BRPI0715839A2 - inibidores de 11-beta-hidroxiesteràide desidrogenase tipo i cÍclica - Google Patents

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Ye Xiang-Yang
A. Robl Jeffrey
L. Hanson Ronald
Guo Zhiwei
N. Patel Ramesh
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

Patente de Invenção:"INIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTERàIDE DESIDROGENASE TIPO I CÍCLICA. São fornecidos novos compostos que são inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I. Inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I são úteis no tratamento, prevenção ou redução da progressão de doenças que requerem a terapia inibidora de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I. Estes novos compostos têm a estrutura (I) enantiômeros, diastereômeros, solvatos, ou sais destes, em que A, W, X e Z estão definidos aqui.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "IN旧IDORES DE 11-BETA-HIDR0XIESTER0IDE DESIDROGENASE TIPO I CICLICA". ANTECEDENTES DA INVENgAO
O hormonio esteroide Cortisol e um regulador fundamental de muitos processos fisiologicos. Entretanto, um excesso de Cortisol, como a- contece na Doenga de Cushing, provoca anormalidades metabolicas graves que incluem: diabetes do tipo 2, doenga cardiovascular, obesidade, e osteo- porose. Entretanto, muitos pacientes com estas doengas nao apresentam aumentos significantes em niveis de Cortisol plasmatico. Alem de Cortisol plasmatico, tecidos individuals podem regular ο seu tonus de glicocorticoide por meio da conversao in situ de cortisona inativa para ο hormonio ativo Cor- tisol. De fato, a concentragao plasmatica normalmente alta de cortisona pro- ve um pronto fornecimento de precursor para a conversao para Cortisol por meio da enzima intracelular 11 -beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I (11beta-HSD1).
11beta-HSD1 e um membro da superfamilia de desidrogenase de cadeia curta de enzimas. Catalisando-se a conversao de cortisona para Cortisol, 11beta-HSD1 controla ο tonus de glicocorticoide intracelular de a- cordo com seus niveis de expressao e atividade. Desta maneira, 11beta- HSD1 pode determinar ο estado metabolico global do orgao. 11beta-HSD 1 e expressa em niveis altos no figado e em niveis mais baixos em muitos teci- dos metabolicamente ativos inclusive ο adiposo, ο CNS, ο pancreas, e ο ρ卜 tuitario. Considerando ο exemplo do figado, e previsto que niveis altos de atividade de 11beta-HSD 1 estimularao gliconeogenese e produgao de glico- se global. Contrariamente, a redugao da atividade de 11beta-HSD1 sub- regulara a gliconeogenese resultando em niveis mais baixos de glicose plasmatica.
Foram conduzidos varios estudos que sustentam esta hipotese. Por exemplo, camundongos transgenicos expressando 2X ο nivel normal de 11beta-HSD1 somente no tecido adiposo apresentam obesidade abdominal, hiperglicemia, e resistencia a insulina. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shin-
yama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, "A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome", Science, 294:2166-2170 (2001). Contrariamente, quando ο gene de 11beta-HSD1 e removido por recombinagao homologa, os camundongos resultantes sao resistentes a obesidade induzida por dieta e a desregulagao que se segue do metabolis- mo de glicose (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet1 B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings1 J.R. Seckl, "Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11 β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type !-Deficient Mice", Diabetes, 53:931-938 (2004). Alem disso, ο tratamento de modelos de camundongo geneticos de obesidade e diabetes (camundongos ob/ob, db/db e KKAy) com um inibidor especifico de 11beta-HSD1 causa uma diminuigao na pro- dugao de glicose do figado e um aumento global em sensibilidade a insulina (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling1 S. Norling, G. Klingstrom, C. Larssoη, Μ. Forsgren, Μ. Ashkzari, C.Ε. Nilsson, Μ. Fie- dler, Ε. Bergqvist1 B. Ohman, Ε. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, "Selective Inhibition of 11 β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insulin Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains", Endocrinology, 144:4755- 4762 (2003)). Alem disso, foi mostrado que inibidores de 11beta-HSD1 sao eficazes no tratamento de sindrome metabolica e aterosclerose em camun- dongos com alimentagao rica em gordura (Hermanowski-Vosatka e outros, J. Exp. Med., 202(4):517-527 (2002)). Com base em parte nestes estudos, acredita-se que ο controle local dos niveis de Cortisol e importante em doen- gas metabolicas nestes sistemas modelos. Alem disso, os resuItados destes estudos tambem sugerem que a inibigao de 11beta-HSD1 deve ser uma es- trategia viavel para ο tratamento de doengas metabolicas tais como diabetes do tipo 2, obesidade, e a sindrome metabolica.
Prestando apoio adicional a esta ideia estao os resultados de uma serie de estudos clinicos preliminares. Por exemplo, varios relatorios mostraram que ο tecido adiposo de individuos obesos tern niveis elevados de atividade de 11beta-HSD1. Alem disso, estudos com carbenoxolona, um produto natural derivado de alcaguz que inibe tanto 11beta-HSD1 quanto
11beta-HSD2 (converte Cortisol para cortisona no rim), apresentaram resu卜 5
10
15
20
tados promissores. Um estudo cruzado, controlado por placebo, duplo-cego, de sete dias com carbenoxolona em individuos com Iigeiro excesso de peso com diabetes do tipo 2 mostrou que os pacientes tratados com ο inibidor, mas nao ο grupo de placebo, apresentou uma diminui^ao na produgao de glicose hepatica (R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endo- crinol. Metab., 88:285-291 (2003)). Esta observagao e consistente com a inibigao de 11beta-HSD1 no figado. Os resuItados destes estudos pre- clinicos e clinicos iniciais apoiam fortemente a ideia de que ο tratamento com um inibidor potente e seIetivo de 11beta-HSD1 sera uma terapia eficaz em pacientes sofrendo de diabetes do tipo 2，obesidade, e a sindrome me- tabolica.
SUMARIO DA invenqao
De acordo com a presente invengao, sao fornecidos compostos que tern a estrutura geral de formula I:
25
(I)
em que m, A, X, W e Z estao definidos abaixo.
Os compostos da presente invengao inibem a atividade da en- zima 11 -beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I. Por conseguinte, os compostos da presente invengao podem ser empregados no tratamento de miiltiplas doengas ou distiirbios associados com 11 -beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I, tais como diabetes e condigdes relacionadas, compli- cagoes microvasculares associadas com diabetes, as complicagoes macro- vasculares associadas com diabetes, doengas cardiovasculares, Sindrome Metabolica e suas condigSes componentes, doengas inflamatorias e outras enfermidades. Exemplos de doengas ou disturbios associados com a ativh dade da enzima 11 -beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I que podem
ser prevenidos, inibidos, ou tratados de acordo com a presente invengao incluem, mas nao estao Iimitados a, diabetes, hiperglicemia, tolerancia a glicose prejudicada, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neu- ropatia, nefropatia, cicatrizagao de ferida demorada, aterosclerose e suas seqdelas (sindrome coronaria aguda, infarto do miocardio, angina pectoris, doenga vascular periferica, claudicagao intermitente), fungao cardiaca a- normal, isquemia miocardica, acidente vascular cerebral, Sindrome Metabo- lica, hipertensao, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemi- a, hipercolesterolemia, HDL baixa, LDL alta, isquemia nao cardiaca, infec- gao, cancer, reestenose vascular, pancreatite, doenga neurodegenerativa, distiirbios de lipideos, comprometimento cognitivo e demencia, doenga 0s- sea, Iipodistrofia associada com HIV protease, glaucoma e doengas inflama- torias, tais como, artrite reumatoide, Doenga de Cushing, Doenga de Al- zheimer e osteoartrite.
A presente invengao fornece compostos de formula I’ compos卜 g5es farmaceuticas que empregam tais compostos, e metodos de emprego de tais compostos. Em particular, a presente invengao fornece uma compo- sigao farmaceutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de formula I, sozinho ou em combinagao com um vei- culo farmaceuticamente aceitavel. Alem disso, de acordo com a presente invengao, um metodo e
fornecido para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de doengas ou distiirbios associados com a atividade da enzima 11-beta- hidroxiesteroide desidrogenase tipo I，tais como definidos anteriormente e daqui em diante, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de formula I e administrada a um paciente mamifero, isto e, hu- mano com necessidade de tratamento.
Os compostos da invengao podem ser empregados sozinhos, em combinagao com outros compostos da presente invengao, ou em combi- nagao com um ou mais outros agentes. Alem disso, a presente invengao fornece um metodo para a pre-
vengao, inibigao, ou tratamento das doengas tais como definidas anterior-
mente e daqui em diante, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinagao de um composto de formula I e outro composto de for- mula I e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico, e administrada a um paciente mamifero, isto e, humano com necessidade de tratamento. DESCRIQAO DA INVENQAO De acordo com a presente invengao, compostos de formula I
sao fornecidos
(I)
enantiomeros, diastereomeros, solvatos, ou sais destes em que:
A e um sistema de anel bi-，tri- ou policfclico nao aromatico de 5 a membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
X e -C(=0)0H, -C(=0)C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, tetrazolila, ou -
c(=o)nhs(o)2r9;
W e inexistente, (-CR8aFi8b-)m, (-CFI8aR8b-)m-0-’ (-CR8aR8b-)m- N(R14)-, C3-6 cicloalquila, alquenila ou alquinila, em que a cicloalquila ou a卜 quenila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R8a's; m e 1 a 3;
Z e -CN, C3.10 alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todos os quais podem ser opcionalmente substituidos com um ou mais R4's, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 he- teroatomos selecionados de N, O, e S;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10，-OR10, -OH, -OCF3, -SH,- SR10, -C(^O)NR9R9l -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3l - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9) -S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ - C(=0)NR9S(0)2CF3I -C(=O)RI0, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10’ -S(=O)RI0,- S(O)2R10, -O-S(O)2Ri0, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8i em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5，s;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH1 -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9’ - S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2CF3> -C(=O)R10, -NR9C(=0)Rio,- OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete-
rociclila;
Rsa, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou
Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N，O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a;
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados
formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de 0 a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al-
quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=〇)OH,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -OCF3i -SH1 -SR14i -C(=0)NR14Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14Ru, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2Ri0,- S(O)2NR14C(=O)ORi0, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2R14’ - C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -C(=NR14)NR14R14, - NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)R14, -S(O)2R14’ -OS(O)2R14, -NRi4C(=O)ORi0,- NR14S(O2)R8, -C(=O)Ri0, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a；
Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a，e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S;
R10a，a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14R14’ -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3l -C(=0)NR14S(0)2R14, -S(0)2NR14C(=0)0R14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)RU, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -C(^NR14)NR14R14, -NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilalquila; Ru, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui-
la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri4a; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri5, -OCF3i -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NFt15Ft15,- S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2Ri5> -S(0)2NRi5C(=0)0Ri5, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15, -C(=NR15)NR15Ri5, -NHC(=NR15)NR15Ri5, -S(=0)R15i -S(O)2Ri5, -NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 OU arilalquila;
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de N- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila; e com a condigao de que:
(i) quando W estiver ausente, Z for fenila, X for -C(=0)0H, al- quila inferior ou tetrazolila, A nao seja biciclo(2，2’1)heptanila, bid- clo(2,2,1)heptenila, biciclo(2,2,2)octanila, ou biciclo(2,2，2)octenila; (ii) quando W estiver ausente, Z for fenila opcionalmente substi-
tuida, ou heterociclila, X for -C(=0)0H ou -C(=0)NR9R9 e R9 for hidrogenio ou alquila inferior, A nao seja 8-azabiciclo(3,2,1 )octanila;
(iii) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura:
NH2
CO2H、R
>
em que R e fenila opcionalmente substituida; (iv) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura:
(ν) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura: (vi) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura:
P
(vii) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura:
HO、
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles em que A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 5 a 20 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que e substituido com pelo menos um R4.
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles
em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 6 a 15 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, 0，S, S(O) e S(0)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
X e -C(=0)0H, -C(=0)C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, ou tetrazolila;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-0-’ (-CR8aR8b-)m- N(R14)-, ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substitui- da com um ou mais R8a's;
m e 1 a 3;
Z e CN, C3-I0 alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todos os quais podem ser opcionalmente substituidos com um ou mais R4，s, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 he- teroatomos selecionados de N, O, e S;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Ζ, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0，-NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH1 - SR10, -C(=0)NR9R9i -NR9R9, -S(O)2NR9R9i -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9) -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3) -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10i -OC(=O)Ri0, -S(=0)Rio,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hl· drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(^O)NR9S(O)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9)- S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)RIO,- OC(=O)Ri0> -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R1。，-NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8;
Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete-
rociclila;
Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH1 halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou
Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a; Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila,
alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em
que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais
R9a'S；
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0，-NH2, -CN, -NO2l -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10， -S(0)2NR14C(=0)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=O)R14, -0C(=0)R14i -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)ORi0,- NR14S(O2)R8, -C(^O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R1Oa;
R1O, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N，0, eS;
R1Oa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de
alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4> -OCF3, -OR14, -OH, -SHj -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ -S(0)2NR14C(=0)0R14， -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14i -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilal-
quila; Ru, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- Ia1 arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rua； Ri4a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R15i -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15,- S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0R15， -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)Ri5i -OC(^O)R15l -S(=0)R15i -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
Contudo em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
Xe -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, ou tetrazolila;
W e inexistente, (-CR8aF^b-)m，(-CR8aR8b-)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rea's; m e 1 a 2;
Z e CN, C3-10 alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todos os quais podem ser opcionalmente substituidos com um ou mais R4's, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 he- teroatomos selecionados de N, O, e S;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo,
=0，-NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, SR10, -C(=0)NR9R9> -NR9R9, -S(O)2NR9R9i -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - c(=0)nr9s(0)2cf3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10，-s(=0)Rio,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1-NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9i -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NFi9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9i - S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio,- OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete-
rociclila;
R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga's; ou
R8a e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a;
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S; ou dois R9's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados
formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de 0 a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al-
quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH1 -SFt14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2CF3l -C(=O)NRi4S(O)2Ri0, -S(O)2NR14C(=O)ORi0, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)ORI0> - NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, -NRi4C(=0)NR14Ri4 OU arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a; Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al-
quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S;
R10a， a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14，-OCF3, -OR14, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3l -C(=0)NR14S(0)2R14’ -S(0)2NR14C(=0)0R14’ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3，-C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Rh, -S(O)2R14, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilal- quila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R15i -OCF3i -OR15, -OH1 -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15Ri5,- S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0R15， -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)R15, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15i -S(=0)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8> -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila. Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles
em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
X e -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9i ou tetrazolila;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rea's;
m e 1 a 2;
Ze cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila,
todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais FU's, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos seleciona- dos de N, O, e S;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0，-NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10l -OH, -OCF3, -SH1 - SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - C(^O)NR9S(O)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9) -S(0)2NFl9C(=0)NF{9Fl9， - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=0)Rio, -OC(二(D)R1。，-S(=0)Rio,-
S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH1 -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9i -NR9R9,- S(O)2NR9R9l -NR9S(O)2CF3, -C(^O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9,- S(0)2NR9C(=0)NR9R9，-C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio,- OC(=O)Ri0, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -O-S(O)2R1。’ -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8;
Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila;
Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,-
C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN1 -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga's; ou
Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a;
Rg1 a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais
R9a'S； Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0，-NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SRi4i -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -Ci=(D)NR14S(O)2R1。，-S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4i -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)R14i -S(=0)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)ORi0,- NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a；
Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，eS;
R10a，a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Rm, -OCF3i -OR14, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3l -C(=0)NR14S(0)2R14，-S(0)2NR14C(=0)0R14’ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8，-NR14S(O2)R8 OU arilal- quila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(^O)OR15, -OCF3, -ORI5, -OH1 -SH1 -SRi5, -C(=0)NR15RI5, -NR15RI5,-
S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NRi5S(0)2RI5, -S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3, -C(=0)Ri5, -NRi5C(=0)RI5i -0C(=0)R15i -S(=0)Ri5, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
Entretanto tambem em outra modalidade, os compostos de for- mula I sao aqueles em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
X e -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9j ou tetrazolila;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais FWs; m e 1 a 2;
Z e arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R^s, e a hete- rociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e
Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0，-NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -ORi0i -OH, -OCF3, -SH1 - SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9> -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - c(=0)nr9s(0)2CF3, -c(=0)rio, -nr9c(=0)rio, -oc(=o)r10, -s(=o)r10，- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5，s;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3l -OR10, -OH, -SH1 -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(O)2NR9C(=0)0FI9,- S(0)2NR9C(=0)NR9R9，-C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)Ri0,- OC(=O)R10, -S(=O)Ri0, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila;
R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substitufda com um ou mais Rga's; ou
R8a e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a;
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, 0，S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =O, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H,-
C(=0)0R14i -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14I -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)ORI0I - NR14S(O2)R8, -C(=0)Rio, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 OU arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a；
Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a，e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O1 e S;
R1Oa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14，-S(0)2NR14C(=0)0R14， -S(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Rm, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8 OU arilal- quila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SRi5i -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15,- S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0R15’ -S(0)2NR15C(=0)NR15RI5, -C(=0)NR15S(0)2CF3, -C(=0)RI5, -NR15C(=O)R15’ -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
Em uma modalidade, os compostos de formula I sao aqueles
em que:
A e um sistema de anel bi-，tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2，que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
X e -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9i ou tetrazolila;
W θ inexistente, (-CReaReb'Jm, -(CR8aR8b)m_0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R8a's;
m e 1 a 2;
Z e arila, arilalquila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's, e a heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e
Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2,- CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH1 -OCF3, -SH, -SR10,- C(=0)NR9R9, -NR9R9i -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9,- S(0)2NR9C(=0)0R9I -S(0)2NR9C(=0)NR9R9I -C(=0)NR9S(0)2CF3)- C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10i -S(=O)R10, -S(O)2Ri0, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, cicloalqui- la, ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=O)OR10, -OCF3l -OR10, -OHj -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9i -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9i -S(0)2NR9C(=0)0R9,- S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NRgS(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10,-
OC(=O)Ri0l -S(=O)Ri0, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou NR9S(O2)R8;
Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete-
rociclila;
Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
Rsb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9i em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga's; ou
Rea β R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a;
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, =O1 -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14,- OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14,- NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10， -S(O)2NR14C(=O)ORi0, - S(0)2NR14C(=0)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4,- 0C(=0)Rm, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10，- NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14Ri4 OU arilalqui-
la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a；
R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalqui- la, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterocicli- Ialquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a. e a heteroci- clila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
R10a，a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH1 -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14,- NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ -S(0)2NR14C(=0)0R14, - S(0)2NR14C(=0)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2CF3，-C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8，-NR14S(O2)R8 OU arilal- quila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a;
Ri4a> a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15，-OCF3l -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5i -NR15Ri5, -S(O)2NR15Ri5,- NR15S(O)2CF3, -C(^O)NR15S(O)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0Ri5, - S(0)2NR15C(=0)NR15R15，-C(=0)NR15S(0)2CF3i -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(O)2Ri5, -NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 ou arilal- quila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
Entretanto tambem em outra modalidade, os compostos de for- mula I sao aqueles em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a
14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, 0，S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
X e -C(=0)0H, ou -C(=0)NR9R9;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rea's;
m e 1 a 2;
Z e arila, arilalquila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's, e a heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e
Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2, -CN1 -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9> - NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9) - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(二O)OR10，-OCF3, -OR10, -OH, -SH1 -SRi0i -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9i -NR9S(O)2CF3, -C(^O)NR9S(O)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9，- C(=0)NR9S(0)2CF3，-C(=O)R10, -NR9C(=O)Ri0, -OC(=O)R10, -S(=O)R10,- s(o)2r1。’ -o-s(o)2r10, -nr9c(=0)0r8 ou -NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila;
R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,-
C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga's; ou
Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a;
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, ou heterociclila, em que a alquila, ciclo- alquila, arila, arilalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos seleciona- dos de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N1 O1 S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de a卜 quila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14’ -OCF3, -OR10， -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3,- C(=0)NR14S(0)2Rio, -S(O)2NR14C(=O)OR10，-S(0)2NR14C(=0)NR14R14，- C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4,- S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)ORi0, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10,- OC(=〇)NR14R14，-NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a;
R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila po- dem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a，e a heterociclila e hete- rociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N1 O, e S;
R10a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14’ -OCF3, -OR14,- OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3,- C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S(O)2NR14C(=O)OR14，-S(0)2NR14C(=0)NR14R14,- C(^O)NR14S(O)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14，-0C(=0)R14，-S(=0)R14’ - S(O)2R14, -NR14C(=〇)OR8，-NR14S(O2)R8 ou arilalquila;
Rh, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rua； R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de
alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15i -OCF3l -OR15,- OH, -SH1 -SR15i -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3,- C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(0)2NR15C(=0)0R15) -S(0)2NR15C(=0)NR15Ri5,- C(=0)NR15S(0)2CF3, -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5,- S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles compostos em que:
A e um sistema de anel bi-，tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
Xe -C(=0)0H, ou -C(=0)NR9R9;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m ou (-CR8aR8b)m-0-; m e 1 a 2;
Z e arila, arilalquila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's, e a heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e
Z1 sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; FU, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NFI9S(0)2R9’ - S(0)2NR9C(=0)0R9’ -S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila, ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2l -C(=0)0H, -C(=O)OR10，-OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SRio, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(^O)NR9S(O)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9> -S(0)2NR9C(=0)NFI9FI9， - C(=0)NR9S(0)2CF3I -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10I -OC(=O)RI0, -S(=O)RI0I - S(O)2R1。’ -O-S(O)2R1。，-NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila;
Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,-
C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, ou heterociclila, em que a alquila, ciclo- alquila, arila, arilalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos seleciona- dos de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema
de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a'S；
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, halo, 二O，-NH2, -CN1 -NO2l -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3,- C(^O)NR14S(O)2Rio, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,- c(=0)nr14s(0)2Ri4, -c(=0)r14i -nr14c(=0)r14i -0c(=0)Ri4, -s(=o)r14,- S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)ORI0> -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10,- 0C(=0)NR14R14, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila e heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a；
R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila po- dem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e hete- rociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
R10a，a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14,- OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3,- C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S(0)2NRi4C(=0)0Ri4, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14,- C(=0)NR14S(0)2CF3’ -C(=0)R14i -NR14C(=0)R14i -0C(=0)Ri4> -S(=0)Ri4,- S(O)2R14, -NRi4C(=0)0R8, -NRuS(O2)R8 ou arilalquila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rua;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15’ -OCF3, -OR15,- OH1 -SH1 -SR15I -C(=0)NR15Ri5, -NR15RI5, -S(O)2NR15RI5, -NR15S(O)2CF3,- C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15,- C(=0)NR15S(0)2CF3，-C(=0)R15i -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)Ri5i -S(=O)R15’ - S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles compostos em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, 0，S, S(O) e S(0)2，que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's;
Xe -C(=0)0H, ou -C(=0)NR9R9;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m ou -(CR8aR8b)m-O-; m e 1 a 2;
Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e
Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)OR10l -OR10, -OH, -OCF3l -SH1 -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(^O)NR9S(O)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3,- c(=o)r10, -nr9c(=o)ri0, -oc(=o)Ri0, -s(=o)r10, -s(o)2r1。’ -o-s(o)2r10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila, ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10> -OCF3, -OR10, -OH, -SH,- SR1。， -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(O)2NR9C(^)NR9R9i - c(=0)nr9s(0)2cf3) -c(md)r1。’ -nr9c(=0)rio, -oc(=o)r10, -s(=o)ri0,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila;
Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
Rsb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substitufda com um ou mais R9a's; ou
Rg1 a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila ou heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, halo, =O1 -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ru, -OCF3, -OR10, -OH1 -SH, -SR14,- C(=0)NR14Ri4, -NR14Ru, -S(O)2NR14RI4, -NR14S(O)2CF3i - C(=0)NR14S(0)2RIO, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14’ - C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14i -0C(=0)Ri4i -S(=0)RI4> - S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(二 O)R10，- 0C(=0)NRi4Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterociclila podem ser opcionalmente substi- tuidas com O a 3 R10a;
R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila po- dem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e hete- rociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
R10a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, halo,- NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4i -OCF3, -OR14, -OH1 -SH1 -SR14,- C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, - C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S(0)2NR14C(=0)0Ri4, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14,- C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4,- S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilalquila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de
alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, halo,- NH2, -CN, -NO2, -C(=〇)OH’ -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15,- C(=0)NR15Ri5, -NR15Ri5, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3i - C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(O)2NR15C(MD)OR15, -S(0)2NRi5C(=0)NRi5Ri5,- C(=〇)NR15S(0)2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15i -0C(=0)R15i -S(=0)Ri5,- S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 OU arilalquila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles compostos em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2，que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's; Xe -C(=0)NR9R9;
W e inexistente, (-CR8aR8b-)m ou -(CR8aR8b)m-O-; m e 1 a 2;
Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e
Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, 二O, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NFI9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9i -S(O)2N Fl9C(=0) N R9FI9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(二O)R10，-S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SHj -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=O)R10, -NR9C(=0)RIO, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 OU -NR9S(O2)R8; R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete-
rociclila;
Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila
ou arila;
Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou
Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila ou heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais
R9a'S；
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ru, -OCF3, -OR10, -OH1 -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10， - S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2Ri4,- c(=0)r14, -nr14c(=0)r14, -0c(=0)r14, -S(=0)Ri4, -S(O)2Ru, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)Ri0, -0C(=0)NRi4Ri4, - NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila e hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a；
Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a，e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14，- NR14R14, -s(o)2nr14ri4, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, - S(0)2NR14C(=0)0R14，-S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NR14S(0)2CF3,- C(=0)Ru, -NR14C(二 0)R14’ -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(O)2Rm1 - NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8 ou arilalquila;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rua;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -OCF3i -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15R15’ - NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3i -C(=0)NR15S(0)2R15i - S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S(O)2NR15C(^O)NR15Ri5, -C(^O)NR15S(O)2CF3,- C(=0)Ri5, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15i -S(=0)RI5, -S(O)2R15,- NR15C(=〇)OR8, -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, cicloalquila ou arila. Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles compostos em que:
A e um sistema de anel bi-，tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 12 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2, que e substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9; W e inexistente ou (-CR8aR8b-)m； m e 1 a 2;
Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hl· drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0，-NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0l -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9， - S(O)2NR9C(^O)OR9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9， -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=O)R10l -NFI9CO=(D)R1。’ -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila, ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3i -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N Ft9S(O)2CF3, - C(=O)R10, -NR9C(=O)Ri0, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila;
R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio ou alqui-
la;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=〇)OH, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou
Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila ou heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais
R9a'S；
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al· quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0，-NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14I -OCF3I -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14，- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, _ S(O)2NR14C(^O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NRi4S(0)2Ri4,- C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14i -S(=0)R14i -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, - NR14C(=0)NRi4Rm ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila e hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a;
Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, arila, arilalquila ou heterociclila, em que a alquila, arila, arilalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a, e a hete- rociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
R10a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H，-C(=0)0R14, -OCF3, -OR14l -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4,- S(0)2NR14C(=0)0R14，-S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NR14S(0)2CF3，- C(=0)R14, -NR14C(=0)R14， -0C(=0)R14i -S(=0)R14i -S(O)2R14,-
NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8 OU arilalquila; R-I4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R15’ -OCF3I -OR15, -OH1 -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5,- NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15i - S(O)2NR15C(^O)OR15, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=〇)NR15S(0)2CF3,- C(=0)R15, -NR15C(=0)R15I -0C(=0)R15I -S(=0)R15, -S(O)2R15,- NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 OU arilalquila; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles compostos em que:
A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a
12 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que e substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9; W e inexistente ou (-CR8aR8b-)m; m e 1;
Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2l -CN1-NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3i -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9， -S(0)2NR9C(=〇)NR9R9， -C(二 (D)NFI9S(O)2CF3,- C(=O)Ri0, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10i -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de N- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9l -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9) - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NR9S(0)2CF3)- C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 OU -NRgS(O2)R8;
R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila ou arila; R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio ou alqui-
la;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN ou -ORi0, em que a alquila pode ser op- cionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, arila ou heterociclila, em que a alquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N1 O, e S; ou
dois R9's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, 0，S, S(O) e S(0)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais FWs;
R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio,- S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14，-C(=O)NR14S(O)2R14，-
C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)ORi0, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10， -0C(=0)NR14R14, OU - NR14C(=0)NR14R14，em que a alquila, arila, cicloalquila e heterociclila podem
ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a； Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, arila ou heterociclila, em que a alquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a, β a heterociclila e heterociclilal- quila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S;
R10a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de
alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH1 -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ - S(0)2NR14C(=0)0R14> -S(O)2NR14C(=O)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2CF3，- C(=0)R14I -NR14C(=0)R14I -0C(=0)R14I -S(=0)R14, -S(O)2R14,- NR14C(=0)0R8j OU -NRuS(O2)R8;
R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmen- te substituidas com O a 3 R14a; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de
alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- 0(=O)OH, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5,- NR15R15, -S(O)2NR15Ri5l -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2Ri5i - S(〇)2NR15C(=0)0R15, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3,- C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S(=0)R15, -S(O)2R15i - NR15C(=0)0R8, OU -NR15S(O2)R8; e
R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila ou arila.
Em outra modalidade, os compostos de formula I sao aqueles compostos em que:
A e um sistema de anel bi-，tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, 0，S, S(O) e S(O)2, que e substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9; W e inexistente ou (-CR8aF^b-)m;
m e 1;
Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's;
com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A;
R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2l -CN1 -NO2,- C(=0)0H, -C(=〇)OR10, -ORio, -OH, -OCF3, -SH1 -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NFI9S(0)2R9， - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=O)R10, -NR9C(=O)R10I -OC(=O)R10, -S(=O)RI0> -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's;
R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hl· drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9l -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(^O)NR9S(O)2CF3, - C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 OU -NR9S(O2)R8;
Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila ou arila; R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio ou alqui-
la;
R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, ou -OR10;
R9, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 5 Rga; ou
dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, 0，S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais
FWs; R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al· quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4i -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14，- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3l -C(=〇)NR14S(O)2R10’ - S(O)2NR14C(=O)ORI0> -S(〇)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2R14，- C(=0)R14, -NR14C(=0)R14i -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)ORi0, -NR14S(O2)R8, -C(=O)Ri0, -0C(=0)NR14R14， OU - NR14C(=0)NR14R14, em que a alquila, arila, cicloalquila e heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a; R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de a卜
quila ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 3 Ri0a；
Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=〇)OR14，-OCF3i -OR14, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14R14’ - NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ - S(0)2NR14C(=0)0Ri4, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14，-C(=0)NR14S(0)2CF3，- C(=0)R14> -NR14C(=0)R14I -0C(=0)R14I -S(=0)R14, -S(O)2R14,- NR14C(=0)0R8, OU -NR14S(O2)R8; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio, alquila ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmen- te substituidas com O a 3 Ri4a;
R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -OCF3, -ORi5, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15R15，- NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2Ri5,- S(0)2NR15C(=0)0R15i -S(0)2NR15C(=0)NR15R15， -C(=0)NR15S(0)2CF3i - C(=0)R15, -NR15C(=0)R15I -OC(=〇)R15， -S(=0)Ri5, -S(O)2R15,- NRi5C(=0)0R8, OU -NR15S(O2)R8; e Ri5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi-
drogenio ou alquila.
Em outra modalidade, compostos da presente invengao sao se- Iecionados dos compostos exemplificados nos exemplos.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a composi- goes farmaceuticas compreendidas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho ou, opcionalmente, em combinagao com um veiculo farmaceuticamente aceitavel e/ou um ou mais outros agentes.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a metodos de inibigao da atividade da enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I compreendendo administrar a um paciente mamifero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade desta uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou opcionalmente, em combinagao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um me- todo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de doengas ou distiirbios associados com a atividade da enzima 11-beta- hidroxiesteroide desidrogenase tipo I compreendendo administrar a um pa- ciente mamifero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevengao, inibigao, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combinagao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Exemplos de doengas ou distiirbios associados com a atividade da enzima 11 -beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I que podem ser pre- venidos, inibidos, ou tratados de acordo com a presente invengao incluem, mas nao estao Iimitados a, diabetes, hiperglicemia, tolerancia a glicose pre- judicada, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrizagao de ferida demorada, aterosclerose, sindrome coro- naria aguda, infarto do miocardio, angina pectoris, doenga vascular periferi- ca, claudicagao intermitente, fungao cardfaca anormal, isquemia miocardica, acidente vascular cerebral, Sindrome Metabolica, hipertensao, obesidade,
dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixa, LDL alta, isquemia nao cardiaca, infecgao, cancer, reestenose vascu- lar, pancreatite, doenga neurodegenerativa, distiirbios de lipideos, compro- metimento cognitivo e demencia, doenga ossea, Iipodistrofia associada com HIV protease, glaucoma, art rite reumatoide, Doenga de Cushing, Doenga de Alzheimer e osteoartrite.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um me- todo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensao, comprometi- mento cognitivo, artrite reumatoide, osteoartrite, glaucoma, Doenga de Cu- shing e Sindrome Metabolica compreendendo administrar a um paciente mamifero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de preven- gao, inibigao, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combina- gao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Ainda em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um metodo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de diabetes, compreendendo administrar a um paciente mamifero, por e- xemplo, um paciente humano； com necessidade de prevengao, inibigao, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combinagao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Contudo ainda em outra modalidade, a presente invengao refe- re-se a um metodo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de hiperglicemia compreendendo administrar a um paciente mami- fero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevengao, inibigao, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combina- gao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um me- todo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de obesidade compreendendo administrar a um paciente mamifero, por exem- plo, um paciente humano, com necessidade de prevengao, inibigao, ou tra- tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre- sente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combinagao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Em uma modalidade, a presente invengao refere-se a um meto- do para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de dis- Iipidemia compreendendo administrar a um paciente mamifero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevengao, inibigao, ou trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre- sente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combinagao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um me- todo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de hipertensao compreendendo administrar a um paciente mamifero, por e- xemplo, um paciente humano, com necessidade de prevengao, inibigao, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combinagao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um me- todo para a prevengao, inibigao, ou tratamento da progressao ou inicio de comprometimento cognitivo compreendendo administrar a um paciente ma- mifero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevengao, inibigao, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao, sozinho, ou, opcionalmente, em combina- gao com outro composto da presente invengao e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapeutico.
Em outra modalidade, a presente invengao refere-se a um me- todo para a prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de artrite reumatóide compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um mé- todo para a prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de osteoartrite compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exem- plo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tra- tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre- sente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um mé- todo para a prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de Síndrome Metabólica compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibi- ção, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um mé- todo para a prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de glaucoma compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exem- plo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tra- tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre- sente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um mé- 10
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todo para a prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início da Doença de Cushing compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibi- ção, ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo
para a preparação de um composto de Fórmula Ih ou Ii
nOH .OH
Ih
Ii
or or = ou
em que A, X, W e Z são tais como definidos acima; compreendendo redução de um composto racêmico de Fórmula If
If
com uma redutase enzimática, tal como uma cetorredutase, produzida por um microorganismo do grupo que consiste em Pichia, Hansenula, Candida ou Rhodotorula.
Em uma modalidade, a linhagem de Pichia é Pichia membrana- faciens, Pichia anômala, Pichia ciferrii ou Pichia silvicola. Em outra modali- dade, a linhagem de Hansenula é Hansenula fabianii ou Hansenula poly- morpha. Em uma modalidade adicional, a linhagem de Candida é Candida utiiis ou Candida boidini. Contudo em uma modalidade adicional, a linhagem de Rhodotorula é Rhodotorula glutinis.
Em outra modalidade, processos para a preparação de compos- tos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a redução com uma enzima é executada ou por:
introdução de um composto de cetona de fórmula If em um meio no qual o microorganismo está sendo fermentado para formar uma mistura reacional na qual a enzima está simultaneamente sendo formada e reduz o composto racêmico; ou
fermentação do microorganismo até que crescimento suficiente seja constatado, e
introdução do composto racêmico no microorganismo em que o composto de cetona de fórmula If é reduzido com a enzima.
Ainda em outra modalidade, processos para a preparação de compostos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a quantidade do composto de cetona de fórmula If adicionada à mistura reacional é até apro- ximadamente 50 g/L da mistura reacional.
Entretanto também em outra modalidade, processos para a pre- paração de compostos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais uma en- zima é isolada e opcionalmente purificada. Em uma modalidade, processos para a preparação de compos-
tos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a redução por uma enzima é executada reagindo-se o composto de cetona de fórmula If com a enzima que foi previamente isolada e opcionalmente purificada antes de contactar com o composto de cetona. Em outra modalidade, processos para a preparação de compos-
tos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a enzima é derivada de ex- tratos celulares.
Entretanto também em outra modalidade, processos para a pre- paração de compostos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a enzima é obtida de Hansenula fabiani. Em uma modalidade, a enzima é obtida de Hansenula fabiani linhagem SC13894 (ATCC 58045).
Em outra modalidade, processos para a preparação de compos- tos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a enzima fornece uma pro- dução de reação maior que 60% em peso do composto de fórmula Ih ou li, com base no peso do fornecimento de cetona.
Ainda em outra modalidade, processos para a preparação de compostos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos em que o processo fornece os compostos de fórmula Ih ou Ii em um excesso enantiomérico maior que 95%.
Contudo em outra modalidade, processos para a preparação de compostos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais a redução por uma enzima é executada em um pH entre aproximadamente 5,0 e aproximada- mente 9,0.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece processos para a preparação de uma enzima para a preparação de compostos de fór- mula Ih ou Ii a partir de um composto de fórmula If compreendendo: (a) ou
(i) providenciar um microorganismo selecionado do grupo que consiste em Pichia, Hansenula, Candida ou Rhodotorula em um meio de crescimento sob condições que permitam a expressão de uma enzima, ou
(ii) introduzir um gene que codifica para a enzima em um microorganismo hospedeiro para expressão recombinante, introduzir o microorganismo hos- pedeiro em um meio de crescimento sob condições que permitam a expres- são da enzima e deixar este crescer e expressar a enzima;
(b) opcionalmente, extrair a enzima do meio de crescimento; e
(c) opcionalmente, purificar a enzima. Em outra modalidade, processos para a preparação de uma en-
zima para a preparação de compostos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos em que o processo de extração da enzima compreende Iisar as células do mi- croorganismo e isolar a enzima.
Ainda em outra modalidade, processos para a preparação de uma enzima para a preparação de compostos de fórmula Ih ou Ii são forne- cidos em que os processos de purificação da enzima compreendem croma- tografia de permuta de íons, hidrofóbica, e em hidroxiapatita. Em uma modalidade, processos para a preparação de compos- tos de fórmula Ih ou Ii são fornecidos nos quais (a) ou
(i) providencia-se um microorganismo em um meio de crescimento sob condições que permitam a expressão de uma enzima, ou
(ii) introduz-se um gene que codifica para a enzima em um microorganismo hospedeiro para expressão recombinante, introduz-se o microorganismo hospedeiro em um meio de crescimento sob condições que permitam a ex- pressão da enzima e deixa-se este crescer e expressar a enzima; e
(b) reage-se a enzima com um composto de fórmula If para produzir
os compostos desejados.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece processos para a preparação de um composto da fórmula Ih que compreendem a rea- ção de um composto da fórmula If com NADP ou NADPH, glicose desidro- genase, glicose, e uma cetorredutase para fornecer o Composto Ih ou li.
A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais desta. Esta invenção tam- bém abrange todas as combinações de aspectos alternativos da invenção mencionados aqui. Fica entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser consideradas em conjunção com qualquer outra modalidade para descrever modalidades adicionais da presente inven- ção. Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade podem ser com- binados com qualquer e todos os outros elementos de qualquer das modali- dades para descrever modalidades adicionais. DEFINIÇÕES
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção que contém um átomo assimetricamente substituído pode ser isolado em formas opticamente ativas ou racêmicas. E bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida opticamente ativos. Muitos isômeros geométricos de olefinas, liga- ções duplas C=N1 e outros mais, também podem estar presentes nos com- postos descritos aqui, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos Cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada.
Um enantiômero de um composto de fórmula I pode apresentar atividade superior comparada com o outro. Por conseguinte, todas dentre as estereossubstâncias químicas são consideradas como sendo uma parte da presente invenção. Quando exigido, a separação do material racêmico pode ser obtida por HPLC empregando-se uma coluna quiral ou por uma resolu- ção empregando-se um agente de resolução tal como cloreto canfônico co- mo em Steven D. Young e outros, Antimicrobial Agents e Chemotherapy, 2602-2605 (Ί 995J.
Na medida em que os compostos da fórmula I, e sais destes, podem existir na sua forma tautomérica, todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
O termo "substituído" tal como empregado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou anel designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, com a condição de que a valência normal do átomo ou átomo de anel não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, = O), em seguida 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Quando qualquer variável (por exemplo, FU) ocorre mais de uma
vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição a cada ocorrência é independente de sua definição em todas ocorrências. Por conseguinte, por exemplo, se um um grupo mostrou-se ser substituído com (R4)m e m é 0 a 3, em seguida o grupo pode opcionalmente ser substituído com até três grupos de R4 e R4 a cada ocorrência é selecionado indepen- dentemente da definição de R4. Também, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permíssíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Quando uma ligação para um substituinte é mostrada para cru- zamento de uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tais substituintes podem ser ligados a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicação o átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal subs- tituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Tal como empregado aqui, "alquila" é pretendida para incluir
ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 20 carbonos, de preferência 1 a 10 carbonos, mais preferivelmente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetil-pentila, nonila, decila, undecila, dode- cila, os vários isômeros de cadeia ramificada destes, e outros mais assim como tais grupos podem opcionalmente incluir 1 a 4 substituintes tais como halo, por exemplo F, Br, Cl, ou I, ou CF3, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, a- ril(arila) ou diarila, arilalquila, arilalquilóxi, alquenila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, cicloalquilalquilóxi, amino, hidróxi, hidroxialquila, acila, heteroarila, he- teroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, arilóxialquila, alquiltio, arilalquil- tio, arilóxiarila, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trialoalquila, alquiltio.
A menos que caso contrário indicado, o termo "alquenila" tal como empregado aqui por si própio ou como parte de outro grupo refere-se a radicais de cadeias lineares ou ramificadas de 2 a 20 carbonos, de prefe- rência 2 a 12 carbonos, e mais preferivelmente 1 a 8 carbonos na cadeia normal, que inclui uma a seis ligações duplas na cadeia normal, tal como vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2- hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3- nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila, e outros mais, e que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 substituin- tes, isto é, halogênio, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, amino, hidróxi, heteroarila, cicloeteroalquila, alcanoi- lamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, e/ou qual- quer um dos substituintes de alquila apresentado aqui.
mo empregado aqui por si mesmo ou como parte de outro grupo refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, de preferência 2 a 12 carbonos e mais preferivelmente 2 a 8 carbonos na cadeia normal, que inclui uma ligação tripla na cadeia normal tal como 2-propinila, 3-butinila, 2- butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3-undecinila, 4-dodecinila, e ou- tras mais, e que pode ser opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituin- tes, isto é, halogênio, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, amino, heteroarila, cicloeteroalquila, hidróxi, alcanoi- lamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio de e/ou, qualquer doa substituintes de alquila apresentado aqui.
como empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos hidrocarbonetos cíclicos saturado ou parcialmente não saturado (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 10 anéis, de preferência 1 a 3 anéis, in- cluindo alquila monocíclica, alquila bicíclica (ou bicicloalquila) e alquila tricí- clica, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando o anel, de preferência 3 a 15 carbonos, mais preferivelmente 3 a 10 carbonos, formando o anel e que pode ser fundido para 1 ou 2 anéis aromáticos como descrito para arila, que inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, cicloocti- la, ciclodecila, ciclododecila, cicloexenila,
qualquer um dentre cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos
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A menos que de outra forma indicado, o termo "alquinila" tal co-
A menos que caso contrário indicado, o termo "cicloalquila" tal com 1 a 4 substituintes tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcar- bonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes para alquila.
Onde os grupos alquilas tal como definidos acima têm ligações
duplas para ligarem-se aos outros grupos a dois diferentes átomos de car- bono, eles são chamados grupos "alquilenos" e podem ser opcionalmente substituídos tais como definidos acima para "alquilas."
Onde os grupos alquenila como definidos acima e grupos alqui- nila como definidos acima, respectivamente, têm ligações únicas para liga- rem-se a dois átomos de carbono diferentes, eles são chamados "grupos alquenilenos" e "grupos alquinileno", respectivamente, e podem opcional- mente ser substituídos tais como definidos acima para "alquenila" e "alquini- la."
"Halo" ou "halogênio" tal como empregado aqui refere-se a flúor,
cloro, bromo, e iodo; e "haloalquila" é pretendida para incluir ambos grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificada, por e- xemplo CF3, tendo o número especificado de átomos de carbono, substituí- do com 1 ou mais halogênio (por exemplo -CvFw onde v=1 a3ew=1 a (2v+1)).
A menos que de outra forma indicado, o termo "arila" tal como empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos que contêm 6 a 10 carbonos na porção de anel (tais como fenila ou naftila, incluindo 1-naftila e 2-naftila) e pode op- cionalmente incluir 1 a 3 anéis adicionais fundidos para um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (tal como arila, cicloalquila, heteroarila, ou anéis cicloeteroalquila por exemplo e podem ser opcionalmente substituídos por átomos de carbono adequados com 1, 2, ou 3 substituintes, por exemplo, hidrogênio, halo, haloalquila, al- quila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluorometóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, arilóxialquila, arilalcóxi, ariltio, arilazo, heteroa- rilalquila, heteroarilalquenila, heteroarileteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, amino, amino substituído em que o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que são alquila, arila, ou quaisquer dos outros compostos de arila mencio- nados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcoxia- riltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcar- bonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamino, ou arilsulfonaminocarbonila, e/ou qualquer um dos substituintes de alquila aprsentados aqui.
A menos que de outra forma indicado, os termos "alcóxi inferior",
"alcóxi", "arilóxi" ou "aralcóxi" tais como empregados aqui sozinho ou como parte de outro grupo incluem qualquer um dos grupos alquila, aralquila, ou arila ligados a um átomo de oxigênio.
A menos que de outra forma indicado, o termo "amino" tal como empregado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a amino que pode ser substituído com um ou dois substituintes, que podem ser os mes- mos ou diferentes, tais como alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalqui- la, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ou tioalquila. Este substituintes podem ser substituídos com um ácido carboxílico e/ou ácido quaisquer dos grupos de R1 ou substituintes para R1 como apresentados acima. Além dis- so, os substituintes de amino podem ser considerados juntos com o átomo de nitrogênio para o qual eles estão ligados para formar 1-pirrolidinila, 1 pi- peridinila, 1-azepinila, 4 morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1-piperazinila, 4-alquila, 1-piperazinila, 4-arilalquila, 1-piperazinila, 4-diarilalquila, 1-piperazinila, 1- pirrolidinila, 1-piperidinila, ou 1 azepinila, opcionalmente substituída com al- quila, alcóxi, alquiltio, halo, trifluorometila, ou hidróxi.
A menos que de outra forma indicado, os termos "alquiltio inferi-
or," "alquiltio," "ariltio," ou "aralquiltio" tais como empregados sozinho ou como parte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos alquila, aralquila, ou arila ligados à um átomo de enxofre.
A menos que de outra forma indicado, os termos "alquilamino inferior," "alquilamino," "arilamino," ou "arilalquilamino" tais como emprega- dos aqui sozinho ou como parte de outro grupo incluem qualquer um dos grupos alquilas, arilas, ou arilalquilas acima ligados a um átomo de nitrogê- nio.
Tais como empregadas aqui, as expressões "heterociclila", "sis- tema heterocíclico" ou "anel heterocíclico" são pretendidas para significar um anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3 a 14 membros estável que é saturado, parcialmente não saturado ou não saturado (aromá- tico), e que consiste em em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátoms independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, NH, OeSe inclusive qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocícli- cos acima definidos é fundido a um anel de benzeno. O nitrogênio e o hete- roátomos de enxofre podem opcionalmente ser oxidado. O anel heterocícli- co pode ser ligado à seu grupo pendente a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resultam em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de ni- trogênio se o composto resultante for estável. Se especificamente observa- do, um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo ex- ceder de 1, então estes heteroátomos não são adjacentes à um ao outro. Tal como empregado aqui, os termos "sistema heterocíclico aromático" ou "heteroarila" é pretendido para significar um anel aromático heterocíclico de a 7 membros monocíclico ou bicíclico ou 7 a 10 membros bicíclico estável que consiste em átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados do grupo que consiste em N, O e S e é aromático por natureza.
Exemplos de heterociclos incluem, mas não estão limitados a, 1H-indazol, 2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 1 H-indolila, 4- piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila,, carbazolila, 4a/-/carbazolila, β- carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoqui- nolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, oc- taidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilperimidini- la, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxa- tiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidoni- la, 4 piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazo- linila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila, te- traidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazi- nila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, e xantenil. Em outro aspecto da invenção, os heterociclos incluem, mas não estão limitados a, piridinila, tiofenila, furanila, indazolila, benzotiazolila, ben- zimidazolila, benzotiafenila, benzofuranila, benzoxazolila, benzisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, imidazolila, indolila, isoidolila, piperidinila, piperido- nila, 4 piperidonila, piperonila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, tetra- zolila, tiazolila, oxazolila, pirazinila, e pirimidinila. Também estão incluídos compostos espiro e de anel fundido contendo, por exemplo, os heterociclos acima referidos.
Exemplos de heteroarilas são 1H-indazol, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, indolila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acri- dinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofe- nila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazo- lila, benzisotiazolila, benzimidazalonila,, carbazolila, 4a/-/-carbazolila, β- carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazo- lidinila, imidazolinila, imidazolila, indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridini- la, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilpe- rimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, pi- peridonila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, pirazolotriazinila, piridazinila, piridooxazol, piridoimida- zol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbo- linila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5- tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimi- dazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, e xantenila. Em outro aspecto da invenção, exem- plos de heteroarilas são indolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofu- ranila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxa- zolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, cinnolinila, furanila, imidazolila, indazolila, indolila, isotiazolila, isoquinolinila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, pirazolotriazinila, piridazinila, piridila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, tiazolila, tienila, e tetrazolila.
Os termos "heterociclilalquila" ou "heterociclila" tais como em- pregados aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos he- terocíclila tais como definidos acima ligados através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia de alquila.
Os termos "heteroarilalquila" ou "heteroarilalquenila" tais como empregados aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um gru- po heteroarila tal como definido acimaligados por um átomo de C ou hetero- átomo a uma cadeia de alquila, alquileno, ou alquenileno tal como definido acima.
O termo "ciano" tal como empregado aqui, refere-se a um grupo CN.
NO2-
O termo "nitro" tal como empregado aqui, refere-se a um grupo O termo "hidróxi" tal como empregado aqui, refere-se a um Gru-
po OH.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para
referir-se a aquelas formas de compostos, materiais, composições,e/ou do- sagens que estão dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequa- do para o emprego em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma benefício/ relação de risco razoável.
Tal como empregado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto de ori- gem é modificado por meio de preparação de sais de ácidos ou bases des- tes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e outros mais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou or- gânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais inclu- em aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como hidroclórico, hidro- brômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros mais; e os sais pre- parados de ácidos orgânicos tais como acéticos, propiônicos, sucínicos, gli- cólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléi- co, hidroximaléico, fenilacetic, glutamic, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, dissulfônico de etano, oxálico, isetiônico, e outros mais.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- dem ser sintetizados do composto de origem que contém uma porção bási- ca ou ácida através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base adequada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Pu- blishing Company, Easton, PA, página, 1418, (1985), cuja descrição está por meio deste incorporada por referência.
Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para forne- cer o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula I) é um pró-fármaco dentro do escopo e espírito da invenção. O termo "pró-fármacos" tal como empregado aqui inclui ésteres
e carbonatos formados pela reação de uma ou mais hidroxilas dos compos- tos de fórmula I com alquila, alcóxi, ou agentes de acilação substiuídos por arila empregando-se os procedimentos conhecidos para aqueles versados na técnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, e ou- tros mais.
Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em:
a) The Pratice of Medicinal Chemystry1 Camille G. Wermuth e ou-
tros, Ch. 31, (Imprensa acadêmica, 1996); b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, {Elsevier, 1985);
c) A Text book of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-
Larson e H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academics Pu- blishers, 1991); e
d) Hidrolysis in Drugs and Metabolism, Bernard Testa e Joachim M.
Mayer, (WiIey-VCH1 2003).
As referidas referências são incorporadas aqui por meio de refe-
rência.
Além disso, os compostos da fórmula I são, subseqüente para sua preparação, de preferência isolados e purificados para obter uma com- posição contendo uma quantidade em peso igual à ou maior que 99 % do composto de fórmula I (composto I "substancialmente puro") que é então empregado ou formulado tal como descrito aqui. Tais compostos "substan- cialmente puros" da fórmula I são também contemplados aqui como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção presente são contemplados, ou na mistura ou na forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos a quaisquer dos átomos de carbono incluindo qualquer um dos substituintes de R e/ou exibir polimorfismo. Por conseguinte, composto de fórmula I po- dem existir nas formas enantiomericos, ou diastereoméricos, ou em misturas destas. Os processos para preparação podem utilizar racematos, enantiô- meros, ou diastereômeros como materiais de partida. Quando os produtos diastereoméricos ou de enantioméricos estiverem preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais por exemplo, cristalização croma- tográfica ou fracionária. Além disso, os compostos de fórmula que I podem existir na forma de tautomérica. Tais formas tautoméricas da fórmula I são também contempladas aqui como parte da presente invenção.
"Composto estável" e "estrutura estável" são significados pára indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver isola- mento a um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz. Pretende-se que a presente invenção inclua os compostos estáveis.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" é pretendida para incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinha ou uma 10
15
quantidade da combinação dos compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredi- entes ativos eficazes para inibir MIP-Ia ou efticazes para tratar ou previnir distúrbios inflamatórios.
Tal como empregado aqui, "tratando" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui: (a) impedir o estado de doença de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença mas ainda não foi diagnosticado como tendo-o; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causar a regressão do estado de doença. SÍNTESE
Os compostos de fórmula I podem ser preparados como mos- trado nos seguintes esquemas de reação e descrição destes, assim como procedimentos da literatura relevantes que podem ser empregados por al- guém versado na técnica. Reagentes e procedimentos exemplares para es- tas reações aparecem aqui a seguir e nos Exemplos de trabalho. ESQUEMA I
°=(a)
MeIdrum1S acid
A stands for bicyclic, tricyclic and polycyclic (H)
Cu(I), Ζ*
(III)
[where Z is a nucleophile such as alkyl or arylj
Z
(W)
(IB)
Itydrolysis/ décarboxytati on
(II)
Malonon itríle
(III-B)
ácido de Meldrum A representa bicíclico, tricíclico e policíclico [onde Z é um nucleófilo tal como alquila ou arila] solvente úmido aquecimento hidrólise/descarboxilação malononitrilo
O Esquema I descreve um método para a preparação de com- postos de fórmula IB (a subgrupo de compostos de fórmula I). Um interme- diário Il de cetona pode ser obtido comercialmente, preparado por métodos conhecidos na literatura ou por outros métodos conhecidos para alguém versado na técnica. A reação de cetona Il com o ácido de Meldrum, geral- mente conhecido como uma condensação de Knoevenagel, pode ser execu- tada em piridina anidrosa na presença de uma quantia catalítica de piperidi- na (Baty, J.D., Jones, G., Moore, C., J. Org. Chem., 34:3295-3302 (1969)) ou peneiras moleculares (Vogt, P.F., Molino, B.F., Robichaud, A.J., Synth. Commun., 31:679-684 (2001)), ou por meio de condensação de deidrativa com TiCI4 em CH2CI2 (Brown, R.F.C., Coulston, K.J., Eastwood, F.W., Gate- house, B.M., Guddatt, L.W., Luke, W., Pfenninger, M., Rainbow, I., Aust. J. Chem., 37:2509-2524 (1984)). O alquilideno Ill de ácido de Meldrum di- substituído pode ser purificado através de recristalização de álcoóis como etanol ou metanol, ou por cromatografia de coluna flash. A adição de 1,4- conjugado de nucleófilos tais como reagentes de Grignard de alquila ou arila (Haslego, M.L., Smith, F.X., Synth. Commun., 10:421-427 (1980)) ou outros reagentes de organometálico podem ser executados na presença ou na au- sência de sais de sais Cu+ (tais como CuBr, CuCN etc.) a temperatura am- biente ou a 40eC. O malonato de isopropilideno (IV) pode ser convertido pa- ra o composto IB por meio de desproteção e descarboxilação subseqüente em solvente orgânico úmido a 100 a 110 qC (J. Chem. Soc., 125:6054-6055 (2003)). Alternativamente, a condensação de Knoevenagel de cetona Il com malononitrilo na presença de uma ampla faixa de catalisadores tais como NH4OAc ou aminoácidos fornece alquilideno lll-B, que pode ser facilmente purificado por recristalização e/ou por meio de cromatografia de coluna fia- sh. A adição 1,4-conjugada de nucleófilos tais como os reagentes de Grig- nard de alquila ou arila podem ser executados na ausência de sais de Cu+ a O-C a temperatura ambiente para facilitar o IV-B aduzido, para o qual pode ser convertido facilmente para o composto IB por meio de hidrólise de nitrilo padrão e decarboxilação subseqüente. ESQUEMA Il
HO
HO
reductíon
RSO2CVbase
__
or Ph3PICX4
A stande for bicyclic, tricyclic and polycyclic (IB)
oxidation
(V)
X= halo, RSO3- (VI)
heat
oxidation
(VII)
(VIII)
redução
base
ou
A representa bicíclico, tricíclico e policíclico halo
aquecimento oxidação
O Esquema Il descreve um método para a preparação de com- postos de fórmula IC (um subgrupo de compostos de fórmula I) de compos- tos de fórmula IB. O álcool V, obtido da redução de IB1 por exemplo, com LAH ou diborano, pode ser convertido para o mesilato correspondente ou haleto VI, seguido pela eliminação subseqüente sob condição básica para fornecer a olefina VII. Na clivagem oxidativa da ligação de C=C e oxidação adicional do aldeído Vlll resultante, os compostos IC podem ser obtidos. ESQUEMA Ill 10
WhenZ
■"•no-vft vO-
Ri
or other heteroaryl methyi
' ' Z
(IX) (ID)
(J. Am. Chem. Soe. 2004, 126(11), 2511-3520) RO χ = ci, Br, ι
(IX-B)
(IX-C)
WhenZ =
^if^L-,^ Ij^! or other heteroaryt
-R4 Z-CH2MgCI HO,
-R*
Acid
,..CHj
O
(X)
(XI)
-R4
oxidation
HO
(XII)
(ID)
quando
ou outra metila de heteroarila Base
ou outra eteroarila
Ácido
oxidação
Esquema Ill descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula ID (um subgrupo de compostos de fórmula IC, exemplificado aqui onde Z é adamantano ou adamantano substituído). Quando Z é benzila, benzila substituída, ou outra metila de heteroarila, a alquilação direta do diâ- nion do composto IX (gerado por exemplo com LiN(TMS)2 ou LDA) com o haleto de alquila Z-X fornece ID. Alternativamente, o composto ID pode ser sintetizado por converção do composto IX ao éster correspondente IX-B a- alquilação de IX-B para IX-C1 seguido por hidrólise de éster para fornecer o composto ID. Quando Z é arila, arila substituída, heteroarila ou outros gru- pos aromáticos, cetona X pode ser reagida com nucleófilos tais como rea- gentes de organolítio (ZCH2Li) ou reagentes de Grignard (ZCH2MghaIeto) para fornecer o álcool terciário Xl que pode ser convertido para o aldeído Xll por recombinação catalisada por ácido. Além disso a oxidação do aldeído Xll fornece os compostos ID. ESQUEMA IV
<«F') (XIV)
olefinação hidrólise
hidrogenação
O Esquema IV descreve um método para a preparação de com- postos da fórmulas IF e IF' (subconjuntos de compostos de fórmula I). O aldeído Vlll (veja Esquema Il para a síntese) pode ser reagido com acetato de fosforila de trietila para fornecer éster Xlll α,β- não saturado que pode ser convertido subseqüentemente para éster XIV por hidrogenação catalisada por metal (por exemplo Pd/C ou Pt na presença de H2). Hidrólise do éster em condição básica forenece o ácido carboxílico IF'. Alternativamente, Xlll pode ser hidrolizado para fornecer o correspondente ácido IF diretamente. ESQUEMA V -CN
(f P^P _ ο
HC^VT) μ"3 oxldation ^
EDCI O
V7®
Z 2
(XVI) (XVll)
(XV)
Ύ/Θ
Z AG)
oxidação hidrólise
Há numerosos métodos para a conversão de ácidos carboxílicos para α-ácidos de ceto (veja revisões: (a) Kovacs, L., Reci Trav. Chim. Pays- Bas, 112:471 (1993;; (b) Cooper, A., Chem. Rev., 83:321 (1983)). O Es- quema V exemplifica um método de empregar (cianometileno)fosforano co- mo um sinton de carbonila para a preparação de um compostos de fórmula IG) (um subgrupo dos compostos de fórmula I). Outros métodos conhecidos na literatura ou conhecidos para alguém versado na técnica também podem ser aplicados. O ácido carboxílico XV (veja o Esquema I a IV) pode ser rea- gido com (cianometileno)trifenilfosforano na presença de reagentes de aco- plamentos tais como EDCI para formar fosforanos de ceto de ciano XVI, que podem ser oxidativamente clivados para formar ésteres de α-ceto XVII. A- lém disso a hidrólise do éster XVII fornece os compostos IG (Wasserman, H., J. Org. Chem., 59:4364 (1994)). ESQUEMA Vl
o
HO
A
(i) base
(H) allyi ha lide, heat
A stands for bicyclic, tricyclic and polycyclic (XVIII)
O
Ov / oxidatíon x^v^®1 - > -- HO
Z ' Z
A
(XIX)
A representa bicíclico, tricíclico e policíclico
(IH) 10
15
base
haleto de alila, aquecimento oxidação
O Esquema Vl descreve um método para a preparação de com- postos de fórmula IH (um subgrupo de compostos de fórmula I). Cetona Il reage com o reagente de Grignard ZMgX ou organolítio para produzir o ál- cool terciário XVIII. A O-alilação com um haleto de alila pode ser executada na presença de bases tais como NaH em condição de refluxo para produzir XIX, que pode ser também convertido para IH por meio de clivagem oxidati- va da ligação de C=C.
ESQUEMA Vll
(!) base
(ii) peroxide or otber oxygen sources
-OjWa)
OH / V--'
η = 0,1 P(V)
Z
η =0,1 (IJ)
(i) Base
(ii) BrKDCH2X*
(X* = halo or Ieaving groups)
hydrogenatíon
HO
base
peróxido ou outras fontes de oxigênio (X' = halo ou grupos de partida) hidrogenação
Esquema Vll descreve um método para a preparação de com- postos de fórmula IJ, fórmula XX, e fórmula IK (subconjuntos de compostos de fórmula I). Os âniontes de enolato, obtidos através de tratamento de áci- do XV carboxílico com bases tais como LDA/DMPU, podem reagir com uma 10
15
20
variedade de agentes de hidroxilação electrofílicas, tal como oxigênio (Was- sermann, H.H. e outros, Tetrahedron Lett., 1731 (1975)), peróxido-piridina- hexametilfosforamida de molibdênio (Vedejs, E., J. Am. Chem. Soc., 96:5944 (1974)), 2-sulfoniloxaziridina (Davis, F.A. e outros, J. Org. Chem., 49:3243 (1984)), peroxidicarbonato de dibenzila (Gore, M.P., Vederas, J.C., J. Org. Chem., 51:3700 (1986)), e bis(trimetilsilil)peróxido (TMSOOTMS) (Pohmakotr, M., Winotai, C., syntetics Comunication, 18:2141-2146 (1988)) para formar o composto IJ. Por outro lado, os âniontes de enolato podem reagir com éter de benzila de clorometila para produzir o XX. Na clivagem de grupo benzila, o ácido IK pode ser obtido. ESQUEMA Vlll
when R = OMe
HO2C
Nf-f/base
demethylation
HOjC
metal cyanide heat
HO2C
HO2C
O®
Ol
L = OTTorONf (XXlII)
(IL)
quando
desmetilação
base
quando R = halo
aquecimento de cianeto de metal
catalisador
aquecimento
O Esquema Vlll descreve um método para a preparação de compostos de fórmula IL (subconjunto de compostos de fórmula I) de mate- rial XXI facilmente acessível (veja Esquema I a Ill para a síntese de XXI). Fenol XXII, obtido de desmetilação de XXI (quando R = OMe) empregando- se BBr3 ou HBr em ácido acético, pode ser convertido para o trifluorometa- nossulfonato correspondente (triflato) ou nonaflato XXIII por meio de trata- mento com haleto de sulfonila correspondente ou anidrido sulfônico. Deslo- camento subseqüente de TfO ou NfO com -N pode ser catalisado através de metais de transição tais como paládio(O) ou níquel(O), porodução do com- posto IL. O Composto XXIII também pode ser útil para a incorporação de uma variedade de grupos de R4 por meio de condições de acoplamento ca- talisada por Pd ou Ni bem conhecidas na literatura. Alternativamente, haleto de arila de XXI (quando R = halo) pode ser convertido para o nitrilo corres- pondente de IL através do deslocamento nucleofílico direto catalisado por metal de transição tal como Cu(I), Pd, Co, Ni (Ellis, G.P., Romney- Alexander, T.M., Chem. Ver., 87:779-794 (1987), Arvela, R., Leadbeater, N.E., J. Org. Chem., 68:9122-9125 (2003)).
ESQUEMA IX
base
(X = grupo de partida) hidrólise
O Esquema IX descreve um método de preparar os compostos de fórmula IM (subconjunto dos compostos de fórmula I). A alquilação de fenol XXII (veja o Esquema VIII) pode ser executada na presença de base tal como NaH, para formar XXIV. Na hidrólise do éster, IM pode ser obtido. ESQUEMA X
oxidation
oxidação
X1 = OH, X2 = X3 = X4 = X5 = Xe = X7 = H X2-OH, X1-X3-X4-Xs-Xe -X7-H X3- OH, X1-X2-X4-Xs-Xe-Xr-H X4lX6-OtX1-X2-X3-X6-Xr-H X6tX7 - O, X1 - X2 - X3 - X4 - Xs - H X2=X3 = OH1X1=X4 = X8 = Xe = X7 = H
O Esquema X descreve um método para a preparação de com- postos de fórmula IO (subconjunto de compostos de fórmula I1 quando A representa adamantano). A oxidação de compostos XXV (veja Esquema I a Ill para síntese) pode ser executada sob uma ampla variedade de condições oxidativas tal como dimetildioxirano, permaganato de potássio, oxigênio mo- lecular de ferro ferroso, etc. Os produtos e suas produções são dependentes das condições de reação. Estes produtos podem ser separados através de HPLC preparativa, e suas estruturas podem ser completamente elucidadas através de técnica de 2D RMN.
ESQUEMA Xl
Esquema I Esquema Il & Ill desproteção ou
O esquema Xl descreve um método de preparar os compostos de fórmula IP (subconjunto de compostos de fórmula I, quando A representa adamantano). Os Compostos IP podem ser facilmente sintetizados empre- gando-se o Esquema I, II, e III. ESQUEMA Xll HO
nudeophile Ff
Η, aIkyi1 aryl, etc (IQa)
10
15
Tosmic9 base
(XXIX) (IQb)
nucleófilo
R = H, alquila, arila etc. Tosmic, base
O Esquema Xll descreve um método de preparar compostos de fórmula IQa e IQb (subconjuntos de compostos de fórmula I, quando A re- presenta adamantano). Cetona XXIX (veja Esquema X e XI) reage com a - gentes de redução tais como NaBH4, LiBH4, ou redutases ou outro nucleófi- Ios tais como haletos de magnésio ou organo ou organolítios para formar os compostos IQa. Por outro lado, Cetona que XXIX pode reagir com TOSMIC sob condição básicas para fornecer IQb. ESQUEMA Xlll HO.
Z
(IO or IP)
R
OH
(l)base
(Ii)R2X (ill) hydrolysls HO.
y«j2fOR!
ζ
(IR)
[R2 - Me, allyl, etc]
base
hidrólise
[R2 = Me, alquila, etc]
O Esquema Xlll descreve um método para a preparar os com- postos de fórmula IR (subconjunto de compostos de fórmula I quando Z re- presenta adamantano). Os compostos IP e IO (veja Esquema IX para sínte- se) podem reagir com haletos de alquila na presença de uma base tal como NaH para formar o produto de O-alquilação, que pode ser hidrolizado para formar os compostos IR. ESQUEMA XIV
(0 acy» halide formation "^V^^/a) deh^ration
(ii) NH4OH O
Z
Z
(XXV) (XXX)
XX
Vn
heat
Z Z
(XXXI) (IS)
(i) formação de haleto de acila
desidratação
aquecimento
O esquema XIV descreve um método de preparar os compostos de fórmula IS (um subgrupo de composto de fórmula I). Os ácidos XXV (veja Esquema I para III) podem ser convertidos aos haletos de acila correspon- dente empregando-se uma ampla variedade de reagentes tais como cloreto de tionila, cloreto de sulfurila, cloreto de oxalila, e tricloreto de fósforo, ou alquila ou cloroformiato de arila, etc. O haleto de acila pode reagir com hi- dróxido de amônio para formar a amida XXX que pode ser também conver- tida para nitrilo XXXI por meio de tratamento com reagentes de desidratação tais como anidrido acético, haleto de acila, POCI3, cloroformiato, etc. Os ni- trilos XXXI podem reagir com azida tais como azida de sódio, MeaSnN3, etc. para formar o tetrazol IS. ESQUEMA XV HO2C
HNR9R9
coupling reagents
R*
HNR9R9
base
(IT)
10
T
O Z
(XXXlI)
reagentes de acoplamentos base
Oesquema XV descreve um método de preparar os compostos de fórmula IT (um subgrupo de compostos de fórmula I). O ácido XXV pode reagir facilmente com amina HNR9R9 ou seu sal par formar amida IT na pre- sença de uma ampla variedade de reagentes de acoplamento de peptídeo, tais como reagentes do tipo carbodiimida (DCC, EDAC, DIC etc.), reagentes do tipo imidazólio (CDI, CBMIT, BOI, CMBI etc.), reagentes do tipo fosfônio (tais como BOP1 PyBOP etc.), reagentes do tipo urônio (HBTU, TBTU etc.). Alternativamente, o ácido XXV pode ser convertido para o cloreto de acila XXXII, que reage com amina HNR9R9 na presença de base tal como i- Pr2NEt1 Et3N para formar o composto IT. ESQUEMA XVI
HO2C'
H2NSO2R9 coupfing reagents
H
ReO2S γ O
(XXV)
(IU) reagentes de acoplamentos
O esquema XVI descreve um método de preparar os compostos de fórmula IU (um subgrupo de compostos de fórmula I). O ácido XXV pode reagir facilmente com sulfonamida H2NSO2Rg para formar sulfonamida de acila IU na presença de uma ampla variedade de reagentes de acoplamento de pepitídeo, tail como EDAC. ESQUEMA XVII
irV ■
n= 1-6 P* » protecHng group
o!nH.S~ R'"*XV\ deprotection R1-X" "" -p» ................ .
(XXXlll)
11=1-6
(XXXIV)
η = 1-6
R1 = alkyl, aryl, heterocycle, etc. (XXXV)
when X" = O, NH Ri.
deprotection
Ri. χ.
"«!Γ
when X" = CO2
n= 1-6 Y = NH-C(O)-, O-C(O)-, etc (XXXVI)
deprotection
n= 1-6
R1 = alkyl, aryl, heterocycle, etc.
(XXXVII)
HOjC' -W. Z
(XXV)
(XXXVIII)
(XXXV) or (XXXVII) or (XXXlX) coupling reagente
R1 = alkyl, aryl, heterocycle, etc, (XXXlX)
Y
R = X1-R,; X -Y-R1; (IW)
quando desproteção p* = grupo de proteção
R1 = alquila, arila, heterociclo, etc. Reagentes de acoplamento
O esquema XVII descreve um método de preparar os compos- tos de fórmula IW (um subgrupo de compostos de fórmula I). Exemplificada neste esquema é a síntese de uma variedade de aminas cíclicas tais como os composto XXXV, XXXVII, e XXXIX, mas não limitadas a estas estruturas. Por exemplo, quando X" = O, XXXIII pode reagir com isocianato para formar o carbamato correspondente. Alternativamente, XXXIII pode ser convertido para cloroformiato correspondente por meio de reação com fosgênio, em seguida para carbamato por meio de reação adicional para aminas mais a- dequadas. Por outro lado, quando X" = CO2 (ácido carboxílico), XXXV pode ser convertido para heterociclos, tais como oxazol, oxadiazol, etc. Alternati- vamente, XXXV pode ser convertido para nitrilo, em seguida para outros heterociclos tais como tetrazol etc. O composto IW pode ser sintetizado por reação de ácido XXV com aminas adequadas XXXV ou XXXVII ou XXXIX empregando o protocolo descrito no Esquema XV. EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos de trabalho servem para ilustrar melhor, mas não limitar, algumas das modalidades preferidas da presente invenção. GERAL
O termo HPLC refere-se a uma cromatografia líquida de alto de- sempenho Shimadzu com um dos métodos seguintes:
Método A: coluna Zorbax SB C18 4,6 X 75 mm, Sistema de sol- vente gradiente: de 50% de A: 50% de B a 0% de A:100% de B (A = 90% de H20/10% de MeOH + 0,2% de H3PO4); (B = 90% de MeOH/10% de H2O + 0,2% de H3PO4) durante 8 minutos; com taxa de fluxo de 2,5 mLVminuto e um manutenção de 2 minutos, um aparelho detector de ultra violeta (UV) a 220 nm.
Método B: Coluna Zorbax SB C18 4,6 X 75 mm, Sistema de solvente gradiente: de 100% de A: 0% de B a 0% de A: 100% de B (A = 90% de H20/10% de MeOH + 0,2% de H3PO4); (B = 90% de MeOH/10% de H2O + 0,2% de H3PO4) durante 8 minutos; com taxa de fluxo de 2,5 mL/minuto e mautenção de 2 minutos, um aparelho detector de ultra violeta (UV) a 220 nm.
Método C: Coluna de Sunfire 3,5 X 150 mm, Sistema de solven-
te gradiente: de 90% de A: 10% de B a 0% de A:100% de B (A = 95% de H20/5% de MeCN + 0,05% TFA); (B = 95% de MeCN/5% de H2O + 0,05% TFA) durante 10 minutos, com 2,5 mL/minuto taxa de fluxo e manutenção de 5 minutos, um aparelho detector de ultra violeta (UV) a 220 nm.
O termo HPLC preparativa refere-se a um sistema Shimadzu automatizado de HPLC empregando-se uma mistura de solvente A (10% de MeOH/90%de H20/0,2% de TFA) e solvente B (90% de MeOH/10% de H20/0,2% de TFA). As colunas preparativas foram acumuladas com resina YMC ou Fenomenex Luna C18 ou equivalente de 5 mícrons. ABREVIAÇÕES
As seguintes abreviações são empregadas nos Exemplos e em outro lugar neste: Ph = fenila Bn = benzila i-Bu = iso-butila Eu = metila Et = etila Pr = propila Bn = benzila Bu = butila
Cbz = carbobenzilóxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonila BOI = 2-(1 H-benzotriazol-1 -iloxi)-4,5-diidro-1,3-dimetil-1 H-imidazólio
BOP = Hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)tris(dimetilamino)fosfônio CBMIT = triflato de 1,1'-carbonilbis(3-metilimidazolia) CDI = 1,1'-CarboniIdiimidazoI
CMBI = Hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-1 H-benzimidazólio DCC = 1,3-Dicicloexilcarbodiimida DCM = diclorometano DEAD = Azodicarboxilato de dietila DIAD = Azodicarboxilato de Diisopropila DIC = 1,3-Diisopropilcarbodiimida DIEA = N,N-diisopropiletilamina DMA = N,N-dimetilacetilamida DMAP = 4-(Dimetilamino)piridina DMPU = N,N'-Dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1 H)-pirimidinona DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etila EDC / EDCI / EDAC = hidrocloreto de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil- carbodiimida (ou hidrocloreto de 1-[(3-(dimetil)amino)propil]) -3- etilcarbodiimida)
HBTU = 1 -[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-benzotriazoliohexa-fluorofosfato(1 - )3-óxido
HOAc ou AcOH = ácido acético
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT = 1-hidroxibenzotriazol HRMS = espectrometria de massa de alta resolução LAH = hidreto de alumínio de lítio LDA = diisopropilamida de lítio
LiN(TMS)2 = bis(trimetilsilil)amida de lítio mCPBA = Ácido 3-cloroperoxibenzóico MsCI = Cloreto de Metanossulfonila Nf = Nonafluoro-1-butanossulfonila Nf-F = fluoreto de nonafluoro-1 -butanossulfonila NMP = N-Metilpirrolidona NBS = N-Bromossucinimida n-BuLi = n-butil lítio Pd/C = paládio sobre carbono PtO2 = oxido de platina
PyBOP = hexafluorofosfato de fosfônio de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino SOCI2 = Cloreto de tionila TBAF = fluoreto de tetrabutilammônio TBS = terc-Butildimetilsilila TBTU = Tetrafluoroborato de tetrametilisourônio de O-benzotriazolila Tf = Trifluorometanossulfonila TMS = trimetilsilila TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetraidrofurano TOSMIC = isocianeto de tosilmetila equiv = equivalente(s) min = minuto(s) h ou hr = hora(s) L = litro mL = mililitro μΙ_ = microlitro g = grama(s) mg = milligrama(s) mol = mole(s) mmol = milimole(s) meq = miliequivalente
RT = temperatura ambiente sat ou sat'd = saturado aq. = aquoso
TLC = cromatografia de camada fina HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho Rt de HPLC = tempo de retenção de HPLC
LC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho/ espectrometria de mas- sa
MS ou Mass Spec = espectrometria de massa RMN = ressonância magnética nuclear EXEMPLOS 1 E 2
Ácido 2-(4'-Fluorofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2-acético e ácido 2-(4'- Fluorofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il-propanodióico, respectivamente, HO, HO.
F
F
Composto 1 A. 5-(2-Adamantilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona
Ele pode também ser sintetizado empregando o seguinte procedimento: Uma solução de 2-adamantanona (1,5 g, 10 mmol), ácido de Meldrum (1,73 g, 12 mmol), e uma quantidade catalítica de piperidina (5 gotas) em piridina de anidrosa (10 mL) foi agitada sob argônio durante 5 dias. Após este tem- po, a solução foi vertida em água gelada (30 mL), e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Na conclusão deste período, o precipitado resultando foi coletado através de filtração e lavado com água fria (15 mL). O sólido resultante foi secado a vácuo para fornecer composto 1A (2,43 g, 88% de produção) como um sólido branco. Composto 1B. 2,2-Dimetil-5-(2-(4'-fluorofenil)triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il)- 1,3-dioxana-4,6-diona
A uma suspensão de cobre (I) brometo (1,14 g, 7,947 mmol) em THF seco (10 mL) a -2 qC sob argônio foi adicionado brometo de 4-fluorofenilmagnésio (7,9 mL, 15,9 mmol, 2,0 M em THF) gota a gota. Na conclusão da adição, a mistura resultante foi agitada a -2 gC durante 10 minutos, e em seguid uma solução do composto 1A (0,732 g, 2,649 mmol) em THF (10 mL) foi adicio- nada por uma cânula. A mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura
o
Este material é comercialmente disponível do Aldrich Company.
F ambiente onde ela foi agitada sob argônio durante cerca de 16 horas. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida com NH4CI (so- lução aquosa saturada, 20 mL) e em seguida extraída com CH2Cfe (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 10% de EtOAc/n-hexano) para fornecer o composto 1B (0,75 g, 76% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,18 - 7,25 (m, 2 H), 7,04 (t, J=8,79 Hz, 2 H), 4,29 (s, 1 H), 2,97 (s, 2 H), 2,38 (d, J=14,06 Hz, 2 H), 2,04 (s, 1 H), 1,95 (d, J=13,18 Hz, 2 H), 1,61 - 1,78 (m, 7 H), 1,55 (s, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 0,77 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm - 115,28; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 164,6, 129,1, 129,0, 115,5, 115,3, 105,2, 52,3, 51,3, 38,3, 33,5, 33,2, 31,8, 30,6, 27,0, 26,7, 26,4; HPLC temperatura ambiente (Método A): 7,38 minutos. Exemplos 1 e 2.
Uma suspensão do composto 1B (54,5 mg, 0,126 mmol) em uma mistura de DMF-H2O (v/v 10: 1) (1,3 mL) foi aquecida a 100 9C sob ar- gônio em um banho de óleo durante 6 horas. Após este tempo, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer os Exemplos 1 (25,3 mg, 60% de produção) e 2 (9,7 mg, 20% de produção). Exemplo 1: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,27 - 7,31 (m, 2 H), 6,95 - 7,02 (m, 2 H), 2,69 - 2,73 (m, 2 H), 2,54 - 2,61 (m, 2 H), 2,20 (d, 2 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H), 1,78 - 1,87 (m, 4 H), 1,68 - 1,76 (m, 3 H), 1,58 (d, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm -117,16; temperatura ambiente de HPLC (Método A): 7,02 minutos; LC/MS (m/z) = 287,3 (M-H) -. Exemplo 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,18 - 7,25 (m, 2 H), 6,96 - 7,04 (m, 2 H), 4,51 - 4,56 (m, 1 H), 2,67 - 2,73 (m, 2 H), 2,41 (d, 2 H), 2,04 (s, 1 H), 1,91 (d, 2 H), 1,81 (d, 2 H), 1,69 - 1,76 (m, 3 H), 1,59 - 1,67 (m, 2 H), 1,59 (none, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm -115,14; HPLC temperatura ambiente (Método A): 6,18 minutos; LC/MS (m/z) = 331,3 (M-H)"
Em uma experiência alternada, uma suspensão do composto 1B em uma mistura de DMF-H2O foi aquecida para 110 qC em um banho de óleo sob argônio durante 12 horas. Após este tempo, o Exemplo 1 foi isola- do da maneira descrita acima em 80% de produção. EXEMPLO 3
Ácido carboxílico de 2-(4-fluorofenil)-2-adamantano
Composto 3A.
Uma solução de 2-admantanona (5,Og1 33 mmol) em THF (25 mL) foi agita a -C e brometo 4-F-benzilmagnésio (132 mL, 33 mmol) foi adi- cionado lentamente. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aqueci- da para temperatura ambiente onde foi ela foi agitada durante 16 horas. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi resfriada para 0QC, extin- guida com solução de NH4Ci saturada (30 mL), e extraída com Et2O (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, fil- tradas, e concentradas para fornecer o composto 3A (8,0 g, 93%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) = 263 (M+H)+. Composto 3B.
A uma suspensão agitada do composto 3A (8,0 g, 30,7 mmol) em ácido fórmico (32 mL) a 40 9C foi adicionado H2O2 (30% de solução, 5,6 mL). Na conclusão da adição, a reação foi aquecida para 40 -C em banho de óleo durante cerca de 16 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi deixada resfriar a temperatura ambiente. Uma vez à temperatura prescrita, a mistura reacional foi vertida em gelo, agitada durante 10 minutos, e em se- guida extraída com Et2O (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, secadas sobre MgSO4, e concentra- das para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna (SiO2, O -15% de EtOAc em hexano) para fornecer o com- posto 3B (1,15 g, 14%) como um óleo amarelo claro. LC/MS (m/z) = 259 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,28 (s, 1 H), 7,32 (dd, J=8,79, 5,27 Hz, 2 H), 7,05 (t, J=8,57 Hz, 2 H), 2,83 (s, 2 H), 1,50 - 2,00 (m, 12 H). Exemplo 3.
A uma solução do composto 3B (50 mg, 0,194 mmol) e 2-metil- 2-buteno (2,0 mL) em uma mistura de t-Bu0H-H20 (2,3 mL, v/v 3: 1) foi adi- cionado NaH2PO4 (267,7 mg, 1,94 mmol), seguido por clorito de sódio (131,6 mg, 1,16 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agi- tada a temperatura ambiente durante 3 horas. Após este tempo, Na2SOe (aquaso.) foi adicionado para extinguir a reação, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e em seguida concentradas para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 3 (21,2 mg, 40%). Rt de HPLC (Método A): 6,686 minutos; HRMS (espectro de massa de alta resolução): Calculado para Ci7H18O2F: 273,1291, encontrado: 273,1298. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,42 - 7,49 (m, 2 H), 6,98 - 7,07 (m, 2 H), 2,91 (br. s., 2 H), 2,03 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 1,82 - 1,94 (m, 3 H), 1,65 - 1,79 (m, 6 H), 1,59 (d, 2 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm -115,67 (s). EXEMPLO 4
O Composto 4A.
o
A uma suspensão de NaH (86 mg, 2,15 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado fosfonoacetato de trietila (481 mg, 2,15mmol) gota a gota. Na conclusão da adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida uma solução do composto 3B (170 mg, 0,65 mmol, veja Exemplo 3) em THF (1,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura rea- cional foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 16 horas e em seguida o solvente foi evaporado até secura para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 0-10% EtO- Ac em hexano) para fornecer o composto 4A (100 mg, 46%) como um óleo incolor. LC/MS (m/z) = 329 (M+H)+. Composto 4B.
o
F
A uma solução do composto 4A (60 mg, 0,18 mmol) em MeOH (2,0 mL) foi adicionado catalisador de Pd/C (12 mg, 20%). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi carregada com um balão de H2 por cerca de 16 horas. Após este tempo, o catalisador de Pd/C foi filtrado, e a massa fil- trante foi enxaguada com MeOH. O solvente foi evaporado para fornecer o composto 4B (60 mg, 100%) como um óleo incolor. LC/MS (m/z) = 331 (M+H)+. Exemplo 4.
A uma solução de composto 4B (60 mg, 0,18 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado LiOH saturado (1,0 mL, aquoso). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante três dias durante cujo tempo foram adicionadas alguns gotas de MeOH. Na con- clusão do período de três dias, a mistura reacional foi acidificada com HCI a 1N para o pH = 2. Uma vez ao pH prescrito, a mistura resultante foi com ex- traída com EtOAc (3X5 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram e- vaporadas até secura para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado a- través de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 4 (5,8 mg, 10% de produção) como sólido branco. LC/MS (m/z) = 301 (M-H)". Rt de HPLC (Método A): 7,62 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,15 (dd, J = 8,35, 5,71 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,35 Hz, 2 H), 2,23 (s, 2 H), 2,14 (d, J=12,30 Hz, 2 H), 1,89 - 1,97 (m, 2 H), 1,79 - 1,89 (m, 3 H), 1,58 - 1,77 (m, 7 H), 1,49 (d, J=12,74 Hz, 2 H).
EXEMPLO 5
Ácido carboxílico de 2-benzil-2-adamantano
A uma solução agitada de ácido carboxílico 2-adamantano (114,5 mg, 0,635 mmol) em THF seco (6 mL) a -40 eC sob argônio foi adi- cionado LDA lentamente (0,79 mL, 1,588 mmol), seguiu por DMPU (93 pL, 0,688 mmol). Na conclusão da adição, a mistura foi aquecida gradualmente a temperatura ambiente onde agitada durante 1 hora. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada a 0 QC, e brometo de benzila (83 pL, 0,699 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambi- ente durante um 2 período de horas. Uma vez na temperatura prescrita, HCI aquoso (1 mL, 1 N) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura reacio- nal foi extraída com EtOAc (3X5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e em seguida concentrada para fornecer um produ- to cru. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 2% de MeOH em CH2CI2, com 0,1% de HOAc) para fornecer um produto menos cru. Este produto menos cru foi purificado por meio de HPLC prepa- rativa para fornecer o Exemplo 5 (29 mg, 17% de produção) como um sólido branco. Rt de HPLC (Método A): 7,301 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,17 - 7,26 (m, 3 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 3,08 (s, 2 H), 2,27 (d, J=11,9 Hz, 2 H), 2,14 (s, 2 H), 1,83 - 1,98 (m, 4 H), 1,69 - 1,79 (m, 6 H). EXEMPLO 6
Ácido 2-(4-fluorofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2-hidroximetil-2-acético
1. f
Composto 6 A. Ácido 2-(4-fluorofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2- benziloxi-2-acético
F
A uma solução do Exemplo 2 (33 mg, 0,114 mmol) em THF seco (1 ml_) a -40 9C sob argônio foi adicionado lentamente LDA (0,13 mL, 0,267 mmol), seguido por DMPU (15,3 μί, 0,124 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida gradualmente a temperatura ambiente onde agitada durante 1 hora. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi resfriada a 0 -C, e éter de clorometila de benzila (17,2 mL, 0,124 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente em 2 horas e em seguida HCI aquoso (1 mL, 1 N) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI a 1 N, salmoura, secada so- bre Na2S04 e concentrada para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o composto 6A (15 mg, 32% de produção) como um sólido branco. HRMS (espectro de massa de alta resolução): Calculada para C26H3OO3F: 409,2179, encontrado: 409,2176. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,22 - 7,40 (m, 5 H), 7,02 - 7,17 (m, 2 H), 6,80 - 7,01 (m, 2 H), 4,33 - 4,50 (m, 2 H), 3,73 (dd, J=10,1f 3,5 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 1 H), 2,42 - 2,66 (m, 3 H), 2,19 (d, J=12,3 Hz, 1 Η), 1,98 (br. s., 1 Η), 1,63 - 1,88 (m, 7 Η), 1,45 - 1,62 (m, 2 Η). Exemplo 6.
Sob argônio, a uma solução do composto 6A (12 mg, 0,029 mmol) em EtOH (0,5 ml_) foi adicionado 10% de catalisador de Pd/C (5 mg).
Na conclusão da adição, a mistura reacional foi carregada com um balão de H2 durante 2 horas. Após este tempo, o catalisador de Pd/C foi filtrado, e a massa filtrante foi enxaguado com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru. O produto cru foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 6 (3,2 mg, 34% de produ- ção) como sólido branco. Rt de HPLC (Método A): 5,935 minutos; LC/MS (m/z) = 319 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,07 - 7,17 (m, 1 H), 6,99 - 7,07 (m, 1 H), 6,81 - 6,95 (m, 2 H), 3,52 - 3,70 (m, 4 H), 3,48 (dd, J=10,8, 3,3 Hz, 1 H), 3,24 - 3,39 (m, 2 H), 2,64 (br. s., 1 H), 2,50 (br. s., 1 H), 2,38 (br. s., 1 H), 2,11 (br. s., 1 H), 1,91 (br. s., 1 H), 1,54 - 1,80 (m, 5 H), 1,46 (d, 2 H). EXEMPLO 7
Composto 7A.
F
A uma solução do Exemplo 1 (100 mg, 0,35 mmol), (Trifenilfos- foranilideno)acetonitrilo (137 mg, 0,45 mmol), e DMAP (55 mg, 0,45 mmol) em CH2CI2 (4,0 mL) foi adicionado EDC (86 mg, 0,45 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 16 horas. Após este tempo, o solvente vem removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna (SiO2, 0-30% de EtOAc em hexano) para fornecer o composto 7A (200 mg, 100%) como um óleo incolor. LC/MS (m/z) = 572 (M+H)+.
Composto 7B.
o
F
A uma solução do Composto 7A (200 mg, 0,35 mmol) em uma mistura de CH2CI2/MeOH (3,5 mL de mL71,5) a -78QC foi borbulhado o gás O3 até que uma cor azul clara aparecesse (cerca de 10 minutos). Uma vez que na cor prescrita, a mistura reacional foi aspirada com gás de argônio durante aproximadamente 10 minutos para removere qualquer 03 excessivo e então algumas gotas de Me2S foram adicionadas. Na conclusão da adi- ção, a mistura reacional foi aquecida a temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, o solvente foi evaporado para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 0-15% de EtOAc em hexano) para fornecer o composto 7B (90 mg, 77%) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 331 (M+H)+. Exemplo 7.
A uma solução do composto 7B (30 mg, 0,09 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado uma solução de LiOH saturada (1,0 mL, aquoso). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi acidificada com HCI a 1 N para um pH de menos de 5. Uma vez ao pH prescrito, a mistura reacional foi extraída com CH2CI2 (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentra- das par produzir um produto cru. O produto cru foi purificado através de H- PLC Prep para fornecer o Exemplo 7 (14,4 mg, 50% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 315(M-H): Rt de HPLC (Método A): 6,85 minu- tos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,23 (dd, J=9,23, 5,27 Hz, 2 H), 6,96 (t, J=8,57 Hz, 2 Η), 3,35 (s, 2 Η), 2,57 (s, 2 Η), 2,21 (d, J=11,86 Hz, 2 Η), 1,98 (s, 1 Η), 1,77 - 1,92 (m, 4 Η), 1,71 (s, 3 Η), 1,58 (m, 2 Η). EXEMPLO 8
Composto 8A. 2-(4-Fluorofenil)-2-adamantanol HO.
A uma solução de 2-adamantanona (1,214 g, 8,081 mmol) em
THF (10 mL) a temperatura ambiente foi adicionado lentamente brometo de magnésio de 4-fluorofeni!a (4,45 mL, 8,89 mmol, 2,0 M em Et2O). A mistura reacional foi aquecida a 65 5C, onde ela é agitada durante 1 hora. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente, extinguida com NH4CI (solução aquosa saturada, 10 mL), e em seguida extraída com Et2O (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida par produzir o composto 8A (1,59 g, 80%) como um sólido ligeiramente amarelo. Composto 8B. 2-Aliloxi-2-(4-fluorofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano
Uma suspensão de NaH (44 mg, 1,741 mmol, 95%) e o compos- to 8A (306 mg, 1,244 mmol) em THF (6 mL) foi aquecido a 65 qC durante 30 minutos. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente, e brometo de alila (0,155 mL, 1,74 mmol) foi adicionado. Na con- clusão da adição, a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 ho- ras. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi analisada por HPLC que mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada a temperatua ambiente, extinguida com HCI diluída (aq.), e em seguida extraí- da com CH2CI2 (3X10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com H2O e salmoura e em seguida secadas sobre Na2SO^ O solvente foi evaporado para fornecer um produto cru. O produto cru foi purificado a- través de cromatografia de coluna (SiO2, 5% de EtOAc em Hexano) para fornecer o composto 8B (0,217 g, 61% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,39 - 7,50 (m, 2 H), 6,96 - 7,08 (m, 2 H), 5,61 - 5,79 (m, 1 H), 4,90 - 5,20 (m, 2 H), 3,40 (dd, J=3,5, 1,5 Hz, 2 H), 2,60 (s, 2 H), 2,37 (d, J=10,9 Hz, 2 H), 1,88 (s, J=2,8 Hz, 1 H), 1,59 - 1,80 (m, 9 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm -116,01. Composto 8C.
o
Ozônio (ca. 5% em O2) foi borbulhado em uma solução bem agi-
tada do composto 8B (0,217 g, 0,757 mmol) em CH2CI2 (7,5 mL) a -78 eC. Depois que uma cor azul claro aparecesse, o fluxo de gás foi interrompido e Me2S (6 gotas) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente onde agitou-se durante 3 horas. Após este tempo, o solvente foi removido sob vácuo reduzido par produzir um resíduo. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 5% de EtOAc em n-hexano) para fornecer o composto 8C (46 mg, 21% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,42 (s, 1 H), 7,37 - 7,57 (m, 2 H), 6,94 - 7,14 (m, 2 H), 3,53 (d, J=1,0 Hz1 2 H), 2,61 (s, 2 H), 2,33 (d, J=11,9 Hz, 2 H), 1,91 (d, J=2,5 Hz1 1 H), 1,57 - 1,82 (m, 9 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm - 114,84. Exemplo 8.
O exemplo 8 foi preparado de uma maneira similar tal como descrito no Exemplo 4, ultilizando o composto 8C e os outros reagentes a- dequados. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,38 - 7,49 (m, 2 H), 6,97 - 7,16 (m, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 2,63 (s, 2 H), 2,23 (s, 2 H), 1,94 (s, 1 H), 1,56 - 1,84 (m, 10 H); HRMS (ESI): Calculado para C18H20O3F: 303,1396, encon- trado: 303,1401. EXEMPLO 9
Ácido 2-(3'-cianofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2-acético
CN
Composto 9 A. Ácido 2-(3'-hidroxifenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2- acético
OH
A uma solução de ácido 2-(31-metoxifenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2- acético (199 mg, 0,667 mmol, tal como preparada seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1) em CH2CI2 (5 mL) a -78 sC sob argônio foi adiciona- do BBr3 (1,33 mL, 1,33 mmol, solução a 1M em CH2CI2). A mistura foi aque- cida cuidadosamente a temperatura ambiente, e em seguida agitada a tem- peratura ambiente durante 2 horas. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida com NaHCO3 saturado (aq. 1 mL) e e em seguida o solvente foi evaporado até secura para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o composto 9A (152,7 mg, 80% de produção) como um sólido branco. Rt de HPLC (Método A): 5,480 min; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,74 - 6,80 (m, 1 H), 6,60 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H), 3,04 (br. 1 H), 2,37 - 2,65 (m, J = 31,2 Hz, 3 H), 2,14 (s, 2 H), 1,83 - 1,96 (m, 3 H), 1,77 (d, J=13,6 Hz, 3 H), 1,62 - 1,72 (m, 4 H), 1,53 (d, J=12,3 Hz, 2 H). Composto 9B.
HO
ONf
A uma solução do composto 9A (30 mg, 0,105 mmol) em DMF
(1,2 ml_) a -10 -C foi adicionado Et3N (45 μΙ_, 0,325 mmol) seguida por Nf-F (40 μΙ_, 0,2199 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi a - quecida a temperatura ambiente, onde ela é agitada durante 3 horas. Após este tempo, o solvente foi evaporado para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o composto 9B (51 mg, 86% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 567,0 (M-H)". Exemplo 9.
A uma solução de composto 9B (51 mg, 0,09 mmol) e Zn(CN)2
(21,1 mg, 0,18 mmol) em DMF anidroso (2 mL) sob argônio foi adicionado Pd(PPh3)4 (20,8 mg, 0,018 mmol). Na conclusão da adição, a mistura rea- cional foi agitada em um banho de óleo a 85SC durante 8 horas. À conclusão deste período, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 9 (7,3 mg, 27% de produção) como um sólido branco. Rt de HPLC (Método A): 6,023 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 2,21 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 1,99 (s, 1 H), 1,85 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 5 H), 1,54 - 1,67 (m, 2 H). EXEMPLO 10
Uma mistura do composto 9A (24 mg, 0,084 mmol), K2CO3 (24,8 mg, 0,251 mmol), e iodoacetato de etila (20 pL, 0,168 mmol) em THF (1 mL) foi refluxada sob argônio durante 3 horas. Na conclusão deste período, a
HO mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente, neutralizada com HCI a 1 N (aq.) para um pH = 3, e em seguida extraída com EtOAc (3X5 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até secura e em seguida THF (1 mL) e saturada LiOH (aq., 0,5 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 70QC, onde ela é agitada durante cerca de 6 horas. Após este tempo, a mistura foi neutralizada com HCI a 1N (aq.) para um pH = 1, e em seguida extraída com EtOAc (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até secura para produzir um resíduo. O resí- duo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 10 (7,8 mg, 27% de produção). Rt de HPLC (Método A): 5,703 minutos; HRMS (E- Sl): Calculado para C2OH23O5: 343,1545, encontrado: 343,1540; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,74 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 2,56 - 2,76 (m, 4 H), 2,30 (d, J = 13,4 Hz1 2 H), 1,93 (s, 3 H), 1,84 (d, J=13,4 Hz, 2 H), 1,75 (s, 2 H), 1,69 (s, 1 H), 1,61 (d, J = 12,4 Hz, 2 H). EXEMPLOS 11 A 16 LEGENDA DA FIGURA Exemplo
A uma solução de hidróxido de potássio (106,6 mg, 1,618 mmol) em água (3,2 mL) foi adicionado KMnO4 (290 mg, 1,78 mmol). A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo (aproximadamente 50-C) e em seguida o Exemplo 1 (460 mg, 1,618 mmol) foi adicionado em gotas. Depois que adição foi concluída, a mistura reacional foi deixada aquecer a um reflu- xo suave, onde ela agitou-se até que todo o KMnO4 fosse consumido (apro- ximadamente 1,5 horas). Uma que vez o KMnO4 foi completamente consu- mido, a mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente, e em segui- da acidificada com HCI a 6 N (aq.). Metabisulfito de sódio foi adicionado pa- ra remover MnO2 (até que toda a cor marrom tornasse branca). O sólido re- sultante foi coletado através de filtragem e em seguida submetido ao HPLC preparativa para fornecer os Exemplos 11 a 16. Algum material de partida do Exemplo 1 também foi recuperado (260 mg, sólido branco).
Exemplo 11 (45,6 mg, sólido branco, 21,6% de produção basea- do na recuperação do material de partida). Rt de HPLC (Método B): 5,933 min; HRMS (ESI): Calculado para Ci8H2OO3F: 303,1396, encontrado: 303,1401; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,28 - 7,38 (m, 2 H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,66 (s, 2 H), 2,08 - 2,29 (m, 4 H), 1,80 (d, J=11,9 Hz, 2 H), 1,63 - 1,74 (m, 4 H), 1,53 (d, 2 H). 19F RMN (376 MHz, CD- Cl3) δ ppm -117,60.
Exemplo 12 (70,5 mg, sólido branco, 33,4% de produção basea- do na recuperação do material de partida). Rt de HPLC (Método B): 6,986 minutos; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,56 (br. s., 1 H), 7,34 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,31 (br. s., 3 H), 2,75 (br. s., 2 H), 2,43 - 2,63 (m, 2 H), 2,09 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,87 (br. s., 1 H), 1,46 - 1,68 (m, 2 H), 1,36 (d, J = 12,6 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -118,4; HRMS (ESI): Calculou para C18H20O3F: 303,1396, encontrado: 303,1396.
Exemplo 13 (10 mg, sólido branco, 4,7% de produção baseada
na recuperação do material partida). Rt de HPLC (Método B): 6,638 minutos; HRMS (ESI): Calculado para Ci8Hi8O3F: 301,1240, encontrado: 301,1241; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,39 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,55 (br. s., 1 H), 3,23 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 2,55 (br. s., 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 1 H), 2,27 (br. s., 1 H), 2,08 - 2,17 (m, J = 12,6, 3,2, 3,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,96 - 2,06 (m, 2 H), 1,89 - 1,96 (m, 2 H), 1,78 - 1,86 (m, 1 H), 1,67- 1,75 (m, 1 H).
Exemplo 14 (15 mg, sólido branco, 7,1% de produção baseada na recuperação do material de partida). HRMS (ESI): Calculado para Ci8H18O3F: 301,1240, encontrado: 301,1231.
Exemplo 15 (15 mg, sólido branco, 7,1% de produção baseada na recuperação do material de partida). Rt de HPLC (Método B): 7,665 mi- nutos; LC/MS (m/z) = 303,2 (M-H)"; HRMS (ESI): Calculado para C18H20O3F: 303,1396, encontrado: 303,1391; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,81 - 8,01 (m, 2 H), 6,95 (t, J = 9,1 Hz, 2 H), 3,25 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 2,77 (d, J=14,3 Hz, 2 H), 2,29 - 2,39 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 1,91 - 1,98 (m, 1 H), 1,63 - 1,74 (m, 5 H), 1,61 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 1,45 (dd, J=12,9, 2,5 Hz, 1 Η).
Exemplo 16 (3 mg, sólido branco) LC/MS (m/z) = 319,3 (M-H)". EXEMPLO 17
A uma suspensão de NaH (21 mg, 0,831 mmol, 95%) em THF anidroso (2 mL) foi adicionado o Exemplo 12 (25,8 mg, 0,085 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida ao refluxo sob argônio onde leia foi agitada durante 1 hora e em seguida iodometano foi adicionado (0,1 mL). Na conclusão da adição, a mistura resultante foi aquecida ao reflu- xo durante cerca de 16 horas. Após este tempo, o solvente vem removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 mL) e LiOH saturado (0,5 mL, aquoso). A mistura resultante foi a- quecida para 67 0C, onde ela foi agitada durante cerca de 16 horas. À con- clusão deste período, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, acidifi- cada com HCI a 1 N ao pH = 1, e em seguida extraída com uma solução de EtOAc-MeOH (8: 2, v/v) (5X5 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram evaporadas até secura para produzir um resíduo. O resíduo foi purifica- do através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 17 (15,2 mg, 56% de produção) como um sólido branco. Rt de HPLC (Método B): 7,753 min; HRMS (ESI): Calculado para Ci9H22O3F: 317,1553, encontrado: 317,1541; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,26 - 7,39 (m, 2 H), 6,99 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,86 (s, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 2,21 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,03 (s, 1 H), 1,69 - 1,87 (m, 6 H), 1,45 (d, J=12,9 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ ppm -118,23. EXEMPLO 18 A uma solução agitada do Exemplo 13 (14,4 mg, 0,047 mmol) em THF seco (1,0 mL) a temperatura ambiente sob argônio foi adicionado brometo de magnésio de metila (0,4 mL, 0,56 mmol, 1,4 M em THF). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida para a 65 0C onde ela é agitada durante 1 hora. Após este tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 18 (7,2 mg, 48% de produção) co- mo um sólido branco. Rt de HPLC (Método B): 7,00 minutos; HRMS (ESI): Calculado para C19H22O3F: 317,1553, encontrado: 317,1544; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,41 - 7,56 (m, 1 H), 7,19 - 7,32 (m, 1 H), 6,83 - 7,04 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,76 - 2,91 (m, 1 H), 2,39 - 2,52 (m, 3 H), 2,32 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,19 (dd, J = 14,3, 2,7 Hz, 1 H), 1,81 - 2,03 (m, 3 H), 1,70 - 1,81 (m, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,51 (s, 1 H), 1,35 (s, 3 H). EXEMPLO 19
2-(4-Fluorofenil)-2-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)adamantino
Composto 19A. 2-(4-Fluorofenil)-triciclo[3,3,1,13,7]decano-2-acetamida
F
A uma solução agitada do Exemplo 1 (120 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a O0C foi adicionado trietilamina (71 pL, 0,5 mmol), seguida por cloformiato de i-butila (57 pL, 0,44 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a O0C durante 45 minutos. Λ conclusão deste período, NH4OH (2,0 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente ela agitou-se durante aproximadamente 16 horas. Após este tempo, água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentrada para fornecer o composto 19A (150 mg, 100%) como um sólido amarelo claro. LC/MS (m/z) = 288 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7,26 - 7,38 (m, 2 H), 6,94 - 7,07 (m, 2 H), 5,14 - 5,40 (m, 2 H), 2,58 (br. s„ 2 H), 2,51 (s, 2 H), 2,26 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 1,76 (d, J = 13,6 Hz, 4 H), 1,63 - 1,71 (m, 3 H), 1,56 (d, 2 H). 19F RMN (376 MHz, Solvente) δ ppm -121,40. Composto 19B.
em piridina (2,5 mL) foi adicionado MsCI lentamente (316 pL, 4,0 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi extinguida com água (1 mL), e em seguida extraída com EtOAc (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4, e concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna (S1O2, 0 a 10% de EtOAc em he- xano) para fornecer o composto 19B (90 mg, 83%) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 270 (M+H)+. Exemplo 19.
em tolueno (3,0 mL) foi adicionado azidotrimetilestanho (103 mg, 0,49 mmol). Na conclusão da adição, a mistura resultante foi aquecida a 100 0C onde ela é agitada durante 18 horas. Após este tempo, o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado
F
A uma solução agitada do composto 19A (150 mg, 0,4 mmol)
A uma solução agitada do composto 19B (80 mg, 0,29 mmol) através de HPLC Prep para fornecer Exemplo 19 (7,6 mg, 8,3% de produ- ção) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 313 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6,98 - 7,05 (m, 2 H), 6,95 (t, J=9,0 Hz, 2 H), 2,45 - 2,56 (m, 4 H), 2,09 - 2,24 (m, 5 H), 2,02 (br. s„ 1 H), 1,74 (d, J=19,8 Hz, 5 H), 1,59 - 1,67 (m, 2 H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -118,87 (s). EXEMPLO 20
2-(4-Fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)adamantano
Composto 20A.
F
Uma mistura do composto 3B (400mg, 1,55 mmol), acetato de sódio (500 mg), e hidrocloreto de hidroxilamina (400 mg) em ácido acético (45 mL) foi aquecido para 50 0C durante 2 horas. Após este tempo, a mistu- ra reacional foi deixada resfriar a temperatura ambiente onde ela agitou-se durante aproximadamente 16 horas. Na conclusão deste período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em água (3 mL) e em seguida extraído com CH2CI2 (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (solução aquosa de NaHCO3 saturada), secada sobre MgS04, e concentrada para produzir o composto 20A (360 mg, 85% de produção) como um óleo ligeiramente amarelo. LC/MS (m/z) = 274 (M+H)+. Composto 20B. 2-(4-Fluorofenil)-2-cianoadamantano Uma solução agitada do composto 20A (360 mg, 1,3 mmol) em anidrido acético (8,0 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Na conclu- são deste período, a mistura reacional foi deixada resfriar a temperatura ambiente onde ela agitou-se durante aproximadamente 16 horas. Após este tempo, MeOH (8 mL) e algumas gotas de H2SO4 concentrada foram adicio- nadas à mistura reacional. A mistura resultante foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com Et2O (3X10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 10% de EtOAc em hexano) para produzir o composto 20B (110 mg, 33%) como um óleo ligeiramente amarelo. LC/MS (m/z) = 256 (M+H)+. Exemplo 20.
Uma mistura do composto 20B (110 mg, 0,43 mmol) e azidotrimetilestanho (205 mg, 0,86 mmol) em tolueno (3,0 mL) foi aquecido para 100 0C durante 2 dias. Na conclusão deste período, o solvente foi removido sob pressão reduzida par produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 20 (10 mg, 7,8% de produção) como um sóli- do branco. LC/MS (m/z) = 299 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,53 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,32 (br. s., 2 H), 2,01 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 1,81 - 1,97 (m, 6 H), 1,76 (br. s„ 4 H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 163,21, 160,75, 134,45, 128,34, 128,26, 123,66, 116,15, 115,93,45,43, 37,18, 34,94, 33,33, 31,13, 26,79, 26,27. EXEMPLO 21
A uma suspensão agitada do Exemplo 1 (30 mg, 0,1 mmol), EDAC (28 mg, 0,15 mmol), HOBT (20 mg, 0,15 mmol), e hidrocloreto de 3- hidroxiazetidina (16 mg, 0,15 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) foi adicionado N1N- diisopropiletilamina (20 mg, 0,15 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida para pro- duzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para forne- cer Exemplo 21 (15 mg, 43% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 344 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 2 H), 6,97-7,12 (m, 2 H), 4,10-4,23 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=11,5, 6,0 Hz, 1 H), 3,49 (dd, J=10,7, 4,1 Hz, 1 H), 3,22 - 3,33 (m, 1 H), 2,91 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz1 1 H), 2,64 (br. s„ 2 H), 2,36 - 2,50 (m, 2 H), 2,32 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,97 (br. s„ 1 H), 1,82 (t, J = 12,1 Hz, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H). EXEMPLO 22
O Exemplo 1 (50 mg, 0,17 mmol), EDCI (42 mg, 0,22 mmol), DMAP (27 mg, 0,22 mmol), e metanossulfonamida (21 mg, 0,22 mmol) fo- ram dissolvidas em CH2CI2 (1,5 mL). A mistura resultante foi agitada a tem- peratura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Após este tempo, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o Exemplo 22 como um sólido branco (54 mg, 67% de produção). LC/MS (m/z) = 366 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 (dd, J = 9,01, 5,49 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,04 (t, J = 8,57 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,62 (s, 2 H), 2,43 - 2,57 (m, 2 H), 2,09 - 2,29 (m, 2 H), 1,90 - 2,02 (m, 1 H), 1,49 - 1,89 (m, 9 H). EXEMPLO 23
2-(9-(4-Fluorofenil)-3-hidroxibiciclo[3,3,1]nonan-9-il)-1-(3- hidroxiazetidin-1 -il)etanona
F
Composto 23A. 2,2-Dimetil-5-(3-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-9-ilideno)- 1,3-dioxana-4,6-diona / ο
ο
O Composto 23Α pode ser preparado de 3-
X
o
metilenobiciclo[3,3,.1]nonan-9-ona (referência: Buono, F., Tenaglia, A., J. Org. Chem., 65:3869-3874 (2000)) e o ácido de Meldrum seguindo o proce- dimento no Exemplo 1 e 2. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 4,82 (t, J = 2,1 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,56 - 2,77 (m, 4 H), 2,33 - 2,55 (m, 1 H), 1,98 - 2,14 (m, 2 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 1,77 (s, 3H), 1,80 (s, 3 H), 1,29 - 1,40 (m, 1 H).
Composto 23B. 5-(9-(4-Fluorofenil)-3-metilenobiciclo[3.3.1]nonan-9-il)- 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona e seu regioisômero
LEGENDA DA FIGURA: Regioisômero de 23 B
A uma suspensão de cobre (I) brometo (0,416 g, 2,90 mmol) em THF seco (15 mL) a -2 0C sob argônio foi adicionado brometo de 4-fluorofenilmagnésio (6,4 mL, 6,37 mmol, 1,0 M em THF) gota a gota. Na conclusão da adição, a mistura resultante foi agitada a -2 0C durante 10 minutos, e em seguida uma solução do composto 23A (0,8 g, 2,90 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada através de uma cânula. A mistura reacional foi deixada aquecer a tempera- tura ambiente onde foi em seguida agitada sob argônio durante aproxima- damente 16 horas. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi ex- tinguida com NH4CI (solução aquosa saturada, 20 mL) e em seguida extraí- da com EtOAc (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre Na2SO4 e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 23B e seu regioisômero como óleo ama- relo.
F
23B
F
regioisomer of 23B Composto 23C. Ácido 2-(9-(4-fluorofenil)-3-metilenobiciclo[3,3,1]nonan-9- il)acético e seu regioisômero 23D
H0O
yj
F
23C 23D (regioisomer of 23C)
LEGENDA DA FIGURA: Regioisômero de 23 B
O Composto 23B e seu regioisômero em DMF-H2O (5 mL, 10:1
v/v) foram aquecidos para 110 0C em banho de óleo durante 12 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer 23C como um sólido ligeiramente amarelo (59 mg, 7,1% de produ- ção), junto com seu regioisômero 23D como um sólido branco (186 mg, 22,3% de produção). 1H RMN de 23C sugere que contenha cerca de 32% de seu regioisômero (como a estrutura mostrada acima). 23D (Regioisômero de 23C): 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 2,6 Hz, 2 H), 2,76 (s, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 2,62 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 2,19 - 2,26 (m, 3 H), 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 1,71 - 1,81 (m, 2 H), 1,37 - 1,47 (m, 1 H). LC/MS (m/z) = 287 (M-H)+
Composto 23E. Ácido 2-(9-(4-fluorofenil)-3-oxobiciclo[3,3,1]nonan-9- il)acético
A uma solução doe composto 23C (59 mg, 0,205 mmol) em MeOH (3 mL) e CH2CI2 (3 mL) a -78 0C foi borbulhado OzZO2 até que uma cor azul clara persistiu durante 10 minutos. Gás de nitrogênio foi borbulhado na solução acima para livrar-se do excesso de O3. Em seguida 2 mL de Me2S foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida gradualmente a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o composto 23E como sólido branco (21 mg, 35% de produção). LC/MS (m/z) = 289 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,33 - 7,41 (m, 2 H), 6,99 - 7,09 (m, 2 H), 3,03 (s, 2 H), 2,88 - 2,99 (m, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 2,51 (d, J = 18,9 Hz, 2 H), 1,73 - 1,89 (m, 2 H), 1,48 (dd, J = 13,8, 2,4 Hz, 2 H), 1,30 - 1,42 (m, 2 H).
Composto 23F. Ácido 2-((3s,9s)-9-(4-fluorofenil)-3-
hidroxibiciclo[3,3,1]nonan-9-il)acético
seco (0,7 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionado L-selectrida (0,17 mL, 1 M em THF, 0,17 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 5 horas, em seguida a -20 0C durante a noite. Foi extinguida com 20 μΐ_ de H2O2 (30% aquoso), acidificada com HOAc (30 pL). O solvente foi e- vaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o composto 23F como sólido branco (16 mg, 80% de produção). Rt de HPLC (Método B): 6,705 minutos; HRMS (ESI): Calculado para Ci7H2IFO3: 292,1474, encontrado: 291,1406 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 6,93 - 7,10 (m, 2 H), 4,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,75 (br., 1 Η, - OH), 3,34 - 3,40 (m, 1 H), 2,86 - 3,10 (m, 1 H), 2,57 - 2,71 (m, 3 H), 2,45 - 2,56 (m, 1 H), 2,43 (s, 2 H), 1,63 - 1,80 (m, 3 H), 1,30 - 1,53 (m, 2 H), 1,07-1,21 (m, 1 H). Exemplo 23.
hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina (9,6 mg, 0,087 mmol), EDAC (16,7 mg, 0,087 mmol), HOBt (11,8 mg, 0,087 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado I-Pr2NEt (15,2 pL, 0,087 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a tem- peratura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resí- duo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o exemplo 23 como
F
A uma solução do composto 23E (20 mg, 0,069 mmol) em THF
A uma suspensão do composto 23F (17 mg, 0,058 mmol), sal de um sólido branco (11 mg, 54% de produção). Rt de HPLC (Método B): 6,320 min; LC/MS (m/z) = 348 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,19 - 7,34 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,98 (tt, J = 6,8, 4,5 Hz, 1 H), 3,66 - 3,83 (m, 1 H), 3,39 (dd, J = 10,9, 5,3 Hz, 1 H), 3,21 - 3,34 (m, 1 H), 2,80 - 3,12 (m, 6 H), 2,30 - 2,78 (m, 4 H), 2,07 - 2,30 (m, 1 H), 1,86 - 2,07 (m, 1 H), 1,54 - 1,73 (m, 2 H), 1,22 - 1,40 (m, 2 H), 0,97 - 1,20 (m, 1 H). EXEMPLO 24
Copiar a fórmula da página 93 Composto 24A.
F
O Composto 24A foi sintetizado por meio de ozonólise do com- posto 23D, seguido por redução de L-selectrida (veja o procedimento descri- to no Exemplo 23). Produção de 34% (duas etapas). Rt de HPLC (Método B): 5,906 minutos; LC/MS (m/z) = 291 (M-H)", 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 6,93 - 7,05 (m, 2 H), 3,24 (quin, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,77 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 2,63 (s, 2 H), 2,21 - 2,34 (m, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 2 H), 1,86 - 2,00 (m, 2 H), 1,47 - 1,60 (m, 3 H), 1,25 - 1,38 (m, 2 H). Composto 24B. 2-(9-(4-Fluorofenil)-3-hidroxibiciclo[3,3,1]nonan-9- il)acetato de metila
F
A uma solução de KOH (aquosa, preparada de 5,0 g de KOH e
7,6 mL de H2O) e Et2O (8 mL) a O0C foi adicionado 1-metil-3-nitro-1- nitrosoguanidina (MNNG, 460 mg) em porção. A camada de éter tornou-se amarela. Depois de 5 minutos, o frasco foi resfriado a -78 0C. A camada de éter foi adicionada gota a gota a uma solução do composto 24A (89,6 mg, 0,307 mmol) em CH2CI2 (4 mL) a 0 0C, até que a cor amarela permanecesse durante 10 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna (SiO2, 45% de EtOAc em n-hexano) para fornecer o composto 24B como sólido branco (93 mg, 99% de produção). Rt de HPLC (Método B): 7,011 min; LC/MS (m/z) = 307 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz1 CD- Cl3) δ ppm 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 6,91 - 7,06 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,16 - 3,28 (m, 1 H), 2,76 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 2,61 (s, 2 H), 2,21 - 2,34 (m, 2 H), 1,89 - 2,14 (m, 3 H), 1,47 - 1,60 (m, 2 H), 1,23 -1,40 (m, 3 H). Composto 24C.
F
O Composto 24B (46,5 mg, 0,152 mmol), diacetato de iodoben- zeno (IBD, 58,7 mg, 0,182 mmol), e iodo (38,6 mg, 0,152 mmol) em cicloe- xano (2,5 mL) foram aquecidos para 50 a 65 0C durante 4 horas, sob irradi- ação de uma lâmpada incandescente normal de 100 W. Uma solução de sulfito de sódio (aquoso saturada, 4mL ) foi adicionada para remover o ex- cesso de 12. foi extraído com Et2O (3X5 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram concentradas até secura. O resíduo e Bu3SnH (0,1 mL) em Benzeno (3 mL) foi aquecido ao refluxo durante 4 horas. O solvente foi re- movido. O resíduo resultante foi aquecido em THF (0,5 mL) e LiOH (aquoso saturado, 0,5 mL) a 70 0C durante a noite. Foi acidificado com HOAc (0,4 mL) e o solvente foi em seguida removido. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer o composto 24C como sólido branco (20 mg, 45% de produção). Rt de HPLC (Método B): 6,460 minutos; LC/MS (m/z) = 289 (M-H)-, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 6,98 - 7,06 (m, 2 H), 4,05 (br. s„ 1 H), 3,83 (br. s„ 1 H), 2,79 (br. s„ 2 H), 2,70 (s, 2 H), 2,15 - 2,25 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,70 (m, 2 H).
Exemplo 24.
O Exemplo 24 foi sintetizado do composto 24B e hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina por meio de reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja procedimento no Exemplo 23). Produção: 59%. Rt de HPLC (Método B): 5,918 minutos; LC/MS (m/z) = 346 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,37 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2 H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,18 (tt, J = 6,7, 4,3 Hz, 1 H), 4,05 (br. s„ 1 H), 3,88 - 3,98 (m, 1 H), 3,82 (br. s„ 1 H), 3,52 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 2,95 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 1 H), 2,81 (d, J = 14,9 Hz, 2 H), 2,32 - 2,49 (m, 2 H), 2,09 - 2,25 (m, 4 H), 1,95 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,53 - 1,68 (m, 2 H). EXEMPLO 25 Compostos 25A e 25B.
25A 25B
Uma solução de 2,6-adamantanodiona (9,5 g, 57,85 mmol), eti-
Ieno glicol (3,22 mL), e monoidrato de TsOH (1,099 g, 5,785 mmol) em CH2CI2 seco (870 mL) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 300 g cartucho de ISCO, 25% de EtOAc em n-hexano) para fornecer o composto 25A como sólido branco (8,688 g, 72% de produção), junto com o composto 25B como sólido branco (1,868 g, 12,8% de produção). 25A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,72 (s, 4 H), 2,12 (br. s.,2H), 1,95-2,08 (m, 4 H), 1,54-1,68 (m, 6 H). Composto 25C.
O Composto 25C foi sintetizado do composto 25A e o ácido de
Meldrum de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,00 (s, 4 H), 3,97 (br. s., 2 H), 2,32 (d, J=12,1 Hz, 4 H), 1,91 (br. s„ 2 H), 1,84 (d, J = 12,6 Hz, 4 H), 1,76 (s, 6 H). Composto 25D. O Composto 25D foi sintetizado do composto 25C e brometo de magnésio de 4-fluorofenila de acordo com o procedimento descrito no E- xemplo 1. Produção de 87%. Rt de HPLC (Método B): 5,66 min; LC/MS (m/z) = 429 (M-H) -, 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 7,01 - 7,09 (m, 2 H), 4,28 (s, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 4 H), 2,91 (br. s„ 2 H), 2,13 - 2,34 (m, 4 H), 1,90 (d, J = 12,4 Hz, 3 H), 1,67 (br. s„ 2 H), 1,53 - 1,60 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H). Composto 25E.
O Composto 25E foi sintetizado do composto 25D por decarbo- xilação em DMF-H2O a 1100C de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. Rt de HPLC (Método B): 4,60 minutos; LC/MS (m/z) = 345 (M-H) -; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz1 2 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,89 - 3,99 (m, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,51 (br. s„ 2 H), 2,02 - 2,18 (m, 4 H), 1,71 -1,89 (m, 5 H), 1,62 (br. s„ 1 H). Composto 25F.
Uma solução do composto 25E (73,7 mg, 0,213 mmol) e monoi- drato de TsOH (4,81 mg, 0,025 mmol) em 70% de acetona-água (1,2 mL) foram aquecidas em um banho de óleo durante 12 horas. O solvente foi re- movido e o resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer com- posto 25F como sólido branco (49,4 mg, 77% de produção). Rt de HPLC (Método A): 2,333 minutos; LC/MS (m/z) = 301 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,84 (s, 2 H), 2,75 (br. s„ 2 H), 2,61 (br. s„ 1 H), 2,45 - 2,57 (m, 2 H), 2,38 (br. s„ 1 H), 2,19 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,06 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 1,84 (d, J = 13,6 Hz, 2 H).
Composto 25G.
(0,5 ml_) foi adicionado boroidreto de sódio (25 mg, 0,66 mmol) lentamente.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Ela foi extinguida com HOAc (0,1 ml_). O solvente foi removido e o resíduo foi puri- ficado através de HPLC Prep para fornecer composto 25G como sólido branco (17 mg, 84% de produção). Rt de HPLC (Método A): 2,260 minutos; LC/MS (m/z) = 303 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,22 - 7,33 (m,
2 H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,81 (br. s„ 1 H), 2,62 - 2,70 (dd, 2 H), 2,40 - 2,58 (m, 2 H), 2,29 (dd, J = 13,6, 3,1 Hz, 1 H), 2,11 - 2,23 (m, 1 H), 1,82 - 1,99 (m, 4 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,60 (dd, J=13,0, 2,4 Hz, 1 H), 1,52 (dd, J = 13,2, 2,2 Hz, 1 H). Compostos 25H e 25I.
ral (Chiralpak AD-H, 250 X 30 mm ID; 5 pm, Fase Móvel: CQ2/MeOH
F
A uma solução do composto 25F (20 mg, 0,066 mmol) em THF
F
25H
F
25I (enantiomer of 25H)
LEGENDA DA FIGURA: 25I (enantiômero de 25H)
O 25G racêmico (2,0 g) foi submetido a purificação de SFC qui- (70/30), Taxa de Fluxo: 65 ml/minuto; Detecção de UV: 220 nm; volume de Injeção: 2 ml de 76 mg/ml em metanol) para fornecer o composto 25H (tem- po de retenção = 15,2 minutos) e composto 25I (tempo de retenção = 6,1 minutos). Rt de HPLC (Método A): 2,260 min; LC/MS (m/z) = 303 (M-H)';
espectros de RMN de 25H e 25I são idênticos ao 25G.
25H: [af = +30,6° (c = 3,6 mg/mL, piridina, t = 25,5 0C. HPLC analítica Quiral: Quiralpak DC1 250 X 4,6 mm ID; 10 μιτι, temperatura ambi- ente, fase móvel: C02/Me0H / (80/20), Taxa de Fluxo: 2 mL/minuto, Desc- ção de UV: 220 nm, Tempo de Retenção (min): 6,4. e.e > 99,9%. 25I: [a]D = -26,5° (c = 3,34 mg/mL, piridina, t = 25,5 0C). HPLC
analítica Quiral: Quiralpak AD1 250 X 4,6 mm ID; 10 μητι, temperatura ambi- ente, fase móvel: C02/Me0H / (80/20), Taxa de Fluxo: 2 mL/minuto, Detec- ção de UV: 220 nm, Tempo de retenção (min): 3,3. e.e > 99,9%.
Alternativamente, os compostos 25H e 251 podem ser prepara- dos de acordo com as conversões enzimáticas seguintes: Análise de Cetorredutases
Um mL de uma solução contendo tampão de fosfato de potássio a 50 mM pH 7, KCI a 0,1 M, ditiotreitol a , sal de tetrassódio de NADPH a 5 mg/mL (6 mM), e composto 25F (1 mg/mL, 3,307 mM) foi adicionado a um tubo ou microcentrífuga ou cavidade de um placa de 24 cavidades contendo cerca de 1 a 5 mg de cetorredutase (disponbilizado por Biocatalytics Inc.). As soluções foram incubadas durante 15 a 17 horas a 28 0C e em seguida analisada por HPLC. As enzimas que produziram a redução mais enantios- seletiva são apresentadas na Tabela 25-1 abaixo. TABELA 25-1
Cetorreduta- se Tempo hrs Composto 25F mg/mL Álcool mg/mL Composto 25H % e.e. KRED 106 15 0,716 0,389 95,49 C1q de KRED 15 0,844 0,186 95,03 KRED A1Y 16 0,806 0,200 94,84 KRED 125 17 0,869 0,214 94,14 Cetorreduta- se Tempo hrs Composto 25F mg/mL Álcool mg/mL - Composto 25H % e.e. KRED 102 15 0,034 1,039 93,27 KRED A1K 17 0,316 0,716 93,22 KRED C1K 15 0,930 0,092 91,42 KRED A10 17 0,780 0,273 90,41 KRED EXP- A1X 16 0,195 0,760 80,81 KRED A1L (c1) 17 0,807 0,256 80,45 KRED EXP- B1N 16 0,088 0,875 76,34 Blyde KRED 15 0,048 0,886 75,73 KRED A1P (c5) 17 1,032 0,026 75,58 KRED A1H (b3) 17 1,017 0,027 68,62 KRED EXP- A1U 16 0,104 0,830 65,18 Bltde KRED 15 0,991 0,028 62,76 KREDEXP- B1G 16 0,373 0,649 61,19
Análise de linhagens de levedura quanto a redução do Composto 25F
Dois mL meio de F7 (1% de extrato de malte, 1% de extrato de levedura, 0,1% de peptona e 2% de dextrose ajustada ao pH 7) foram adi- cionados a cada cavidade de placas de 24 cavidades contendo 69 culturas de levedura congeladas (0,1 mL de caldo com 20% de glicerol) para análise quanto a redução do composto 25F. As placas foram incubadas durante 21 horas a 28°C e 600 rpm, em seguida 10 pL de composto 25F a 100 mg/mL suspensos em metanol foram adicionadoa a cada cavidade. A incubação continuou durante 48 horas antes de análise por HPLC como descrito aci- ma. As linhagens que produziram a redução mais enantiosseletiva são apre- sentadas na Tabela 25-2 abaixo. TABELA 25-2
Linhagem Pichia membra- nafaciens SC # ATCC # Composto 25F mg/m L Álcool mg/m L 0,010 Composto 25H % e.e.__ 100,00 13859 20101 0,399 Pichia a- nomala 16139 8168 0,323 0,009 100,00 Pichia a- nomala 16140 20029 0,350 0,010 100,00 Pichia a- nomala 16141 36995 0,395 0,020 100,00 Piehia a- nomala 16143 66346 0,489 0,022 100,00 Piehia a- nomaia 16145 20144 0,448 0,013 100,00 Piehia ei- ferrii 16170 14091 0,234 0,031 100,00 Hansenula Fabianii 13894 58045 0,074 0,516 100,00 Candida utilis 16524 42181 0,213 0,108 100,00 Candida boidini 13821 0,300 0,082 100,00 Piehia sil- vieola 16160 16768 0,180 0,110 69,79 Rhodoto- rula gluti- nis 16293 201718 0,206 0,225 69,35 Linhagem SC # ATCC # Composto 25F mg/mL Álcool mg/mL Composto 25H % e.e. Hansenula 13896 62809 0,268 0,315 51,54 polymor- pha
Conversão Enzimática do Composto 25F para o Composto 25H
Uma mistura reacional de 350 mL contendo tampão de fosfato de potássio a 0,1 M pH 8, KCI a 0,1 M, ditiotreitol a 1 mM, NADP a 1 mM, glicose desidrogenase (35 mg, 1540 U de Amano), glicose (3,5 g, 1,389 mmoles), cetorredutase KRED-102 (70 mg, 511 U de Biocatalytics) e com- posto 25F (700 mg, 0,165 mmoles) foi incubada a 28°C. A análise de HPLC após 17 horas mostrou que não havia nenhum composto 25F restante.
A mistura reacional (350 mL, pH 7,56) foi em seguida acidificada para o pH 3,0 com H2SO4 a 5M (4,75 g) e extraída com etilacetato (2 χ 250 mL). As fases de etilacetato combinadas foram lavadas com 100 mL de Na- Cl a 15%, secadas sobre MgSO4 dudrante 2 horas, e filtradas. A remoção do solvente do filtrado forneceu um sólido branco, que foi também secado em um forno a vácuo a temperatura ambiente durante a noite para produzir 745 mg do composto 25H cru (Produção 108%, AP 94, e.e. 96,1%).
Conversão Enzimática do Composto de Cetona 25F para o Composto 25I
Análise de Cetorredutases
Um mL de uma solução contendo tampão de fosfato de potássio a 50 mM pH 7, KCI a 0,1 M1 ditiotreitol a 0,5 mM, sal de tetrassódio de NADPH a 5 mg/mL (6 mM), e o composto 25F (1 mg/mL, 3,307 mM) foi adi- cionado a um tubo de microcentrúfuga ou cavidade de uma placa de 24 ca- vidades que contém cerca de 1 a 5 mg de ceto redutase (disponibilizado por Biocatalytics Inc.). As soluções foram incubadas durante 15 a 17 horas a 28 0C e em seguida analisadas por HPLC. As enzimas que prduzem a redução mais enantiosseletiva são mostradas na Tabela 25-3 apresentada abaixo. TABELA 25-3
Cetorredutase Tempo Composto 25F Álcool Composto 25I hrs mg/m L mg/m L % e.e. KRED 101 15 0,570 0,537 93,08 KRED 103 15 0,668 0,447 92,82 KRED 112 15 0,725 0,391 92,39 KRED A1V 16 0,028 0,897 92,09 KRED 114 15 0,669 0,448 85,03
Análise de linhagens de levedura quanto a redução do Composto 25F para o Composto 25I
As linhagens de levedura foram analisadas quanto a redução do
Composto 25F de uma maneira semelhante como descrito acima. As linha- gens que produzem a redução mais enantiosseletiva são apresentadas na Tabela 25-4 abaixo.
TABELA 25-4
Linhagem SC # ATCC # 58403 Composto 25F mg/m L Álcool mg/m L Composto 25I % e.e. Pichia me- thanolica 13825 0,070 0,245 100,00 Pichia me- thanolica 16413 58372 0,260 0,245 100,00 Pichia me- thanolica 16414 56508 0,237 0,408 100,00 Pichia me- thanoliea 16415 56509 0,120 0,472 100,00 Piehia me- thanoliea 16416 46071 0,097 0,320 100,00 Rhodotoru- Ia glutinis 16267 26207 0,277 0,086 100,00 Piehia me- thanoliea 13860 0,107 0,302 100,00 Linhagem SC # ATCC # Composto 25F mg/m L Álcool mg/m L Composto 25I % e.e. Pichia me- thanolica 16413 0,166 0,175 100,00 Pichia me- thanolica 16116 56508 0,035 0,286 94,98 Pichia me- thanoiica 13860 56510 0,023 0,303 94,95
Exemplo 25.
O Exemplo 25 foi sintetizado do composto 25H e hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina de acordo com o procedimento nom Exemplo 21. Rt de HPLC (Método C): 5,376 minutos; LC/MS (m/z) = 360 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,38 (br. s„ 2 H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,99 - 4,13 (m, 1 H), 3,77 - 3,87 (m, 1 H), 3,74 (br. s„ 1 H), 3,40 (ddd, J = 10,4, 5,1, 4,9 Hz1 1 H), 3,20 - 3,36 (m, 1 H), 2,98 - 3,14 (m, 1 H), 2,33 - 2,68 (m, 5 H), 2,21 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,82 - 2,12 (m, 4 H), 1,75 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,66 (br. s„ 1 H), 1,46 - 1,60 (m, 2 H). HPLC analítica Quiral: Quiralpak DC, 250 X 4,6 mm ID; 10 μιτι, temperatura ambiente, fase móvel: C02/Me0H / (80/20), Taxa de Fluxo: 2 mL/minutos, Detecção de UV: 220 nm, Tempo de retenção (min): 10,64. e.e > 99,9%. EXEMPLO 26
Composto 26A. procedimentos descritos no Exemplo 25. Rt de HPLC (Método B): 6,263 min; LC/MS (m/z) = 285 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,27 - 7,39 (m, 4 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 3,81 (br. s„ 1 H), 2,64 - 2,80 (m, 2 H), 2,47-2,62 (m, 2 H), 2,30 (dq, J=13,7, 3,3 Hz, 1 H), 2,14-2,24 (m, 1 H), 1,87 - 2,02 (m, 4 H), 1,68 - 1,79 (m, 2 H), 1,65 (dd, J=13,0, 2,7 Hz, 1 H), 1,47 - 1,57 (m, 1 H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 176,06, 144,22, 128,27, 126,41, 126,00, 74,25, 45,95, 44,86, 34,03, 33,38, 32,34, 32,26, 31,56, 31,44, 26,86, 26,26. HPLC analítica Quiral: Quiralpak DC, 250 X 4,6 mm ID; μητι, temperatura ambiente, fase móvel: CCVMeOH / (70/30), Taxa de Fluxo: 3 ml/minuto, Detecção de UV: 220 nm, Tempo de Retenção (min): 6,9. e.e > 99,9%. Exemplo 26.
O Exemplo 26 foi sintetizado do composto 26A seguindo os pro- cedimentos descritos no Exemplo 25. Rt de HPLC (Método C): 7,89 minutos; LC/MS (m/z) = 342 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,27 (br. s., 4 H), 7,11 - 7,21 (m, 1 H), 3,78 - 3,93 (m, 1 H), 3,60 - 3,75 (m, 2 H), 3,24 - 3,34 (m, 1 H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 0,5 H), 2,92 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 0,5 H), 2,49 - 2,63 (m, 2 H), 2,17 - 2,49 (m, 3 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 1,75 - 2,06 (m, 4 H), 1,66 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,38 - 1,59 (m, 3 H). EXEMPLO 27
Composto 27A.
Terc-butóxido de potássio (39,5 mg, 0,352 mmol) foi adicionado em uma pequena porção para uma cavidade agitada, suspensão protegida por umidade do composto 25F (21,3 mg, 0,070 mmol), TOSMIC (19,26 mg, 0,099 mmol), e etanol (6,89 pL) em 1,2-dimetoxietano (403 μΙ_) a O0C (banho de água gelada). Após a conclusão, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente, em seguida colocada em um banho de óleo a 37°C e agitada du- rante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi extin- guida com HOAc (0,1 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e purificado por HPLC preparativa (Feno- menex AXIA 5u C18 30X100 mm, taxa de Fluxo: 40 mL, solvente A: 90% de H2O e 10% de MeOH com 0,1% de TFA, Solvente B: 90% de MeOH e 10% de H2O com 0,1% de TFA. 0% a 100% de B em 12 min de gradiente, inter- rupção em 15 minutos, o produto RT = 11,146 min) para fornecer o compos- to 27A como sólido branco (14,6 mg, 66% de produção). Rt de HPLC (Méto- do B): 7,125 minutos; LC/MS (m/z) = 312 (M-H)'; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,37 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz1 2 H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,03 (br. s„ 1 H), 2,63 - 2,79 (m, 4 H), 2,42 (dd, J = 13,9, 2,8 Hz, 1 H), 2,32 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,09 - 2,26 (m, 2 H), 1,90 - 2,01 (m, 3 H), 1,80 - 1,90 (m, 2 H), 1,60-1,69 (m, 1 H). Exemplo 27.
O Exemplo 27 foi sintetizado do composto 27A e hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina por reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja pro- cedimento no Exemplo 23). Produção: 62,3%. Rt de HPLC (Método C): 6,741 min; LC/MS (m/z) = 369 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,38 (br. s„ 2 H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,00 - 4,12 (m, 1 H), 3,76 - 3,87 (m, 1 H), 3,40 (dd, J=10,4, 4,5 Hz, 1 H), 3,32 - 3,37 (m, 1 H), 2,96 - 3,12 (m, 2 H), 2,72 (br. s„ 2 H), 2,58 (dd, J=18,8, 13,3 Hz, 1 H), 2,30 - 2,52 (m, 3 H), 2,09 - 2,23 (m, 2 H), 1,77 - 1,99 (m, 5 H), 1,66 (d, J=2,8 Hz, 1 H). EXEMPLO 28 Composto 28A. 3-(2H-Tetrazol-5-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
n,n>~VNBoc
3-Cianoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (493,8 mg, 2,713 mmol) e azidotrimetilestanho (920 mg, 4,34 mmol) em tolueno seco (13 mL) foram colocados em tubo lacrado e aquecido em banho de óleo a 100 0C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC Prep para fornecer composto 28A como um óleo amarelo claro (474 mg, 77,6% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ ppm 4,42 - 4,52 (m, 2 H), 4,28 - 4,35 (m, 2 H), 4,18 - 4,28 (m, 1 H), 1,43- 1,49 (s, 9H). Composto 28B e regioisômero 28C.
Vnboc N.^-Vnboc
\
28B 28C
Composto 28A (0,474 mg, 2,107 mmol) e K2CO3 (291 mg, 2,107 mmol) em acetona (4 mL) foi aquecido ao refluxo durante 2 horas sob argô- nio. Iodeto de metila (138 μί, 2,21 mmol) foi introduzido. A mistura resultan- te foi aquecida ao refluxo durante outras 6 horas. EtOAc (10 mL) foi adicio- nado à mistura resfriada, que foi agitada durante 5 minutos. O sólido foi fil- trado e enxaguado com EtOAc (3X5 mL). O solvente orgânico foi evapora- do. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 40 a 60% EtOAc/n-hexano) para fornecer o composto 28B como óleo incolor (228 mg, 45,3% de produção), junto com o composto 28C como óleo incolor (131 mg, 26% de produção). 28B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,30 - 4,40 (m, 2 H), 4,35 (s, 3 H), 4,17 - 4,25 (m, 2 H), 3,99 - 4,11 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 Η). 28C: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 4,39 (t, J = 8,6 Hz1 2 Η),
4.30 (br. s., 2 Η), 3,95 - 4,06 (m, 1 Η), 4,01 (s, 3 Η), 1,41 - 1,50 (m, 9 Η). Composto 28D.
n,n>~Vnh HCI
A uma solução de composto 28B (228 mg, 0,954 mmol) em MeOH (8,5 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (3,3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto 28D como sólido ligeira- mente amarelo (198 mg, 100% de produção). Exemplo 28.
O Exemplo 28 foi sintetizado do composto 28D e o 26A do ácido
carboxílico correspondente seguindo os procedimentos descritos no Exem- plo 26. Rt de HPLC (Método B): 6,450 min; LC/MS (m/z) = 408 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,28 - 7,45 (m, 4 H), 7,09 - 7,22 (m, 1 H),
4.31 (d, rotômeros, 3 H), 4,16 - 4,28 (m, 2 H), 4,06 - 4,16 (m, 1 H), 3,96 - 4,06 (m, 1 H), 3,83 (br. s„ 1 H), 3,44 - 3,59 (m, rotômero, 1,5 H), 3,21 - 3,36
(m, 1 H), 3,05 - 3,15 (m, rotômero, 0,5 H), 2,69 - 2,80 (m, 1 H), 2,32 - 2,69 (m, 3 H), 1,46-2,26 (m, 9 H). EXEMPLO 29
Composto 29A.
O Composto 29A foi sintetizado do composto 25C seguindo os
procedimentos descritos no Exemplo 25. Rt de HPLC (Método C): 7,27 mi- nutos; LC/MS (m/z) = 319 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) D δ ppm 7,31 - 7,40 (m, 2 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 3,75 (br. s„ 1 H), 2,63 - 2,79 (m, 2 H), 2,47 - 2,61 (m, 2 H), 2,31 - 2,42 (m, 1 H), 2,22 (dd, J = 13,5, 2,1 Hz, 1 H), 1,95 - 2,06 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 2 H), 1,75 (dd, J = 13,6, 2,3 Hz, 1 H), 1,67 (br. s., 1 H), 1,56 (d, 2 H). Composto 29B.
mg, 1,257 mmol), cianeto de sódio (25,7 mg, 0,524 mmol), e cianeto de zin- co (36,5 mg, 0,311 mmol) foi colocado em frasco de microondas sob atmos- fera de argônio. NMP (14 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi aqueci- da para 200°C em microondas durante 40 minutos. O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado através de HPLC Preparatória para fornecer o composto 29B como um óleo marrom claro (35 mg, 60,7% de produção). LC/MS (m/z) = 310 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,68 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 2,71 - 2,86 (m, 2 H), 2,54 - 2,70 (m, 2 H), 2,32 - 2,53 (m, 1 H), 2,06 - 2,29 (m, 2 H), 2,02 (dd, J = 13,4, 2,5 Hz, 1 H), 1,43 - 1,98 (m, 6 H). Exemplo 29.
O Exemplo 29 foi sintetizado do composto 29B e hidrocloreto de
3-hidroxiazetidina por meio de reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja procedimento no Exemplo 23). Produção: 64,8%. Rt de HPLC (Método C): 4,925 minutos; LC/MS (m/z) = 367 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,15 - 4,27 (m, 1 H), 3,84 - 3,97 (m, 1 H), 3,82 (br. s„ 1 H), 3,75 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,50 (td, J = 10,9, 4,2 Hz, 1 H), 3,21 - 3,44 (m, 1 H), 2,86 - 3,12 (m, 1 H), 2,67 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 2,46 - 2,60 (m, 2 H), 2,29 - 2,46 (m, 2 H), 2,15 - 2,29 (m, 1 H), 1,93 -2,12 (m, 1 H), 1,39- 1,92 (m, 6 H).
NC
O Composto 29A (56 mg, 0,175 mmol), níquel (II) brometo (275 EXEMPLO 30
OH
NC'
Composto 30A.
Γ>
o
hoV o
A uma solução do composto 25C (0,278 g, 0,831 mmol) em THF
seco (5 mL) a -78 0C sob argônio foi adicionado brometo de magnésio de metila (0,97 mL, 2,91 mmol, solução a 3,0 M em THF) lentamente. A mistura foi agitada e gradualmente aquecida a temperatura ambiente durante a noi- te. NH4CI (aquosa saturada, 10 mL) foi adicionada para extinguir a reação. Ela foi extraída com EtOAc (3X15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (NaaSO4), concentrada para fornecer sólido branco. Uma suspensão deste sólido em DMF-H2O (5 mL, 10: 1 v/v) foi aquecida em ba- nho de óleo a 110 0C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC Preparatória para forne- cer composto 30A como sólido branco (120 mg, duas etapas de 54,3%). Composto 30B.
mento descrito no Exemplo 25. Produção: 69% durante duas etapas. LC/MS (m/z) = 223 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,67 - 3,75 (m, 1 H), 2,41 - 2,58 (m, 2 H), 2,22 (ddd, J = 13,6, 6,8, 3,4 Hz, 2 H), 2,00 (dd, J = 13,0, 1,6 Hz, 2 H), 1,86 (br. s„ 1 H), 1,75 - 1,85 (m, 3 H), 1,59 (br. s., 1 H), 1,54 (br. s„ 1 H), 1,51 (br. s„ 2 H), 1,20 (s, 3 H). 13C RMN (101 MHz1 CD3OD) δ ppm 176,87, 75,69, 44,54, 39,36, 37,05, 36,10, 35,40, 35,16, 32,94, 32,90, 27,52, 23,89.
KJ
O Composto 30B foi sintetizado do composto 30A pelo procedi-
15 Composto 30C.
O^xNBoc
0 NC
A uma suspensão de NaH (114 mg, 95%, 4,51 mmol) em DMF seco (10 mL) a O0C foi adicionado 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (724,7 mg, 4,1 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida em banho de óleo a 40°C durante 1 hora. À mistura acima a temperatura ambiente foi adicionado 6-cloronicotinonitrilo (638 mg, 4,51 mmol). Após aquecimento à 40 0C em um banho de óleo durante 3 horas, a mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente durante a noite. Ela foi extinguida com água (50 mL) e em seguida extraída com EtOAc (3 X 20 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secadas (Na2S04) e concentradas. O produto cru foi purifica- do através de cromatografia de coluna (SiO2, 25 a 30% EtOAc/n-hexano) para fornecer o composto 30C como um sólido branco (1,0 g, 88,6%). LC/MS (m/z) = 276 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,45 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,30 - 5,42 (m, 1 H), 4,34 (dd, J=11,0, 6,6 Hz, 2 H), 3,98 (dd, J=11,2, 4,2 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9 H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 164,26, 156,11, 151,86, 141,43, 116,88, 112,00, 103,38, 79,84, 65,78, 56,32, 28,35. Composto 30D.
O^^NH HCI
/N
NC
O Composto 30D foi sintetizado do composto 30C pelo procedi- mento descrito no Exemplo 28. LC/MS (m/z) = 176 (M+H)+. Exemplo 30.
O Exemplo 30 foi sintetizado do composto 30B e 30D por meio de reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja procedimento no E- xemplo 23). LC/MS (m/z) = 382 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,33 - 5,45 (m, 1 H), 4,56 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 9,7, 4,0 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 11,2, 4,2 Hz, 1 H), 3,77 (br. s., 1 Η), 3,50 (s, 1 Η), 2,32 - 2,43 (m, 1 Η), 2,11 - 2,29 (m, 3 Η), 1,89 - 2,03 (m, 2 Η), 1,85 (br. s., 3 Η), 1,72 (br. s., 1 H), 1,44 - 1,64 (m, 3 H), 1,17 (s, 3 H).
EXEMPLO 31
Composto 31 A.
Vi
Un
W
'CN
10
15
CO2H
O Composto 31A foi sintetizado de ácido 4-oxo-1- adamantanocarboxílico e o ácido Meldrum por meio do procedimento descri- to no Exemplo 25. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4,06 (br. s„ 2 H), 2,00 - 2,26 (m, 9 H), 1,86 - 1,99 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H); 13C RMN (101 MHz, CD3OD) δ ppm 187,06, 162,36, 113,90, 105,28, 41,94, 40,86, 40,40, 38,89, 36,78, 28,72, 27,11, 26,93. O Composto 31B e seus regioisômeros 31C.
CO2H
HO HO.
'CO2H
31B 31C
O Composto 31B e seus regioisômeros 31C do composto 31A e brometo de magnésio de 4-fluorofenila por meio de reação de adição cupra- to e reação de descarboxilação empregando-se os procedimentos descritos no Exemplo 25. A relação de 31B: 31C é de cerca de 2,3:1. 31B: LC/MS (m/z) = 331 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,33 - 7,44 (m, 2 H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,77 (br. s„ 2 H), 2,72 (s, 2 H), 2,30 (d, J = 12,9 Hz1 2 Η), 2,08 (br. s„ 1 Η), 1,98 (d, J = 12,9 Hz, 2 Η), 1,87 (br. s„ 2 H), 1,66-1,82 (m, 4 H)
31C: LC/MS (m/z) = 331 (M-H)'; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 6,98 - 7,06 (m, 2 H), 2,73 - 2,81 (m, 2 H), 2,68 (s, 2 H), 2,43 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 1,94 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 1,79 - 1,90 (m, 6 H), 1,57 (d, 2 H). Composto 31 D.
(trimetilsilil)etanol (10,3 mg, 0,087 mmol), e DMAP (15,2 mg, 0,125 mmol) em CH2CI2 seco a O0C foi adicionado EDAC (19,1 mg, 0,10 mmol), seguido por I-Pr2NEt (17,4 μΙ_, 0,10 mmol). A mistura foi agitada e gradualmente aqi- ecida a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi purificado através de HPLC Preparatória pa- ra fornecer composto 31D como sólido branco (25,3 mg, 70,4% de produ- ção). Rt de HPLC (Método A): 6,335 minutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,19 - 7,27 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,71 - 3,81 (m, 2 H), 2,70 (br. s„ 2 H), 2,65 (s, 2 H), 2,21 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 2,10 (br. s„ 1 H), 1,95 (d, J=12,6 Hz, 2 H), 1,84 (br. s„ 2 H), 1,74 (t, J = 14,6 Hz, 4 H), 0,57 - 0,67 (m, 2 H), -0,06 (s, 9 H). Composto 31E.
(11,3 mg, 0,0834 mmol), NH4CI (6 mg, 0,111 mmol), EDAC (16 mg, 0,0834 mmol), e I-Pr2NEt (34 μί, 0,195 mmol) em DMF seco (0,7 mL) foi aquecida em um banho de óleo a 65 0C durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de HPLC Preparatória para fornecer composto
F
A uma solução do Composto 31B (27,6 mg, 0,083 mmol), 2-
F
Uma mistura do composto 31D (24 mg, 0,0556 mmol), HOBt 31E como sólido branco (22,8 mg, 95% de produção). Rt de HPLC (Método A): 7,266 min; LC/MS (m/z) = 432 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,26 - 7,36 (m, 2 H), 7,00 - 7,11 (m, 2 H), 6,82 (br. s„ 1 H), 5,76 (br. s„ 1 H), 3,78 - 3,88 (m, 2 H), 2,82 (br. s„ 2 H), 2,72 (s, 2 H), 2,30 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,21 (d, J = 2,8 Hz1 1 H), 2,00 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,90 (br. s„ 2 H), 1,72 - 1,88 (m, 4 H), 0,62 - 0,74 (m, 2 H), -0,03 - 0,04 (m, 9 H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 182,45, 171,51, 162,27, 161,20, 159,83, 139,65, 139,62, 127,90, 127,81, 115,32, 115,11, 62,20, 45,38, 44,78, 40,36, 40,10, 34,80, 32,67, 31,65, 26,71, 17,06, -1,67.
Composto 31F.
F
A uma solução do composto 31E (22,8 mg, 0,0529 mmol) em piridina (0,5 mL) a temperatura ambiente foi adicionado MsCI (16,4 ml_, 0,211 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de HPLC Prepara- tória para fornecer o composto 31F como sólido branco (16,7 mg, 76,4% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,25 - 7,34 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,79 - 3,88 (m, 2 H), 2,79 (br. s„ 2 H), 2,70 (s, 2 H), 2,14 - 2,34 (m, 4 H), 2,07 (br. s„ 2 H), 1,80 - 1,99 (m, 4 H), 1,75 (br. s„ 1 H), 0,63 - 0,73 (m, 2 H), -0,04 - 0,04 (m, 9 H). Composto 31G.
F
Uma solução do composto 31F (16,7 mg, 0,040 mmol) em TBAF-HOAc (0,25 mL, preparada de TBAF a 1,0 M em THF e HOAc na re- lação molar igual) foi colocado em tubo lacrado e aquecido em banho de óleo a 70°C durante 48 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purifi- cado através de HPLC Preparatória para fornecer composto 31G como sóli- do branco (10 mg, 79% de produção). LC/MS (m/z) = 312 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,24 (dd, J=8,8, 5,3 Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 2,73 (br. s„ 2 H), 2,69 (s, 2 H), 2,08 - 2,24 (m, 5 H), 2,03 (br. s„ 2 H), 1,88 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 1,81 (d, 2 H).
Exemplo 31.
Exemplo 31 foi sintetizado do composto 31G e hidrocloreto de 3- hidroxiazetidina por reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja pro- cedimento no Exemplo 23). HRMS (ESI): Calculado para C22H25FN2O2: 368,1900, encontrado: 369,1977 (M+1). LC/MS (m/z) = 369 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,31 dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,19 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 9,7, 7,0 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz1 1 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 2,95 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 18,9 Hz, 2 H), 2,33 - 2,47 (m, 2 H), 2,32 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 2 H), 2,12 (d, J = 9,7 Hz, 3 H), 2,02 (br. s„ 2 H), 1,76 - 1,92 (m, 4 H). EXEMPLO 32
Composto 32A.
mentos descritos no Exemplo 31. LC/MS (m/z) = 330 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,31 - 7,34 (m, 2 H), 6,96 - 7,07 (m, 2 H), 3,39 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 2 H), 2,76 (br. s„ 2 H), 2,68 (s, 2 H), 2,39 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 1,80- 1,96 (m, 6 H), 1,55 (d, 2 H). Composto 32B. O—\ NBoc
■η
A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,7 g, 4,041 mmol) e fosgênio (2,2 mL, 1 M em PhMe, 4,243 mmol) em CH2CI2 seco (10 mL) a -15 0C foi adicionado Et3N (0,62 mL, 4,445 mmol) lentamente. A mistura foi cuidadosamente aquecida a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Et2O (15 mL) foi adicionado. O precipitado foi filtrado e enxaguado com Et2O (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até secura para for- necer o cloroformiato cru. Para uma mistura de amina de metila (1,04 mL, 12,123 mmol, 40% de w/w aquoso) em THF (5 mL) e Na2CO3 (4 mL, aquoso saturado) foi adicionado lentamente o cloroformiato cru acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com Et2O (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 35 a 40% de EtOAc em n-hexano) para fornecer o composto 32B como sólido branco (0,656 g, 70,5% de pro- dução). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 5,20 (br. s„ 1 H), 5,11 (dd, J = 6,2, 3,7 Hz1 1 H), 4,15 - 4,29 (m, 2 H), 3,81 - 3,97 (m, 2 H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,39 - 1,51 (m, rotômero, 9 H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 156,18, 156,01, 79,75, 63,34, 28,31, 27,39, 22,92,. Composto 32C.
O-^NH HCI
•n
O Composto 32C foi sintetizado do composto 32B por desprote- ção de Boc em HCI a 4 M em dioxano seguido pelo procedimento descrito no Exemplo 28. Exemplo 32.
O Exemplo 32 foi sintetizado do composto 32A e 32C por rea-
ção de acoplamento de peptídeo padrão (veja procedimento no Exemplo 23). LC/MS (m/z) = 444 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,26 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,00 (br. s„ 2 H), 6,53 (br. s., 1 H), 5,86 (br. s„ 1 H), 4,53 - 4,71 (m, 2 H), 3,90 (dd, J = 10,7, 7,5 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 3,39 - 3,47 (m, 1 Η), 2,77 - 2,85 (m, 1 Η), 2,72 - 2,77 (m, 1 Η), 2,70 (d, J = 4,8 Hz, 3 Η), 2,58 - 2,66 (m, 1 Η), 2,46 (d, J = 13,1 Hz, 1 Η), 2,37 - 2,44 (m, 1 Η), 2,26 - 2,37 (m, 1 Η), 2,15 (d, 1 Η), 1,66 - 1,94 (m, 7 Η), 1,47 (dd, 2 Η).
EXEMPLO 33
ο
Composto 33Α.
ο
HN^
Uma mistura do Exemplo 12 (30 mg, 0,10 mmol), acetonitrilo (0,073 ml_) e ácido sulfúrico concentrado (0,154 mL) foram aquecidos à 45 0C durante a noite. A mistura foi vertida sobre gelo (5 g) e aquecida a tempe- ratura ambiente. Ela foi extraída com Et2O (2 X 10mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO^ e concentradas. O resíduo foi purifica- do através de Prep-HPLC para fornecer o composto 33A como um sólido branco (11,0 mg, 33% de produção). Rt de HPLC (Método A): 3,70 minutos; LC/MS (m/z) = 344 (M-H) -. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,53 (s, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,79, 5,27 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,79 Hz, 2 H), 2,76 - 2,84 (m, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 1,83 - 1,95 (m, 8 H), 1,79 (d, J = 13,62 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 11,86 Hz1 2 H). Exemplo 33.
O Exemplo 33 foi sintetizado do composto 33A e hidrocloreto de 3-hidroxiazetidina por reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja o procedimento descrito no Exemplo 23). HRMS (ESI): Calculado para C23H29FN2O3: 400,2162, encontrado: 401,2223 (M+1). Rt de HPLC (Método B): 6,82 minutos; 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 7,38 (br. s„ 2 H), 7,09 (t, J = 8,6 Hz1 2 H), 4,01 - 4,12 (m, 1 H), 3,81 (dd, J = 9,9, 7,7 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J = 10,5, 4,4 Hz1 1 H), 3,31 - 3,37 (m, 2 H), 3,09 (dd, J=8,6, 4,6 Hz, 1 H), 2,70 - 2,90 (m, 4 H), 2,61 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,45 (d, J = 13,2 Hz1 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 7 H), 1,76 (t, J = 12,5 Hz1 2 H), 1,53 (d, 2 H). EXEMPLO 34
λοη
Composto 34A. N'-acetil-1-benzidrilazetidina-3-carboidrazida
Ph
HN-NH v Ph
-H
o
A uma solução de ácido 1-benidrilazetidina-3-carboxílico (2,097 g, 7,845 mmol) e acetoidrazina (0,967 g, 11,767 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado HOBt (1,59 g, 11,767 mmol) e EDAC (2,255 g, 11,767 mmol), seguido por i-Pr2NEt (2,1 mL, 11,767 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purifi- cado através de HPLC Preparatória para fornecer composto 34A como sóli- do branco (2,4 g, 95% de produção). LC/MS (m/z) = 324 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,48 (d, J = 7,1 Hz1 4 H), 7,28 - 7,42 (m, 6 H), 5,40 (s, 1 H), 4,30 (br. s„ 2 H), 3,84 - 4,10 (m, 3 H), 1,84 - 2,07 (m, rotômero, 3 H).
Composto 34B.
M-N Ph
X^o v Ph
A uma solução do composto 34A (760 mg, 2,350 mmol) em ace-
tonitrilo (15 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (2,372 ml, 13,58 mmol) e trifenilfosfi- na (1,091 g, 4,16 mmol). Após a agitação a temperatura ambiente durante 5 minutoss, hexacloroetano (0,351 mL, 3,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evapora- do. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50mL) e H2O (25mL). Camada orgâ- nica foi separada; a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 concentradas. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia de coluna (0-15% de EtOAc em n-hexano), em seguida por HPLC preparativa para fornecer o composto 34B como um óleo incolor (10 mg, 1,5% de produção). LC/MS (m/z) = 306 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6,98 - 7,63 (m, 10 H), 5,76 (s, 1 H), 4,24 - 4,56 (m, 5 H), 2,49 - 2,62 (m, 3 H). Composto 34C.
JKnh
A uma solução de composto 34B (10 mg, 0,033 mmol) em Me-
OH (2,0 mL) foi adicionado Pd/C (3,0 mg, 10% ativado). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas sob uma atmosfera de H2 (balão). O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado para fornecer composto 34C como um óleo incolor (12 mg). LC/MS (m/z) = 140 (M+H)+.
Exemplo 34.
O Exemplo 34 foi sintetizado do composto 26A e 34C por rea- ção de acoplamento do peptídeo padrão (veja o procedimento descrito no Exemplo 23). LC/MS (m/z) = 408 (M+H)+. Rt por HPLC (Método B): 6,08 mi- nutos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,21 - 7,35 (m, 4 H), 7,04 - 7,16 (m,
1 H), 3,93 - 4,03 (m, 1 H), 3,83 - 3,91 (m, 1 H), 3,74 (br. s„ 1 H), 3,31 - 3,45 (m, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 0,5 H), 3,15 (t, J = 8,6 Hz, 0,5 H), 3,05 - 3,12 (m, 0,5 H), 2,99 (t, J = 8,8 Hz, 0,5 H), 2,47 - 2,64 (m, 2 H), 2,45 (dois únicos, ro- tômeros, 3 H), 2,29 - 2,43 (m, 2 H), 1,36 - 2,22 (m, 11 H). EXEMPLO 35
Composto 35A. HN-NH ν
A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3- carboxílico (200 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL) a O0C foi adicionado Et3N (102 mg, 2,0 mmol), seguido por cloroformiato de etila (130 mg, 1,3 mmol). Após a agitação a O0C durante 30 minutos, uma solução de 2- hidrazinilpiridina em THF (2,0 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida e agitada durante a noite a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado através de cro- matografia de coluna (SiO2, 0 -100% de EtOAc em n-hexano) para fornecer
0 composto 35A como um óleo amarelo (189 mg, 64% de produção). LC/MS (m/z) = 294 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,87 - 8,23 (m, 1 H),
7,30 - 7,70 (m, 1 H), 6,70 - 6,93 (m, 1 H), 6,65 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 4,05 - 4,16 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 8,52 Hz1 2 H), 3,94 (t, J = 8,79 Hz, 1 H), 1,32 - 1,45 (m, 9 H). Composto 35B.
Xj^O-Boc
A uma solução do composto 35A em CH2CI2/CCI4 (12,0 mL de
mL/6,0) a O0C foi adicionado I-Pr2NEt (838 mg, 6,5 mmol), segudo por PEt3 (381 mg, 3,23 mmol). A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agi- tada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado a- través de cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 100% de EtOAc em n-hexano) para fornecer o composto 35B como um óleo amarelo (158 mg). LC/MS (m/z) = 275 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,88 (d, J = 7,03 Hz,
1 H), 7,77 (d, J = 9,23 Hz1 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 6,87 (t, J = 6,81 Hz, 1 H), 4,44 (t, J = 8,57 Hz, 4 H), 4,12 - 4,27 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H). Composto 35C.
IKnh hci
O
O Composto 35C foi sintetizado do composto 35B por desprote-
ção de Boc em HCI a 4 M em dioxana seguindo o procedimento descrito no Exemplo 28. LC/MS (m/z) = 175 (M+H)+. Exemplo 35.
O Exemplo 35 foi sintetizado de composto 26A e o composto 35C por reação do acoplamento de peptídeo padrão (veja procedimento em Exemplo 23). Rt de HPLC (Método B): 5,550 minutos; LC/MS (m/z) = 275 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 8,09 - 8,19 (m, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H), 7,68 - 7,81 (m, 1 H), 7,17 - 7,37 (m, 3 H), 6,99 - 7,17 (m, 2 H), 6,65 - 6,83 (m, 1 H), 4,04 - 4,20 (m, 2 H), 3,80 - 3,94 (m, 1 H), 3,50 - 3,72 (m, 2 H), 3,30-2,95 (m, 2 H), 2,27 - 2,64 (m, 5 H), 2,08 - 2,19 (m, 1 H), 1,93-2,08 (m, 1 H), 1,73 - 1,92 (m, 3 H), 1,67 (d, J = 13,6 Hz1 1 H), 1,55 (br. s„ 1 H), 1,39-1,51 (m, 2 H). EXEMPLO 36
V
Composto 36A. 3-((5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi)azetidina-1 - carboxilato de ferc-butila
A uma solução de 1-Boc-3-(hidroxil)azetidina (250 mg, 1,443
mmol) em THF (3 mL) a 0 0C, foi adicionado NaH (75 mg, 1,876 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 0C durante 0,5 hora, em seguida a tempe- ratura ambiente durante 0,5 hora. À mistura acima foi adicionada uma solu- ção de 2-(Clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (191 mg, 1,443 mmol) em THF (3 mL) lentamente. Após a agitação a temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi extinguida com NH4CI (10 mL, saturado aquoso), em seguida extraída com EtOAc (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas, e purificadas por cromatografia de coluna (S1O2, 0-70% EtOAc em n-hexano) para fornecer o composto 36A como óleo incolor (100 mg, 25,7% de produção). LC/MS (m/z) = 270 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,60 (s, 2 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 4,04 - 4,10 (m, 2 10
15
20
Η), 3,81 (dd, J = 9,67, 4,39 Hz, 2 Η), 2,55 (s, 3 Η), 1,38 - 1,42 (s, 9 Η). Composto 36Β. Hidrocloreto de 2-((azetidin-3-iloxi)metil)-5-metil-1,3,4- oxadiazol
-N
NH HCI
O Composto 36B foi sintetizado do composto 36A por desprote- ção de Boc em HCI a 4 M em dioxano seguido o procedimento descrito no Exemplo 28. LC/MS (m/z) =170 (M+H)+. Exemplo 36.
O Exemplo 36 foi sintetizado do composto 26A e o composto 36B por reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja procedimento em Exemplo 23). Rt de HPLC (Método B): 6,25 minutos; LC/MS (m/z) = 438 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,22 - 7,33 (m, 4 H), 7,12 - 7,20 (m, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 2 H), 3,70 - 3,86 (m, 3 H), 3,42 - 3,53 (m, 1 H), 2,97
- 3,05 (m, 0,5 H), 2,80 - 2,93 (m, 1 H), 2,70 (dd, J = 9,9, 3,3 Hz, 0,5 H), 2,19
- 2,62 (m, 9 H), 2,11 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 1,77 - 2,04 (m, 4 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H), 1,49 -1,60 (m, 1 H), 1,44 (dd, 1 H).
EXEMPLO 37
Composto 37A.
O Composto 37A foi sintetizado do ácido carboxílico de 2- adamantano por α-alquilação direta seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5. Alternativamente, o composto 37A foi sintetizado por procedi- mentos de forma gradativa descritos por Scheffer, John R., (Journal of the American Chemical Soiety, 126(11):3511-3520 (2004)). LC-MS (m/z) = 303 (M-H)". Exemplo 37.
O Composto 37A (15 mg, 0,05 mmol) em SOCI2 (0,5 ml) foi a-
quecido para 60 0C sob Ar durante a noite. O Excesso SOCI2 foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o cloreto de ácido correspondente como um óleo amarelo. A uma solução do cloreto de ácido acima em CH2CI2 (2,0 ml_) foi adicionado Et3N (15 mg, 0,15 mmol), seguido por 3-hidroxiazetidina (8,0 mg, 0,075 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a taxa metabóli- ca basal. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de H- PLC Preparatória para fornecer o Exemplo 37 como um sólido branco (13 mg, 72% de produção). Rt de HPLC (Método A): 6,80 minutos; LC/MS (m/z) =360 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,11 - 7,45 (m, 4 H), 4,15 - 4,42 (m, 1 H), 4,01 - 4,15 (m, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,63 - 3,79 (m, 2 H), 3,44 - 3,64 (m, 3 H), 3,15 - 3,30 (m, 1 H), 2,81 (t, J=14,29 Hz, 2 H), 2,63 - 2,73 (m, 1 H), 2,38 - 2,59 (m, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 2,10 (dd, J = 29,41, 13,47 Hz, 3 H), 1,59 - 1,97 (m, 2 H). EXEMPLO 38
Io (0,561 mL, 8,84 mmol), e acetato de amônio (0,068 g, 0,884 mmol) em EtOH (110 mL) foi agitada a temperatura ambiente sob argônio durante 6 horas. Depois de evaporar o solvente, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 60% de EtOAc em n-hexano) para forne- cer o composto 38A (2,01 g, 89% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 257 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 4,00 (s, 4 H), 3,17 (br. s„ 2 H), 2,37 (br. s„ 2 H), 2,34 (br. s„ 2 H), 1,93 (br. s„ 2 H),
Composto 38A.
N
Uma mistura do composto 25A (1,84 g, 8,84 mmol), malononitri- 1,82 (br. s„ 2 Η), 1,79 (br. s.,2H). Composto 38B.
1,756 mmol) em THF (10 mL) a -5 0C sob argônio foi adicionado uma solu- ção de composto 38A (150 mg, 0,585 mmol) em THF (20 mL) gota a gota enquanto mantendo a temperatura sob 0 0C. Após a agitação nesta tempe- ratura durante 1 hora adicional, a mistura foi aquecida a temperatura ambi- ente durante um período de 1 hora. A mistura foi diluída em seguida com NH4CI saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada (salmoura), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC Preparatória do composto 38B (200 mg, 0,522 mmol, 89% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z) = 383 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 7,37 - 7,27 (m, 4 H), 4,55 (s, 1 H), 3,97 (s, 4 H), 3,21 (s, 2 H), 2,23 - 2,34 (m, 2 H), 2,06 - 2,18 (m, 4 H), 2,01 (br. s„ 2 H), 1,93 (br. s„ 1 H), 1,83 (br. s„ 1 H), 1,70 (br. s., 1 H), 1,67 (br. s„ 1 H). Composto 38C.
Uma mistura do composto 38B (160 mg, 0,418 mmol), KOH (258 mg, 4,60 mmol), e etileno glicol (2 mL) foi colocada em um reator de tubo lacrado e aquecido em um banho de óleo durante 18 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com uma solução de ácido cí- trico (50 mL, 10% w/v) e extraídai com EtOAc (3 X 25 mL). A camada orgâ- nica foi lavada (salmoura), secou (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resí- duo foi diluído em seguida com HCI (10 mL aquoso, 2,0 M) e THF (10 mL) e aquecida a 60 0C durante 6 horas. O THF foi concentrado e a fase aquosa restante foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada (salmoura), secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em seguida em MeOH (20 mL) e boroidreto de sódio (47,4 mg, 1,25 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada du- rante 1 hora e extinguida com HCI aquoso (5 mL). O solvente foi concentra- do e o resíduo foi purificado através de HPLC Preparatória (Sistema de sol- vente Gradiente: de 50% A: 50% de B para 0% de A: 100% de B; [A = 10% de MeOH/90% de H2O + 0,1% TFA]; [B = 90% MeOH/10% de H2O + 0,1% de TFA]; detecção a 220 nm: gradiente de 10 minutos; Fenomenex Luna AXIA 30x100 mm) para fornecer o composto 38C (73 mg, 50% de produção) como um sólido quase branco. LC/MS (m/z) = 333 (M-H)". 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,24 - 7,33 (m, 2 H), 7,14 - 7,23 (m, 2 H), 3,79 - 3,89 (m, 1 H), 3,07 - 3,24 (m, 2 H), 2,50 (d, J = 7,03 Hz1 2 H), 2,41 - 2,48 (m, 1 H), 2,17 (dd, J = 14,06, 3,52 Hz, 1 H), 2,10 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 2,04 (dd, J = 14,06, 2,20 Hz, 1 H), 1,99 (br. s„ 1 H), 1,90 (br. s„ 1 H), 1,82 (d, J = 14,50 Hz, 1 H), 1,76 (br. s„ 1 H), 1,71 (br. s„ 1 H), 1,53 - 1,67 (m, 3 H).
Alternativamente, o composto 38C foi sintetizado pelos procedi- mentos gradativos descritos no Exemplo 25. Exemplo 38.
O Exemplo 38 foi sintetizado do composto 38C e hidrocloreto de
3-hidroxiazetidina por reação de acoplamento de peptídeo padrão (veja pro- cedimento no Exemplo 23). 38: sólido branco; Produção de 23%. Rt de H- PLC (Método C): 6,380 minutos; LC/MS (m/z) = 390 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 7,20 (br. s„ 2 H), 7,14 (br. s„ 1 H), 7,06 (br. s„ 1 H), 4,59 (d, J = 3,52 Hz, 1 H), 4,27 (br. s„ 1 H), 3,76 - 3,93 (m, 3 H), 3,49 - 3,66 (m, 1 H), 3,05 - 3,33 (m, 2 H), 2,40 (d, J = 9,67 Hz, 1 H), 2,27 (br. s„ 3 H), 1,93-2,16 (m, 5 H), 1,82 - 1,91 (m, 2 H), 1,69 (t, J = 11,42 Hz, 1 H), 1,58 (t, J = 12,08 Hz, 2 H). EXEMPLOS 39 A 386 Os Exemplos 39 a 386 na Tabela 1 foram sintetizados de acor-
do com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 38, nos esquemas, ou por outros métodos semelhantes conhecidos para alguém versado na técni- ca, com outros reagentes adequados. Nas estruturas apresentadas na Ta- bela 1, o "-O" ligado a um átomo de carbono adjacente substituído com = O é empregado para denotar um grupo "-OH". Semelhantemente, nas estrutu- ras apresentadas na Tabela 1, o "N" ligado a um átomo de carbono adjacen- te substituído com = O é empregado para denotar uma porção de "NH". Os compostos apresentados na Tabela 1 abaixo são racêmicos, aquirais ou diastereoméricos a menos que indicado em contrário. TABELA 1
Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 39 HO I^TsI o Y-^y 283 94,8 40 ψ F 287 >95 41 HO ΓΤΊ o Jr-<y o- 313 >98 42 0 \ 299 99 43 /"-O 299 >97 44 l?4 F 275 >95 45 HO ^TsI 283 96 Exemplo 56 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) "WSL 0 F 366 96,7 57 ■Yvè 0 F 366 95,7 58 F 345 94,9 59 F 301 96,8 60 F 317 >95 61 (quiral) VJgi" 0 F 366 >95 62 (quiral) 0 F 366 95 63 F 303 >95 64 0 F 317 >95 65 ΟγΟΗ 0 F 331 >95 66 357 >95,6 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 67 0 F 343 >98 68 HO b 299 97 69 O I^xI o V-^7 317 99,6 70 b 299 95 71 o Λ wè F 346 98 72 308 98,8 73 Ò 362 92,5 74 b 362 96,3 75 333 96,2 76 b 299 95 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 77 HO 333 98,4 78 F 314 96 79 /"V^ F 372 96,2 80 α r^ 0 F 328 98 81 ■d' ^ V-Ns r \ η F 372 98 82 I^Nn r\> o F 358 98 83 p^avTh F 364 98 84 O Y^ F 422 98 85 F 342 96 86 C--OH F 358 98 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)1 Pureza de HPLC (%) 87 \ Γ) I o F 358 98 88 V F 358 97,2 89 "V F 372 95 90 H rtVsiS 0 F 401 96 91 HOv_ V 344 96,3 92 HOx__ 356 98 93 HO 0 F 360 97 94 HOv_ tVviS 0"a F 360 88 95 HO H0 tV^ 0 F 360 96 96 HOv_ tV^ 0 ê" F 374 95 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 97 0 F 374 97 98 HO 0 F 400 98 99 F 360 96,3 100 HOv_ 0 F 374 97,3 101 HOx f 0 F 374 97,5 102 (quiral) HO 0 F 374 96,4 103 (quiral) 0 F 374 96,2 104 HO__ 340 >96 105 O hoaUv^ o 7~ 368 96,8 106 O 451 97,4 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 107 0 F 388 99,4 108 F 388 98 109 V0 F 353 98 110 Ν. F 369 98 111 y-κ Ve F 385 98 112 N V ,n Ui 360 98 113 y F 383 97 114 O F 374 96 115 F 369 97 116 F 374 98 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 117 V F 400 95 118 vÈ® F 414 96 119 N 351 98 120 N 360 95 121 O 0'H . bwè Ό 356 98 122 0 356 98 123 Τ" 299 95 124 HO I ) I O 297 >96 125 Cl 291 98,3 126 0 F | 305 91 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 127 0 F 305 91 128 hY^y0 F 402 98,8 129 N 218 >90 130 (quiral) HO. [ \ | ° Cl 319 99 131 (quiral) Cl 319 99 132 o (f~~~~\ 287 98 133 0 F 287 97,2 134 U HO 273 98,2 135 O 0 289 >95 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 136 o rf-η 283 97 137 0 F 291 >95 138 to HO 275 >95 139 to HO 277 >98 140 O HO LT P /^H 288 98 141 HO / | ) | o y^^y F 301 98 142 Vvgrv 0 F 317 >97 143 o . V°H o AtiJ O F 362 >92 144 ψ Cl 319 98,1 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 145 HO | ) | o Q-α 317 97,8 146 Ò- 333 99,3 147 HO ò- 333 >98 148 0Jq F 335 96 149 (quiral) 285 99 150 303 >97 151 (quiral) HOx [ V ] O W 299 98 152 (quiral) Vr F 303 98 153 (quiral) U®" 299 98 154 (quiral) ^,OH ho> r \ ] F 303 98 155 299 >92 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 156 315 95,6 157 333 95,2 158 333 98,7 159 (quiral) 327 99 160 (quiral) 327 99 161 315 98 162 Cl 348 98 163 VvíPx o i P F 362 98 164 HO F O á P F 362 97 165 "KVÇ·*·-" o i P 436 96 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 166 HO^ Κφ',Η 390 95 167 HO HO -O 390 98,1 168 Γ ) I o Y^y 374 97,9 169 HO W" 356 >96 170 F 304 98 171 HO Vx Jh 354 >97 172 HO Il J 0 _( F 358 98 173 "tW ò 364 95 174 F 420 98 175 "tWevo O Ϊ O 9 F 457 95 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 176 ^-V-B V F 477 98 177 O |I HO-^^N Qff 344 97 178 Q r 471 97,7 179 O i 9 F 348 98 180 HO ^ tY^" o i 9 F 334 95 181 0 * F 388 95 182 N. V* V V F 446 95 183 Cl « Vn — ^OH urP 413 95 184 HO J JY J 0 [ 384 95 185 OH d J JY J 0 [ 439 95 I Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 186 nv \χ sD VviQ-„ o C 9 462 95 187 VviQ" 0 « 9 f 493 97 188 F 358 98 189 n ψ f 460 98 190 Λ J-íLJ O F 388 97 191 H2N OH 0 í 9 F 359 98 192 —O H V-N OH O i 9 F 417 97 193 <\ B 0 F 437 97,9 194 —O 0 F | 417 95 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 195 b 433 >95 196 Λ^Τ" F 388 >95 197 h0nO ρ F 387 >95 198 b 383 >95 199 HO 0Y^ 0 F 387 98 200 1^hiT 0 r 417 >95 201 Λ bWCr o i 9 F 417 98 202 Va" O Ϊ 9 F 369 95 203 HOv_ F 374 95,3 204 399 98 205 'vVr" 399 >95 206 -ytVvgr 419 99 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 207 0 i 9 F 374 95 208 H H F 400 >96 209 342 97 210 o ^ 9 F 444 96 211 HOs__ b-" 390 >97 212 "vS^r" 398 >97,3 213 .-OtWQr" o -í 374 98 214 ò- 390 98 215 Cl 376 >95 216 0 H O— 0 i o 413 98 217 (quiral) "Vr F 360 92 218 425 97 Exemplo 219 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) ^NH Ví· O i 9 F 431 97 220 HO__ ^VAJJT" 367 99 221 o ^ 9 F 431 98 222 427 98 223 "'""tW 394 97,9 224 o ~ O 413 97 225 O Ii-J ho^n G^ F 330 94 226 344 98 227 (quiral) F 417 98 228 (quiral) F 417 92 229 ^---NM K ° ^VXT O c 363 96 230 (quiral) F 417 98 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC « 231 O vW^r- 0O 413 95 232 (quiral) F 417 98 233 XX 360 97 234 o yL·^ LJ F 387 99 235 yVI F 403 >97 236 F 403 95 237 jWrvCT 397 96 238 (quiral) "Vr 342 >95 239 408 >95 240 417 95 241 (quiral) 399 98 242 (quiral) vVr 399 97 243 457 95 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)' /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 244 360 97 245 417 98 246 (quiral) O W 356 96 247 358 97 248 (quiral) \ N-u " A 408 >95 249 408 97 250 "4 I 447 98 251 404 95 252 F 346 98 253 'tV^r 388 >95 254 390 >95 255 r7 OH F 350 92 256 (quiral) NC Unn r\i 351 97 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 257 374 95,4 258 (quiral) \ n-n "V" f 426 >98,6 259 (quiral) N-n n Ij h rtVygT 467 98 260 (quiral) -Vt1^r 399 97 261 o ^f \ Jl u Ti y^o^Y^l·- F 405 97 262 "V^r 356 99 263 330 96 264 ú 387 98 265 (quiral) o 356 96 266 Cl 376 99 267 h "V0 ΥΛ 0 "^0" d 387 95 268 (quiral) o 358 90 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 269 330 95 270 (quiral) hoi^VXXJYoh 358 95 271 H F 362 95 272 374 98 273 (quiral) HO-O 356 98 274 (quiral) 370 97 275 (quiral) ""cWST 356 >95 276 6 344 96 277 (quiral) 369 98 278 (quiral) VvOÍD H2N^0 θ 383 95 279 (quiral) -O ^ΛΟΗ ί) I ο y^ 370 >96 280 l<wr 418 >95 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+l Pureza de HPLC (%) 281 (quiral) wCW£T 370 98 282 (quiral) 0 427 97 283 356 98 284 (quiral) 376 >99 285 (quiral) α 376 >99 286 390 98,7 287 390 99,3 288 (quiral) '-O 360 95 289 (quiral) HO,_ L-Nn^ r \ η o 356 98 290 (quiral) 356 98 291 (quiral) '-O 360 95 292 HO v-x xrr™ O 384 98 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)1 Pureza de HPLC (%) 293 374 97,3 294 \ 372 95 295 (quiral) cVr 356 100 296 (quiral) eC> 377 97,9 297 (quiral) 356 100 298 "^Ji F 362 95 299 0 υ 372 95,5 300 372 95,6 301 O» (Τι O W 341 98 302 (quiral) 358 97 303 rfV5 Ό Q 448 98 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 304 kjXn ίΤΐ o 346 96 305 6 0 ^fy 490 98 306 0nVxJÍ] o 324 >98 307 OvA3 0 YV 362 93 308 ο^φ 328 97 309 283 99 310 F 331 98 311 F 330 98 312 381 94,2 313 399 98,3 314 399 97,8 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 315 9 •YP" 406 99,3 316 f 444 99,0 317 Vr 377 100,0 318 cWr 430 100,0 319 356 91,7 320 nh2 / ,oh íj ην ^^/jh-y 343 99,2 321 V* 404 99,2 322 Ü 392 100,0 323 358 100,0 324 66 402 95,3 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 325 -rf 342 91,2 326 clV-X 465 97,9 327 "OrJpT 446 90,9 328 342 97,1 329 íj.^0 ^OH W 459 100,0 330 Q 432 98,4 331 397 96,4 332 H O ST^ ^OH 370 97,0 333 OO 404 100,0 334 390 100,0 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 335 QiJgr" 433 98,4 336 "Vr 411 100,0 337 kQ OiJff- 449 99,1 338 n ην ^^ /jr~7 394 97,9 339 /ssn hn O0 370 97,5 340 # 390 95,5 341 JtP" -;.P O o' 469 98,3 342 433 99,3 343 jj^o !^yoh g O 394 100,0 344 377 100,0 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC I 345 OH 384 99,3 346 369 100,0 347 HN 325 100,0 348 OH 330 100,0 349 Q 431 96,4 350 Q. Hr 406 98,9 351 OH "tf 344 96,5 352 1 'Xfi- HN Γ ό 371 100,0 353 V 390 100,0 354 V 402 100,0 Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)1 Pureza de HPLC (%) 355 340 97,2 356 (quiral) hO-^C-B 457 99 357 (quiral) 358 96 358 HO ° F 387 96 359 390 99 360 F 376 97 361 374 99 362 383 99 363 399 96 364 tff 419 100 365 460 100 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 366 A Vr 460 100 367 376 100 368 342 100 369 357 99,3 370 & 413 98,6 371 O N y&f 399 100 372 328 99,1 373 -rf" 356 100 374 Q 465 100 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)" /(M+Hfi Pureza de HPLC (%) 375 -O. QrJpT 465 100 376 W 358 100 377 371 100 378 444 100 379 ""tür 384 100 380 Xx 445 99,3 381 9 QrM" 459 100 382 -ir 425 100 383 370 98,3 Exemplo Estrutura Massa de LC/MS [(M-H)- /(M+H)+] Pureza de HPLC (%) 384 ,·- O 454 99,5 385 o f&L· cA 420 98 386 \ 388 97
ENSAIO(S) COM RELAÇÃO À ATIVIDADE DE 11-BETA- HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE
A inibição in vitro de 11beta-HSD1 humana recombinante foi determinada como segue.
[3H]-Cortisona com uma radioatividade específica de 50 Ci/mmol (ART 743, Lote: 050906) era de American Radiolabeled Chemicals, Inc. (St Louis, MO); ab monoclonal para Cortisol (P01-9294M-P, Lote: L-28) era de East Coast Bio. (Norte Berwick, Me); conta de SPA1 do tipo 1, de proteína A- silicato de ítrio NJ® (RPN-143) era de Amersham LifeSciences (Piscataway, NJ); Optiplate384® de 384 cavidades (#6007299) era de PerkinEImer (Bos- ton, MA); DPBS, pH 7,4 (14040) é de GIBCO, (Grand lsland, NY); carbeno- xolona (C4790) é de Sigma, (St Louis, MO).
cDNAs de Ιΐβ-HSD-I humana recombinante de tamanho natu- ral e o cDNA codificando 1 ip-HSD-2 humana foram expressos estavelmente em células de EBNA de HEK-293. As células foram cultivadas em DMEM (glicose alta) contendo aminoácidos não essenciais em MEM, L-glutamina, higromicina B (200 pg/ml), e G-418 (200 Mg/ml) na presença de FBS a 10%.
Células de EBNA de HEK-293 transfectadas com Ιΐβ-HSD-I humana foram cultivadas a 80% de confluência e a pélete de células foi ra- pidamente congelada e armazenada a -80°C antes da purificação. A pasta de células, 40 g do armazenamento a -80°C, foi descongelada em água e em seguida 100 ml de tampão H de homogeneização (fosfato de sódio a 0,01 M pH 6,5 que contém sacarose a 0,25 M e coquetel de inibidor de pro- tease (Roche #1836145, 1 comprimido por 50 ml)) foram adicionados para descongelar a pasta completamente. A suspensão de pasta de células foi homogeneizada empregando-se um Polytron durante 20 segundos para criar uma mistura homogênea. Tampão H adicional foi adicionado até um volume de 300 ml e as células foram abertas à força empregando-se uma bomba de N2 (a 4°C) em duas bateladas por tratamento a 35,155 kg/cm2. O extrato foi centrifugado a 750 X g durante 30 minutos. O sobrenadante foi centrifugado a 20.000 X g durante 30 minutos. O sobrenadante foi também centrifugado a 105.000 X g durante 60 minutos. A pélete de 105.000 X g foi re-suspensa em tampão H e centrifugada a 105.000 X g durante 60 minutos. A pélete de microssoma foi raspada do fundo do tubo e re-suspensa em tampão de fosfato a 0,01 M, pH 6,5 contendo inibidores de protease (Roche #1836145, 1 comprimido por 50 ml). Alíquotas foram armazenadas a -80°C até que sejam necessárias. A concentração de proteína foi medida pelo mé- todo de BioRad empregando padrão de BSA.
Os compostos foram dissolvidos em DMSO para obter-se con- centrações de matéria-prima a 10 mM. Da matéria-prima a 10 mM, os com- postos foram diluídos em DMSO para obter-se as concentrações. Ensaio enzimático através de SPA de 11p-HSD-1 Ιΐβ-HSD-I foi analisada através de ensaio de Proximidade de
Cintilação em uma placa branca Perkin Elmer de 384 cavidades. A resposta à dose dos compostos foi determinada empregando-se 11 diluições médias de composto em DMSO em duplicata. A cada cavidade, 0,5 μΙ de diluição de composto em DMSO foi adicionado. 15 μΙ de tampão de ensaio (para bran- cos) ou 15 μΙ de microssomas humanos em tampão de ensaio foram adicio- nados a seguir e as placas foram incubadas durante 10 minutos a tempera- tura ambiente. A concentração final de proteína microssômica foi 1,1 Mg/ensaio. Duplicatas ficaram na mesma placa uma fileira abaixo da outra. μΙ de 3H-Cortisona (concentração final 40 nM) foram adicionados a cada cavidade e a placa foi centrifugada para misturar e conduzir o conteúdo para o fundo das cavidades. As placas foram incubadas a temperatura ambiente com agitação suave durante 4 horas. A reação foi interrompida com adição de 10 μΙ de carbenoxolona a 10 mM. Em seguida, 0,5 mg de contas de SPA de silicato de ítrio acopladas ao anticorpo anti-cortisol em 20 μΙ foi adiciona- do a todas as cavidades da placa, que foi centrifugada mais uma vez e in- cubada a temperatura ambiente durante a noite. A placa foi lida em um TopCount® (1 minuto/cavidade). Os dados foram transferidos automatica- mente para Tool Set, um programa de informática de Avaliação de Orienta- ção para captura e cálculo de dados. Gráficos foram gerados com o pro- grama Curve Master.
Os compostos da presente invenção foram testados no ensaio descrito imediatamente acima e foram obtidos os resultados mostrados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2
Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) o 4 Λ rT-, 234 P F 8 O Λ rT^ 633 P F NN JNH íTl 10000 ΝΛΤΧ-Ι 0 F Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) 22 O=s-N _ Γ/ | o f 159 23 ho U Λ"ΌΗ f 8,3 hos_ o f λοη 8,5 26 hov Un γ \ Ί o 2,9 27 hov_ V f /CN 12 28 \ n-n n. η Un Γ \ o / ^ O noh . o 10 31 hov_ 0 f 'cn 2,0 Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) 32 0 F 21 34 ojV ^ L-N r \ o O λ0Η 196 Ν^Ν-λ OH V 636 36 V\J2T O 14 37 O ^ 15 39 HO (MxI o y^/ 24 44 V1 F 3,0 49 HO ζ\ O Jf^ 97 Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) 55 'oV 2982 64 0 F 21 79 F 81 98 HO 0 F 1,6 103 0 F 10 106 V^jW ΓΤί HO ^— O 457 117 lO F 90 122 0 "o 253 124 HO | ) | o Y^^y 2,2 126 0 F 13 Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) 127 0 F 14 132 o rf~~~~] H° \/jbxy 15 134 HO 30 136 o Ho 1152 140 O íf~~~~\ HoA^jbr/ /ssH 651 164 HO F O i P F 2,3 167 HO HO 20 174 crVl F 1,0 181 VV 0 1 F 128 Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) 182 \ V F 2,4 183 q, V» 182 188 tWQ F 121 190 un^T^JTJ O JT F 9121 195 m^r h 105 199 O^, HH1 0 r 6,9 210 VH! 0 i 9 F 316 212 "vVijr 127 213 .-OtWer O c 44 216 H O-V ^WCr O i O 5,1 235 F 520 236 vt^ F 274 Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (nM) 240 67 242 8,8 243 -Xj O r^y^QT 16 247 cW" 3,0 250 °-í° í 1724 259 Η N-^-N 0._ H T V-\ 75 265 ho^Uj rTvOH 6,1 270 hoiCS . rTr0H 16 277 10000 279 260 281 --cVygr 175 292 HON__ ο 2,8 301 OyT^ o 0,3 Exemplo Estrutura h HSD1 IC50 (ηΜ) 302 2,4 303 rfV5 U Q 4,7 304 25 305 /•V^V íT] ô ° Jfy 28 306 α ,ri o Vq^ 30 307 α Λ] 0 383 308 10000
A inibição /n vivo de 11beta-HSD1 humana recombinante foi de- terminada como segue.
Os estudos foram conduzidos utilizando-se camundongos obe- sos induzidos por dieta (DIO) obtidos de Jackson Laboratory (ME, E.U.A.). Estes camundongos foram alimentados uma dieta com 60% de gordura (Research Diets D12492) logo após o desmame e mantidos nesta dieta du- rante 24 semanas. Estes camundongos foram alojados individualmente. To- dos os camundongos foram alojados sob temperatura (23°C) e iluminação (12 horas de luz no intervalo 6 da manhã a 6 da tarde, 12 horas de escuri- dão) controladas com livre acesso à água. Os animais continuaram nesta dieta e foram utilizados para experimentação a 30 a 32 semanas de idade, em cujo momento estes camundongos pesavam 45 a 55 gramas.
O modelo básico de administração de 11-desidrocorticosterona (DHC) à camundongos para produzir corticosterona foi relatado na literatura para avaliação clínica e pré-clínica da atividade de 11β-HSD. Essencialmen- te DHC (Steraloids INC, Newport RI) foi suspenso no veículo a uma concen- tração de 10 mg/kg em um volume de 7,5 ml/kg de peso corporal do camun- dongo. Para um estudo típico, camundongos não submetidos à jejum foram pesados e separados em grupos (n=6) onde os pesos corporais não eram estatisticamente diferentes um do outro. Os animais foram sangrados atra- vés de um knick na cauda para uma amostra no momento 0 e em seguida dosados oralmente (7,5 ml/kg) com veículo ou fármaco. A 60 minutos após a administração de veículo ou composto, os camundongos foram sangrados novamente através da extremidade da cauda e dosados oralmente (7,5 ml/kg) com DHC a 10 mg/kg. Todos os animais foram subseqüentemente sangrados a 30, 60 e 120 minutos após a dosagem de DHC. Trinta e cinco microlitros de sangue total são coletados por ponto do tempo em tubos Mi- crovette revestidos com EDTA (Sarstedt Tubes Microvette CB 300/ Haema- tology Potassium EDTA #16.444.300) e mantidos em gelo. As amostras fo- ram centrifugadas a 4°C em uma centrífuga Beckman Coulter durante 10 minutos a 2500 RPM. O plasma foi separado e coletado e imediatamente congelado a -20°C até que a análise de corticosterona possa ser avaliada.
Corticosterona Plasmática foi medida empregando-se um EIA (IDS CA-14F1). As amostras foram medidas a (1:2) para o ponto do tempo - 30 (ou minuto -60) e 0 e (1:10) para os pontos do tempo 30, 60 e 120 minu- tos. A AUC foi calculada empregando-se Graphpad e o momento, ponto do tempo zero foi empregado como a linha de base. A ANOVA unidirecional foi calculada empregando-se Sigmastat. Um valor de ρ menor que 0,05 por a- nálise post hoc com a de Dunnett foi empregado para determinar a signifi- cância estatística.
O veículo utilizado para a suspensão dos compostos foi metho- cel a 0,5%; tween 80 a 0,1% em água. Methocel Cellulose (M-0262) foi ad- quirida de Sigma-Aldrich1 St Louis, MO 6. Tween 80 (274364) foi adquirido de Sigma-AIdrich, St Louis, MO. Os compostos foram administrados em vo- lumes de 7,5 ml/kg a dosagens finais de 0,1 a 300 mg/kg dependendo do estudo e composto avaliado.
Os compostos da presente invenção foram testados no ensaio
descrito imediatamente acima e foram obtidos os resultados mostrados na Tabela 3 abaixo. TABELA 3
Exemplo Dose % de inibi- ção 30 mpK 74 26 30 mpK 57 217 30 mpK 67 242 30 mpK 65
UTILIDADES E COMBINAÇÕES A. Utilidades
Os compostos da presente invenção possuem atividade como inibidores da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I, e, por conseguinte, podem ser empregados no tratamento de doenças associadas com a atividade de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I. Por meio da inibição de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I, os compostos da presente invenção podem de preferência ser empregados para inibir ou modular a produção de glicocorticóide, desse modo interrompendo ou mo- dulando a produção de cortisona ou cortisol. Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser
administrados à mamíferos, de preferência seres humanos, para o tratamen- to de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, mas não limitados a, tratamento, prevenção, ou redução da progressão de diabetes e condi- ções relacionadas, complicações microvasculares associadas com diabetes, complicações macrovasculares associadas com diabetes, doenças cardio- vasculares, Síndrome Metabólica e suas condições componentes, doenças inflamatórias e outras enfermidades. Por conseguinte, acredita-se que os compostos da presente invenção podem ser empregados na prevenção, inibição, ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose pre- judicada, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização de ferida demorada, aterosclerose e suas seqüelas (síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, angina pectoris, doença vascular periférica, claudicação intermitente), função cardíaca anormal, is- quemia miocárdica, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hiper- tensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperco- lesterolemia, HDL baixa, LDL alta, isquemia não cardíaca, infecção, câncer, reestenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios de lipídeos, comprometimento cognitivo e demência, doença óssea, Iipodistrofia associada com HIV protease, glaucoma e doenças inflamatórias, tais como, artrite reumatóide, Doença de Cushing, Doença de Alzheimer e osteoartrite. A Síndrome Metabólica ou "Síndrome X" é descrita em Ford e
outros, J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) e Arbeeny e outros, Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001). B. Combinações
A presente invenção inclui em seu escopo composições farma- cêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula I, sozinho ou em combinação com um veículo ou diluente farmacêutico. Opcionalmen- te, os compostos da presente invenção podem ser empregados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente anti- diabético ou outro material farmaceuticamente ativo.
Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com outros inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogena- se tipo I ou um ou mais outros agentes terapêuticos adequados úteis no tra- tamento dos distúrbios acima mencionados que incluem: agentes anti- diabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes anti-hiperinsulinêmicos, agentes a anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti- nefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-isquêmicos, agen- tes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidade, agentes anti-deslipidêmicos, agentes anti-dislipidêmicos, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes anti- hipertrigliceridêmicos, agentes anti-hipercolesterolêmicos, agentes anti- reestenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes de redução de lipídeos, supressores do apetite, agentes realçadores da memória, agentes promoto- res da cognição e agentes anti-inflamatórios.
Exemplos de agentes anti-diabéticos adequados para emprego em combinação com os compostos da presente invenção incluem insulina e análogos de insulina: insulina LisPro1 formulações inaladas compreendendo insulina; peptídeos semelhantes ao glucagon; sulfoniluréias e análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetoexamida, glipi- zida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas alfa2 e imidazolinas: midaglizol, isagli- dol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; outros secretagogos de insulina: linoglirida, insulinotropina, exendina-4, BTS-67582, A-4166; tiazoli- dinedionas: ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona; agonistas de PPAR-gama; agonistas de PPAR-alfa; agonistas duais de PPAR alfa/gama; inibidores de SGLT2; inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP4); agonistas de receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1); inibidores de aldose redutase; agonistas de RXR: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; inibidores de oxidação de ácido graxo: clomoxir, etomoxir; inibidores de α-glicosidase: precose, acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25.637, camiglibose, MDL-73.945; ago- nistas beta: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316.243, TAK-667, AZ40140; inibidores de fosfodiesterase, tanto o tipo cAMP quanto o cGMP: sildenafil, L686398, L-386.398; antagonistas de amilina: pranlintida, AC-137; inibidores de lipoxigenase: masoprocal; análogos de somatostatina: BM-23014, seglitida, octreotida; antagonistas de glucagon: BAY 276-9955; agonistas de sinalização de insulina, miméticos de insulina, inibidores de PTP1B: L-783281, TER17411, TER17529; inibidores de gliconeogênese: GP3034; análogos e antagonistas de somatostatina; agentes anti-lipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; agentes estimuladores do transporte de glicose: BM-130795; inibidores de glicose sintase cinase: cloreto de lítio, CT98014, CT98023; e agonistas de receptor de galanina.
Outras tiazolidinedionas adequadas incluem MCC-555 de Mitsu- bishi (descrito na Patente dos Estados Unidos N0 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer), ou darglitazona (CP- 86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi).
Agonistas duais de PPAR alfa/gama adequados incluem AR-
H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), assim como aqueles descritos por Murakami e outros, "A Novel In- sulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Ac-
tivation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabe- tes, 47:1841-1847 (1998), e WO 01/21602, a descrição dos quais está in- corporada neste por referência, empregando-se dosagens conforme estabe- lecidas nestes, cujos compostos designados como preferidos são preferidos para emprego aqui.
Os antagonistas alfa2 adequados também incluem aqueles des-
critos em WO 00/59506, empregando-se dosagens conforme estabelecidas aqui.
Inibidores de SGLT2 adequados incluem T-1095, florizina, WAY- 123783, e aqueles descritos em WO 01/27128.
Inibidores de DPP4 adequados incluem saxagliptana, sitaglipta-
na, vildagliptana, e denagliptana.
Inibidores de aldose redutase adequados incluem aqueles des- critos em WO 99/26659.
Meglitinidas adequadas incluem nateglinida (Novartis) ou
KAD1229 (PF/Kissei).
Exemplos de agonistas de receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) incluem Exenatida (Byetta™), NN2211 (Liraglutida, Novo Nordisk), AVE0010 (Sanofi-Aventis), R1583 (Roche/lpsen), SUN E7001 (Daiichi/Santory), GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) e Exendina-4 (PC-DAC™).
Outros agentes anti-diabéticos que podem ser empregados em combinação com compostos da invenção incluem ergosete e D-quiroinositol.
Agentes anti-isquêmicos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos na Referência de Escrivaninha do Médico e inibidores de NHE1 incluindo aqueles descritos em WO 99/43663.
Exemplos de agentes de redução de lipídeos adequados para emprego em combinação com os compostos da presente invenção incluem um ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT1 ini- bidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de co-transportador de Na+/ácido de bílis ileal, super-reguladores da atividade de receptor de LDL1 sequestrantes de ácido de bílis, inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (por exemplo, CP-529414 (Pfizer)), e/ou ácido nicotínico e derivados deste.
Inibidores de MTP que podem ser empregados como descrito acima incluem aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos N0 5.595.872, Patente dos Estados Unidos N0 5.739.135, Patente dos Estados Unidos N0 5.712.279, Patente dos Estados Unidos N0 5.760.246, Patente dos Estados Unidos N0 5.827.875, Patente dos Estados Unidos N0 5.885.983, e Patente dos Estados Unidos N0 5.962.440.
Os inibidores de HMG CoA redutase que podem ser emprega- dos em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem me- vastatina e compostos relacionados, como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 3.983.140, lovastatina, (mevinolina) e compostos relacionados, como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 4.231.938, pravastatina, e compostos relacionados, como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 4.346.227, sinvastatina, e compostos relacionados, como descrito nas Pa- tentes dos Estados Unidos Nos 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA redutase que podem ser empregados aqui incluem, mas não es- tão limitados a, fluvastatina, descrita na Patente dos Estados Unidos N0 5.354.772; cerivastatina, como descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos 5.006.530 e 5.177.080; atorvastatina, como descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104; atavasta- tina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 5.011.930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD- 4522)) como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 5.260.440.
Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina, e ZD- 4522.
Os derivados de ácido fíbrico que podem ser empregados em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem fenofibrato, genfibrozila, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, e outros mais, probucol, e compostos relacionados, como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 3.674.836, fenofibrato e genfibrozila sendo preferidos, seques- trantes de ácido de bílis, tais como colestiramina, colestipol e DEAE- Sephadex (Secholex®, Policexide®), assim como Iipostabila (Rhone- Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina substituída por N), i- manixila (HOE-402), tetraidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (de- rivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cya- namid CL-277.082 e CL-283.546 (derivados de uréia dissubstituída), ácido nicotínico, acipimox, acifrana, neomicina, ácido de p-aminossalicílico, aspiri- na, derivados de poli(dialilmetilamina), tais como descritos na Patente dos Estados Unidos N0 4.759.923, ionenos e poli(cloreto de dialildimetilamônio) de amina quaternária, tais como descritos na Patente dos Estados Unidos N0 4.027.009, e outros agentes de redução de colesterol sérico conhecidos.
O inibidor de ACAT que pode ser empregado em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem aqueles descritos em Drugs of the Future 24:9-15 (1999), (Avasimiba); Ό inibidor de ACAT, Cl- 1011 é eficaz na prevenção e regressão de área de estria gordurosa aórtica em hamsters", Nicolosi e outros, Atherosclerosis (Shannon, Irel)., 137(1):77- 85 (1998); "O perfil farmacológico de FCE 27677: um novo inibidor de ACAT com atividade hipolipidêmica potente mediada por supressão seletiva da secreção hepática de lipoproteína contendo ApoBI 00", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1): 16-30 (1998); "RP 73163: um inibidor de ACAT de alquilsulfinil-difenilimidazol biodisponivel", Smith1 C. e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); "Inibidores de ACAT: mecanismos fi- siológicos quanto à atividades hipolipidêmicas e anti-ateroscleróticas em animais experimentais", Krause e outros, Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publicador: CRC, Boca Raton, Fla.; "Inibidores de ACAT: agentes anti- ateroscleróticos potenciais", Sliskovic e outros, Curr. Med. Chem., 1(3), 204- (1994); "Inibidores de acil-CoA:colesterol O-acil transferase (ACAT) como agentes hipocolesterolêmicos. 6. O primeiro inibidor de ACAT solúvel em água com atividade reguladora de lipídeos. Inibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferase (ACAT). 7. Desenvolvimento de uma série de N-fenil-N'-[(1- fenilciclopentil)metil]uréias substituídas com atividade hipocolesterolêmica realçada", Stout e outros, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-62 (1995), ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).
O agente hipolipidêmico pode ser um super-regulador da ativi- dade de receptor de LDL, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e LY295427 (Eli Lilly).
Exemplos de inibidores de absorção de colesterol adequados para emprego em combinação com os compostos da invenção incluem eze- timiba (Zetia®).
Exemplos de inibidores de co-transportador de Na+/ácido de bílis
ileal adequados para emprego em combinação com os compostos da inven- ção incluem compostos tais como descritos em Drugs ofthe Future, 24:425- 430 (1999).
Os inibidores de Iipoxigenase que podem ser empregados em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem inibidores de 15-lipoxigenase (15-LO), tais como derivados de benzimidazol, tais como descritos em WO 97/12615, inibidores de 15-LO, tais como descritos em WO 97/12613, isotiazolonas, tais como descritas em WO 96/38144, e inibi- dores de 15-LO, tais como descritos por Sendobry e outros, "Atenuação de aterosclerose induzida por dieta em coelhos com um inibidor de 15- Iipoxigenase altamente seletivo desprovido de propriedades antioxidantes significantes", Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997), e Cornicelli e outros, "15-Lipoxigenase e sua Inibição: Um Novo Alvo Terapêutico para Doença Vascular", Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999).
Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para em- prego em combinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio (tipo L e tipo T; por exemplo diltiazem, verapamil, nifedipino, anlodipino e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidro- flumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politia- zida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona), inibido- res de renina (por exemplo, aliscireno), inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pen- topril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de receptor de AT-1 (por exemplo, losartana, irbesartana, valsartana), antagonistas de receptor de ET (por exemplo, sitaxsentana, atrsentana, e compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos 5.612.359 e 6.043.265), antagonista de ET/AII Dual (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389), inibidores de endo- peptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores duais de NEP-ACE) (por exemplo, omapatrilate e gemopatrilate ), e nitratos. Exemplos de agentes anti-obesidade adequados para emprego
em combinação com os compostos da presente invenção incluem um ago- nista inverso ou antagonista de receptor 1 de canabinóide, um agonista be- ta3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de re-captação de seroto- nina (e dopamina), um fármaco de receptor beta da tiróide, e/ou um agente anorético.
Agonistas inversos e antagonistas de receptor 1 de canabinóide que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem rimonabanto, SLV 319, CP-945598 (Pfizer), SR-147778 (Sanofi-Aventis)1 MK0364 (Merck) e aqueles discutidos em D.L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 14:1435-1452 (2004).
Os agonistas beta3 adrenérgicos que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer,) ou outros agonistas beta3 conhecidos, tais como descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983, e 5.488.064, com AJ9677, L750.355, e CP331648 sendo os preferidos.
Exemplos de inibidores de Iipase que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presente invenção incluem orlistate ou ATL-962 (Alizima), com orlistate sendo o preferido.
O inibidor e/ou modulador de re-captação de serotonina (e do- pamina) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmula I pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & John- son), APD-356 (Arena) ou axoquina (Regeneron), com sibutramina e APD- 356 sendo os preferidos.
Exemplos de compostos de receptor beta da tiróide que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presen- te invenção incluem Iigantes de receptor da tiróide, tais como aqueles des- critos em WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio), e WO 00/039077 (KaroBio), com os compostos dos pedidos da KaroBio sendo os preferidos.
O agente anorético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com compostos da presente invenção inclui dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, ou mazindol, com dexanfetamina sendo o preferido.
Outros compostos que podem ser empregados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agonistas de receptor de CCK (por exemplo, SR-27895B); antagonista de MCHR1 (por exemplo, GSK 856464); antagonistas de receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (por exemplo, HP-228); miméticos de leptina; miméticos de urocortina, antago- nistas de CRF1 e proteínas Iigadoras de CRF (por exemplo, RU-486, urocor- tina).
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em- pregados em combinação com inibidores de HIV protease, incluindo mas não limitados a Reyataz® e Kaletra®.
Exemplos de agentes realçadores de memória, agentes anti- demência, ou agentes promotores da cognição adequados para emprego em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, donepezila, rivastigmina, galantamina, memantina, tacri- na, metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenila e fisostigmina.
Exemplos de agentes anti-inflamatórios adequados para empre- go em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, prednisona, acetaminofeno, aspirina, codeína, fenta- nila, ibuprofeno, indometacina, cetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroidal, sufentanila, sunlindaco, interferon alfa, prednisolona, metilprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona e beclometasona.
As patentes e pedidos de patentes acima mencionados estão incorporados aqui por referência. Os outros agentes terapêuticos acima referidos, quando empre-
gados em combinação com os compostos da presente invenção podem ser empregados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Referência de Escrivaninha dos Médicos, como nas patentes apresentadas acima, ou como de outra forma determinado por alguém de ordinária versatilidade na técnica.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados para qual- quer dos empregos descritos aqui por quaisquer meios adequados, por e- xemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sub-lingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por inje- ção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraesternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquo- sas injetáveis estéreis); nasalmente, inclusive administração às membranas nasais, tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou ungüento; ou retalmente tal como na forma de supositórios; em formulações unitárias de dosagem contendo veículos ou diluentes far- maceuticamente aceitáveis, não tóxicos.
Na execução do método da invenção para o tratamento de dia- betes e doenças relacionadas, uma composição farmacêutica deve ser em- pregada contendo os compostos de fórmula I, com ou sem outro(s) agen- te(s) anti-diabético(s) e/ou agente(s) anti-hiperlipidêmico(s) e/ou outros tipos de agentes terapêuticos em associação com um veículo ou diluente farma- cêutico. A composição farmacêutica pode ser formulada empregando-se veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêu- ticos de um tipo adequado para o modo de administração desejado, tais como veículos, excipientes, aglutinantes, e outros mais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser administrados a um paciente mamífe- ro, incluindo seres humanos, macacos, cachorros, etc. por uma rotina oral, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, contas, grânulos ou pós. A dose para adultos é de preferência entre 1 e 2.000 mg por dia, que podem ser administrados em uma única dose ou na forma de doses individuais de 1 a 4 vezes por dia.
Uma cápsula típica para administração oral contém compostos de estrutura I (250 mg), Iactose (75 mg), e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de malha 60 e embalada em uma cápsula de gelatina N0 1.
Uma preparação injetável típica é produzida colocando-se as- septicamente 250 mg de compostos de estrutura I em um frasco, assepti- camente secando-se por congelamento e lacrando-se. Para uso, o conteúdo do frasco é misturado com 2 mL de salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável.

Claims (20)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 190</formula> enantiômeros, diastereômeros, solvatos, ou sais deste em que: A é um sistema de anel bi-, tri- ou policíclico não aromático de 5 a membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, S1 S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4's; X é -C(=0)0H, -C(=0)C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, tetrazolila, ou - C(=0)NHS(0)2R9; W é inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-0-, (-CR8aR8b-)m- N(R14)-, C3-6 cicloalquila, alquenila ou alquimia, em que a cicloalquila ou al- quenila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R8a's; m é 1 a 3; Z é -CN1 C3-10 alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R4's, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4 he- teroátomos selecionados de N, O, e S; com a condição de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam ligados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrência, é independentemente selecionado de hi- drogênio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0l -OR10l -OH, -OCF3l -SH1 - SR10l -C(=0)NR9R9, -NR9R9l -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3l C(=0)NR9S(0)2R9l -S(0)2NR9C(=0)0R9i -S(0)2NR9C(=0)NR9R9l C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10i -OC(=O)R10l -S(=O)R10, - S(O)2R10l -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituídas com um ou mais Rs's; Rs, a cada ocorrência, é independentemente selecionado de hi- drogênio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, - S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, - S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, - OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R10l -O-S(O)2R10l -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8; R8l a cada ocorrência, é independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; R8a, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila ou arila; R8b, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, - C(=0)0H, alquila, -OH1 halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R9a s; ou R8 a β Reb são considerados juntamente com o carbono ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituído com O a 3 R9a; R9, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S; ou dois R9's juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel cíclico não saturado, saturado ou parcialmente saturado que contém de 2 a 10 átomos de carbono e de O a 4 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído ou fundido com um ou mais R9a's; R9a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio,- S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NRi4S(0)2Ri4,- C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14， -C(=NR14)NR14R14, - NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10,- NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NRi4Ri4, -NRi4C(=0)NR14Ri4 OU arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a; Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, eS; Rioa> a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NRhS(O)2CF3i -C(=0)NR14S(0)2R14，-S(0)2NR14C(=0)0R14’ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NR14S(0)2CF3’ -C(=0)R14i -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -C(=NR14)NR14Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)R14, -S(O)2R14, -NRi4C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilalquila; Rh, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NR15R15,- S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0R15， -S(0)2NR15C(=0)NR15R15’ -C(=0)NR15S(0)2CF3, -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)Ri5, -C(=NR15)NRi5Ri5, -NHC(=NR15)NR15Ri5, -S(=0)RI5, -S(O)2RI5, -nr15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; Ri5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila; e com a condigao de que: (i) quando W estiver ausente, Z for fenila, X for -C(=0)0H, al- quila inferior ou tetrazolila, A nao seja biciclo(2,2,1)heptanila, bici- clo(2,2,1)heptenila, biciclo(2,2,2)octanila, ou biciclo(2,2,2)octenila; (ii) quando W estiver ausente, Z for fenila opcionalmente substi- tuida, ou heterociclila, X for -C(=0)0H ou -C(=0)NR9R9 e R9 for hidrogenio ou alquila inferior, A nao seja 8-azabiciclo(3,2,1)octanila; (iii) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 193</formula> em que R e fenila opcionalmente substituida; (iv) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura: (ν) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura ao seja um <formula>formula see original document page 193</formula> (vi) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura: (vii) ο composto nao seja um composto da seguinte estrutura:
2. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 5 a 20 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que e substituido com pelo menos um R4.
3. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 6 a 15 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4’s; X e -C(=0)0H, -C(=0)C(=0)0H, -C(=0)NR9R9，ou tetrazolila; W e inexistente, (-CR8aR8b-)m’（-CFR8aR8b-)m-0-’ (-CR8aR8b-)m- N(R14)-, ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substitui- da com um ou mais R8a's; m e 1 a 3; Z e CN, C3-10 alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todos os quais podem ser opcionalmente substituidos com um ou mais R4，s, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 he- teroatomos selecionados de N, 0，e S; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10i -OR10, -OH, -OCF3, -SH,- SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9i -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - c(=0)nr9s(0)2R9, -s(0)2nr9c(=0)0r9, -s(o)2nr9c(=o)nr9r9， - C(=0)NFR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9i -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3l -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9,- S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio,- OC(=O)Ri0, -S(=O)Ri0, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8; Ra, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou Rea e Reb sao considerados juntamente com 0 carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a; Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que 0 referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)R14i -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14i -S(=0)R14i -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10i - NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a; R1O, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0’eS; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ -S(0)2NR14C(=0)0R14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14i -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)R14i -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8’ -NR14S(O2)R8 OU arilal- quila; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; Ri4a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NRI5RI5, -NR15R15,- S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0R15， -S(0)2NRi5C(=0)NR15Ri5, -C(=0)NR15S(0)2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15i -S(=0)Ri5, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8i -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e Ri5> a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicagao 1，em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4，s; x e -C(=0)0h, -C(=0)NR9R9i ou tetrazolila; W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R8a's; m e 1 a 2; Ze CN, C3-10 alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todos os quais podem ser opcionalmente substituidos com um ou mais R4's, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 he- teroatomos selecionados de N, O, e S; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH,- SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10i -OC(=O)R10, -S(=0)Rio,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9l - S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9,- S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C(=O)R10,- OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R1。’ -O-S(O)2Ri0, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Rsb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN1 -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a; Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que 0 referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a'S； R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14，-OCF3, -OR10, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NRI4S(0)2Rio, -S(O)2NR14C(=O)OR10， -S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NRi4S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)R14i -S(=0)R14i -S(O)2R14 ’ -OS(O)2R14, -NRi4C(=O)ORi0i - NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a； Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilaiquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilaiquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S(0)2NR14C(=0)0R14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NR14S(0)2CF3’ -C(=0)Ri4i -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilai- quila; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilaiquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilaiquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri4a； Ri4a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0RI5, -OCF3I -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15RI5, -NR15R15,- S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(0)2NRi5C(=0)0R15, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)R15i -NRi5C(=0)R15, -0C(=0)R15i -S(=0)Ri5, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilaiquila.
5. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 hetero^tomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou 5 mais R4's; X e -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, ou tetrazolila; W e inexistente, (-CR8aF^b-)m, (-CR8aR8b)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R8a's; m e 1 a 2; Ze cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos seleciona- dos de N, O, e S; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR1。’ -OH, -OCF3, -SH,- SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)RIO, -OC(=O)R10, -S(=O)R10,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haioalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3l -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9)- S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NFR9S(0)2CF3，-C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10i - OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a; Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, aIcoxi1 cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a'S； Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14i -0C(=0)R14i -S(=0)R14i -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10i - NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14R14, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rioa; Rio. a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0’eS; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- c(=0)0r14, -ocf3, -or14, -oh, -sh, -sr14, -c(=0)nr14ri4, -nr14ru,- S(O)2NR14R14, -NRi4S(O)2CF3l -C(=0)NR14S(0)2R14, -S(0)2NR14C(=0)0R14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NR14S(0)2CF3’ -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0c(=0)ri4, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilal- quila; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; Rua, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15,- S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15’ -S(0)2NR15C(=0)0R15, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NRi5S(0)2CF3, -C(=0)R15i -NR15C(=O)R15, -0C(=0)R15i -S(=0)R15, -S(O)2R15, -NRi5C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 ou arilal- quila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
6. Composto de acordo com a reivindica^ao 1，em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, ou tetrazolila; W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R8a's; m e 1 a 2; Ze arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's, e a hete- rociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, eS; com a condi^ao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z1 sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, alquinila，cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH,- SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10,- S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila podem ser opcional- mente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1-NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH1 -SH1 -SR10, -C(=0)NR9R9i -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NFR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0FR9,- S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3) -C(=O)R10, -NR9C(=O)Ri0,- OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; R8a, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; R8bl a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga's; ou Rea e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a; Rg, a cad a ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, aIcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, halo, =0，-NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(O)NR14R14, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14i -S(=0)R14i -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10i - NR14S(O2)R8, -C(=0)Rio, -0C(=0)NR14R14, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rioa； R1O, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heterociclila ou hete- rociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a，e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, eS; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14,- S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ -S(0)2NR14C(=0)0R14’ -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3，-C(=0)R14i -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Rh, -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilal- quila; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; Rua, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH1 -SH1 -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NR15R15,- S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NRi5S(0)2Ri5, -S(0)2NR15C(=0)0RI5, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15i -S(=0)Ri5, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8，-NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, ou tetrazolila; W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, -(CR8aReb)m-O- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R8a's; m e 1 a 2; Z e arila, arilalquila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4’s, e a heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; com a condigao de que W e Z1 ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, alquenila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2,- CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10,- C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9,- S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)R10, -NR9C(=0)RIO, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)Rs, em que a alquila, arila, alquenila, cicloalqui- la, ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5’s; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H,- C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9,- S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9,- S(0)2NFR9C(=0)NR9R9’ -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10,- OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou - NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rsa, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou R8a e R8b sao considerados juntamente com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 Rga; Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, aIcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila ou heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais Rsa's; Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14,- OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14,- nr14s(o)2cf3, -C(=0)NRi4S(0)2Rio, -s(o)2nr14c(=o)or10, - S(0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)R14i -NR14C(=0)Ri4,- 0C(=0)Ri4, -S(=0)R14i -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NRi4C(=O)ORi0,- NR14S(O2)R8, -C(=O)R10l -0C(=0)NR14Ri4, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalqui- la, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e hete- rociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a； R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, alquenila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalqui- la, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterocicli- Ialquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heteroci- clila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O1 e S; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14,- NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S(0)2NR14C(=0)0R14, S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NR14S(0)2CF3，-C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8 OU arilal- quila; Ru, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; Rua, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, _ NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S(0)2NR15C(=0)0R15, - S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)R15, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 OU arilal- quila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
8. Composto de acordo com a reivindicagao 1，em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4，s; X e -C(=0)0H, ou -C(=0)NR9R9; W e inexistente, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-0- ou alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R8a's; me 1 a2; Z e arila, arilalquila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais RVs, e a heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, 0，e S; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=〇)N FR9S(O)2FR9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9) -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)R10，-NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)Re, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5’s; R5’ a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -or10, -oh, -sh1 -sr10, -c(=0)nr9r9, -nr9r9l -s(o)2nr9r9, -nr9s(o)2cf3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, - c(=0)nr9s(0)2cf3, -c(=o)r10, -nr9c(=0)rio, -oc(=o)r10, -s(=o)ri0,- s(o)2r1。，-o-s(o)2Rio, -nr9c(=0)0r8 ou -nr9s(o2)r8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea> a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=〇)OH, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)R10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou Rea e Reb sao considerados juntamerite com ο carbono ao qual ambos estao Iigados para formar um anel de 3 a 7 membros, que pode op- cionalmente conter 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituido com O a 3 R9a; Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, aIcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, ou heterociclila, em que a alquila, ciclo- alquila, arila, arilalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 5 Rga, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos seleciona- dos de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O1 S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; Rga■ a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, halo, =0, -NH2, -CN1-NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -oh, -sh1 -sr14, -c(=0)nr14ri4, -nr14ru, -s(o)2nr14r14, -nr14s(o)2cf3,- c(=o)nr14s(o)2ri0, -s(o)2nri4c(=o)or10, -s(0)2nri4c(=0)nri4ri4,- c(=0)nr14s(0)2ri4, -c(=0)r14i -nr14c(=0)r14，-0c(=0)r14, -s(=0)r14,- S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10,- 0C(=0)NR14R14, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a； R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila po- dem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e hete- rociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14，-OCF3, -OR14,- oh, -sh, -sr14, -c(=0)nr14ri4, -NR14R14, -s(O)2NR14R14, -nr14s(o)2cf3,- c(=0)nr14s(0)2ri4, -s(0)2nri4c(=0)0ri4, -s(0)2nr14c(=0)nr14ri4,- c(=0)nr14s(0)2cf3, -c(=0)r14, -NR14C(=0)R14, -0c(=0)ri4, -s(=0)ri4,- S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 ou arilalquila; Ru, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila, em que a alquila, cicloalqui- la, arila ou arilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rua; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15,- OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15ri5, -NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3,- C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15，- C(=0)NR15S(0)2CF3, -C(=0)Ri5, -NRi5C(=0)R15, -0C(=0)R15i -S(=0)Ri5,- S(O)2R15, -NRi5C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila.
9. Composto de acordo com a reivindicagao 1，em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)0H, ou -C(=0)NR9R9; W e inexistente, (-CR8aF^b-)m ou (-CF^aR8b)m-0-; m e 1 a 2; Z e arila, arilalquila ou heterociclilalquila, todas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's, e a heterociclilalquila coritem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; com a condipao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH1 -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3l -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9， -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)R10, -NR9C(=0)RIO, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NRgC(=0)0R8 ou -NRgS(C^)Rs, em que a alquila, arila, cicloalquila, ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; Re, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(O)2N fR9C(=0) N FR9FR9, - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=O)RI0, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10, -S(=O)R10,- S(O)2Ri0, -O-S(O)2R1。’ -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila, arilalquila, ou heterociclila, em que a alquila, ciclo- alquila, arila, arilalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos seleciona- dos de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, halo, =O1 -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3,- C(=O)NR14S(O)2Ri0, -S(O)2NRi4C(=O)ORi0, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,- C(=0)NRi4S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14i - S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10,- 0C(=0)NR14R14, -NR14C(=0)NRi4Ri4 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila e heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri。a; R10, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila po- dem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e hete- rociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; Rioa, a cada ocorrencia, έ independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloaiquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14,- OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3,- C(=0)NRi4S(0)2Ri4, -S(0)2NR14C(=0)0R14, -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4,- C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14,- S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 OU arilalquila; Rh, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; Ri4a> a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloaiquilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3l -OR15,- OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15Ri5, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3,- C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(0)2NRi5C(=0)0Ri5, -S(0)2NR15C(=0)NR15Ri5,- C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15i -S(=0)R15i - S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 OU arilalquila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
10. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos sele- cionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R41S; X e -C(=0)0H, ou -C(=0)NR9R9; W e inexistente, (-CR8aReb-) m OU -(CR8aR8b)m"0-； m e 1 a 2; Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's; com a condigao de que W e Z1 ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociciila, halo, =O, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)R10, -NR9C(=O)RI0, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10’ -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8, em que a alquila, arila, cicloalquila, ou hete- rociciila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicii- la, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH,- SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, - c(=0)nr9s(0)2R9, -s(o)2nr9c(=o)or9, -s(o)2nr9c(=o)nr9r9， - C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10i -OC(=O)R10, -S(=O)R10,- S(O)2Rio, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociciila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Rsb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga，s; ou Rg1 a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila ou heterociciila, em que a alquila, cicloalquila, arila ou heterociciila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociciila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que 0 referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais Rga's； Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, halo, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH1 -SH, -SR14,- C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, - C(=O)NR14S(O)2RI0, -S(O)2NR14C(=O)OR10’ -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4,- C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14i -S(=0)Ri4,- S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NRI4C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10,- 0C(=0)NRi4R14, -NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterociclila podem ser opcionalmente substi- tuidas com O a 3 Ri0a； Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila po- dem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a heterociclila e hete- rociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; Rioa> a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, halo,- NH2, -CN1 -NO2l -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14,- C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, - C(=0)NR14S(0)2Ri4, -S(0)2NR14C(=0)0Ri4, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14,- C(O)NR14S(O)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14i -S(=0)R14,- S(O)2R14, -NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8 OU arilalquila; R14l a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila, ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri4a; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, halo,- NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0R15，-OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15,- C(=0)NRi5Ri5, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, - C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S(0)2NRi5C(=0)0Ri5, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15’ - C(=0)NR15S(0)2CF3’ -C(=0)Ri5, -NRi5C(=0)Ri5, -0C(=0)Ri5, -S(=O)R15,- S(O)2R15, -NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
11. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 14 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que pode ser opcionalmente substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9; We inexistente, (-CR8aR8b-)m ou -(CR8aReb)m-O-; m e 1 a 2; Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's; com a condigao de que W e Z1 ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9) -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NRgCi=(D)ORe ou -NR9S(〇2)R8’ em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais Re's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9’ -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=O)Ri0, -NR9C(=O)RI0, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- nr9c(=0)0r8 ou -NR9S(O2)R8; R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila ou arila; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R9a's; ou Rg, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, aIcoxi1 cicloalquila, arila ou heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -or10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14，- nr14r14, -s(o)2nr14r14, -nri4s(o)2cf3, -c(=0)nri4s(0)2rio,- s(o)2nri4c(=o)ori0, -s(0)2nr14c(=0)nr14r14，-c(=0)nr14s(0)2r14，- C(=0)R14i -NR14C(=0)R14i -0C(=0)R14i -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NRI4C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=0)RIO, -0C(=0)NR14R14, - NRi4C(=0)NRi4Ri4 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila e hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri0a； Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Rioa, e a heterociclila e heterociclilalquila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; Rioa. a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- c(=0)0h, -c(=0)0r14, -ocf3, -or14, -oh, -sh, -sr14, -c(=0)nri4Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14’ - S(0)2NR14C(=0)0Ri4, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NR14S(0)2CF3,- C(=0)R14, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)R14i -S(=0)Ru, -S(O)2R14,- NR14C(O)OR8, -NR14S(O2)R8 ou arilalquila; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R14a; Rua, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN1 -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5,- NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3l -C(=0)NRi5S(0)2Ri5,- S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S(0)2NRi5C(=0)NR15Ri5, -C(=0)NRi5S(0)2CF3,- C(=0)R15, -NR15C(=0)R15I -0C(=0)Ri5, -S(=0)R15I -S(O)2R15,- NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 OU arilalquila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
12. Compost。de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 12 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que e substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9； W e inexistente ou (-CRsaReb-)m； m e 1 a 2; Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z1 sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN1-NO2,- C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3l -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3,- c(=o)r10l -nr9c(=0)rio, -oc(=o)ri0, -s(=o)r10, -s(o)2r1。’ -o-s(o)2r10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)Re, em que a alquila, arila, cicloalquila, ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; Rs, a cad a ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3l -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(O)2NR9C(O)OR9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3,- C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 OU -NRgS(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila, arila ou hete- rociclila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio ou alqui- la; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN, -OR10 ou -C(=0)NR9R9, em que a alquila pode ser opcionalmente substituida com um ou mais Rga，s; ou Rg1 a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi, cicloalquila, arila ou heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 R9a, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a，S; R9a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN1 -NO2, -c(=0)0h, -c(=0)0ri4, -ocf3, -or10, -oh, -sh, -sr14, -c(=0)nr14r14,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -(^=(D)NR14S(O)2R1。’ - S(O)2NRI4C(=O)ORI0, -S(0)2nri4c(=0)NR14ri4, -C(=0)NR14S(0)2R14’ - C(=0)R14, -NR14C(=0)RI4, -0C(=0)R14I -S(=0)Ri4, -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)ORi0, -NR14S(O2)R8, -C(=0)Rio, _oc(=O)NR14R14， - NR14C(=0)NR14R14 ou arilalquila, em que a alquila, arila, cicloalquila e hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a; Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, arila, arilalquila ou heterociclila, em que a alquila, arila, arilalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a, e a hete- rociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecioriados de N, O, e S; Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4Ri4,- NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14 ’ - S(0)2NR14C(=0)0Ri4, -S(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NR14S(0)2CF3,- C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14i -0C(=0)R14i -S(=0)Ri4i -S(O)2R14,- NRi4C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8 ou arilalquila; R14, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila, em que a alquila, cicloalquila ou arila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 Ri4a; Ri4a’ a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5,- NR15R15, -S(O)2NR15Ri5, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2Ri5,- S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S(0)2NR15C(=0)NR15Ri5, -C(=0)NR15S(0)2CF3,- C(=0)R15, -NR15C(=0)R15I -0C(=0)RI5, -S(=0)R15I -S(O)2R15,- NR15C(=0)0R8, -NR15S(O2)R8 ou arilalquila; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, cicloalquila ou arila.
13. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que: A e um sistema de anel bi-，tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 12 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S1 S(O) e S(O)2, que e substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9； W e inexistente ou (-CR8aF^b-)m; m e 1; Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH, -OCF3, -SH1 -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NFR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NFR9S(O)2CF3， - C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(C^)Re, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9> -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=O)NFR9S(O)2CF3,- C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(O2)R8; Re, a cada ocorrencia, e independentemente alquila ou arila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio ou alqui- la; R8b, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH, halo, -CN ou -OR10, em que a alquila pode ser op- cionalmente substituida com um ou mais Rga's; ou Rg1 a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, aIcoxi, arila ou heterociclila, em que a alquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 5 Rga, e a heterociclila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de 0 a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH1 -SR14, -C(=0)NR14R14’ - NR14R14, -S(O)2NR14Ri4, -NRi4S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2RI0,- S(O)2NR14C(=O)ORi0i -S(0)2NR14C(=0)NR14R14’ -C(=0)NR14S(0)2Ri4,- C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14i -S(=0)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)ORi0, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -0C(=0)NR14Ri4, OU - NRi4C(=0)NR14Ri4’ em que a alquila, arila, cicloalquila e heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a； Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, arila ou heterociclila, em que a alquila, arila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a，e a heterociclila e heterociclilal- quila contem 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O, e S; Rioa> a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14’ - NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2R14，- S(0)2NRI4C(=0)0RI4, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3,- C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14i -S(=0)Ri4, -S(O)2R14,- NR14C(=0)0R8’ ou -NR14S(O2)R8; Ri4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmen- te substituidas com O a 3 Ri4a; R14a, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH1 -SR15, -C(=0)NR15Ri5,- NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15’ - S(0)2NR15C(=0)0R15, -S(0)2NR15C(=0)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3,- C(=0)R15, -NRI5C(=0)RI5, -0C(=0)R15, -S(=0)Ris, -S(O)2R15,- NR15C(=0)0R8i OU -NR15S(O2)R8; e R15，a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila ou arila.
14. Composto de acordo com a reivindicagao 1，em que: A e um sistema de anel bi-, tri- ou policiclico nao aromatico de 7 a 10 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroatomos selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, que e substituido com um ou mais R4's; X e -C(=0)NR9R9; W e inexistente ou (-CR8aReb-)m； m e 1; Z e arila ou arilalquila, ambas as quais podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R4's; com a condigao de que W e Z, ou quando W for inexistente, X e Z, sejam Iigados ao mesmo carbono no Anel A; R4, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=O)ORi0, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9,- NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9FR9， -C(=0)NR9S(0)2CF3, - C(=O)Ri0, -NR9C(=O)Ri0, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S(O)2R1。’ -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 ou -NR9S(C^)Re, em que a alquila, arila, cicloalquila ou hete- rociclila podem ser opcionalmente substituidas com um ou mais R5's; R5, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)ORI0, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9I -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, - S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NfR9fR9, -C(=0)NFR9S(0)2CF3，- C(=O)Ri0, -NR9C(=O)Ri0, -OC(=O)R10> -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10,- NR9C(=0)0R8 OU -NR9S(O2)R8; R8, a cada ocorrencia, e independentemente alquila ou arila; Rea, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio ou alqui- la; Reb, a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio,- C(=0)0H, alquila, -OH1 halo, -CN, ou -OR10; Rg1 a cada ocorrencia, e independentemente hidrogenio, alquila, alcoxi ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 5 R9a; ou dois Rg's juntamente com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados formam um sistema de anel ciclico nao saturado, saturado ou parcialmente saturado que contem de 2 a 10 atomos de carbono e de O a 4 heteroatomos adicionais selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, em que ο referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituido ou fundido com um ou mais R9a's; Rga, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -c(=0)0h, -c(=0)0ri4, -ocf3, -or10, -oh, -sh, -sr14, -c(=0)nr14r14,- nr14r14, -s(o)2nr14ri4, -nr14s(o)2cf3, -c(=0)nr14s(0)2rio,- S(O)2NR14C(=O)ORi0i -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2Ri4,- C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14i -S(O)2R14, -OS(O)2R14,- NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=0)Rio, -0C(=0)NR14R14, OU - NR14C(=0)NR14R14, em que a alquila, arila, cicloalquila e heterociclila podem ser opcionalmente substituidas com O a 3 R10a； Rio, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de al- quila ou arila, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmente substitui- das com O a 3 Ri0a； Rioa, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN, -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14,- NR14RH, -S(O)2NR14RI4, -NRI4S(O)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Ri4,- S(0)2NR14C(=0)0R14, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3,- C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14i -0C(=0)R14i -S(=0)Ri4, -S(O)2R14,- NR14C(=0)0R8, ou -NR14S(O2)R8; Ru, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio, alquila ou ariia, em que a alquila ou arila podem ser opcionalmen- te substituidas com O a 3 R14a; Rua, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, halo, -NH2, -CN1 -NO2,- C(=0)0H, -C(=0)0R15> -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NRi5Ri5,- NR15R15, -S(O)2NR15R15l -NR15S(O)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15,- S(0)2NR15C(=0)0R15’ -S(0)2NR15C(=0)NR15R15’ -C(=0)NR15S(0)2CF3,- C(=0)R15, -NR15C(=0)R15i -0C(=0)R15, -S(=0)R15i -S(O)2R15,- NR15C(=0)0R8, OU -NR15S(O2)R8; e R15, a cada ocorrencia, e independentemente selecionado de hi- drogenio ou alquila.
15. Composto selecionado do grupo de compostos apresenta- dos nos exemplos.
16. Composigao farmaceutica que compreende um composto de acordo com a reivindica^ao 1.
17. Composigao farmaceutica de acordo com a reivindicagao 16 tambem compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
18. Composigao farmaceutica de acordo com a reivindicagao 16 tambem compreendendo pelo menos um agente terapeutico adicional.
19. Metodo para tratamento, prevengao, ou redugao da pro- gressao de diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensao, comprometimento cognitivo, artrite reumatoide, osteoartrite, glaucoma, Do- enga de Cushing e Sindrome Metabolica, ο qual compreende administrar a um paciente mamifero com necessidade de tratamento uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivin- dicagao 1.
20. Processo para a preparagao de um composto de Formula Ih <formula>formula see original document page 226</formula> em que A, X, W e Z sao tais como definidos na reivindicagao 1，compreen- dendo a redugao de um composto racemico de Formula If ο If com uma redutase enzimatica, tal como uma cetorredutase, produzida por um microorganismo do grupo que consiste em Pichia, Hansenula, Candida ou Rhodotorula.
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