单独地、或任选地与本发明的另一化合物及／或至少一种其它类型的治疗剂组合地给予治疗有效量的本发明化合物。
在一实施方案中，本发明提供制备式Ih或Ii化合物的方法：
Figure BDA0000467619820000351
其中A、X、W及Z如以上所定义；
该方法包含用选自由毕赤酵母属(Pichia)、汉森酵母属(Hansenula)、假丝酵母属(Candida)或红酵母属(Rhodotorula)组成的群的微生物产生的诸如酮还原酶的酶促还原酶还原式If的外消旋化合物：
Figure BDA0000467619820000361
在一实施方案中，毕赤酵母属的菌株为膜毕赤酵母(Pichiamembranafaciens)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、西弗毕赤酵母(Pichia ciferrii)或森林毕赤酵母(Pichia silvicola)。在另一实施方案中，汉森酵母属的菌株为弗比汉森酵母(Hansenula fabianii)或多形汉森酵母(Hansenula polymorpha)。在另一实施方案中，假丝酵母属的菌株为产朊假丝酵母(Candida utilis)或波地假丝酵母(Candida boidini)。在又一实施方案中，红酵母属的菌株为粘红酵母(Rhodotorula glutinis)。
在另一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中通过以下步骤进行利用酶的还原：
将式If的酮化合物引入其中微生物正在发酵的培养基中以形成反应混合物，其中酶同时形成且还原外消旋化合物；或
使微生物发酵直至实现充分生长，及
将外消旋化合物引入其中式If的酮化合物被酶还原的微生物中。
在又一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中添加至反应混合物中的式If酮化合物的量最高达每升反应混合物约50g。
在又一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中将酶分离且任选地被纯化。
在一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中通过使式If酮化合物与酶反应进行酶还原，该酶在与酮化合物接触之前事先分离且任选地被纯化。
在另一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中酶来源于细胞提取物。
在又一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中酶获自弗比汉森酵母。在一实施方案中，酶获自弗比汉森酵母菌株SCl3894(ATCC58045)。
在另一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中，以酮输入的重量计，酶提供大于60重量％的式Ih或Ii化合物的反应产率。
在又一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中该方法提供对映异构过量大于95％的式Ih或Ii化合物。
在又一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中酶还原在约5.0与约9.0之间的pH值下进行。
在一实施方案中，本发明提供制备供由式If化合物制备式Ih或Ii化合物用的酶的方法，该方法包含：
(a)
(i)在允许酶表达的条件下的生长培养基中提供选自由毕赤酵母属、汉森酵母属、假丝酵母属或红酵母属组成的群的微生物，或
(ii)将编码酶的基因引入宿主微生物中以重组表达，将宿主微生物引入到处于允许酶表达的条件下的生长培养基中，且使其生长且表达酶；
(b)任选地自生长培养基中提取酶；及
(c)任选地纯化酶。
在另一实施方案中，提供制备供制备式Ih或Ii化合物用的酶的方法，其中提取酶的方法包含使微生物的细胞溶解且分离酶。
在又一实施方案中，提供制备供制备式Ih或Ii化合物用的酶的方法，其中纯化酶的方法包含离子交换层析、疏水层析及羟磷灰石层析。
在一实施方案中，提供制备式Ih或Ii化合物的方法，其中
(a)
(i)在允许酶表达的条件下的生长培养基中提供微生物，或
(ii)将编码酶的基因引入到宿主微生物中以重组表达，将宿主微生物引入处于允许酶表达的条件下的生长培养基中，且使其生长且表达酶；及
(b)使酶与式If化合物反应以产生所需化合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备式Ih化合物的方法，该方法包含使式If化合物与NADP或NADPH、葡糖脱氢酶、葡萄糖及酮还原酶反应以提供化合物Ih或Ii。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以其它特定形式体现。本发明亦涵盖本文所说明的本发明的替代方面的所有组合。应了解，本发明的任何及所有实施方案可与任何其它实施方案结合来描述本发明的其它实施方案。此外，实施方案的任何要素可与任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述其它实施方案。
定义
本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成来制备。烯烃、C=N双键及其类似物的许多几何异构体亦可存在于本文所述的化合物中，且所有这些稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体被描述且可以异构体混合物或分离的异构体形式分离。除非对特定立体化学或异构形式特定指示，否则意指结构的所有手性非对映异构体、外消旋形式及所有几何异构形式。
与其它相比，式I化合物的一对映异构体可呈现较高活性。因此，所有立体化学均视为本发明的部分。需要时，外消旋物质的分离可由HPLC使用手性管柱或由拆分使用诸如莰酰氯(camphonic chloride)的拆分剂来实现，如Steven D.Young等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy，2602-2605(1995)。
就式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在的程度而言，所有这些互变异构形式均涵盖于本文中作为本发明的部分。
如本文所使用的术语″取代″意为指定原子或环上的任一个或多个氢被选择的指定基团置换，其限制条件为不超出所指定的原子或环原子的正常原子价，且该取代产生稳定化合物。若取代基为酮基(亦即，=O)，则置换该原子上的两个氢。
当任何变量(例如，R4)在化合物的任何组成部分或式中出现多于1次时，其在每次出现时的定义与其在其它每一次出现时的定义无关。因此，例如表明一个基团被(R4)m取代且m为0-3，则该基团可任选地被至多3个R4基团取代，且R4在每次出现时独立地选自R4的定义。此外，取代基及／或变量的组合仅当这些组合产生稳定化合物时才被许可。
当与取代基所成的键被表明与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与该环上的任何原子键结。当列出取代基而未指示该取代基通过何原子键结于所给式的化合物的其余部分时，则该取代基可通过该取代基中的任何原子键结。取代基及／或变量的组合仅当这些组合产生稳定化合物时才被许可。
如本文所使用，″烷基″意欲包括在正链中含有1至20个碳、较优选1至10个碳、更优选1至8个碳的支链及直链饱和脂族烃基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一基、十二基、其各种支链异构体及其类似基团，且这些基团可任选地包括1至4个诸如以下基团的取代基：卤基(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基及／或烷基硫基。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″烯基″指正链中具有2至20个碳、较优选2至12个碳且更优选1至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括1至6个双键，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四碳三烯基及其类似基团，且其可任选地被1至4个取代基取代，这些取代基亦即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇、烷基硫基及／或本文所陈述的任何烷基取代基。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″炔基″指正链中具有2至20个碳、较优选2至12个碳且更优选2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括1个参键，诸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基及其类似基团，且其可任选地被1至4个取代基取代，这些取代基如卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇及／或烷基硫基及／或本文所陈述的任何烷基取代基。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″环烷基″包括含有1至10个环、较优选1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环状烃基，其包括单环状烷基、双环状烷基(或双环烷基)及三环状烷基，含有总计3至20个成环碳、较优选3至15个成环碳、更优选3至10个成环碳，且其可与1或2个如关于芳基所述的芳族环稠合，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二基、环己烯基、
任何这些基团均可任选地被1至4个诸如以下基团的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇及／或烷基硫基及／或任何用于烷基的取代基。
当如以上所定义的烷基在两个不同碳原子上具有与其它基团连接的单键时，其被称为″亚烷基″，且可任选地如以上关于″烷基″所定义地被取代。
当如以上所定义的烯基及如以上所定义的炔基分别在两个不同碳原子上具有用于连接的单键时，则其分别被称为″亚烯基″及″亚炔基″且可任选地如以上关于″烯基″及″炔基″所定义地被取代。
如本文所使用的″卤基″或″卤素″指氟、氯、溴及碘；且″卤代烷基″意指包括具有指定数目碳原子的被一个或多个卤素取代(例如，-CvFw，其中v=1至3且w=1至(2v+1))的支链与直链饱和脂族烃基，例如CF3。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″芳基″指环部分含有6至10个碳的单环及双环状芳族基团(诸如苯基或包括1-萘基及2-萘基的萘基)且可任选地包括1至3个与碳环或杂环稠合的其它环(诸如芳环、环烷基环、杂芳环或环杂烷基环)，
例如
且可任选地通过可用碳原子被1、2或3个例如以下基团的取代基取代：氢、卤基、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2个取代基(为烷基、芳基或定义中所提及的任何其它芳基化合物)的被取代氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基及／或任何本文所述的烷基取代基。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″低级烷氧基″、″烷氧基″、″芳氧基″或″芳烷氧基″包括与氧原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″氨基″指可经一个或两个可相同或不同的取代基取代的氨基，这些取代基诸如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫基烷基。这些取代基可进一步被羧酸及／或任何R1基团或以上所述的R1的取代基取代。另外，氨基取代基可连同其所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
Figure BDA0000467619820000421
基、4-吗啉基、4-噻吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂
Figure BDA0000467619820000422
基，其任选地被烷基、烷氧基、烷基硫基、卤基、三氟甲基或羟基取代。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″低级烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或″芳烷基硫基″包括与硫原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，否则如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″低级烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳基烷基氨基″包括与氮原子连接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
如本文所使用，术语″杂环基″、″杂环系″或″杂环″意指饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)，且其由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、NH、O及S组成的群的杂原子组成的稳定3至14员单环、双环或三环状杂环，且包括其中任何以上所定义的杂环与苯环稠合的任何双环状基团。氮及硫杂原子可任选地被氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子与其侧基连接以产生稳定结构。本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代，只要所得化合物为稳定的。若特定说明，则杂环中的氮可任选地被季铵化。较优选为当杂环中的S及O原子的总数目超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。如本文所使用，术语″芳族杂环系″或″杂芳基″意指由碳原子及1至4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子组成、且在性质上属于芳族的稳定5至7员单环或双环或7至10员双环状杂环芳族环。
杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、azociny1、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000467619820000431
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异
Figure BDA0000467619820000432
唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异
Figure BDA0000467619820000433
唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、
Figure BDA0000467619820000434
二唑基、1,2,3-
Figure BDA0000467619820000435
二唑基、1,2,4-
Figure BDA0000467619820000436
二唑基、1,2,5-
Figure BDA0000467619820000437
二唑基、1,3,4-
Figure BDA0000467619820000438
二唑基、
Figure BDA0000467619820000439
唑烷基、
Figure BDA00004676198200004310
唑基、唑烷基
Figure BDA00004676198200004312
啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡
Figure BDA00004676198200004314
噻基、啡嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、呲啶并
Figure BDA00004676198200004315
唑、呲啶并咪唑、呲啶并噻唑、呲啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并
Figure BDA00004676198200004316
唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基及呫吨基。在本发明的另一方面中，杂环包括(但不限于)吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并
Figure BDA00004676198200004317
唑基、苯并异
Figure BDA00004676198200004318
唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基(piperonyl)、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、噻唑基、
Figure BDA00004676198200004319
唑基、吡嗪基及嘧啶基。亦包括含有(例如)上述杂环的稠环及螺环化合物。
杂芳基的实例为1H-吲唑、2H,6H-1,5,2--二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、azocinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00004676198200004320
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异
Figure BDA00004676198200004321
唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、
Figure BDA0000467619820000442
二唑基、1,2,3-
Figure BDA0000467619820000443
二唑基、1,2,4-
Figure BDA0000467619820000444
二唑基、1,2,5-
Figure BDA0000467619820000445
二唑基、1,3,4-
Figure BDA0000467619820000446
二唑基、
Figure BDA0000467619820000447
唑烷基、唑基、
Figure BDA0000467619820000449
唑烷基
Figure BDA00004676198200004410
啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噻基、啡
Figure BDA00004676198200004412
嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并
Figure BDA00004676198200004413
唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并
Figure BDA00004676198200004414
唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基及呫吨基。在另一方面中，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并
Figure BDA00004676198200004415
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异
Figure BDA00004676198200004416
唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BDA00004676198200004417
唑基、
Figure BDA00004676198200004418
唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″杂环烷基″或″杂环基″指通过C原子或杂原子与烷基链连接的如以上所定义的杂环基。
如本文所使用单独或作为另一基团的部分的术语″杂芳基烷基″或″杂芳基烯基″指通过C原子或杂原子与如以上所定义的烷基链、亚烷基或亚烯基连接的如以上所定义的杂芳基。
如本文所使用的术语″氰基″指-CN基团。
如本文所使用的术语″硝基″指-NO2基团。
如本文所使用的术语″羟基″指OH基团。
短语″医药学上可接受的″在本文中用于指在合理医学判断范围内适于与人类及动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，符合合理的效益／危险比的那些化合物、物质、组合物及／或剂型。
如本文所使用，″医药学上可接受的盐″指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过生成其酸盐或碱盐而改质。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐；及其类似物。医药学上可接受的盐包括由(例如)无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的熟知的无毒盐或季铵盐。举例而言，这些熟知无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，这些无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸及其类似物；及由有机酸制备的盐，这些有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸及其类似物。
本发明的医药学上可接受的盐可通过熟知的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或该在两者的混合物中反应来制备；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质较优选。合适盐的清单可见于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，第1418页，(1985)中，其公开的内容以引用的方式并入本文中。
任何可在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的化合物为本发明的范畴及精神内的前药。
如本文所使用的术语″前药″包括通过使用本领域技术人员已知的用于产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯及其类似物的程序使式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应所形成的酯及碳酸酯。
多种形式的前药在本项技术中为熟知的且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；
b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编，第5章，第113-191页(HarwoodAcademic Publishers，1991)；及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
这些参考文献以引用的方式并入本文中。
另外，式I化合物在其制备后较优选经分离且纯化以获得含有以重量计等于或大于99％的量的式I化合物(″大体纯″化合物I)的组合物，随后该组合物如本文所述加以使用或调配。这些″大体纯″式I化合物在本文中亦被包括作为本发明的部分。
包括呈混合物形式或呈纯或大体纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可在包括任一R取代基的任何碳原子处具有不对称中心及／或展现多态现象。因此，式I化合物可以对映异构体或非对映异构体或其混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构或对映异构产物时，其可由例如层析或分步结晶的常规方法分离。另外，式I化合物可以互变异构形式存在。式I的这些互变异构形式也包括在本文中作为本发明的部分。
″稳定化合物″及″稳定结构″意指足够稳固以能经受自反应混合物分离至适用纯度且调配为有效治疗剂的化合物。本发明意欲包含稳定化合物。
″治疗有效量″意指包括仅本发明的化合物的量或所主张的化合物的组合的量或本发明化合物与其它有效抑制11β-HSD1或有效治疗或预防酶11β-HSD1的活性相关的病症的活性成分组合的量。
如本文所使用，″进行治疗″或″治疗″包括治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)预防哺乳动物中出现的疾病病况，尤其当该哺乳动物易感染疾病病况但尚未诊断已患该疾病病况时；(b)抑制疾病病况，即，阻止其发展；及／或(c)减轻疾病病况，即，使得疾病病况退化。
合成
式I化合物可如以下反应流程及其说明以及可本领域技术人员使用的相关文献程序所示制备。这些反应的例示性试剂及程序出现在下文及应用实施例中。
流程I描述制备式IB化合物(式I化合物的子集)的方法。酮中间物II可在市面上购得，或由文献中已知的方法或由本领域技术人员已知的其它方法制备。通常称为诺文葛尔(Knoevenagel)缩合的酮II与米氏酸(Meldrum′s acid)的反应可在无水吡啶中在催化量的哌啶(Baty，J.D.，Jones，G.，Moore，C.，J.Org.Chem.，34：3295-3302(1969))或分子筛(Vogt，P.F.，Molino，B.F.，Robichaud，A.J.，Synth.Commun.，31：679-684(2001))存在下进行，或通过在CH2Cl2中的TiCl4脱水缩合来进行(Brown，R.F.C.，Coulston，K.J.，Eastwood，F.W.，Gatehouse，B.M.，Guddatt，L.W.，Luke，W.，Pfenninger，M.，Rainbow,I.，Aust.J.Chem.，37：2509-2524(1984))。二取代米氏酸亚烷基III可通过自诸如乙醇或甲醇的醇中再结晶或通过快速管柱层析加以纯化。诸如烷基或芳基的格林纳试剂(Grignard′s reagent)(Haslego，M.L.，Smith，F.X.，Synth.Commun.，10：421-427(1980))或其它有机金属试剂的亲核试剂的1，4-共轭加成可在存在或不存在Cu+盐(诸如CuBr、CuCN等)的情况下在室温下或在40℃下进行。丙二酸亚异丙酯(Iv)可通过去保护及随后在含水有机溶剂中在100至110℃下的去羧作用转化为化合物IB(J.Am.Chem.Soc.，125：6054-6055(2003))。或者，酮II与丙二腈在诸如NH4OAc或氨基酸的广泛催化剂存在下发生的诺文葛尔缩合提供亚烷基III-B，III-B可通过再结晶及／或快速管柱层析容易地被纯化。诸如烷基或芳基的格林纳试剂的亲核试剂的1，4-共轭加成可在不存在Cu+盐的情况下在0℃至室温下进行，以促成加合物IV-B，IV-B可通过标准腈水解及随后的去羧作用容易地转化为化合物IB。
Figure BDA0000467619820000481
流程II描述由式IB化合物制备式IC化合物(式I化合物的子集)的方法。(例如)用LAH或二硼烷还原IB获得的醇V可转化为相应甲磺酸酯或卤化物VI，接着在碱性条件下进行随后的消除得到烯烃VII。在氧化裂解C=C键及进一步氧化所得醛VIII之后，可获得化合物IC。
Figure BDA0000467619820000482
Figure BDA0000467619820000491
流程III描述制备式ID化合物(式IC化合物的子集，此处例示其中Z为金刚烷或取代的金刚烷)的方法。当Z为苯甲基、取代的苯甲基或其它杂芳基甲基时，用烷基卤Z-X使化合物IX的二价阴离子(例如用LiN(TMS)2或LDA产生)直接烷基化产生ID。或者，化合物ID可通过使化合物IX转化为相应酯IX-B，使IX-B经α-烷基化为IX-C，接着酯水解以提供化合物ID来合成。当Z为芳基、取代的芳基、杂芳基或其它芳族基团时，可使酮X与诸如有机锂试剂(ZCH2Li)或格林纳试剂(ZCH2Mg卤化物)的亲核试剂反应以提供三级醇XI，XI可通过酸催化重排转化为醛XII。进一步氧化醛XII产生化合物ID。
Figure BDA0000467619820000492
Figure BDA0000467619820000501
流程IV描述制备式IF及IF′化合物(式I化合物的子集)的方法。可使醛VIII(参见合成流程II)与磷酰基乙酸三乙酯反应以产生α，β-不饱和酯XIII，XIII随后可通过金属催化氢化(例如Pd／C或Pt在H2存在下)转化为酯XIV。碱性条件下水解酯产生羧酸IF′。或者，可水解XIII以直接提供相应酸IF。
存在多种使羧酸转化为α-酮酸的方法(参见综述：(a)Kovacs，L.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，112：471(1993)；(b)Cooper，A.，Chem.Rev.，83：321(1983))。流程V例示使用(氰基亚甲基)磷烷作为羰基合成组元制备式IG化合物(式I化合物的子集)的方法。也可应用文献中已知或本领域技术人员已知的其它方法。可使羧酸XV(参见流程I至IV)与(氰基亚甲基)三苯基磷烷在诸如EDCI的偶合试剂存在下反应以形成氰基酮基磷烷XVI，XVI可经氧化裂解以形成α-酮酯XVII。进一步水解酯XVII产生化合物IG(Wasserman，H.，J.Org.Chem.，59：4364(1994))。
流程VI描述制备式IH化合物(式I化合物的子集)的方法。酮II与格林纳试剂ZMgX或有机锂反应产生三级醇XVIII。用烯丙基卤进行O-烯丙基化反应可在诸如NaH的碱存在下在回流条件下进行以产生XIX，XIX可通过C=C键的氧化裂解进一步转化为IH。
Figure BDA0000467619820000521
流程VII描述制备式IJ、式XX及式IK化合物(式I化合物的子集)的方法。可使通过用诸如LDA／DMPU的碱处理羧酸XV所获得的烯醇(enolate)阴离子与多种亲电子羟基化剂反应以形成化合物IJ，这些亲电子羟基化剂诸如氧(Wassermann，H.H.等人，Tetrahedron Lett.，1731(1975))、过氧化钼-吡啶-六甲基磷酰胺(Vedeis，E.，J.Am.Chem.Soc.，96：5944(1974))、2-磺酰基
Figure BDA0000467619820000522
吖丙啶(Davis，F.A.等人，J.Org.Chem.，49：3243(1984))、过氧二碳酸二苯甲酯(Gore，M.P.，Vederas，J.C.，J.Org.Chem.，51：3700(1986))及双(三甲基硅烷基)过氧化物(TMSOOTMS)(Pohmakotr，M.，Winotai，C.，Synthetic Communications，18：2141-2146(1988))。另一方面，烯醇阴离子可与氯甲基苯甲基醚反应以产生XX。将苯甲基裂解之后，可获得酸IK。
Figure BDA0000467619820000531
流程VIII描述由易获得的物质XXI(关于XXI的合成参见流程I至III)制备式IL化合物(式I化合物的子集)的方法。将使用BBr3或HBr在乙酸中通过使XXI(当R=OMe时)去甲基化获得的苯酚XXII，通过用相应磺酰基卤或磺酸酐处理可转化为相应三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)或九氟丁磺酸酯XXIII。随后可用诸如钯(0)或镍(0)的过渡金属催化使TfO或NfO被置换为-CN，从而产生化合物IL。化合物XXIII也可用于通过文献中熟知的Pd或Ni催化的偶合条件并入多种R4基团。或者，芳基卤XXI(当R=卤基时)可通过诸如Cu(I)、Pd、Co、Ni的过渡金属催化的直接亲核置换(Ellis，G.P.，Romney-Alexander，T.M.，Chem.Rev.，87：779-794(1987)；Arvela，R.，Leadbeater，N.E.，J.Org.Chem.，68：9122-9125(2003))转化为相应腈IL。
流程IX描述制备式IM化合物(式I化合物的子集)的方法。苯酚XXII(参见流程VIII)的烷基化可在诸如NaH的碱存在下进行，以形成XXIV。将酯水解之后，可获得IM。
Figure BDA0000467619820000541
流程X描述制备式IO化合物(当A表示金刚烷时为式I化合物的子集)的方法。化合物XXV的氧化(关于合成参见流程I至III)可在诸如二甲基双环氧乙烷、高锰酸钾、二价铁-分子氧等的多种氧化条件下进行。产物及其产率视反应条件而定。这些产物可经制备型HPLC分离，且其结构可由2D NMR技术充分阐明。
Figure BDA0000467619820000542
流程XI描述制备式IP化合物(当A表示金刚烷时为式I化合物的子集)的方法。化合物IP可使用流程I、II及III容易地合成。
Figure BDA0000467619820000551
流程XII描述制备式IQa及IQb化合物(当A表示金刚烷时为式I化合物的子集)的方法。酮XXIX(参见流程X及XI)与还原剂(诸如NaBH4、LiBH4)或还原酶或其它亲核试剂(诸如有机卤化镁或有机锂)反应，形成化合物IQa。另一方面，酮XXIX可与TOSMIC在碱性条件下反应得到IQb。
流程XIII描述制备式IR化合物(当Z表示金刚烷时为式I化合物的子集)的方法。化合物IP及IO(其合成参见流程IX)可与烷基卤在诸如NaH的碱存在下反应，形成O-烷基化产物，O-烷基化产物可水解形成化合物IR。
Figure BDA0000467619820000561
流程XIV描述制备式IS化合物(式I化合物的子集)的方法。可使用诸如亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯，及三氯化磷或氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯等的多种试剂使酸XXV(参见流程I至III)转化为相应酰基卤。该酰基卤可与氢氧化铵反应形成酰胺XXX，XXX可通过用诸如乙酸酐、酰基卤、POCl3、氯甲酸酯等的脱水试剂处理，进一步转化为腈XXXI。腈XXXI可与诸如叠氮化钠、Me3SnN3等的叠氮化合物反应，形成四唑IS。
Figure BDA0000467619820000562
流程XV描述制备式IT化合物(式I化合物的子集)的方法。酸XXV可易于与胺HNR9R9或其盐在多种肽偶合试剂存在下反应，形成酰胺IT，这些肽偶合试剂诸如碳化二亚胺型试剂(DCC、EDAC、DIC等)、咪唑
Figure BDA0000467619820000572
型试剂(CDI、CBMIT、BOI、CMBI等)、
Figure BDA0000467619820000573
型试剂(诸如BOP、PyBOP等)、脲
Figure BDA0000467619820000574
型试剂(HBTU、TBTU等)。或者，可使酸XXV转化为酰基氯XXXII，XXXII与胺HNR9R9在诸如i-Pr2NEt、Et3N的碱存在下反应，形成化合物IT。
流程XVI描述制备式IU化合物(式I化合物的子集)的方法。酸XXV可易于与磺酰胺H2NSO2R9在诸如EDAC的多种肽偶合试剂存在下反应，形成酰基磺酰胺IU。
Figure BDA0000467619820000581
流程XVII描述制备式IW化合物(式I化合物的子集)的方法。该流程中例示诸如化合物XXXV、XXXVII及XXXIX(但不限于这些结构)的多种环状胺的合成。举例而言，当X″=O时，XXXIII可与异氰酸酯反应形成相应氨基甲酸酯。或者，XXXIII可通过与碳酰氯反应转化为相应氯甲酸酯，随后通过进一步与适当胺反应而转化为氨基甲酸酯。另一方面，当X″=CO2(羧酸)时，XXXv可转化为诸如唑、
Figure BDA0000467619820000582
二唑等的杂环。或者，XXXV可转化为腈，随后转化为其它诸如四唑等的杂环。化合物IW可使用流程XV中所述的方案通过使酸XXV与适当胺XXXV或XXXVII或XXXIX反应来合成。
实施例
下列应用实施例用于更好地说明但非限制本发明的一些较优选实施方案。
概述
术语HPLC指用以下方法中的一种进行的Shimadzu高效液相层析：
方法A：Zorbax SB C 184.6×75mm管柱，梯度溶剂系统：自50％A：50％B至0％A：100％B(A=90％H2O／10％MeOH+0.2％H3PO4)；(B=90％MeOH／10％H2O+0.2％H3PO4)历时8min；流速为2.5mL／min且保持2min，紫外线(UV)检测器设定在220nm。
方法B：Zorbax SB C184.6×75mm管柱，梯度溶剂统：自100％A：0％B至0％A：100％B(A=90％H2O／10％MeOH+0.2％H3PO4)；(B=90％MeOH／10％H2O+0.2％H3PO4)历时8min；流速为2.5mL／min且保持2min，紫外线(UV)检测器设定在220nm。
方法C：Sunfire3.5×150mm管柱，梯度溶剂统：90％A：10％B至0％A：100％B(A=95％H2O／5％MeCN+0.05％TFA)；(B=95％MeCN／5％H2O+0.05％TFA)历时10min，流速为2.5mL／min且保持5min，紫外线(UV)检测器设定在220nm。
术语制备型HPLC指使用溶剂A(10％MeOH／90％H2O／0.2％TFA)与溶剂B(90％MeOH／10％H2O／0.2％TFA)的混合物的自动ShimadzuHPLC统。制备型管柱以YMC或Phenomenex Luna C185微米树脂或等效物填充。
缩写
实施例及本文的其它部分中使用以下缩写：
Ph=苯基
Bn=苯甲基
i-Bu=异丁基
Me=甲基
Et=乙基
Pr=丙基
Bn=苯甲基
Bu=丁基
Cbz=苯甲氧羰基(carbobenyloxy或carbobenzoxy或benzoxycarbonyl)
BOI=2-(1H-苯并三唑-1-基氧基)-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑
Figure BDA0000467619820000601
BOP=2-(1H-苯并三唑-1-基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
CBMIT=1,1′-羰基双(3-甲基咪唑
Figure BDA0000467619820000603
)三氟甲磺酸盐
CDI=1,1′-羰基二咪唑
CMBI=2-氯-1,3-二甲基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000467619820000604
六氟磷酸盐
DCC=1,3-二环己基碳化二亚胺
DCM=二氯甲烷
DEAD=偶氮二甲酸二乙酯
DIAD=偶氮二甲酸二异丙酯
DIC=1,3-二异丙基碳化二亚胺
DIEA=N,N-二异丙基乙胺
DMA=N,N-二甲基乙酰胺
DMAP=4-(二甲基氨基)吡啶
DMPU=N,N′-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亚砜
EtOAc=乙酸乙酯
EDC／EDCI／EDAC=3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基-碳化二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)
HBTU=1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑
Figure BDA0000467619820000605
六氟磷酸盐(1-)3-氧化物
HOAc或AcOH=乙酸
HOAT=1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT=1-羟基苯并三唑
HRMS=高分辨率质谱
LAH=氢化铝锂
LDA=二异丙基氨基锂
LiN(TMS)2=双(三甲基硅烷基)氨基锂
mCPBA=3-氯过氧苯甲酸
MsCl=甲烷磺酰氯
Nf=九氟-1-丁烷磺酰基
Nf-F=九氟-1-丁烷磺酰氟
NMP=N-甲基吡咯烷酮
NBS=N-溴代丁二酰亚胺
n-BuLi=正丁基锂
Pd／C=钯／碳
PtO2=氧化铂
PyBOP=苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐
SOCl2=亚硫酰氯
TBAF=四丁基氟化铵
TBS=第三丁基二甲基硅烷基
TBTU=O-苯并三唑基四甲基异脲阳离子四氟硼酸盐
Tf=三氟甲烷磺酰基
TMS=三甲基硅烷基
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
TOSMIC=甲苯磺酰基甲胩
equiv=当量
min=分钟
h或hr=小时
L=升
mL=毫升
μL=微升
g=克
mg=毫克
mol=摩尔
mmol=毫摩尔
meq=毫当量
RT=室温
sat或sat′d=饱和
aq.=水溶液
TLC=薄层层析法
HPLC=高效液相层析法
HPLCRt=HPLC滞留时间
LC／MS=高效液相层析／质谱法
MS或Mass Spec=质谱
NMR=核磁共振
实施例1及2
分别合成2-(4′-氟苯基)-三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-乙酸及2-(4′-氟苯基)-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-丙二酸
Figure BDA0000467619820000621
化合物1A：5-(2-亚金刚烷基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure BDA0000467619820000623
烷-4,6-二酮
该物质可购自Aldrich Company。其也可使用以下程序合成：将2-金刚烷酮(1.5g，10mmol)、米氏酸(Meldrum′s acid)(1.73g，12mmol)及催化量的哌啶(5滴)于无水吡啶(10mL)中的溶液在氩气下搅拌5天。此后，将溶液倾入冰水(30mL)中，且将所得混合物在室温下搅拌20min。该段时期结束时，通过过滤收集所得沉淀，且将其用冷水(15mL)洗涤。将所得固体在真空中干燥以提供呈白色固体状的化合物1A(2.43g，产率88％)。
化合物1B：2,2-二甲基-5-(2-(4′-氟苯基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)-1,3-二
Figure BDA0000467619820000624
烷-4,6-二酮
Figure BDA0000467619820000631
在-2℃下在氩气下向溴化铜(I)(1.14g，7.947mmol)于无水THF(10mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氟苯基溴化镁(7.9mL，15.9mmol，2.0M于四氢呋喃中)。添加完成后，将所得混合物在-2℃下搅拌10min，且随后通过套管添加化合物1A(0.732g，2.649mmol)于THF(10mL)中的溶液。随后使反应混合物温至室温，此时将其在氩气下搅拌约16小时。该段时期结束时，将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)中止，且随后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗产物。将粗产物经管柱层析(SiO2，10％EtOAc／正己烷)纯化以提供呈白色固体状的化合物1B(0.75g，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.18-7.25(m，2H)，7.04(t，J=8.79Hz，2H)，4.29(s，1H)，2.97(s，2H)，2.38(d，J=14.06Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.95(d，J=13.18Hz，2H)，1.61-1.78(m，7H)，1.55(s，1H)，1.49(s，3H)，0.77(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-115.28；19C NMR(101MHz，CDCl3)δppm164.6,129.1,129.0,115.5,115.3,105.2,52.3,51.3,38.3,33.5,33.2,31.8,30.6,27.0,26.7,26.4；HPLC Rt(方法A)：7.38min。
实施例1及2
在100℃下在氩气下，将化合物1B(54.5mg，0.126mmol)于DMF-H2O混合物(v／v10：1)(1.3mL)中的悬浮液在油浴中加热6h。此后，在减压下蒸发溶剂以提供残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以产生实施例1(25.3mg，产率60％)及2(9.7mg，产率20％)。实施例1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.27-7.31(m，2H)，6.95-7.02(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.20(d，2H)，1.91-1.99(m，1H)，1.78-1.87(m，4H)，1.68-1.76(m，3H)，1.58(d，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-117.16；HPLC Rt(方法A)：7.02min；LC／MS(m／z)=287.3(M-H)-。实施例2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.18-7.25(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，4.51-4.56(m，1H)，2.67-2.73(m，2H)，2.41(d，2H)，2.04(s，1H)，1.91(d，2H)，1.81(d，2H)，1.69-1.76(m，3H)，1.59-1.67(m，2H)，1.59(无，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-115.14；HPLC Rt(方法A)：6.18min；LC／MS(m／z)=331.3(M-H)-
在一替代实验中，在110℃下在氩气下，将化合物1B于DMF-H2O混合物中的悬浮液在油浴中加热12h。此后，以上述方式分离实施例1，产率为80％。
实施例3
2-(4-氟苯基)-2-金刚烷羧酸
Figure BDA0000467619820000641
化合物3A
Figure BDA0000467619820000642
将2-金刚烷酮(5.0g，33mmol)于TIIF(25mL)中的溶液在0℃下搅拌，且缓慢添加4-F-苯甲基溴化镁(132mL，33mmol)。添加完成后，将反应混合物温至室温，此时将其搅拌16小时。该段时期结束时，将反应混合物在0℃下冷却，用饱和NH4Cl溶液(30mL)中止，且用Et2O(3×30mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥、过滤且浓缩以提供呈黄色固体状的化合物3A(8.0g，93％)。LC／MS(m／z)=263(M+H)+。
化合物3B
Figure BDA0000467619820000643
在40℃下，向化合物3A(8.0g，30.7mmol)于甲酸(32mL)中的悬浮液中添加H2O2(30％溶液，5.6mL)。添加完成后，在40℃下，将反应在油浴中加热约16小时。此后，使反应混合物冷却至室温。一旦达到指定温度，则将反应混合物倾入冰中，搅拌10min，且随后用Et2O(3×30mL)萃取。将组合的有机层用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥且浓缩以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，0-15％于己烷中的EtOAc)纯化以提供呈淡黄色油状的化合物3B(1.15g，14％)。LC／MS(m／z)=259(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.28(s，1H)，7.32(dd，J=8.79，5.27Hz，2H)，7.05(t，J=8.57Hz，2H)，2.83(s，2H)，1.50-2.00(m，12H)。
实施例3
向化合物3B(50mg，0.194mmol)及2-甲基-2-丁烯(2.0mL)于t-BuOH-H2O混合物(2.3mL，v／v3：1)中的溶液中添加NaH2PO4(267.7mg，1.94mmol)，接着添加亚氯酸钠(131.6mg，1.16mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌3h。此后，添加Na2SO3(水溶液)使反应中止，且将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥、过滤且随后浓缩以产生粗产物。将粗产物经制备型HPLC纯化以提供实施例3(21.2mg，40％)。HPLC Rt(方法A)：6.686min；HRMS(高分辨率质谱)：C17H18O2F的计算值：273.1291，实验值：273.1298。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.42-7.49(m，2H)，6.98-7.07(m，2H)，2.91(br.s.，2H)，2.03(d，J=12.3Hz，2H)，1.82-1.94(m，3H)，1.65-1.79(m，6H)，1.59(d，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-115.67(s)。
实施例4
Figure BDA0000467619820000651
化合物4A
Figure BDA0000467619820000661
向NaH(86mg，2.15mmol)于THF(2mL)中的悬浮液中逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(481mg，2.15mmol)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌1h且随后逐滴添加化合物3B(170mg，0.65mmol，参见实施例3)于THF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约16小时且随后将溶剂蒸发至干燥以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，0-10％于己烷中的EtOAc)纯化以提供呈无色油状的化合物4A(100mg，46％)。LC／MS(m／z)=329(M+H)+。
化合物4B
Figure BDA0000467619820000662
向化合物4A(60mg，0.18mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加Pd／C催化剂(12mg，20％)。添加完成后，向反应混合物以H2气球充气，历时约16小时。此后，滤出Pd／C催化剂且将滤饼用MeOH冲洗。蒸发溶剂以提供呈无色油状的化合物4B(60mg，100％)。LC／MS(m／z)=331(M+H)+。
实施例4
向化合物4B(60mg，0.18mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加饱和LiOH(1.0mL，水溶液)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌3天，在此期间添加数滴MeOH。3天时间结束时，将反应混合物用1NHCl酸化至pH=2。一旦达到指定pH值，则将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层蒸发至干燥以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例4(5.8mg，产率10％)。LC／MS(m／z)=301(M-H)-。HPLC Rt(方法A)：7.62min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.15(dd，J=8.35，5.71Hz，2H)，6.93(t，J=8.35Hz，2H)，2.23(s，2H)，2.14(d，J=12.30Hz，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.79-1.89(m，3H)，1.58-1.77(m，7H)，1.49(d，J=12.74Hz，2H)。
实施例5
2-苯甲基-2-金刚烷羧酸
Figure BDA0000467619820000671
在-40℃下在氩气下，向2-金刚烷羧酸(114.5mg，0.635mmol)于无水THF(6mL)中的搅拌溶液中缓慢添加LDA(0.79mL，1.588mmol)，接着添加DMPU(93μL，0.688mmol)。添加完成后，将混合物逐渐温至室温，此时将其搅拌1小时。此后，将反应混合物冷却至0℃，且添加苯甲基溴(83μL，0.699mmol)。经2小时，将所得混合物温至室温。一旦达到指定温度，则添加HCl水溶液(1mL，1N)使反应中止。将反应混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，且将组合的有机层干燥(Na2SO4)，且随后浓缩以提供粗产物。将粗产物经管柱层析(SiO2，2％于CH2Cl2中的MeOH，含0.1％HOAc)纯化以提供不太粗的产物。将该不太粗的产物经制备型HPLC进一步纯化以提供呈白色固体状的实施例5(29mg，产率17％)。HPLC Rt(方法A)：7.301min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.17-7.26(m，3H)，7.09-7.15(m，2H)，3.08(s，2H)，2.27(d，J=11.9Hz，2H)，2.14(s，2H)，1.83-1.98(m，4H)，1.69-1.79(m，6H）。
实施例6
2-(4-氟苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-2-羟基甲基-2-乙酸
Figure BDA0000467619820000672
化合物6A：2-(4-氟苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-2-苯甲氧基-2-乙酸
Figure BDA0000467619820000681
在-40℃下在氩气下，向实施例2(33mg，0.114mmol)于无水THF(1mL)中的溶液中缓慢添加LDA(0.13mL，0.267mmol)，接着添加DMPU(15.3μL，0.124mmol)。添加完成后，将反应混合物逐渐温至室温，此时将其搅拌1小时。该段时期结束时，将反应混合物冷却至0℃，且添加苯甲基氯甲基醚(17.2mL，0.124mmol)。在2小时内将所得混合物温至室温，且随后添加HCl水溶液(1mL，1N)以使反应中止。将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以产生粗产物。将粗产物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物6A(15mg，产率32％)。HRMS(高分辨率质谱)：C26H30O3F的计算值：409.2179，实验值：409.2176。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.22-7.40(m，5H)，7.02-7.17(m，2H)，6.80-7.01(m，2H)，4.33-4.50(m，2H)，3.73(dd，J=10.1，3.5Hz，1H)，3.67(dd，J=9.0，3.7Hz，1H)，3.18-3.30(m，1H)，2.42-2.66(m，3H)，2.19(d，J=12.3Hz，1H)，1.98(br.s.，1H)，1.63-1.88(m，7H)，1.45-1.62(m，2H)。
实施例6
在氩气下，向化合物6A(12mg，0.029mmol)于EtOH(0.5mL)中的溶液中添加10％Pd／C催化剂(5mg)。添加完成后，向反应混合物以H2气球充气，历时2h。此后，滤出Pd／C催化剂，且将滤饼用EtOH冲洗。在减压下浓缩滤液以提供粗产物。将粗产物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例6(3.2mg，产率34％)。HPLC Rt(方法A)：5.935min；LC／MS(m／z)=319(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.07-7.17(m，1H)，6.99-7.07(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)，3.52-3.70(m，4H)，3.48(dd，J=10.8，3.3Hz，1H)，3.24-3.39(m，2H)，2.64(br.s.，1H)，2.50(br.s.，1H)，2.38(br.s.，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.91(br.s.，1H)，1.54-1.80(m，5H)，1.46(d，2H)。
实施例7
Figure BDA0000467619820000691
化合物7A
Figure BDA0000467619820000692
向实施例1(100mg，0.35mmOl)、(三苯基亚磷烷基)乙腈(l37mg，0.45mmol)及DMAP(55mg，0.45mmol)于CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中添加EDC(86mg，0.45mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌约16小时。此后，在减压下移除溶剂以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，0-30％于己烷中的EtOAc)纯化以提供呈无色油状的化合物7A(200mg，100％)。LC／MS(m／z)=572(M+H)+。
化合物7B
Figure BDA0000467619820000693
在-78℃下，向化合物7A(200mg，0.35mmol)于CH2Cl2／MeOH(3.5mL／1.5mL)混合物中的溶液中鼓以O3气体直至出现淡蓝色(约10min)。一旦出现指定颜色，则将反应混合物用氩气抽吸，历时约10min以移除任何过量O3，且随后添加数滴Me2S。添加完成后，将反应混合物温至室温。一旦达到指定温度，则蒸发溶剂以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，0-15％于己烷中的EtOAc)纯化以提供呈白色固体状的化合物7B(90mg，77％)。LC／MS(m／z)=331(M+H)+。
实施例7
向化合物7B(30mg，0.09mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加饱和LiOH溶液(1.0mL，水溶液)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌约16小时。该段时期结束时，将反应混合物用1N HCl酸化至pH值小于5。一旦达到指定pH值，则将反应混合物用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥且浓缩以产生粗产物。将粗产物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例7(14.4mg，产率50％)。LC／MS(m／z)=315(M-H)-。HPLC Rt(方法A)：6.85min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.23(dd，J=9.23，5.27Hz，2H)，6.96(t，J=8.57Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.57(s，2H)，2.21(d，J=11.86Hz，2H)，1.98(s，1H)，1.77-1.92(m，4H)，1.71(s，3H)，1.58(m，2H)。
实施例8
Figure BDA0000467619820000701
化合物8A：2-(4-氟苯基)-2-金刚烷醇
Figure BDA0000467619820000702
在室温下，向2-金刚烷酮(1.214g，8.081mmol)于THF(10mL)中的溶液中缓慢添加4-氟苯基溴化镁(4.45mL，8.89mmol，2.0M于Et2O中)。将反应混合物加热至65℃，此时将其搅拌1h。此后，将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)中止，且随后用Et2O(2×20mL)萃取。将组合的有机层用H2O及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液以产生呈淡黄色固体状的化合物8A(1.59g，80％）。
化合物8B：2-烯丙氧基-2-(4-氟苯基)-三环[3.3.1.13,7]癸烷
Figure BDA0000467619820000711
将NaH(44mg，1.741mmol，95％)及化合物8A(306mg，1.244mmol)于THF(6mL)中的悬浮液加热至65℃历时30min。此后，将反应混合物冷却至室温，且添加烯丙基溴(0.155mL，1.74mmol)。添加完成后，将所得混合物在回流下加热2h。该段时期结束时，以HPLC分析反应混合物，其表明反应已完成。将反应混合物冷却至室温，用稀HCl(水溶液)中止，且随后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将组合的有机层用H2O及盐水洗涤，且随后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂以提供粗产物。将粗产物经管柱层析(SiO2，5％于己烷中的EtOAc)纯化以提供化合物8B(0.217g，产率61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.39-7.50(m，2H)，6.96-7.08(m，2H)，5.61-5.79(m，1H)，4.90-5.20(m，2H)，3.40(dd，J=3.5，1.5Hz，2H)，2.60(s，2H)，2.37(d，J=10.9Hz，2H)，1.88(s，J=2.8Hz，1H)，1.59-1.80(m，9H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-116.01。
化合物8C
Figure BDA0000467619820000712
在-78℃下，将臭氧(约5％于O2中)鼓泡至化合物8B(0.217g，0.757mmol)于CH2Cl2(7.5mL)中的充分搅拌的溶液中。出现浅蓝色后，停止气流且添加Me2S(6滴)。使反应混合物温至室温，此时将其搅拌3h。此后，在低真空下移除溶剂以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，5％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供化合物8C(46mg，产率21％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm9.42(s，1H)，7.37-7.57(m，2H)，6.94-7.14(m，2H)，3.53(d，J=1.0Hz，2H)，2.61(s，2H)，2.33(d，J=11.9Hz，2H)，1.91(d，J=2.5Hz，1H)，1.57-1.82(m，9H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-114.84。
实施例8
实施例8以实施例4所述的类似方式、利用化合物8C及其它适当试剂制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.38-7.49(m，2H)，6.97-7.16(m，2H)，3.59(s，2H)，2.63(s，2H)，2.23(s，2H)，1.94(s，1H)，1.56-1.84(m，10H)；HRMS(ESI)：C18H20O3F的计算值：303.1396，实验值：303.1401。
实施例9
2-(3′-氰基苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-2-乙酸
Figure BDA0000467619820000721
化合物9A：2-(3′-羟基苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-2-乙酸
Figure BDA0000467619820000722
在-78℃下在氩气下，向2-(3′-甲氧基苯基)-三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-乙酸(199mg，0.667mmol，按照实施例1所述的程序制备)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加BBr3(1.33mL，1.33mmol，于CH2C12中的1M溶液)。小心地使混合物温至室温，且随后在室温下搅拌2h。该段时期结束后，将反应混合物用饱和NaHCO3(1mL水溶液)中止，且随后将溶剂蒸发至干燥以提供残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物9A(152.7mg，产率80％)。HPLC Rt(方法A)：5.480min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.11(t，J=7.9Hz，1H)，6.84(d，J=8.8Hz，1H)，6.74-6.80(m，1H)，6.60(dd，J=7.9，1.8Hz，1H)，3.04(br.1H)，2.37-2.65(m，J=31.2Hz，3H)，2.14(s，2H)，1.83-1.96(m，3H)，1.77(d，J=13.6Hz，3H)，1.62-1.72(m，4H)，1.53(d，J=12.3Hz，2H)。
化合物9B
Figure BDA0000467619820000731
在-10℃下，向化合物9A(30mg，0.105mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加Et3N(45μL，0.325mmol)，接着添加Nf-F(40μL，0.2199mmol)。添加完成后，将反应混合物温至室温，此时将其搅拌3h。此后，蒸发溶剂以提供残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物9B(51mg，产率86％)。LC／MS(m／z)=567.0(M-H)-。
实施例9
在氩气下，向化合物9B(51mg，0.09mmol)及Zn(CN)2(21.1mg，0.18mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(20.8mg，0.018mmol)。添加完成后，将反应混合物在85℃油浴中搅拌8h。该段时期结束时，在减压下移除溶剂以提供残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例9(7.3mg，产率27％)。HPLC Rt(方法A)：6.023min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.62(s，1H)，7.58(d，J=7.9Hz，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.41(t，J=7.7Hz，1H)，2.73(s，2H)，2.58(s，2H)，2.21(d，J=13.6Hz，2H)，1.99(s，1H)，1.85(d，J=13.6Hz，2H)，1.67-1.79(m，5H)，1.54-1.67(m，2H)。
实施例10
Figure BDA0000467619820000732
将化合物9A(24mg，0.084mmol)、K2CO3(24.8mg，0.251mmol)及碘乙酸乙酯(20μL，0.168mmol)于THF(1mL)中的混合物在氩气下回流3h。该段时期结束时，将反应混合物冷却至室温，用1N HCl(水溶液)中和至pH=3，且随后用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层蒸发至干燥且随后添加THF(1mL)及饱和LiOH(水溶液，0.5mL)。将所得混合物加热至70℃，此时将其搅拌约16h。此后，将混合物用1NHCl(水溶液)中和至pH=1，且随后用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层蒸发至干燥以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供实施例10(7.8mg，产率27％)。HPLC Rt(方法A)：5.703min；HRMS(ESI)：C20H23O5的计算值：343.1545，实验值：343.1540；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.22(t，J=8.1Hz，1H)，7.00(d，J=7.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.74(dd，J=8.2，1.9Hz，1H)，4.61(s，2H)，2.56-2.76(m，4H)，2.30(d，J=13.4Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.84(d，J=13.4Hz，2H)，1.75(s，2H)，1.69(s，1H)，1.61(d，J=12.4Hz，2H)。
实施例11至16
Figure BDA0000467619820000741
向氢氧化钾(106.6mg，1.618mmol)于水(3.2mL)中的溶液中添加KMnO4(290mg，1.78mmol)。将所得溶液在油浴(约50℃)中温热且随后逐份添加实施例1(460mg，1.618mmol)。添加完成后，使反应混合物温至轻微回流，此时将其搅拌直至所有KMnO4耗尽(约1.5h)。一旦KMnO4完全耗尽，则将反应混合物冷却至室温，且随后用6N HCl(水溶液)酸化。添加偏亚硫酸氢钠以移除MnO2(直至所有棕色均变为白色)。通过过滤收集所得固体且随后使其经受制备型HPLC以提供实施例11至16。也回收一些实施例1起始物质(260mg，白色固体)。
实施例11(45.6mg，白色固体，基于起始物质的回收，产率为21.6％)。HPLC Rt(方法B)：5.933min；HRMS(ESI)：C18H20O3F的计算值：303.1396，实验值：303.1401；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.28-7.38(m，2H)，7.00(t，J=8.8Hz，2H)，2.84(br.s.，2H)，2.66(s，2H)，2.08-2.29(m，4H)，1.80(d，J=11.9Hz，2H)，1.63-1.74(m，4H)，1.53(d，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-117.60。
实施例12(70.5mg，白色固体，基于起始物质的回收，产率为33.4％)。HPLC Rt(方法B)：6.986min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.56(br.s.，1H)，7.34(dd，J=8.6，5.6Hz，2H)，7.09(t，J=8.8Hz，2H)，3.31(br.s.，3H)，2.75(br.s.，2H)，2.43-2.63(m，2H)，2.09(d，J=12.4Hz，2H)，1.87(br.s.，1H)，1.46-1.68(m，2H)，1.36(d，J=12.6Hz，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-118.4；HRMS(ESI)：C18H2003F的计算值：303.1396，实验值：303.1396。
实施例13(10mg，白色固体，基于起始物质的回收，产率为4.7％)。HPLC Rt(方法B)：6.638min；HRMS(ESI)：C18H18O3F的计算值：301.1240，实验值：301.1241；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm7.39(dd，J=9.1，5.2Hz，2H)，6.98(t，J=8.8Hz，2H)，3.55(br.s.，1H)，3.23(d，J=13.7Hz，1H)，2.61-2.70(m，2H)，2.55(br.s.，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.27(br.s.，1H)，2.08-2.17(m，J=12.6，3.2，3.2，3.0Hz，1H)，1.96-2.06(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)。
实施例14(15mg，白色固体，基于起始物质的回收，产率为7.1％)。HRMS(ESI)：C18H18O3F的计算值：301.1240，实验值：301.1231。
实施例15(15mg，白色固体，基于起始物质的回收，产率为7.1％)。HPLC Rt(方法B)：7.665min；LC／MS(m／z)=303.2(M-H)-；HRMS(ESI)：C18H20O3F的计算值：303.1396，实验值：303.1391；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm7.81-8.01(m，2H)，6.95(t，J=9.1Hz，2H)，3.25(d，J=14.3Hz，1H)，2.77(d，J=14.3Hz，2H)，2.29-2.39(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，1.91-1.98(m，1H)，1.63-1.74(m，5H)，1.61(d，J=12.1Hz，1H)，1.45(dd，J=12.9，2.5Hz，1H)。
实施例16(3mg，白色固体)：LC／MS(m／z)=319.3(M-H)-。
实施例17
Figure BDA0000467619820000761
向NaH(21mg，0.831mmol，95％)于无水THF(2mL)中的悬浮液中添加实施例12(25.8mg，0.085mmol)。添加完成后，将反应混合物在氩气下加热至回流，此时将其搅拌1h且随后添加碘甲烷(0.1mL)。添加完成后，将所得混合物在回流下加热历时约16h。此后，在减压下移除溶剂以产生残余物。将残余物溶解于THF(1mL)及饱和LiOH(0.5mL，水溶液)中。将所得混合物加热至67℃，此时将其搅拌约16h。该段时期结束时，将混合物冷却至室温，用1N HCl酸化至pH=1，且随后用EtOAc-MeOH溶液(8：2，v／v)(5×5mL)萃取。将组合的有机层蒸发至干燥以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例17(15.2mg，产率56％)。HPLC Rt(方法B)：7.753min；HRMS(ESI)：C19H22O3F的计算值：317.1553，实验值：317.1541；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.39(m，2H)，6.99(t，J=8.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.86(s，2H)，2.67(s，2H)，2.21(d，J=12.4Hz，2H)，2.03(s，1H)，1.69-1.87(m，6H)，1.45(d，J=12.9Hz，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-118.23。
实施例18
在室温下在氩气下，向实施例13(14.4mg，0.047mmol)于无水THF(1.0mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(0.4mL，0.56mmol，1.4M于THF中)。添加完成后，将反应混合物加热至65℃，此时将其搅拌1h。此后，在减压下移除溶剂以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例18(7.2mg，产率48％)。HPLC Rt(方法B)：7.00min；HRMS(ESI)：C19H22O3F的计算值：317.1553，实验值：317.1544；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.41-7.56(m，1H)，7.19-7.32(m，1H)，6.83-7.04(m，2H)，3.11(d，J=13.6Hz，1H)，2.76-2.91(m，1H)，2.39-2.52(m，3H)，2.32(d，J=13.6Hz，1H)，2.19(dd，J=14.3，2.7Hz，1H)，1.81-2.03(m，3H)，1.70-1.81(m，2H)，1.57-1.67(m，1H)，1.51(s，1H)，1.35(s，3H)。
实施例19
2-(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基甲基)类金刚烷(adamantine)
Figure BDA0000467619820000771
化合物19A：2-(4-氟苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-2-乙酰胺
在0℃下，向实施例1(120mg，0.42mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(71μL，0.5mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(57μL，0.44mmol)。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌45min。该段时期结束时，添加NH4OH(2.0mL)，且将所得混合物温至室温，此时将其搅拌约16小时。此后，添加水，且将所得混合物用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥且浓缩，以提供呈淡黄色固体状的化合物19A(150mg，100％)。LC／MS(m／z)=288(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3CN)δppm7.26-7.38(m，2H)，6.94-7.07(m，2H)，5.14-5.40(m，2H)，2.58(br.s.，2H)，2.51(s，2H)，2.26(d，J=11.4Hz，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.76(d，J=13.6Hz，4H)，1.63-1.71(m，3H)，1.56(d，2H)。19F NMR(376MHz，溶剂)δppm-121.40。
化合物19B
Figure BDA0000467619820000781
向化合物19A(150mg，0.4mmol)于吡啶(2.5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加MsCl(316μL，4.0mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌约16h。此后，将反应混合物用水(1mL)中止且随后用EtOAc(3×5mL)萃取。将组合的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，0-10％于己烷中的EtOAc)纯化以提供呈白色固体状的化合物19B(90mg，83％)。LC／MS(m／z)=270(M+H)+。
实施例19
向化合物19B(80mg，0.29mmol)于甲苯(3.0mL)中的搅拌溶液中添加叠氮三甲基锡(103mg，0.49mmol)。添加完成后，将所得混合物加热至100℃，此时将其搅拌18hr。此后，在减压下移除溶剂以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例19(7.6mg，产率8.3％)。LC／MS(m／z)=313(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm6.98-7.05(m，2H)，6.95(t，J=9.0Hz，2H)，2.45-2.56(m，4H)，2.09-2.24(m，5H)，2.02(br.s.，1H)，1.74(d，J=19.8Hz，5H)，1.59-1.67(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-118.87(s)。
实施例20
2-(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)金刚烷
Figure BDA0000467619820000782
化合物20A
Figure BDA0000467619820000791
将化合物3B(400mg，1.55mmol)、乙酸钠(500mg)及羟胺盐酸盐(400mg)于乙酸(45mL)中的混合物在50℃下加热2h。此后，使反应混合物冷却至室温，此时将其搅拌约16小时。该段时期结束时，在减压下蒸发溶剂以产生残余物。将残余物溶解于水(3mL)中且随后用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将组合的有机层洗涤(饱和NaHCO3水溶液)，经MgSO4干燥且浓缩以产生呈淡黄色油状的化合物20A(360mg，产率85％)。LC／MS(m／z)=274(M+H)+.
化合物20B：2-(4-氟苯基)-2-氰基金刚烷
Figure BDA0000467619820000792
将化合物20A(360mg，1.3mmol)于乙酸酐(8.0mL)中的搅拌溶液在回流下加热1h。该段时期结束时，使反应混合物冷却至室温，此时将其搅拌约16小时。此后，将MeOH(8mL)及数滴浓H2SO4添加至反应混合物中。将所得混合物用H2O(20mL)稀释且用Et2O(3×10mL)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥且浓缩以产生残余物。将残余物经管柱层析(SiO2，0-10％于己烷中的EtOAc)纯化以产生呈淡黄色油状的化合物20B(110mg，33％)。LC／MS(m／z)=256(M+H)+。
实施例20
将化合物20B(110mg，0.43mmol)及叠氮三甲基锡(205mg，0.86mmol)于甲苯(3.0mL)中的混合物在100℃下加热2天。该段时期结束时，在减压下移除溶剂以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例20(10mg，产率7.8％)。LC／MS(m／z)=299(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.53(dd，J=9.0，5.1Hz，2H)，6.98(t，J=8.6Hz，2H)，3.32(br.s.，2H)，2.01(d，J=12.7Hz，2H)，1.81-1.97(m，6H)，1.76(br.s.，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm163.21,160.75,134.45,128.34,128.26,123.66,116.15,115.93,45.43,37.18,34.94,33.33,31.13,26.79,26.27。
实施例21
向实施例1(30mg，0.1mmol)、EDAC(28mg，0.15mmol)、HOBT(20mg、0.15mmol)及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(16mg，0.15mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌悬浮液中添加N，N-二异丙基乙胺(20mg，0.15mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌约16小时，且随后在减压下移除溶剂以产生残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例21(15mg，产率43％)。LC／MS(m／z)=344(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.36(dd，J=9.1，5.2Hz，2H)，6.97-7.12(m，2H)，4.10-4.23(m，1H)，3.92(dd，J=11.5，6.0Hz，1H)，3.49(dd，J=10.7，4.1Hz，1H)，3.22-3.33(m，1H)，2.91(dd，J=9.1，4.1Hz，1H)，2.64(br.s.，2H)，2.36-2.50(m，2H)，2.32(d，J=12.6Hz，2H)，1.97(br.s.，1H)，1.82(t，J=12.1Hz，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.50-1.63(m，1H)。
实施例22
Figure BDA0000467619820000802
将实施例1(50mg，0.17mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)、DMAP(27mg，0.22mmol)及甲烷磺酰胺(21mg，0.22mmol)溶解于CH2Cl2(1.5mL)中。将所得混合物在室温下搅拌约16h。此后，在减压下蒸发溶剂以提供残余物。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例22(54mg，产率67％)。LC／MS(m／z)=366(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30(dd，J=9.01，5.49Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.04(t，J=8.57Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.62(s，2H)，2.43-2.57(m，2H)，2.09-2.29(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，1.49-1.89(m，9H)。
实施例23
2-(9-(4-氟苯基)-3-羟基双环[3.3.1]壬-9-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
Figure BDA0000467619820000811
化合物23A：2,2-二甲基-5-(3-亚甲基双环[3.3.1]壬-9-亚基)-1,3-二
Figure BDA0000467619820000813
烷-4,6-二酮
Figure BDA0000467619820000812
化合物23A可由3-亚甲基双环[3.3.1]壬-9-酮(参考：Buono，F.，Tenaglia，A.，J.Org.Chem.，65：3869-3874(2000))及米氏酸按照实施例1及2中的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.82(t，J=2.1Hz，2H)，4.06(s，2H)，2.56-2.77(m，4H)，2.33-2.55(m，1H)，1.98-2.14(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，1.77(s，3H)，1.80(s，3H)，1.29-1.40(m，1H)。
化合物23B：5-(9-(4-氟苯基)-3-亚甲基双环[3.3.1]壬-9-基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure BDA0000467619820000814
烷-4,6-二酮及其区域异构体
Figure BDA0000467619820000821
在-2℃下在氩气下，向溴化铜(I)(0.416g，2.90mmol)于无水THF(15mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氟苯基溴化镁(6.4mL，6.37mmol，1.0M于THF中)。添加完成后，将所得混合物在-2℃下搅拌10min，且随后通过套管添加化合物23A(0.8g，2.90mmol)于THF(15mL)中的溶液。随后使反应混合物温至室温，此时将其在氩气下搅拌约16小时。该段时期结束时，将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)中止且随后用EtOAc(3×30mL)萃取。将组合的有机层经Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液以提供呈黄色油状的化合物23B及其区域异构体。
化合物23C：2-(9-(4-氟苯基)-3-亚甲基双环[3.3.1]壬-9-基)乙酸及其区域异构体23D
Figure BDA0000467619820000822
将于DMF-H2O(5mL，10：1v／v)中的化合物23B及其区域异构体在110℃油浴中加热12小时。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈淡黄色固体状的23C(59mg，产率7.1％)，以及呈白色固体状的其区域异构体23D(186mg，产率22.3％)。23C的1H NMR暗示其含有约32％的其区域异构体(结构如以上所展示)。23D(23C的区域异构体)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.32-7.38(m，2H)，7.00(t，J=8.6Hz，2H)，4.55(t，J=2.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.69(s，2H)，2.62(d，J=12.7Hz，2H)，2.19-2.26(m，3H)，2.05-2.19(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.37-1.47(m，1H)。LC／MS(m／z)=287(M-H)+
化合物23E：2-(9-(4-氟苯基)-3-氧代双环[3.3.1]壬-9-基)乙酸
Figure BDA0000467619820000831
在-78℃下，向化合物23C(59mg，0.205mmol)于MeOH(3mL)及CH2Cl2(3mL)中的溶液中鼓入O3／O2直至淡蓝色持续10分钟。将氮气鼓泡至上述溶液中以除去过量O3。随后，一次性添加2mL Me2S。将混合物逐渐温至室温隔夜。在减压下移除溶剂。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物23E(21mg，产率35％)。LC／MS(m／z)=289(M-H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33-7.41(m，2H)，6.99-7.09(m，2H)，3.03(s，2H)，2.88-2.99(m，2H)，2.67(s，2H)，2.51(d，J=18.9Hz，2H)，1.73-1.89(m，2H)，1.48(dd，J=13.8，2.4Hz，2H)，1.30-1.42(m，2H)。
化合物23F：2-((3s，9s)-9-(4-氟苯基)-3-羟基双环[3.3.1]壬-9-基)乙酸
Figure BDA0000467619820000832
在-78℃下在氮气下，向化合物23E(20mg，0.069mmol)于无水THF(0.7mL)中的溶液中逐滴添加锂硼化物(L-selectride)(0.17mL，1M于THF中，0.17mmol)。将混合物在该温度下搅拌5小时，随后在-20℃下搅拌隔夜。将其用20μL H2O2(30％水溶液)中止，用HOAc(30μL)酸化。蒸发溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物23F(16mg，产率80％)。HPLC Rt(方法B)：6.705min：HRMS(ESI)：C17H21FO3的计算值：292.1474，实验值：291.1406(M-H)-。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30-7.35(m，2H)，6.93-7.10(m，2H)，4.26(t，J=7.5Hz，1H)，3.75(br.，1H，-OH)，3.34-3.40(m，1H)，2.86-3.10(m，1H)，2.57-2.71(m，3H)，2.45-2.56(m，1H)，2.43(s，2H)，1.63-1.80(m，3H)，1.30-1.53(m，2H)，1.07-1.21(m，1H)。
实施例23
向化合物23F(17mg，0.058mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(9.6mg，0.087mmol)、EDAC(16.7mg，0.087mmol)、HOBT(11.8mg、0.087mmol)于CH2Cl2(1mL)中的悬浮液中添加i-Pr2NEt(15.2μL，0.087mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。在减压下移除溶剂，且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例23(11mg，产率54％)。HPLC Rt(方法B)：6.320min；LC／MS(m／z)=348(M-H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.19-7.34(m，2H)，6.97(t，J=8.6Hz，2H)，4.18(t，J=8.0Hz，1H)，3.98(tt，J=6.8，4.5Hz，1H)，3.66-3.83(m，1H)，3.39(dd，J=10.9，5.3Hz，1H)，3.21-3.34(m，1H)，2.80-3.12(m，6H)，2.30-2.78(m，4H)，2.07-2.30(m，1H)，1.86-2.07(m，1H)，1.54-1.73(m，2H)，1.22-1.40(m，2H)，0.97-1.20(m，1H)。
实施例24
Figure BDA0000467619820000841
化合物24A
Figure BDA0000467619820000842
化合物24A通过化合物23D的臭氧分解，接着经锂硼化物(L-selectride)还原来合成(参见实施例23所述的程序)。产率34％(两步骤)。HPLC Rt(方法B)：5.906min；LC／MS(m／z)=291(M-H)-，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30-7.39(m，2H)，6.93-7.05(m，2H)，3.24(quin，J=7.8Hz，1H)，2.77(d，J=9.3Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.21-2.34(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.47-1.60(m，3H)，1.25-1.38(m，2H)。
化合物24B：2-(9-(4-氟苯基)-3-羟基双环[3.3.1]壬-9-基)乙酸甲酯
Figure BDA0000467619820000851
在0℃下，分批(in portion)向KOH(水溶液，由5.0g KOH及7.6mLH2O制备)及Et2O(8mL)的溶液中添加1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(MNNG，460mg)。乙醚层变为黄色。5分钟后，将烧瓶冷却至-78℃。在0℃下，将乙醚层逐滴添加至化合物24A(89.6mg，0.307mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中，直至黄色保留10分钟。移除溶剂且将残余物以管柱层析(SiO2，45％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈白色固体状的化合物24B(93mg，产率99％)。HPLC Rt(方法B)：7.011min；LC／MS(m／z)=307(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.29-7.36(m，2H)，6.91-7.06(m，2H)，3.30(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，2.76(d，J=9.1Hz，2H)，2.61(s，2H)，2.21-2.34(m，2H)，1.89-2.14(m，3H)，1.47-1.60(m，2H)，1.23-1.40(m，3H)。
化合物24C
Figure BDA0000467619820000852
在100W标准灯泡的照射下，将于环己烷(2.5mL)中的化合物24B(46.5mg，0.152mmol)、二乙酸碘苯(IBD，58.7mg，0.182mmol)及碘(38.6mg，0.152mmol)加热至50-65℃历时4小时。添加亚硫酸钠溶液(饱和水溶液，4mL)以移除过量I2。将其用Et2O(3×5mL)萃取。将组合的有机层浓缩至干燥。将于苯(3mL)中的残余物及Bu3SnH(0.1mL)加热至回流历时4小时。移除溶剂。将所得残余物在70℃下在THF(0.5mL)及LiOH(饱和水溶液，0.5mL)中加热隔夜。将其用HOAc(0.4mL)酸化且随后移除溶剂。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物24C(20mg，产率45％)。HPLC Rt(方法B)：6.460min；LC／MS(m／z)=289(M-H)-，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.30-7.37(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，4.05(br.s.，1H)，3.83(br.s.，1H)，2.79(br.s.，2H)，2.70(s，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.96(d，J=12.6Hz，2H)，1.70(m，2H)。
实施例24
实施例24由化合物24B及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。产率：59％。HPLC Rt(方法B)：5.918min；LC／MS(m／z)=346(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.37(dd，J=8.7，5.4Hz，2H)，7.07(t，J=7.8Hz，2H)，4.18(tt，J=6.7，4.3Hz，1H)，4.05(br.s.，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.82(br.s.，1H)，3.52(dd，J=10.9，3.5Hz，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.95(dd，J=8.7，3.7Hz，1H)，2.81(d，J=14.9Hz，2H)，2.32-2.49(m，2H)，2.09-2.25(m，4H)，1.95(d，J=12.4Hz，2H)，1.53-1.68(m，2H)。
实施例25
Figure BDA0000467619820000861
化合物25A及25B
Figure BDA0000467619820000862
将2，6-金刚烷二酮(9.5g，57.85mmol)、乙二醇(3.22mL)及TsOH单水合物(1.099g，5.785mmol)于无水CH2Cl2(870mL)中的溶液在室温下搅拌隔夜。在减压下移除溶剂且将残余物经管柱层析(SiO2，300gISCO滤筒，25％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈白色固体状的化合物25A(8.688g，产率72％)，以及呈白色固体状的化合物25B(1.868g，产率12.8％)。25A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.72(s，4H)，2.12(br.s.，2H)，1.95-2.08(m，4H)，1.54-1.68(m，6H)。
化合物25C
Figure BDA0000467619820000871
化合物25C由化合物25A及米氏酸根据实施例1中所述的程序合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.00(s，4H)，3.97(br.s.，2H)，2.32(d，J=12.1Hz，4H)，1.91(br.s.，2H)，1.84(d，J=12.6Hz，4H)，1.76(s，6H)。
化合物25D
Figure BDA0000467619820000872
化合物25D由化合物25C及4-氟苯基溴化镁根据实施例1中所述的程序合成。产率87％。HPLC Rt(方法B)：5.66min；LC／MS(m／z)=429(M-H)-，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.20-7.25(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，4.28(s，1H)，3.88-4.00(m，4H)，2.91(br.s.，2H)，2.13-2.34(m，4H)，1.90(d，J=12.4Hz，3H)，1.67(br.s.，2H)，1.53-1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，0.79(s，3H)。
化合物25E
化合物25E由化合物25D根据实施例1中所述的程序在DMF-H2O中在110℃下通过去羧作用合成。HPLC Rt(方法B)：4.60min；LC／MS(m／z)=345(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.00(t，J=8.8Hz，2H)，3.89-3.99(m，4H)，2.72(s，2H)，2.51(br.s.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.71-1.89(m，5H)，1.62(br.s.，1H)。
化合物25F
Figure BDA0000467619820000881
将化合物25E(73.7mg，0.213mmol)及TsOH单水合物(4.81mg，0.025mmol)于70％丙酮-水(1.2mL)中的溶液在50℃油浴中加热12小时。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物25F(49.4mg，产率77％)。HPLC Rt(方法A)：2.333min；LC／MS(m／z)=301(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.29-7.37(m，2H)，7.04(t，J=8.7Hz，2H)，2.84(s，2H)，2.75(br.s.，2H)，2.61(br.s.，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.38(br.s.，1H)，2.19(d，J=13.1Hz，2H)，2.06(d，J=14.1Hz，2H)，1.84(d，J=13.6Hz，2H)。
化合物25G
Figure BDA0000467619820000882
向化合物25F(20mg，0.066mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中缓慢添加硼氢化钠(25mg，0.66mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将其用HOAc(0.1mL)中止。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物25G(17mg，产率84％)。HPLC Rt(方法A)：2.260min；LC／MS(m／z)=303(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.22-7.33(m，2H)，6.99(t，J=8.8Hz，2H)，3.81(br.s.，1H)，2.62-2.70(dd，2H)，2.40-2.58(m，2H)，2.29(dd，J=13.6，3.1Hz，1H)，2.11-2.23(m，1H)，1.82-1.99(m，4H)，1.66-1.80(m，2H)，1.60(dd，J=13.0，2.4Hz，1H)，1.52(dd，J=13.2，2.2Hz，1H)。
化合物25H及25I
使外消旋25G(2.0g)经受手性SFC纯化(Chiralpak AD-H，250×30mm ID；5μm，移动相：CO2／MeOH(70／30)，流速：65mL／min；UV检测：220nm；注入体积：2ml，于甲醇中，76mg／ml)以提供化合物25H(保留时间=15.2分钟)及化合物25I(保留时间=6.1分钟)。HPLCRt(方法A)：2.260min；LC／MS(m／z)=303(M-H)-；25H及25I的NMR谱与25G的NMR谱相同。
25H：[α]D=+30.6°(c=3.6mg／mL，吡啶，t=25.5℃)。手性分析型HPLC：Chiralpak AD，250×4.6mm ID；10μm，室温，移动相：CO2／MeOH／(80／20)，流速：2mL／min，UV检测：220nm，保留时间(min)：6.4。e.e>99.9％。
25I：[α]D=-26.5°(c=3.34mg／mL，吡啶，t=25.5℃)。手性分析型HPLC：Chiralpak AD，250×4.6mm ID；10μm，室温，移动相：CO2／MeOH／(80／20)，流速：2mL／min，UV检测：220nm，保留时间(min)：3.3。e.e>99.9％。
或者，化合物25H及25I可根据以下酶促转化制备：
酮还原酶的筛检
将1mL含有50mM磷酸钾缓冲液(pH7)、0.1M KCl、0.5mM二硫苏糖醇、5mg／mL NADPH四钠盐(6mM)及化合物25F(1mg／mL，3.307mM)的溶液添加至含有约1mg至5mg酮还原酶(可获自BiocatalyticsInc.)的微离心管或24孔板的孔中。将溶液在28℃下培育15h至17h且随后经HPLC分析。产生最具对映选择性还原的酶陈述于下表25-1中。
表25-1
筛检用于还原化合物25F的酵母菌株
将2mL F7培养基(1％麦芽提取物、1％酵母提取物、0.1％蛋白胨及2％右旋糖，调整至pH7)添加至含有69冷冻酵母培养物(0.1mL肉汤，含20％甘油)的24孔板的各孔中以筛检以用于还原化合物25F。将板在28℃及600rpm下培育21h，随后将10μL于甲醇中形成浆液的100mg／mL化合物25F添加至各孔中。继续培育48h，随后如上所述经HPLC分析。产生最具对映选择性还原的菌株陈述于下表25-2中。
表25-2
Figure BDA0000467619820000911
使化合物25F酶促转化为化合物25H
将350mL含有0.1M磷酸钾缓冲液(pH8)、0.1M KCl、1mM二硫苏糖醇、1mM NADP、葡糖脱氢酶(35mg，1540U，来自Amano)、葡萄糖(3.5g，1.389mmol)、酮还原酶KRED-102(70mg，511U，来自Biocatalytics)及化合物25F(700mg，0.165mmol)的反应混合物在28℃下培育。17h后，HPLC分析表明不存在剩余化合物25F。
将反应混合物(350mL，pH7.56)随后用5M H2SO4(4.75g)酸化至pH3.0且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将组合的乙酸乙酯相用100mL15％NaCl洗涤，经MgSO4干燥2h且过滤。移除滤液中的溶剂，产生白色固体，将其在真空烘箱中在室温下进一步干燥隔夜以产生745mg粗化合物25H(产率108％，AP94，e.e.96.1％)。
使酮化合物25F酶促转化为化合物25I
筛检酮还原酶
将1mL含有50mM磷酸钾缓冲液(pH7)、0.1M KCl、0.5mM二硫苏糖醇、5mg／mL NADPH四钠盐(6mM)及化合物25F(1mg／mL，3.307mM)的溶液添加至含有约1mg至5mg酮还原酶(可获自BiocatalyticsInc.)的微离心管或244孔L板的孔中。将溶液在28℃下培育15h至17h且随后经HPLC分析。产生最具对映选择性还原的酶展示于以下所陈述的表25-3中。
表25-3
Figure BDA0000467619820000921
筛检用于将化合物25F还原为化合物25I的酵母菌株
筛检酵母菌株以便以如上所述的类似方式还原化合物25F。产生最具对映选择性还原的菌株陈述于下表25-4中。
表25-4
实施例25
实施例25由化合物25H及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐根据实施例21中所述的程序合成。HPLC Rt(方法C)：5.376min；LC／MS(m／z)=360(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.38(br.s.，2H)，7.09(t，J=8.3Hz，2H)，3.99-4.13(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.40(ddd，J=10.4，5.1，4.9Hz，1H)，3.20-3.36(m，1H)，2.98-3.14(m，1H)，2.33-2.68(m，5H)，2.21(d，J=13.6Hz，1H)，1.82-2.12(m，4H)，1.75(d，J=13.6Hz，1H)，1.66(br.s.，1H)，1.46-1.60(m，2H)。手性分析型HPLC：Chiralpak AD，250×4.6mm ID；10μm，室温，移动相：CO2／MeOH／(80／20)，流速：2mL／min，UV检测：220nm，保留时间(min)：10.64。e.e>99.9％。
实施例26
化合物26A
Figure BDA0000467619820000932
化合物26A由化合物25C通过按照实施例25中所述的程序合成。HPLC Rt(方法B)：6.263min；LC／MS(m／z)=285(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.27-7.39(m，4H)，7.15-7.24(m，1H)，3.81(br.s.，1H)，2.64-2.80(m，2H)，2.47-2.62(m，2H)，2.30(dq，J=13.7，3.3Hz，1H)，2.14-2.24(m，1H)，1.87-2.02(m，4H)，1.68-1.79(m，2H)，1.65(dd，J=13.0，2.7Hz，1H)，1.47-1.57(m，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm176.06,144.22,128.27,126.41,126.00,74.25,45.95,44.86,34.03,33.38,32.34,32.26,31.56,31.44,26.86,26.26。手性分析型HPLC：Chiralpak AD，250×4.6mm ID；10μm，室温，移动相：CO2／MeOH(70／30)，流速：3mL／min，UV检测：220nm，保留时间(min)：6.9。e.e>99.9％。
实施例26
实施例26由化合物26A通过按照实施例25中所述的程序合成。HPLC Rt(方法C)：7.89min；LC／MS(m／z)=342(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.27(br.s.，4H)，7.11-7.21(m，1H)，3.78-3.93(m，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.24-3.34(m，1H)，3.02(t，J=7.3Hz，0.5H)，2.92(d，J=5.7Hz，1H)，2.83(dd，J=9.0，4.2Hz，0.5H)，2.49-2.63(m，2H)，2.17-2.49(m，3H)，2.06-2.17(m，1H)，1.75-2.06(m，4H)，1.66(d，J=13.6Hz，1H)，1.38-1.59(m，3H)。
实施例27
Figure BDA0000467619820000941
化合物27A
Figure BDA0000467619820000942
在0℃(冰水浴)下，将叔丁醇钾(39.5mg，0.352mmol)以小份添加至化合物25F(21.3mg，0.070mmol)、TOSMIC(19.26mg，0.099mmol)及乙醇(6.89μL)于1，2-二甲氧基乙烷(403μL)中的充分搅拌的、进行防潮的悬浮液中。完成后，将混合物温至室温，随后置放于37℃油浴中且搅拌1小时。LCMS表明反应完成。将反应用HOAc(0.1mL)中止。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中且经制备型HPLC(Phenomenex AXIA5μC1830×100mm，流速：40mL，溶剂A：90％H2O及10％MeOH，含0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH及10％H2O，含0.1％TFA。12min内的梯度为0％至100％B，15min时停止，产物RT=11.146min)纯化以提供呈白色固体状的化合物27A(14.6mg，产率66％)。HPLC Rt(方法B)：7.125min；LC／MS(m／z)=312(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.37(dd，J=8.7，5.4Hz，2H)，7.03(t，J=8.8Hz，2H)，3.03(br.s.，1H)，2.63-2.79(m，4H)，2.42(dd，J=13.9，2.8Hz，1H)，2.32(d，J=13.6Hz，1H)，2.09-2.26(m，2H)，1.90-2.01(m，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.60-1.69(m，1H)。
实施例27
实施例27由化合物27A及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。产率：62.3％。HPLC Rt(方法C)：6.741min；LC／MS(m／z)=369(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.38(br.s.，2H)，7.11(t，J=8.8Hz，2H)，4.00-4.12(m，1H)，3.76-3.87(m，1H)，3.40(dd，J=10.4，4.5Hz，1H)，3.32-3.37(m，l H)，2.96-3.12(m，2H)，2.72(br.s.，2H)，2.58(dd，J=18.8，13.3Hz，1H)，2.30-2.52(m，3H)，2.09-2.23(m，2H)，1.77-1.99(m，5H)，1.66(d，J=2.8Hz，1H)。
实施例28
Figure BDA0000467619820000951
化合物28A：3-(2H-四唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000467619820000952
将于无水甲苯(13mL)中的3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(493.8mg，2.713mmol)及叠氮三甲基锡(920mg，4.34mmol)置放于密封管中且在100℃油浴中加热18小时。在减压下移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈淡黄色油状的化合物28A(474mg，产率77.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.42-4.52(m，2H)，4.28-4.35(m，2H)，4.18-4.28(m，l H)，1.43-1.49(s，9H)。
化合物28B及区域异构体28C
Figure BDA0000467619820000953
在氩气下，将于丙酮(4mL)中的化合物28A(0.474mg，2.107mmol)及K2CO3(291mg，2.107mmol)加热至回流历时2小时。引入甲基碘(138μL，2.2l mmol)。将所得混合物加热至回流再历时6小时。将EtOAc(10mL)添加至冷却的混合物中，将其搅拌5分钟。滤出固体且用EtOAc(3×5mL)冲洗。蒸发有机溶剂。将残余物经管柱层析(SiO2，40-60％EtOAc／正己烷)纯化以提供呈无色油状的化合物28B(228mg，产率45.3％)，以及呈无色油状的化合物28C(131mg，产率26％)。28B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm4.30-4.40(m，2H)，4.35(s，3H)，4.17-4.25(m，2H)，3.99-4.11(m，1H)，1.46(s，9H)。28C：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.39(t，J=8.6Hz，2H)，4.30(br.s.，2H)，3.95-4.06(m，1H)，4.01(s，3H)，1.41-1.50(m，9H)。
化合物28D
Figure BDA0000467619820000961
向化合物28B(228mg，0.954mmol)于MeOH(8.5mL)中的溶液中添加于二
Figure BDA0000467619820000963
烷(3.3mL)中的4M HCl。将混合物在室温下搅拌5小时。在减压下移除溶剂以提供呈淡黄色固体状的化合物28D(198mg，产率100％）。
实施例28
实施例28由化合物28D及相应甲酸26A通过按照实施例26中所述的程序合成。HPLC Rt(方法B)：6.450min；LC／MS(m／z)=408(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.28-7.45(m，4H)，7.09-7.22(m，1H)，4.31(d，旋转异构体，3H)，4.16-4.28(m，2H)，4.06-4.16(m，1H)，3.96-4.06(m，1H)，3.83(br.s.，1H)，3.44-3.59(m，旋转异构体，1.5H)，3.21-3.36(m，1H)，3.05-3.15(m，旋转异构体，0.5H)，2.69-2.80(m，1H)，2.32-2.69(m，3H)，1.46-2.26(m，9H)。
实施例29
Figure BDA0000467619820000962
化合物29A
化合物29A由化合物25C通过按照实施例25中所述的程序合成。HPLC Rt(方法C)：7.27min；LC／MS(m／z)=319(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.31-7.40(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，3.75(br.s.，1H)，2.63-2.79(m，2H)，2.47-2.61(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.22(dd，J=13.5，2.1Hz，1H)，1.95-2.06(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.75(dd，J=13.6，2.3Hz，1H)，1.67(br.s.，1H)，1.56(d，2H)。
化合物29B
Figure BDA0000467619820000972
在氩气氛下，将化合物29A(56mg，0.175mmol)、溴化镍(II)(275mg，1.257mmol)、氰化钠(25.7mg，0.524mmol)及氰化锌(36.5mg，0.311mmol)置放于微波瓶中。添加NMP(14mL)。在微波中将反应混合物加热至200℃历时40min。滤出所得固体且用MeOH冲洗。在减压下浓缩滤液以提供粗产物。将粗产物经制备型HPLC纯化以提供呈浅棕色油状的化合物29B(35mg，产率60.7％)。LC／MS(m／z)=310(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.68(t，J=8.6Hz，2H)，7.59(t，J=8.1Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.71-2.86(m，2H)，2.54-2.70(m，2H)，2.32-2.53(m，1H)，2.06-2.29(m，2H)，2.02(dd，J=13.4，2.5Hz，1H)，1.43-1.98(m，6H)。
实施例29
实施例29由化合物29B及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。产率：64.8％。HPLC Rt(方法C)：4.925min；LC／MS(m／z)=367(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.67(d，J=7.5Hz，2H)，7.52(d，J=8.3Hz，2H)，4.15-4.27(m，1H)，3.84-3.97(m，1H)，3.82(br.s.，1H)，3.75(t，J=6.4Hz，1H)，3.50(td，J=10.9，4.2Hz，1H)，3.21-3.44(m，1H)，2.86-3.12(m，1H)，2.67(d，J=15.4Hz，1H)，2.46-2.60(m，2H)，2.29-2.46(m，2H)，2.15-2.29(m，1H)，1.93-2.12(m，1H)，1.39-1.92(m，6H)。
实施例30
Figure BDA0000467619820000981
化合物30A
Figure BDA0000467619820000982
在-78℃下在氩气下，向化合物25C(0.278g，0.831mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中缓慢添加甲基溴化镁(0.97mL，2.91mmol，于THF中3.0M溶液)。将混合物搅拌且逐渐温至室温隔夜。添加NH4Cl(饱和水溶液，10mL)以使反应中止。将其用EtOAc(3×15mL)萃取。将组合的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩以提供白色固体。将该固体于DMF-H2O(5mL，10：1v／v)中的悬浮液在110℃油浴中加热12小时。在减压下移除溶剂。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物30A(120mg，54.3％(两步骤))。
化合物30B
Figure BDA0000467619820000983
化合物30B由化合物30A通过实施例25中所述的程序合成。产率：经两步骤为69％。LC／MS(m／z)=223(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.67-3.75(m，1H)，2.41-2.58(m，2H)，2.22(ddd，J=13.6，6.8，3.4Hz，2H)，2.00(dd，J=13.0，1.6Hz，2H)，1.86(br.s.，1H)，1.75-1.85(m，3H)，1.59(br.s.，1H)，1.54(br.s.，1H)，1.51(br.s.，2H)，1.20(s，3H)。13C NMR(101MHz，CD3OD)δppm176.87，75.69，44.54，39.36，37.05，36.10，35.40，35.16，32.94，32.90，27.52，23.89。
化合物30C
Figure BDA0000467619820000991
在0℃下在氩气下，向NaH(114mg，95％，4.51mmol)于无水DMF(10mL)中的悬浮液中添加3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(724.7mg，4.1mmol)。将混合物在40℃油浴中加热1小时。在室温下，向以上混合物中添加6-氯烟碱腈(638mg，4.51mmol)。在40℃下在油浴中加热3小时后，使混合物冷却至室温隔夜。将其用水(50mL)中止且随后用EtOAc(3×20mL)萃取。将组合的有机层干燥(Na2SO4)且浓缩。将粗产物经管柱层析(SiO2，25-30％EtOAc／正己烷)纯化以提供呈白色固体状的化合物30C(1.0g，88.6％)。LC／MS(m／z)=276(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.45(d，J=2.2Hz，1H)，7.84(dd，J=8.8，2.2Hz，1H)，6.89(d，J=9.2Hz，1H)，5.30-5.42(m，1H)，4.34(dd，J=11.0，6.6Hz，2H)，3.98(dd，J=11.2，4.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δppm164.26,156.11,151.86,141.43,116.88,112.00,103.38,79.84,65.78,56.32,28.35。
化合物30D
Figure BDA0000467619820000992
化合物30D由化合物30C通过实施例28中所述的程序合成。LC／MS(m／z)=176(M+H)+。
实施例30
实施例30由化合物30B及30D通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。LC／MS(m／z)=382(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.46(d，J=2.2Hz，1H)，7.85(dd，J=8.6，2.4Hz，1H)，6.91(d，J=8.3Hz，1H)，5.33-5.45(m，1H)，4.56(dd，J=8.3，6.6Hz，1H)，4.40(dd，J=11.2，6.8Hz，1H)，4.14(dd，J=9.7，4.0Hz，1H)，4.05(dd，J=11.2，4.2Hz，1H)，3.77(br.s.，1H)，3.50(s，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.11-2.29(m，3H)，1.89-2.03(m，2H)，1.85(br.s.，3H)，1.72(br.s.，1H)，1.44-1.64(m，3H)，1.17(s，3H)。
实施例31
Figure BDA0000467619820001001
化合物31A
Figure BDA0000467619820001002
化合物31A由4-氧代-1-金刚烷甲酸及米氏酸通过实施例25中所述的程序合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm4.06(br.s.，2H)，2.00-2.26(m，9H)，1.86-1.99(m，2H)，1.75(s，3H)，1.74(s，3H)；13CNMR(101MHz，CD3OD)δppm187.06,162.36,113.90,105.28,41.94,40.86,40.40,38.89,36.78,28.72,27.11,26.93。
化合物31B及其区域异构体31C
Figure BDA0000467619820001003
化合物31B及其区域异构体31C由化合物31A及4-氟苯基溴化镁使用实施例25中所述的程序通过铜酸盐加成反应及去羧反应合成。31B：31C的比率为约2.3：1。
31B：LC／MS(m／z)=331(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.33-7.44(m，2H)，7.02(t，J=8.8Hz，2H)，2.77(br.s.，2H)，2.72(s，2H)，2.30(d，J=12.9Hz，2H)，2.08(br.s.，1H)，1.98(d，J=12.9Hz，2H)，1.87(br.s.，2H)，1.66-1.82(m，4H)。
31C：LC／MS(m／z)=331(M-H)-；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.35-7.42(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.68(s，2H)，2.43(d，J=13.1Hz，2H)，1.94(d，J=13.1Hz，2H)，1.79-1.90(m，6H)，1.57(d，2H)。
化合物31D
Figure BDA0000467619820001011
在0℃下，向化合物31B(27.6mg，0.083mmol)、2-(三甲基硅烷基)乙醇(10.3mg，0.087mmol)及DMAP(15.2mg，0.125mmol)于无水CH2Cl2中的溶液中添加EDAC(19.1mg，0.10mmol)，接着添加i-Pr2NEt(17.4μL，0.10mmol)。将混合物搅拌且逐渐温至室温隔夜。在减压下移除溶剂；将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物31D(25.3mg，产率70.4％)。HPLC Rt(方法A)：6.335min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.19-7.27(m，2H)，6.97(t，J=8.5Hz，2H)，3.71-3.81(m，2H)，2.70(br.s.，2H)，2.65(s，2H)，2.21(d，J=12.6Hz，2H)，2.10(br.s.，1H)，1.95(d，J=12.6Hz，2H)，1.84(br.s.，2H)，1.74(t，J=14.6Hz，4H)，0.57-0.67(m，2H)，-0.06(s，9H)。
化合物31E
Figure BDA0000467619820001012
将化合物31D(24mg，0.0556mmol)、HOBt(11.3mg，0.0834mmol)、NH4Cl(6mg，0.111mmol)、EDAC(16mg，0.0834mmol)及i-Pr2NEt(34μL，0.195mmol)于无水DMF(0.7mL)中的混合物在65℃油浴中加热2小时。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物31E(22.8mg，产率95％)。HPLC Rt(方法A)：7.266min；LC／MS(m／z)=432(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.36(m，2H)，7.00-7.11(m，2H)，6.82(br.s.，1H)，5.76(br.s.，1H)，3.78-3.88(m，2H)，2.82(br.s.，2H)，2.72(s，2H)，2.30(d，J=13.1Hz，2H)，2.21(d，J=2.8Hz，1H)，2.00(d，J=12.4Hz，2H)，1.90(br.s.，2H)，1.72-1.88(m，4H)，0.62-0.74(m，2H)，-0.03-0.04(m，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm182.45,171.51,162.27,161.20,159.83,139.65,139.62,127.90,127.81,115.32,115.11,62.20,45.38,44.78,40.36,40.10,34.80,32.67,31.65,26.71,17.06,-1.67。
化合物31F
Figure BDA0000467619820001021
在室温下，向化合物31E(22.8mg，0.0529mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液中添加MsCl(16.4mL，0.211mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物31F(16.7mg，产率76.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.25-7.34(m，2H)，7.08(t，J=8.6Hz，2H)，3.79-3.88(m，2H)，2.79(br.s.，2H)，2.70(s，2H)，2.14-2.34(m，4H)，2.07(br.s.，2H)，1.80-1.99(m，4H)，1.75(br.s.，1H)，0.63-0.73(m，2H)，-0.04-0.04(m，9H)。
化合物31G
Figure BDA0000467619820001022
将化合物31F(16.7mg，0.040mmol)于TBAF-HOAc(0.25mL，由于THF中的1.0M TBAF及HOAc以等摩尔比制备)中的溶液置放于密封管中且在70℃油浴中加热48小时。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物31G(10mg，产率79％)。LC／MS(m／z)=312(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.24(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.03(t，J=8.6Hz，2H)，2.73(br.s.，2H)，2.69(s，2H)，2.08-2.24(m，5H)，2.03(br.s.，2H)，1.88(d，J=12.7Hz，2H)，1.81(d，2H）。
实施例31
实施例31由化合物31G及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。HRMS(ESI)：C22H25FN2O2的计算值：368.1900，实验值：369.1977(M+1)。LC／MS(m／z)=369(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.31(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.10(d，J=6.2Hz，2H)，4.19(d，J=4.0Hz，1H)，3.92(dd，J=9.7，7.0Hz，1H)，3.51(dd，J=10.3，3.7Hz，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.95(dd，J=8.8，3.5Hz，1H)，2.79(d，J=18.9Hz，2H)，2.33-2.47(m，2H)，2.32(dd，J=6.6，3.5Hz，2H)，2.12(d，J=9.7Hz，3H)，2.02(br.s.，2H)，1.76-1.92(m，4H)。
实施例32
Figure BDA0000467619820001031
化合物32A
Figure BDA0000467619820001032
化合物32A由化合物31C通过实施例31中所述的程序合成。LC／MS(m／z)=330(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.31-7.34(m，2H)，6.96-7.07(m，2H)，3.39(dt，J=3.3，1.6Hz，2H)，2.76(br.s.，2H)，2.68(s，2H)，2.39(d，J=14.4Hz，2H)，1.80-1.96(m，6H)，1.55(d，2H)。
化合物32B
Figure BDA0000467619820001041
在-15℃下，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.7g，4.041mmol)及碳酰氯(2.2mL，1M于PhMe中，4.243mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中缓慢添加Et3N(0.62mL，4.445mmol)。将混合物小心温至室温隔夜。在减压下移除溶剂。添加Et2O(15mL)。滤出沉淀且用Et2O(3×5mL)冲洗。将组合的有机层蒸发至干燥以提供粗氯甲酸酯。向甲基胺(1.04mL，12.123mmol，40％w／w水溶液)于THF(5mL)及Na2CO3(4mL，饱和水溶液)中的混合物中缓慢添加上述粗氯甲酸酯。将混合物在室温下搅拌40分钟。将有机层分离且将水层用Et2O(3×5mL)萃取。将组合的有机层干燥且蒸发。将残余物经管柱层析(SiO2，35-40％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈白色固体状的化合物32B(0.656g，产率70.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm5.20(br.s.，1H)，5.11(dd，J=6.2，3.7Hz，1H)，4.15-4.29(m，2H)，3.81-3.97(m，2H)，2.79(d，J=4.8Hz，3H)，1.39-1.51(m，旋转异构体，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm156.18,156.01,79.75,63.34,28.31,27.39，22.92。
化合物32C
Figure BDA0000467619820001042
化合物32C由化合物32B通过在于二
Figure BDA0000467619820001043
烷中的4M HCl中进行Boc去保护按照实施例28中所述的程序合成。
实施例32
实施例32由化合物32A及32C通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。LC／MS(m／z)=444(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26(dd,J=8.6，5.6Hz，2H)，7.00(br.s.，2H)，6.53(br.s.，1H)，5.86(br.s.，1H)，4.53-4.71(m，2H)，3.90(dd，J=10.7，7.5Hz，1H)，3.51(d，J=7.6Hz，1H)，3.39-3.47(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.72-2.77(m，1H)，2.70(d，J=4.8Hz，3H)，2.58-2.66(m，1H)，2.46(d，J=13.1Hz，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.15(d，1H)，1.66-1.94(m，7H)，1.47(dd，2H)。
实施例33
Figure BDA0000467619820001051
化合物33A
Figure BDA0000467619820001052
将实施例12(30mg，0.10mmol)、乙腈(0.073mL)及浓硫酸(0.154mL)的混合物在45℃下加热隔夜。将混合物倾入冰(5g)中且温至室温。将其用Et2O(2×100mL)萃取。将组合的有机相干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物33A(11.0mg，产率33％)。HPLC Rt(方法A)：3.70min；LC／MS(m／z)=344(M-H)-。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.53(s，1H)，7.37(dd，J=8.79，5.27Hz，2H)，7.00(t，J=8.79Hz，2H)，2.76-2.84(m，3H)，2.73(s，3H)，1.83-1.95(m，8H)，1.79(d，J=13.62Hz，2H)，1.54(d，J=11.86Hz，2H)。
实施例33
实施例33由化合物33A及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。HRMS(ESI)：C23H29FN2O3的计算值：400.2162，实验值：401.2223(M+1)。HPLC Rt(方法B)：6.82min；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.38(br.s.，2H)，7.09(t，J=8.6Hz，2H)，4.01-4.12(m，1H)，3.81(dd，J=9.9，7.7Hz，1H)，3.39(dd，J=10.5，4.4Hz，1H)，3.31-3.37(m，2H)，3.09(dd，J=8.6，4.6Hz，1H)，2.70-2.90(m，4H)，2.61(d，J=13.2Hz，1H)，2.45(d，J=13.2Hz，1H)，1.83-1.98(m，7H)，1.76(t，J=12.5Hz，2H)，1.53(d，2H)。
实施例34
Figure BDA0000467619820001061
化合物34A：N′-乙酰基-1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-碳酰肼
Figure BDA0000467619820001062
向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(2.097g，7.845mmol)及乙酰肼(0.967g，11.767mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加HOBt(1.59g，11.767mmol)及EDAC(2.255g，11.767mmol)，接着添加i-Pr2NEt(2.1mL，11.767mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物34A(2.4g，产率95％)。LC／MS(m／z)=324(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48(d，J=7.1Hz，4H)，7.28-7.42(m，6H)，5.40(s，1H)，4.30(br.s.，2H)，3.84-4.10(m，3H)，1.84-2.07(m，旋转异构体，3H)。
化合物34B
Figure BDA0000467619820001063
向化合物34A(760mg，2.350mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中添加i-Pr2NEt(2.372ml，13.58mmol)及三苯基膦(1.091g，4.16mmol)。在室温下搅拌5min后，添加六氯乙烷(0.351mL，3.10mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。蒸出有机溶剂。将残余物在EtOAc(50mL)与H2O(25mL)之间分配。将有机层分离；将水层用EtOAc(50mL)萃取。将组合的有机层干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物首先经管柱层析(0-15％于正己烷中的EtOAc)纯化，随后经制备型HPLC纯化以提供呈无色油状的化合物34B(10mg，产率1.5％)。LC／MS(m／z)=306(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm6.98-7.63(m，10H)，5.76(s，1H)，4.24-4.56(m，5H)，2.49-2.62(m，3H)。
化合物34C
向化合物34B(10mg，0.033mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加Pd／C(3.0mg，10％经活化的)。在H2气氛(气球)下，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。滤出催化剂且蒸发溶剂以提供呈无色油状的化合物34C(12mg)。LC／MS(m／z)=140(M+H)+。
实施例34
实施例34由化合物26A及34C通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。LC／MS(m／z)=408(M+H)+。HPLC Rt(方法B)：6.08min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.21-7.35(m，4H)，7.04-7.16(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.31-3.45(m，1H)，3.23-3.30(m，0.5H)，3.15(t，J=8.6Hz，0.5H)，3.05-3.12(m，0.5H)，2.99(t，J=8.8Hz，0.5H)，2.47-2.64(m，2H)，2.45(两个单峰，旋转异构体，3H)，2.29-2.43(m，2H)，1.36-2.22(m，11H)。
实施例35
Figure BDA0000467619820001072
化合物35A
Figure BDA0000467619820001081
在0℃下，向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(200mg，1.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(102mg，2.0mmol)，接着添加氯甲酸乙酯(130mg，1.3mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，添加2-肼基吡啶于THF(2.0ml)中的溶液。将混合物加热且在室温下搅拌隔夜。滤出沉淀，蒸发溶剂且将所得残余物经管柱层析(SiO2，0-100％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈黄色油状的化合物35A(189mg，产率64％)。LC／MS(m／z)=294(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.87-8.23(m，1H)，7.30-7.70(m，1H)，6.70-6.93(m，1H)，6.65(d，J=8.25Hz，1H)，4.05-4.16(m，2H)，4.02(t，J=8.52Hz，2H)，3.94(t，J=8.79Hz，1H)，1.32-1.45(m，9H)。
化合物35B
Figure BDA0000467619820001082
在0℃下，向化合物35A于CH2Cl2／CCl4(12.0mL／6.0mL)中的溶液中添加i-Pr2NEt(838mg，6.5mmol)，接着添加PEt3(381mg，3.23mmol)。将混合物温至室温且搅拌隔夜。蒸发溶剂且将残余物经管柱层析(SiO2，0-100％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈无色油状的化合物35B(158mg)。LC／MS(m／z)=275(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.88(d，J=7.03Hz，1H)，7.77(d，J=9.23Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，6.87(t，J=6.81Hz，1H)，4.44(t，J=8.57Hz，4H)，4.12-4.27(m，1H)，1.44(s，9H)。
化合物35C
Figure BDA0000467619820001083
化合物35C由化合物35B通过在于二
Figure BDA0000467619820001093
烷中的4M HCl中进行Boc去保护按照实施例28中所述的程序合成。LC／MS(m／z)=175(M+H)+。
实施例35
实施例35由化合物26A及化合物35C通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。HPLC Rt(方法B)：5.550min；LC／MS(m／z)=275(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.09-8.19(m，1H)，7.81-7.90(m，1H)，7.68-7.81(m，1H)，7.17-7.37(m，3H)，6.99-7.17(m，2H)，6.65-6.83(m，1H)，4.04-4.20(m，2H)，3.80-3.94(m，1H)，3.50-3.72(m，2H)，3.30-2.95(m，2H)，2.27-2.64(m，5H)，2.08-2.19(m，1H)，1.93-2.08(m，1H)，1.73-1.92(m，3H)，1.67(d，J=13.6Hz，1H)，1.55(br.s.，1H)，1.39-1.51(m，2H)。
实施例36
Figure BDA0000467619820001091
化合物36A：3-((5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0000467619820001094
二唑-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向1-Boc-3-(羟基)氮杂环丁烷(250mg，1.443mmol)于THF(3mL)中的溶液中分批添加NaH(75mg，1.876mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，随后在室温下搅拌0.5小时。向上述混合物中缓慢添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-二唑(191mg，1.443mmol)于THF(3mL)中的溶液。在室温下搅拌隔夜后，将混合物用NH4Cl(10mL，饱和水溶液)中止，且随后用EtOAc(3×30mL)萃取。将组合的有机层干燥(MgSO4)，浓缩且经管柱层析(SiO2，0-70％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈无色油状的化合物36A(100mg，产率25.7％)。LC／MS(m／z)=270(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.60(s，2H)，4.29-4.39(m，1H)，4.04-4.10(m，2H)，3.81(dd，J=9.67，4.39Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.38-1.42(s，9H)。
化合物36B：2-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0000467619820001104
二唑盐酸盐
Figure BDA0000467619820001101
化合物36B由化合物36A通过在于二烷中的4M HCl中进行Boc去保护按照实施例28中所述的程序合成。LC／MS(m／z)=170(M+H)+。
实施例36
实施例36由化合物26A及化合物36B通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。HPLC Rt(方法B)：6.25min；LC／MS(m／z)=438(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.22-7.33(m，4H)，7.12-7.20(m，1H)，4.29-4.39(m，2H)，3.70-3.86(m，3H)，3.42-3.53(m，1H)，2.97-3.05(m，0.5H)，2.80-2.93(m，1H)，2.70(dd，J=9.9，3.3Hz，0.5H)，2.19-2.62(m，9H)，2.11(d，J=13.7Hz，1H)，1.77-2.04(m，4H)，1.60-1.72(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，1.44(dd，1H)。
实施例37
Figure BDA0000467619820001102
化合物37A
化合物37A由2-金刚烷甲酸通过直接α-烷基化作用通过按照实施例5中所述的程序合成。或者，化合物37A通过Scheffer，John R所述的分步程序合成(Journal of the American Chemical Society，126(11)：3511-3520(2004))。LC-MS(m／z)=303(M-H)-。
实施例37
将于SOCl2(0.5ml)中的化合物37A(15mg，0.05mmol)在60℃下在氩气下加热隔夜。在减压下蒸出过量SOCl2以提供呈黄色油状的相应酸氯化物。向以上酸氯化物于CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(15mg，0.15mmol)，接着添加3-羟基氮杂环丁烷(8.0mg，0.075mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的实施例37(13mg，产率72％)。HPLC Rt(方法A)：6.80min；LC／MS(m／z)=360(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.11-7.45(m，4H)，4.15-4.42(m，1H)，4.01-4.15(m，1H)，3.97(s，2H)，3.63-3.79(m，2H)，3.44-3.64(m，3H)，3.15-3.30(m，1H)，2.81(t，J=14.29Hz，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.38-2.59(m，2H)，2.33(s，2H)，2.10(dd，J=29.41，13.47Hz，3H)，1.59-1.97(m，2H)。
实施例38
化合物38A
Figure BDA0000467619820001112
将化合物25A(1.84g，8.84mmol)、丙二腈(0.561mL，8.84mmol)及乙酸铵(0.068g，0.884mmol)于EtOH(110mL)中的混合物在室温下在氩气下搅拌6小时。蒸发溶剂后，将残余物经管柱层析(SiO2，0-60％于正己烷中的EtOAc)纯化以提供呈白色固体状的化合物38A(2.01g，产率89％)。LC／MS(m／z)=257(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm4.00(s，4H)，3.17(br.s.，2H)，2.37(br.s.，2H)，2.34(br.s.，2H)，1.93(br.s.，2H)，1.82(br.s.，2H)，1.79(br.s.，2H)。
化合物38B
Figure BDA0000467619820001121
在-5℃下在氩气下，向3-氯苯甲基氯化镁(7.02mL，1.756mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加化合物38A(150mg，0.585mmol)于THF(20mL)中的溶液，同时将温度维持在0℃以下。在该温度下再搅拌1小时后，经1小时，将混合物温至室温。随后将混合物用饱和NH4Cl(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化以提供呈白色固体状的化合物38B(200mg，0.522mmol，产率89％)。LC／MS(m／z)=383(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.37-7.27(m，4H)，4.55(s，1H)，3.97(s，4H)，3.21(s，2H)，2.23-2.34(m，2H)，2.06-2.18(m，4H)，2.01(br.s.，2H)，1.93(br.s.，1H)，1.83(br.s.，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.67(br.s.，1H)。
化合物38C
Figure BDA0000467619820001122
将化合物38B(160mg，0.418mmol)、KOH(258mg，4.60mmol)及乙二醇(2mL)的混合物置放于10mL密封管反应器中且在205℃油浴中加热18小时。将混合物冷却至室温，用柠檬酸(50mL，10％w／v)溶液稀释且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。随后，将残余物用HCl(水溶液，10mL，2.0M)及THF(10mL)稀释且在60℃下加热6小时。浓缩THF且将剩余水相用盐水稀释且用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。随后，将残余物溶解于MeOH(20mL)中且分批添加硼氢化钠(47.4mg，1.25mmol)。将混合物搅拌1小时且用HCl水溶液(5mL)中止。浓缩溶剂且将残余物经制备型HPLC(梯度溶剂统：50％A：50％B至0％A：100％B；[A=10％MeOH／90％H2O+0.1％TFA]；[B=90％MeOH／10％H2O+0.1％TFA]；在220nm下检测：10min梯度；Phenomenex Luna AXIA30×100mm)纯化以提供呈灰白色固体状的化合物38C(73mg，产率50％)。LC／MS(m／z)=333(M-H)-。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.24-7.33(m，2H)，7.14-7.23(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，3.07-3.24(m，2H)，2.50(d，J=7.03Hz，2H)，2.41-2.48(m，1H)，2.17(dd，J=14.06，3.52Hz，1H)，2.10(d，J=2.64Hz，1H)，2.04(dd，J=14.06，2.20Hz，1H)，1.99(br.s.，1H)，1.90(br.s.，1H)，1.82(d，J=14.50Hz，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.71(br.s.，1H)，1.53-1.67(m，3H)。
或者，化合物38C通过实施例25中所述的分步程序合成。
实施例38
实施例38由化合物38C及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐通过标准肽偶合反应(参见实施例23中的程序)合成。38：白色固体；产率23％。HPLCRt(方法C)：6.380min；LC／MS(m／z)=390(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.20(br.s.，2H)，7.14(br.s.，1H)，7.06(br.s.，1H)，4.59(d，J=3.52Hz，1H)，4.27(br.s.，1H)，3.76-3.93(m，3H)，3.49-3.66(m，1H)，3.05-3.33(m，2H)，2.40(d，J=9.67Hz，1H)，2.27(br.s.，3H)，1.93-2.16(m，5H)，1.82-1.91(m，2H)，1.69(t，J=11.42Hz，1H)，1.58(t，J=12.08Hz，2H)。
实施例39至386
表1中的实施例39至386根据实施例1至38、流程中所述的程序或以本领域技术人员已知的其它类似方法用其它适当试剂合成。在表1所陈述的结构中，与被=O取代的相邻碳原子连接的″-O″用于表示″-OH″基团。类似地，在表1所陈述的结构中，与被=O取代的相邻碳原子连接的″N″用于表示″NH″部分。除非有相反的指示，否则下表1中所陈述的化合物为外消旋、非手性或非对映异构化合物。
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Figure BDA0000467619820001361
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Figure BDA0000467619820001381
Figure BDA0000467619820001391
Figure BDA0000467619820001411
Figure BDA0000467619820001421
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Figure BDA0000467619820001441
11-β-羟类固醇脱氢酶活性的检定
如下测定重组人类11β-HSD1的活体外抑制。
具有50Ci／mmol的比放射性的[3H]-皮质酮(ART743，批次：050906)来自American Radiolabeled Chemicals，Inc.(St Louis，MO)；皮质酮的单株抗体(P01-9294M-P，批次：L-28)来自East Coast Bio.(NorthBerwick，ME)；蛋白A-硅酸钇，1型，SPA珠粒NJ
Figure BDA0000467619820001451
(RPN-143)来自Amersham LifeSciences(Piscataway，NJ)；384孔Optiplate384
Figure BDA0000467619820001452
(#6007299)来自PerkinElmer(Boston，MA)；DPBS(pH7.4)(14040)来自GIBCO(Grand Island，NY)；甘珀酸(carbenoxolone)(C4790)来自Sigma(St Louis，MO)。
将全长重组人类11β-HSD-1cDNA及编码人类11β-HSD-2的cDNA在HEK293EBNA细胞中稳定表达。使细胞在存在10％FBS的含有MEM非-必需氨基酸、L-麸胺酰胺、湿球菌素B(200μg／ml)及G-418(200μg／ml)的DMEM(高葡萄糖)中生长。
使经人类11β-HSD-1转染的HEK293EBNA细胞生长至80％长满且将细胞小球快速冷冻且在纯化之前储存于-80℃下。将来自-80℃储存的40g细胞团在水中解冻且随后将100ml均质化缓冲液H(含有0.25M蔗糖及蛋白酶抑制剂混合物(Roche#1836145，每50毫升1片片剂)的0.01M磷酸钠(pH6.5))添加至完全解冻的细胞团中。使用Polytron将细胞团悬浮液均质化20秒以产生均质混合物。再添加缓冲液H至300ml的体积且使用N2气罐(4℃下)通过在500psi下处理分两批将细胞炸开。将提取物在750×g下离心30min。将上清液在20,000×g下离心30min。将上清液进一步在105,000×g下离心60min。将105,000×g小球再悬浮于缓冲液H中且在105,000×x下离心60min。将微粒体小球自试管底部刮下且再悬浮于含有蛋白酶抑制剂(Roche#1836145，每50毫升1片片剂)的0.01M磷酸盐缓冲液(pH6.5)中。将等分试样储存于-80℃下直至需要时。使用BSA标准物由BioRad方法量测蛋白质浓度。
将化合物溶解于DMSO中以获得10mM储备浓度。由10mM储备液，将化合物稀释于DMSO中以达成各浓度。
11β-HSD-1SPA酶检定
通过Scintillation Proximity检定在384孔Perkin Elmer白色板中检定11β-HSD-1。化合物的剂量反应使用化合物于DMSO中的11半对数稀释液以一式双份测定。向各孔中添加0.5μl于DMSO中的化合物稀释液。接着添加15μl检定缓冲液(空白)或15μl于检定缓冲液中的人类微粒体，且将板在室温下培育10min。最终微粒体蛋白浓度为1.1微克／检定。双份重复逐次列位于同一板中。将10μl3H-皮质酮(最终浓度40nM)添加至各孔中且将板快速离心混合且使内容物抵达孔底部。将板在轻轻震荡下在室温下培育4hr。通过添加10μl10mM甘珀酸使反应停止。随后，将20μ1与抗皮质醇抗体偶合的0.5mg硅酸钇SPA珠粒添加至板的所有孔中，再次将板快速离心且在室温下培育隔夜。在TopCount
Figure BDA0000467619820001462
中读取板(1分钟／孔)。将数据自动上载至Tool Set(数据采取及计算的前置评估信息程序(Lead Evaluation informatics program))中。用Curve Master程序产生图形。
在以上刚描述的检定中测试本发明的化合物且获得下表2中所表明的结果。
表2
Figure BDA0000467619820001461
Figure BDA0000467619820001471
Figure BDA0000467619820001481
Figure BDA0000467619820001491
Figure BDA0000467619820001501
Figure BDA0000467619820001511
Figure BDA0000467619820001521
Figure BDA0000467619820001531
如下测定重组人类11β-HSD1的活体内抑制。
利用获自Jackson Laboratory(ME，USA)的饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠进行研究。断奶后不久，饲喂这些小鼠60％脂肪饮食(研究饮食(Research Diets)D12492)且保持该饮食24周。将这些小鼠个别圈养。将所有小鼠在控制温度(23℃)及光照(6am至6pm之间12小时光照，12小时黑暗)下圈养，其中可自由获取水。使动物继续该饮食且在30至32周龄时用于实验，此时这些小鼠重45克至55克。
已在临床及临床前评估11βHSD活性的文献中报导给予小鼠11-脱氢皮质酮(DHC)以产生皮质酮的基本模型。大体上，将DHC(Steraloids INC，Newport RI)以10mg／kg的浓度以每千克小鼠体重7.5ml的体积悬浮于载体中。就典型研究而言，称重非禁食小鼠且将其分组(n=6)，其中彼此间体重在统计学上无差异。通过尾折点将动物放血以获取0时样品，且随后以载体或药物经口给药(7.5ml／kg)。给予载体或化合物后60分钟时，通过尾尖再次将小鼠放血且经口给予10mg／kg DHC(7.5ml／kg)。随后，在给予DHC后30分钟、60分钟及120分钟时，将所有动物放血。每时间点收集35微升全血于涂布有EDTA(Sarstedt Tubes Microvette CB300／Haematology Potassium EDTA#16.444.300)的microvette管中且保持在冰上。将样品在4℃下在Beckman Coulter离心机中以2500RPM离心10分钟。将血浆分离并收集和立即在-20℃下冷冻直至可对皮质酮分析加以评估。
使用EIA(IDS AC-14F1)量测血浆皮质酮。以(1：2)量测-30分钟(或-60分钟)时间点及0时间点的样品，且以(1：10)量测30分钟时间点、60分钟时间点及120分钟时间点的样品。使用Graphpad计算AUC，且使用0时间点作为基线。使用Sigmastat计算单因素ANOVA。使用通过Dunnett事后分析(post hoc analysis)的小于0.05的p值确定统计有效性。
用于化合物的悬浮液的载体为0.5％甲基纤维素；0.1％于水中的吐温80(tween80)。甲基纤维素(Methocel Cellulose)(M-0262)购自Sigma-Aldrich，St Louis，MO6。吐温80(274364)购自Sigma-Aldrich，StLouis，MO。根据研究及所评估的化合物，以7.5ml／kg的体积以0.1mg／kg至300mg／kg的最终剂量给予化合物。
在以上刚描述的检定中测试本发明的化合物，且获得下表3中所展示的结果。
表3
Figure BDA0000467619820001541
效用及组合
A.效用
本发明的化合物具有作为酶11-β-羟类固醇脱氢酶第一型的抑制剂的活性，且因此可用于治疗与11-β-羟类固醇脱氢酶第一型活性相关的疾病。通过抑制11-β-羟类固醇脱氢酶第一型，本发明的化合物较优选可用于抑制或调节糖皮质激素的产生，进而中断或调节皮质酮或皮质醇的产生。
因此，可向哺乳动物、较优选人类给予本发明的化合物以治疗多种病状及病症，包括(但不限于)治疗、预防以下疾病或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢症候群及其组成病状、炎性疾病及其它疾病。因此，相信本发明的化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症(急性冠状症候群、心肌梗塞、心绞痛、周边血管疾病、间歇性跛行)、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢症候群、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨骼疾病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良、青光眼及炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、库欣氏病、阿兹海默氏病及骨关节炎)。
代谢症侯群或″X症侯群″描述于Ford等人，J.Am.Med.Assoc.，287：356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1：1-24(2001)中。
B.组合
在本发明的范围内，本发明包括医药组合物，其单独包含或与医药载体或稀释剂组合包含作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选地，本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种例如抗糖尿病剂的其它治疗剂或其它医药活性物质组合使用。
本发明的化合物可与其它11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂或一种或多种其它适用于治疗上述病症的合适治疗剂组合使用，其它合适治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗局部缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖症剂、抗血脂异常剂(anti-dyspidemic agent)、抗血脂异常剂(anti-dispidemic agent)、抗高脂质血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、脂质降低剂、食欲抑制剂、记忆增强剂、认知增进剂及消炎剂。
用于与本发明的化合物组合使用的合适抗糖尿病剂的实例包括胰岛素及胰岛素类似物：LysPro胰岛素、包含胰岛素的吸入调配物；类胰高血糖素肽；磺酰脲及类似物：氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙酸己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、美格列奈(meglitinide)；缩二胍：二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁福明(buformin)；α2-拮抗剂及咪唑啉：咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan)；其它胰岛素促分泌素：利诺格列(linogliride)、胰岛素促生素(insulinotropin)、艾生丁-4(exendin-4)、BTS-67582、A-4166；噻唑啶二酮：环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列同(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)；PPAR-γ促效剂；PPAR-α促效剂；PPARα／γ双重促效剂；SGLT2抑制剂；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂；类胰高血糖素肽-1(GLP-1)受体促效剂；醛糖还原酶抑制剂；RXR促效剂：JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL-25,637、卡格列波糖(camiglibose)、MDL-73,945；β-促效剂：BRL35135、BRL37344、Ro16-8714、ICI D7114、CL316,243、TAK-667、AZ40140；cAMP型与cGMP型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非(sildenafil)、L686398：L-386,398；支链淀粉拮抗剂：普兰林肽(pramlintide)、AC-137；脂肪加氧酶抑制剂：玛索普卡(masoprocal)；生长抑素类似物：BM-23014、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide)；高血糖素拮抗剂：BAY276-9955；胰岛素信号转导促效剂、胰岛素模拟剂、PTP1B抑制剂：L-783281、TER17411、TER17529；葡糖新生抑制剂：GP3034；生长抑素类似物及拮抗剂；抗脂质分解剂：烟碱酸、阿昔莫司(acipimox)、WAG994；葡萄糖转运刺激剂：BM-130795；葡萄糖合成酶激酶抑制剂：氯化锂、CT98014、CT98023；及甘丙胺素受体促效剂。
其它合适噻唑烷二酮包括Mitsubishi的MCC-555(公开于美国专利第5，594,016号中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Plizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)、伊沙列酮(isaglitazone)(MlT／J&J)、JTT-501(JPNT／P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo／WL)、NN-2344(Dr.Reddy／NN)或YM-YM-440(Yamanouchi)。
合适PPARα／γ双重促效剂包括AR-HO39242(Astra／Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等人，″A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma；Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liverof Zucker Fatty Rats″，Diabetes，47：184l-1847(1998)及WO01／21602公开的那些促效剂，这些文献公开的内容以引用的方式并入本文中，使用剂量如其中所陈述，指定为较优选的化合物就使用而言在本文中为较优选的。
合适α2拮抗剂亦包括WO00／59506中所公开的那些拮抗剂，使用剂量如本文所陈述。
合适SGLT2抑制剂包括T-1095、根皮苷(phlorizin)、WAY-123783及WO01／27128中所描述的那些抑制剂。
合适DPP4抑制剂包括沙克列坦(saxagliptan)、西他列坦(sitagliptan)、维达列坦(vildagliptan)及地那列坦(denagliptan)。
合适醛糖还原酶抑制剂包括WO99／26659中所公开的那些抑制剂。
合适美格列奈包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD l229(PF／Kissei)。
类胰高血糖素肽-1(GLP-1)受体促效剂的实例包括依克那肽(Exenatide)(Byetta)、NN2211(Liraglutide，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanoh-Aventis)、R1583(Roche／Ipsen)、SUNE7001(Daiichi／Santory)、GSK-716155(GSK／Human Genome Sciences)及艾生丁-4(PC-DAC)。
其它可与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括尔够西特(ergoset)及D-手性肌醇(D-chiroinositol)。
合适抗局部缺血剂包括(但不限于)医师桌上手册(Physician′s DeskReference)中所描述的那些抗局部缺血剂及NHE抑制剂，包括WO99／43663中所公开的那些抑制剂。
用于与本发明化合物组合使用的合适脂质降低剂的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂肪加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+／胆酸共转运体抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆酸错隔剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414(Pfizer))及／或烟碱酸及其衍生物。
如上所述可使用的MTP抑制剂包括以下专利中所描述的那些抑制剂：美国专利第5,595,872号、美国专利第5,739,135号、美国专利第5,712,279号、美国专利第5,760,246号、美国专利第5,827,875号、美国专利第5,885,983号及美国专利第5,962,440号。
可与一种或多种式I化合物组合使用的HMG CoA还原酶抑制剂包括美国专利第3,983,140号中所揭示的美伐他汀(mevastatin)及相关化合物；美国专利第4,231,938号中所揭示的洛伐他汀(lovastatin)(美维诺林(mevinolin))及相关化合物；美国专利第4,346,227号中所揭示的普伐他汀(pravastatin)及相关化合物；美国专利第4,448,784号及第4,450,171号中所揭示的辛伐他汀(simvastatin)及相关化合物。本文中可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括(但不限于)美国专利第5,354,772号中所揭示的氟伐他汀(fluvastatin)；美国专利第5,006,530号及第5,177,080号中所揭示的西立伐他汀(cerivastatin)；美国专利第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号及第5,686,104号中所揭示的阿托伐他汀(atorvastatin)；美国专利第5,011,930号中所揭示的阿他伐他汀(atavastatin)(Nissan／Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))；美国专利第5,260,440号中所揭示的维沙他汀(visastatin)(Shionogi-Astra／Zeneca(ZD-4522))。
较优选降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀及ZD-4522。
可与一种或多种式I化合物组合使用的纤维酸衍生物包括非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)及其类似物、美国专利第3,674,836号中所揭示的普罗布可(probucol)及相关化 合物，非诺贝特及吉非罗齐较优选；胆酸错隔剂，诸如消胆胺(cholestyramine)、考来替泼(colestipol)及DEAE-Sephadex(Secholex
Figure BDA0000467619820001591
、Policexide
Figure BDA0000467619820001592
)；以及立普他比(lipostabil)(Rhone-Poulenc)；EisaiE-5050(N-取代乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)、四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz58-035、美国氰胺(American Cyanamid)CL-277,082及CL-283,546(二取代脲衍生物)、烟碱酸、阿昔莫司(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)、新霉素(neomycin)、对-氨基水杨酸、阿司匹林(aspirin)、诸如美国专利第4,759,923号所揭示的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、诸如美国专利第4,027,009号中所揭示的第四胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)及紫罗烯(ionenes)及其它已知血清胆固醇降低剂。
可与一种或多种式I化合物组合使用的ACAT抑制剂包括以下文献中所揭示的那些抑制剂：Drugs ofthe Future24：9-15(1999)，(阿伐麦布(avasimibe))；″The ACAT inhibitor，C1-1011is effective in theprevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters″，Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).，137(1)：77-85(1998)；″The pharmacological profile of FCE27677：a novel ACAT inhibitor withpotent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of thehepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；″RP73163：abioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor″，Smith，C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；″ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental animals″，Krause等人，编者：Ruffolo，RobertR.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，出版者：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents″，Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.，1(3)，204-25(1994)；″Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The hfistwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activltv.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a seriesof substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas withenhanced hypocholesterolemic activity″，Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-62(1995)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)。
降血脂剂可为LDL受体活性的上调剂，诸如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)及LY295427(Eli Lilly)。
用于与本发明化合物组合使用的合适胆固醇吸收抑制剂的实施例包括依泽替米贝(ezetimibe)(Zetia
Figure BDA0000467619820001601
)。
用于与本发明化合物组合使用的合适回肠Na+／胆酸共转运体抑制剂的实施例包括Drugs of the Future，24：425-430(1999)中所公开的化合物。
可与一种或多种式I化合物组合使用的脂肪加氧酶抑制剂包括15-脂肪加氧酶(15-LO)抑制剂，诸如WO97／12615中所揭示的苯并咪唑衍生物；WO97／12613中所公开的15-LO抑制剂；WO96／38144中所揭示的异噻唑酮及以下文献中所揭示的15-LO抑制剂：Sendobry等人，″Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highlyselective15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties″，Brit.J.Pharmacology，120：1199-1206(1997)及Cornicelli等人，″15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target forVascular Disease″，Current Pharmaceutical Design，5：11-20(1999)。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗高血压剂的实例包括β肾上腺素阻断剂、钙离子通道阻断剂(L型及T型；例如地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(n ifeipine)、胺氯地平(amlodipine)及玛比伐地(mybefradil))、利尿剂(例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苯甲氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苯甲噻嗪、依他尼酸三克那汾(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋喃苯胺酸(furosemide)、目斯利明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、曲姆曲尼(triamtrenene)、胺氯吡脒(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂(例如，阿利克仑(aliskiren))、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西兰普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦(losartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如，塞塔生坦(sitaxsentan)、阿曲森坦(atrsentan)及美国专利第5,612,359号及第6,043,265号中所揭示的化合物)、双重ET／AII拮抗剂(例如，WO00／01389中所揭示的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马巴群莱(omapatrilat)及吉莫巴群莱(gemopatrilat))及硝酸盐。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗肥胖症剂的实例包括大麻碱受体1拮抗剂或反向促效剂、β3肾上腺素促效剂、脂肪酶抑制剂、血清素(及多巴胺(dopamine))再摄取抑制剂、甲状腺受体β药物及／或减食欲剂。
可任选地与本发明化合物组合使用的大麻碱受体1拮抗剂及反向促效剂包括利莫纳班(rimonabant)、SLV319、CP-945598(Pfizer)、SR-147778(Sanofi-Aventis)、MK0364(Merck)及D.L.Hertzog，ExpertOpin.Ther.Patents，14：1435-1452(2004)中所述的那些拮抗剂及反向促效剂。
可任选地与本发明化合物组合使用的β3肾上腺素促效剂包括AJ9677(Takeda／Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或美国专利第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号及第5,488,064号中所揭示的其它已知β3促效剂，其中AJ9677、L750,355及CP331648较优选。
可任选地与本发明化合物组合使用的脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，其中奥利司他较优选。
可任选地与式I化合物组合使用的血清素(及多巴胺)再摄取抑制剂及／或调节剂可为曲美(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)、APD-356(Arena)或阿索开(axokine)(Regeneron)，其中曲美及APD-356较优选。
可任选地与本发明化合物组合使用的甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体配位体，诸如WO97／21993(U.Cal SF)、WO99／00353(KaroBio)及WO00／039077(KaroBio)中所揭示的那些配位体，其中KaroBio应用的化合物较优选。
可任选地与本发明化合物组合使用的减食欲剂包括右旋安菲他明(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，其中右旋安菲他明较优选。
可与本发明化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体促效剂(例如，SR-27895B)；MCHR1拮抗剂(例如，GSK856464)；甘丙胺素受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如，HP-228)；瘦素(leptin)或模拟剂；尾加压素模拟剂、CRF拮抗剂及CRF结合蛋白(例如，RU-486、尾加压素)。
另外，本发明的化合物可与包括(但不限于)Reyataz及Kaletra
Figure BDA0000467619820001622
的HIV蛋白酶抑制剂组合使用。
与本发明化合物组合使用的合适记忆增强剂、抗痴呆剂或认知增进剂的实施例包括(但不限于)冬尼培唑(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲磷酯(metrifonate)、蕈毒碱(muscarine)、仙诺美林(xanomelline)、盐酸司来吉兰(deprenyl)毒扁豆碱(physostigmine)。
与本发明化合物组合使用的合适消炎剂的实例包括(但不限于)泼尼松(prednisone)、乙酰胺苯酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬太尼(fentaynl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮络酸(ketorolac)、吗啡碱(morphine)、萘普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、类固醇止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、干扰素α、泼尼龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟替卡松(flucatisone)、倍他米松(betamethasone)、氢化皮质酮及倍氯米松(beclomethasone)。
上述专利及专利申请以引用的方式并入本文中。
上述其它治疗剂当与本发明化合物组合使用时可(例如)以医师桌面手册、如以上所陈述的专利中指示或普通技术人员以其它方式所确定的那些量使用。
就本文所述的任何用途而言，式I化合物可由任何合适方式给予，例如：经口，诸如呈片剂、胶囊、颗粒剂或散剂形式；舌下；经颊；非经肠，诸如经皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输液技术(例如，呈无菌可注射水溶液或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如经吸入喷雾；局部，诸如呈乳膏或软膏形式；或经直肠，诸如呈栓剂形式；以含有无毒医药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位调配物形式给予。
在进行治疗糖尿病及相关疾病的本发明的方法时，将使用与医药载体或稀释剂联合含有式I化合物且含有或不含其它抗糖尿剂及／或抗高血脂剂及／或其它类型的治疗剂的医药组合物。医药组合物可使用常规固体或液体载体或稀释剂及适于所需给药模型类型的医药添加剂(诸如医药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂及其类似物)来调配。化合物可(例如)以片剂、胶囊、珠粒、颗粒剂或散剂的形式由经口途径给予包括人类、猴、犬等的哺乳动物患者。成人剂量较优选介于每天1mg至2,000mg之间，其可以单一剂量或以每天1-4次的个别剂量形式给予。
用于经口给药的典型胶囊含有结构式I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使混合物穿过60目筛且填充于1号明胶胶囊中。
典型可注射制剂通过将250mg结构式I的化合物无菌置放于瓶中，无菌冻干且密封加以制备。使用时，将瓶的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。

Claims (13)

1.一种化合物，其具有式(I)：
Figure FDA0000467619810000011
其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH、-C(=O)C(=O)OH、-C(=O)NR9R9、四唑基或-C(=O)NHS(O)2R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-3；
Z为C3-10烷基、苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自
Figure FDA0000467619810000012
唑基或异
Figure FDA0000467619810000013
唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-OCF3、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-C(=NR15)NR15R15、-NHC(=NR15)NR15R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基；
除非另有说明，所述烷基意欲包括正链中含有1至20个碳的支链及直链饱和脂族烃基；
除非另有说明，所述烯基指正链中具有2至20个碳的直链或支链基团，其在正链中包括1至6个双键；
除非另有说明，所述环烷基包括含有1至10个环的饱和或部分不饱和的环状烃基，含有总计3至20个成环碳、且其可与1或2个芳基稠合；
除非另有说明，所述芳基指环部分含有6至10个碳的单环及双环状芳族基团且可任选地包括1至3个与碳环或杂环稠合的其它环；
除非另有说明，所述杂芳基意指由碳原子及1至4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子组成、且在性质上属于芳族的稳定5至7员单环或双环或7至10员双环状杂环芳族环；
除非另有说明，所述杂环基意指饱和、部分不饱和或不饱和，且其由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、NH、O及S组成的群的杂原子组成的稳定4至14员单环、双环或三环状杂环，且包括其中任何以上所定义的杂环与苯环稠合的任何双环状基团；
且
其限制条件为：
(i)当W不存在，Z为苯基，X为5C(=O)OH、低级烷基或四唑基时，A不为双环(2,2,1)庚烷基、双环(2,2,1)庚烯基、双环(2,2,2)辛烷基，或双环(2,2,2)辛烯基；且
(ii)当W不存在，Z为任选被取代的苯基或杂环基，X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9且R9为氢或低级烷基时，A不为8-氮杂双环(3.2.1)辛烷基；且
(iii)该化合物不为具有如下结构的化合物：
Figure FDA0000467619810000031
2.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH、-C(=O)C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1剧烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1剧烷基；
m为1-3；
Z为C3-10烷基、苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自唑基或异
Figure FDA0000467619810000042
唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20】烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(-O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为C3-10烷基、苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自
Figure FDA0000467619810000051
唑基或异
Figure FDA0000467619810000052
唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
4.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自唑基或异
Figure FDA0000467619810000072
唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
5.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自
Figure FDA0000467619810000081
唑基或异
Figure FDA0000467619810000082
唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20)烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
6.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH、-C(=O)NR9R9或四唑基；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自
Figure FDA0000467619810000101
唑基或异
Figure FDA0000467619810000102
唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
7.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为苯基、苯基C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，所述杂环基选自
Figure FDA0000467619810000111
唑基或异唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
8.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)OH或-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-O-，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为苯基或苯基C1-20烷基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基，或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基。
9.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1-2；
Z为苯基或苯基C1-20烷基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、芳基、芳基烷基或杂环基，其中该烷基、芳基、芳基烷基或杂环基可任选地被0-3个R10a取代，且该杂环基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基或芳基。
10.权利要求1的化合物，其中：
A为被至少一个R4取代的7至14员非芳族双环或三环环系；
X为-C(=O)NR9R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m，其中R8a为氢或C1-20烷基；R8b为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
m为1；
Z为苯基或苯基C1-20烷基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中所述C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14或-NR14C(=O)NR14R14，其中这些烷基、芳基、环烷基及杂环基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8或-NR14S(O2)R8；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基或芳基，其中该烷基或芳基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8或-NR15S(O2)R8；且
R15在每次出现时独立地选自氢或烷基。
11.一种化合物，其具有式(I)：
其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：
A为7至14员非芳族双环或三环状环系，其被至少一个R4取代；
X为-C(=O)OH、-C(=O)C(=O)OH、-C(=O)NR9R9、四唑基或-C(=O)NHS(O)2R9；
W不存在或为(-CR8aR8b-)m或(-CR8aR8b-)m-O-；
m为1-3；
Z为C3-10烷基、苯基、苯基-C1-20烷基或杂环基C1-20烷基，其均可任选地被一个或多个R4取代，且这些杂环基选自噁唑基和异噁唑基；
其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；
R4在每次出现时独立地选自C1-20烷基、C2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC1-20烷基、-OC2-20烯基、-C(=O)OH或-C(=O)NH2；
R8a在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基；
R8b在每次出现时独立地为氢、-C(=O)OH或C1-20烷基；
R9在每次出现时独立地为氢或C1-20烷基，其中C1-20烷基可任选地被0-5个R9a取代；或
两个R9连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(=O)OR10、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2R14、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-OS(O)2R14、-NR14C(=O)OR10、-NR14S(O2)R8、-C(=O)R10、-OC(=O)NR14R14、-NR14C(=O)NR14R14或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-C(=O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(=O)NR14S(O)2R14、-S(O)2NR14C(=O)OR14、-S(O)2NR14C(=O)NR14R14、-C(=O)NR14S(O)2CF3、-C(=O)R14、-NR14C(=O)R14、-OC(=O)R14、-S(=O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(=O)OR8、-NR14S(O2)R8或芳基烷基；
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R14a取代；
R14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH2、-CN、-NO2、-C(=O)OH、-C(=O)OR15、-OCF3、-OR15、-OH、-SH、-SR15、-C(=O)NR15R15、-NR15R15、-S(O)2NR15R15、-NR15S(O)2CF3、-C(=O)NR15S(O)2R15、-S(O)2NR15C(=O)OR15、-S(O)2NR15C(=O)NR15R15、-C(=O)NR15S(O)2CF3、-C(=O)R15、-NR15C(=O)R15、-OC(=O)R15、-S(=O)R15、-S(O)2R15、-NR15C(=O)OR8、-NR15S(O2)R8或芳基烷基；且
R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
12.医药组合物，其包含权利要求1的化合物和任选地医药学上可接受的载体和／或至少一种其它治疗剂。
13.至少一种权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防以下疾病或减缓以下疾病的进展：糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常、高血压、认知损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼、库欣氏病及代谢症侯群。
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