KR20090057038A - 시클릭 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 ⅰ형 억제제 - Google Patents

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시앙-양 예
제프리 에이. 로블
로날드 엘. 한슨
지웨이 구오
라메쉬 엔. 파텔
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제는 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제 치료가 필요한 질환의 치료, 예방 또는 진행 지연에 유용하다. 이러한 신규 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 염을 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112009017350571-PCT00263
(식 중, A, W, X 및 Z는 본원에서 정의된 바와 같음)
시클릭 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제, 글루코코르티코이드, 당뇨병, 비만증, 대사성 증후군

Description

시클릭 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 Ⅰ형 억제제{CYCLIC 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE I INHIBITORS}
스테로이드 호르몬 코르티솔은 여러 생리학적 과정의 핵심 조절제이다. 그러나, 쿠싱(Cushing) 질환에서 일어나는 것과 같은 과량의 코르티솔은 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 비만증 및 골다공증을 비롯한 심각한 대사 이상을 야기한다. 그러나, 이러한 질환을 가진 많은 환자는 혈장 코르티솔 수준의 유의한 증가를 나타내지 않는다. 혈장 코르티솔 이외에, 각각의 조직은 비활성 코르티손으로부터 활성 호르몬 코르티솔로의 동일계내 전환을 통해 그의 글루코코르티코이드 상태를 조절할 수 있다. 사실상, 일반적으로 코르티손의 높은 혈장 농도는 세포내 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 (11베타-HSD1)을 통해 코르티솔로 전환하기 위한 전구체의 신속한 공급을 제공한다.
11베타-HSD1은 효소의 단쇄 데히드로게나제 거대족의 구성원이다. 코르티손에서 코르티솔로의 전환을 촉매함으로써 11베타-HSD1은 그의 발현 및 활성 수준에 따라 세포내 글루코코르티코이드 상태를 제어한다. 이러한 방식으로 11베타-HSD1은 기관의 전체 대사 상태를 결정할 수 있다. 11베타-HSD1은 간에서 높은 수준으로 발현되고, 지방 조직, CNS, 췌장 및 뇌하수체를 비롯한 여러 대사 활성 조직에서 낮은 수준으로 발현된다. 간을 예로 들어, 높은 수준의 11베타-HSD1 활성은 글 루코스신합성 및 전체 글루코스 생성을 자극할 것으로 예상된다. 반대로, 11베타-HSD1 활성의 감소는 글루코스신합성을 하향조절하여, 보다 낮은 혈장 글루코스 수준을 얻을 것이다.
상기 가설을 지지하는 여러 연구가 수행되어 왔다. 예를 들어, 지방 조직에서만 정상 수준 2배의 11베타-HSD1을 발현하는 트랜스제닉 마우스는 복부 비만증, 고혈당증 및 인슐린 저항성을 나타낸다 (문헌 [H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, "A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome", Science, 294:2166-2170 (2001)]). 반대로, 11베타-HSD1 유전자가 상동 재조합에 의해 제거된 경우, 얻어진 마우스는 식이 유도 비만증 및 수반되는 글루코스 대사의 조절장애에 내성이 있다 (문헌 [N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, "Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice", Diabetes, 53:931-938 (2004)]). 또한, 11베타-HSD1의 특정 억제제를 사용한 비만증 및 당뇨병의 유전학적 마우스 모델 (ob/ob, db/db 및 KKAy 마우스)의 치료는 간으로부터의 글루코스 생산의 감소 및 인슐린 감수성의 전체 증가를 유발한다 (문헌 [P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, "Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains", Endocrinology, 144:4755-4762 (2003)]). 추가적으로, 11베타-HSD1의 억제제는 고 지방 식이 마우스에서 대사성 증후군 및 죽상동맥경화증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 바 있다 (문헌 [Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med., 202(4):517-527 (2002)]). 상기 연구에 일부 기초하여, 코르티솔 수준의 국소 조절이 이러한 모델 시스템에서의 대사성 질환에서 중요한 것으로 생각된다. 또한, 이러한 연구의 결과는 11베타-HSD1의 억제가 대사성 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 비만증 및 대사성 증후군의 치료에 대해 실행가능한 전략일 것이라는 점도 또한 시사한다.
이러한 생각에 대한 추가의 지지를 제공하는 것은 여러 예비 임상 연구의 결과이다. 예를 들어, 다수의 보고서는 비만인 개체로부터의 지방 조직이 상승된 수준의 11베타-HSD1 활성을 갖는 것으로 나타내고 있다. 또한, 11베타-HSD1 및 11베타-HSD2 (신장에서 코르티솔을 코르티손으로 전환시킴) 둘 모두를 억제하는 감초로부터 유래된 천연 생성물인 카르벤옥솔론에 대한 연구는 유망한 결과를 나타내고 있다. 2형 당뇨병을 가진 약간 과체중인 개체에서의 카르벤옥솔론에 대한 7일의 이중 맹검 위약 대조 교차 연구 결과, 상기 억제제로 치료한 환자는 간 글루코스 생성의 감소를 나타내지만 위약군은 이를 나타내지 않는 것으로 나타났다 (문헌 [R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88:285-291 (2003)]). 이러한 관찰은 간에서의 11베타-HSD1의 억제와 부합한다. 이러한 전임상 및 초기 임상 연구의 결과는, 11베타-HSD1의 효능있고 선택적인 억제제로 치료하는 것이 2형 당뇨병, 비만증 및 대사성 증후군을 앓는 환자에서 효능있는 요법이 될 것이라는 개념을 강하게 지지한다.
<발명의 개요>
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure 112009017350571-PCT00001
식 중, m, A, X, W 및 Z는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형과 관련된 여러 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병 관련 미세혈관 합병증, 당뇨병 관련 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사성 증후군 및 그의 구성 상태, 염증성 질환, 및 기타 질병의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 예방, 억제 또는 치료될 수 있는 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상처 치유, 죽상동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행), 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 관련 지방이영양증, 녹내장 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 쿠싱 질환, 알츠하이머병 및 골관절염을 들 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용한 제약 조성물, 및 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따라, 상기 및 이후에서 정의되는 바와 같은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물 (즉, 인간) 환자에게 투여한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 및 이후에서 정의되는 바와 같은 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공하며, 여기서 치료 유효량의, 화학식 I의 화합물과 화학식 I의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와의 조합물을 치료를 필요로 하는 포유동물 (즉, 인간) 환자에게 투여한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112009017350571-PCT00002
식 중,
A는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 20원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들은 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X는 -C(=O)OH, -C(=O)C(=O)OH, -C(=O)NR9R9, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHS(O)2R9이고;
W는 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-O-, (-CR8aR8b-)m-N(R14)-, C3-6 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 알케닐은 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m은 1 내지 3이고;
Z는 -CN, C3-10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두는 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z는, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z는 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8은 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b는 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a는 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a는 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬은 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a는 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -C(=NR15)NR15R15, -NHC(=NR15)NR15R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되되; 단,
(i) W가 존재하지 않고, Z가 페닐이고, X가 -C(=O)OH, 저급 알킬 또는 테트라졸릴인 경우, A는 바이시클로(2,2,1)헵타닐, 바이시클로(2,2,1)헵테닐, 바이시클로(2,2,2)옥타닐 또는 바이시클로(2,2,2)옥테닐이 아니고;
(ii) W가 존재하지 않고, Z가 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클릴이고, X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이며, R9가 수소 또는 저급 알킬인 경우, A는 8-아자바이시클로(3,2,1)옥타닐이 아니고;
(iii) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
Figure 112009017350571-PCT00003
(식 중, R은 임의 치환된 페닐임);
(iv) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
Figure 112009017350571-PCT00004
;
(v) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
Figure 112009017350571-PCT00005
;
(vi) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
Figure 112009017350571-PCT00006
;
(vii) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니다:
Figure 112009017350571-PCT00007
.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 20원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 6원 내지 15원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH, -C(=O)C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-O-, (-CR8aR8b-)m-N(R14)- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m이 1 내지 3이고;
Z가 CN, C3-10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 CN, C3-10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물이다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, -(CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m 또는 (-CR8aR8b)m-O-이고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m 또는 -(CR8aR8b)m-O-이고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
X가 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m 또는 -(CR8aR8b)m-O-이고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 12원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되고;
X가 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나 또는 (-CR8aR8b-)m이고;
m이 1 내지 2이고;
Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 12원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되고;
X가 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나 또는 (-CR8aR8b-)m이고;
m이 1이고;
Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN 또는 -OR10이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14 또는 -NR14C(=O)NR14R14로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8 또는 -NR14S(O2)R8로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8 또는 -NR15S(O2)R8로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 10원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되고;
X가 -C(=O)NR9R9이고;
W가 존재하지 않거나 또는 (-CR8aR8b-)m이고;
m이 1이고;
Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
R8이 각 경우 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
R8a가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN 또는 -OR10이고;
R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 또는 아릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14 또는 -NR14C(=O)NR14R14로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10이 각 경우 독립적으로 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8 또는 -NR14S(O2)R8로부터 선택되고;
R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8 또는 -NR15S(O2)R8로부터 선택되고;
R15가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 실시예에 예시된 화합물로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 단독으로, 또는 임의로 제약상 허용가능한 담체 및/또는 1종 이상의 다른 작용제와의 조합으로 이루어진 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 이를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 예방, 억제 또는 치료할 수 있는 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상처 치유, 죽상동맥경화증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 관련 지방이영양증, 녹내장, 류마티스성 관절염, 쿠싱 질환, 알츠하이머병 및 골관절염을 들 수 있다
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 이상지혈증, 고혈압, 인지 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 녹내장, 쿠싱 질환 및 대사성 증후군의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 손상의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골관절염의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사성 증후군의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예를 들어 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 쿠싱 질환의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 If의 라세미 화합물을 피치아(Pichia), 한세눌라(Hansenula), 칸디다(Candida) 또는 로도토룰라(Rhodotorula)로 이루어진 군으로부터의 미생물에 의해 생성된 효소성 환원효소, 예컨대 케토환원효소로 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009017350571-PCT00008
Figure 112009017350571-PCT00009
Figure 112009017350571-PCT00010
식 중, A, X, W 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, 피치아의 균주는 피치아 멤브라나파시엔즈(Pichia membranafaciens), 피치아 아노말라(Pichia anomala), 피치아 시페리이(Pichia ciferrii) 및 피치아 실비콜라(Pichia silvicola)이다. 또다른 실시양태에서, 한세눌라의 균주는 한세눌라 파비아니이(Hansenula fabianii) 또는 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha)이다. 추가 실시양태에서, 칸디다의 균주는 칸디다 유틸리스(Candida utilis) 또는 칸디다 보이디니(Candida boidini)이다. 추가 실시양태에서, 로도토룰라는 로도토룰라 글루티니스(Rhodotorula glutinis)이다.
또다른 실시양태에서,
화학식 If의 케톤 화합물을 미생물이 발효되는 배지에 투입하여, 동시에 형성된 효소가 라세미 화합물을 환원시키는 반응 혼합물을 형성하거나; 또는
미생물이 충분히 성장할 때까지 발효시키고, 효소를 이용해 화학식 If의 케톤 화합물을 환원시키는 미생물에 라세미 화합물을 투입함으로써
효소를 이용한 환원을 수행하는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 반응 혼합물에 첨가되는 화학식 If의 케톤 화합물의 양이 반응 혼합물 1 L 당 약 50 g 이하인, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 효소를 단리하고, 임의로 정제하는 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 화학식 If의 케톤 화합물을, 케톤 화합물과의 접촉 전에 미리 단리되고 임의로 정제된 효소와 반응시킴으로써 효소에 의한 환원을 수행하는 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 효소가 세포 추출물로부터 유래되는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 효소를 한세눌라 파비아니이로부터 수득한 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 효소는 한세눌라 파비아니이 균주 SC13894 (ATCC 58045)로부터 수득된다.
또다른 실시양태에서, 효소가 케톤 투입 중량에 기초하여 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 60 중량％를 초과하는 반응 수율을 제공하는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물을 95％ 초과의 거울상이성질체 과잉률로 제공하는 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 효소에 의한 환원이 약 5.0 내지 약 9.0의 pH에서 수행되는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 본 발명은
(a) (i) 피치아, 한세눌라, 칸디다 또는 로도토룰라로 이루어진 군으로부터 선택되는 미생물을 효소의 발현을 고려한 조건하에 성장 배지에 제공하거나, 또는
(ii) 재조합 발현을 위해 효소를 코딩하는 유전자를 숙주 미생물에 도입하고, 상기 숙주 미생물을 효소의 발현을 고려한 조건하에 성장 배지에 투입하고, 이를 성장시켜 효소를 발현시키고;
(b) 임의로, 상기 효소를 성장 배지로부터 추출하고;
(c) 임의로, 상기 효소를 정제하는 것을 포함하는, 화학식 If의 화합물로부터 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물을 제조하기 위한 효소의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 효소의 추출 방법이 미생물의 세포를 용해하고, 효소를 단리하는 것을 포함하는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물을 제조하기 위한 효소의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 효소의 정제 방법이 이온-교환, 소수성 및 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 포함하는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물을 제조하기 위한 효소의 제조 방법이 제공된다.
일 실시양태에서,
(a) (i) 미생물을 효소의 발현을 고려한 조건하에 성장 배지에 제공하거나, 또는
(ii) 재조합 발현을 위해 효소를 코딩하는 유전자를 숙주 미생물에 도입하고, 상기 숙주 미생물을 효소의 발현을 고려한 조건하에 성장 배지에 투입하고, 이를 성장시켜 효소를 발현시키고;
(b) 상기 효소를 화학식 If의 화합물과 반응시켜 목적 화합물을 생성하는, 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 If의 화합물을 NADP 또는 NADPH, 글루코스 데히드로게나제, 글루코스 및 케토환원효소와 반응시켜 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 Ih의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적 속성을 벗어나지 않는 한 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 나타낸 본 발명의 또다른 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가 실시양태를 기재하는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 임의의 요소를 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여 추가 실시양태를 기재할 수 있다.
정의
본원에서 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대, 라세미 형태의 분할 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체가 기재되어 있으며, 이는 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 명시하지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하이성질체 형태가 고려된다.
화학식 I의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체에 비해 우세한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 모든 입체화학이 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 필요한 경우, 라세미 물질의 분리는 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC, 또는 분할제, 예컨대 캄폰산 클로라이드를 이용한 분할에 의해 달성될 수 있다 (문헌 [Steven D. Young et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)]).
화학식 I의 화합물 및 그의 염이 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 점에서 이러한 모든 호변이성질체 형태가 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 고리 상의 임의의 1개 이상의 수소가 나타낸 군으로부터의 선택물로 대체되되, 단, 지정된 원자 또는 고리 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물이 얻어지는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상에서 2개 수소가 대체된다.
임의의 변수 (예를 들어, R4)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식 에서 1회 이상 존재하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 어느 기가 (R4)m (여기서, m은 0 내지 3임)으로 치환된 것으로 나타낸 경우, 상기 기는 3개 이하의 R4기로 임의 치환될 수 있으며, 각 경우에서의 R4는 R4의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 허용될 수 있다.
치환기에 대한 결합을 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하여 나타낸 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자와 결합할 수 있다. 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합하게 하는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기를 열거하는 경우, 상기 치환기는 이러한 치환기 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 허용될 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬"은 정상 쇄 내에 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 모두, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함할 뿐만 아니라, 이러한 기는 임의로 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로 (예를 들어, F, Br, Cl 또는 I) 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아 릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오를 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "알케닐"은 정상 쇄 내에 1 내지 6개 이중 결합을 포함하는, 정상 쇄 내 2 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예컨대 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등을 지칭하며, 이는 1 내지 4개 치환기, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및/또는 본원에 나타낸 임의의 알킬 치환기로 임의 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "알키닐"은 정상 쇄 내에 1개의 삼중 결합을 포함하는, 정상 쇄 내 2 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소, 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예컨대 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티 닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등을 지칭하며, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오, 및/또는 본원에 나타낸 임의의 알킬 치환기로 임의 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 알킬, 바이시클릭 알킬 (또는 바이시클로알킬) 및 트리시클릭 알킬을 비롯한 1 내지 10개의 고리, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 함유하며, 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 15개의 탄소, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소기를 포함하며, 이는 아릴에 대해 기재된 바와 같이 1 또는 2개의 방향족 고리와 융합될 수 있고, 그 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐,
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을 들 수 있으며, 이들 기 중 임의의 것은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오, 및/또는 알킬에 대한 치환기 중 임의의 것으로 임의 치환될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 알킬기가 2개의 상이한 탄소 원자에서 다른 기에 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌"기로 지칭되며, "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 알케닐기 및 상기 정의된 바와 같은 알키닐기가 각각 2개의 상이한 탄소 원자에서 부착을 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"로 지칭되며, "알케닐" 및 "알키닐"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하며, "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 특정수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 모두, 예를 들어 CF3을 포함한다 (예를 들어, -CvFw, 여기서 v = 1 내지 3 및 w = 1 내지 (2v+1)).
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 방향족기 (예컨대, 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸)를 지칭하며, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 1 내지 3개의 추가 고리 (예컨대, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리)를 임의 로 포함할 수 있고, 그 예로
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이 있으며, 이는 가능한 탄소 원자를 통해 1, 2 또는 3개의 치환기, 예를 들어 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 1 또는 2개의 치환기 (알킬, 아릴 또는 정의에서 언급된 임의의 다른 아릴 화합물임)로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술폰아미노카르보닐, 및/또는 본원에 나타낸 임의의 알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬로 치환될 수 있는 아미노를 지칭한다. 이들 치환기는 카르복실산 및/또는 R1기 또는 상기에 나타낸 바와 같은 R1에 대한 치환기 중 임의의 것으로 추가 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성할 수 있고, 이는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 임의 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "저급 알킬티오", "알킬티오", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "저급 알킬아미노", "알킬아미노", "아릴아미노" 또는 "아릴알킬아미노"는 질소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭계" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)이며, 탄소 원자, 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3원 내지 14원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이시클릭기를 포함한다. 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되어, 안정한 구조를 얻을 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 특별히 언급된 경우, 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭계" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 또는 7원 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미하며, 사실상 방향족이다.
헤테로사이클의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 1H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카 히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐을 들 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 헤테로사이클로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌린, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐 및 피리미디닐을 들 수 있다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
헤테로아릴의 예로는 1H-인다졸, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 인돌릴, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피라졸로트리아지닐, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 헤테로아릴의 예에는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로트리아지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐 및 테트라졸릴이 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 알킬쇄에 연결된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알케닐"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 상기 정의된 알킬쇄, 알킬렌 또는 알케닐렌에 연결된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시"는 -OH기를 지칭한다.
어구 "제약상 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된다. 제약상 허용가능한 염의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 광산 또는 유기산 염; 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 들 수 있다. 제약상 허용가능한 염에는, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염으로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모인산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 들 수 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또 는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그의 개시내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418, (1985)]에서 발견된다.
생체내에서 전환되어 생체 활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에서의 전구약물이다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"에는, 당업자들에게 알려진 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트 등의 생성 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시킴으로써 형성된 에스테르 및 카르보네이트가 포함된다.
전구약물의 다양한 형태는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다:
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상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여 99 중량％ 이상의 양으로 화학식 I 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물 I)을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 혼합물로서, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 R 치환기 중 임의의 하나를 포함한 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있고/거나 다형성을 나타낼 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화학식 I의 호변이성질체 형태도 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화로부터 생존하기에 충분히 강력한 화합물을 나타낸다는 것을 의미한다. 본 발명은 안정한 화합물을 포함한다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물의 단독량, 청구된 화합물의 조합물의 양, 또는 MIP-1α를 억제하는 데 효과적이거나 염증성 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 기타 활성 성분과 조합한 본 발명의 화합물의 양을 포함한다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 특히, 이러한 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉬우나, 아직 이를 가진 것으로는 진단되지 않은 경우의 포유동물에서 질환-상태의 발생 예방; (b) 질환-상태의 억제, 즉, 질환-상태의 발병 저지; 및/또는 (c) 질환-상태의 경감, 즉, 질환-상태의 퇴행 유발이 포함된다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 그의 설명, 뿐만 아니라 당업자들에 의해 이용될 수 있는 관련 문헌 절차에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 하기 및 작업 실시예에 나타나 있다.
Figure 112009017350571-PCT00014
반응식 I은 화학식 IB의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 케톤 중간체 II는 시판되거나, 문헌에 공지된 방법 또는 당 업계에 공지된 기타 방법에 의해 제조될 수 있다. 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합으로 통상 알려진 케톤 II와 멜드럼산(Meldrum's acid)의 반응은 촉매량의 피페리딘 (문헌 [Baty, J.D., Jones, G., Moore, C., J. Org. Chem., 34:3295-3302 (1969)]) 또는 분자체 (문헌 [Vogt, P.F., Molino, B.F., Robichaud, A.J., Synth. Commun., 31:679-684 (2001)])의 존재하에 무수 피리딘에서, 또는 CH2Cl2 중 TiCl4와의 탈수 축합을 통해 (문헌 [Brown, R.F.C., Coulston, K.J., Eastwood, F.W., Gatehouse, B.M., Guddatt, L.W., Luke, W., Pfenninger, M., Rainbow, I., Aust. J. Chem., 37:2509-2524 (1984)]) 수행될 수 있다. 이치환된 멜드럼산 알킬리덴 III을 알코올, 예컨대 에탄올 또는 메탄올로부터의 재결정화에 의해 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제할 수 있다. 친핵체, 예컨대 알킬 또는 아릴 그리나드 시약 (문헌 [Haslego, M.L., Smith, F.X., Synth. Commun., 10:421-427 (1980)]), 또는 다른 유기금속 시약의 1,4-공액 첨가는 실온 또는 40 ℃에서 Cu+ 염 (예컨대, CuBr, CuCN 등)의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 이소프로필리덴 말로네이트 IV를 100 내지 110 ℃의 습윤 유기 용매에서 탈보호 및 후속적으로 탈카르복실화하여 화합물 IB로 전환시킬 수 있다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc., 125:6054-6055 (2003)]). 별법으로, 광범위한 촉매, 예컨대 NH4OAc 또는 아미노산의 존재하에 케톤 II와 말로노니트릴의 크노에베나겔 축합으로 알킬리덴 III-B를 제공하고, 이를 재결정화 및/또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 용이하게 정제할 수 있다. 친핵체, 예컨대 알킬 또는 아릴 그리나드 시약의 1,4-공액 첨가를 0 ℃ 내지 실온에서 Cu+ 염의 부재하에 수행하여 첨가생성물 IV-B를 촉진하고, 이를 표준 니트릴 가수분해 및 후속적인 탈카르복실화를 통해 화합물 IB로 용이하게 전환시킬 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00015
반응식 II는 화학식 IB의 화합물로부터 화학식 IC의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)을 제조하는 방법을 기재하고 있다. IB를, 예를 들어 LAH 또는 디보란으로 환원시켜 수득한 알코올 V를 상응하는 메실레이트 또는 할로겐화물 VI으로 전환시킨 후, 염기성 조건하에 후속적으로 제거하여 올레핀 VII을 수득할 수 있다. C=C 결합의 산화적 분해 및 생성된 알데히드 VIII의 추가 산화 후, 화합물 IC를 수득할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00016
반응식 III은 화학식 ID의 화합물 (화학식 IC의 화합물의 하위집합, 여기서 A가 아다만탄 또는 치환된 아다만탄인 것으로 예시됨)의 제조 방법을 기재하고 있다. Z가 벤질, 치환된 벤질 또는 다른 헤테로아릴 메틸인 경우, 화합물 IX의 2가 음이온(dianion) (예를 들어, LiN(TMS)2 또는 LDA를 사용하여 생성됨)을 알킬 할로겐화물 Z-X로 직접 알킬화하여 ID를 수득한다. 별법으로, 화합물 IX를 상응하는 에스테르 IX-B로 전환시키고, IX-B를 IX-C로 α-알킬화한 후, 에스테르 가수분해하여 화합물 ID를 제공함으로써 화합물 ID를 합성할 수 있다. Z가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 다른 방향족 기인 경우, 케톤 X를 친핵체, 예컨대 유기리튬 시약 (ZCH2Li) 또는 그리나드 시약 (ZCH2Mg할로겐화물)과 반응시켜 3급 알코올 XI을 수득하고, 이를 산-촉매된 재정렬을 통해 알데히드 XII로 전환시킬 수 있다. 알데히드 XII를 추가 산화하여 화합물 ID를 수득한다.
Figure 112009017350571-PCT00017
반응식 IV는 화학식 IF 및 IF'의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 알데히드 VIII (합성에 대해서는 반응식 II 참조)을 트리에틸 포스포릴 아세테이트와 반응시켜 α,β-불포화 에스테르 XIII을 수득하고, 이를 금속-촉매된 수소화 (예를 들어, H2의 존재하에 Pd/C 또는 Pt)에 의해 에스테르 XIV로 후속 전환시킬 수 있다. 염기성 조건에서 에스테르의 가수분해로 카르복실산 IF'를 수득한다. 별법으로, XIII을 가수분해하여 상응하는 산 IF를 바로 제공할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00018
카르복실산을 α-케토산으로 전환하기 위한 많은 방법이 있다 (문헌 (a) [Kovacs, L., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 112:471 (1993)]; (b) [Cooper, A., Chem. Rev., 83:321 (1983)] 참조). 반응식 V는 화학식 IG의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)을 제조하기 위한 카르보닐 합성 단위체로서 (시아노메틸렌)포스포란을 사용하는 방법을 예시한다. 문헌에 공지되거나 당업계에 알려진 다른 방법을 또한 이용할 수 있다. 카르복실산 XV (반응식 I 내지 IV 참조)를 커플링 시약, 예컨대 EDCI의 존재하에 (시아노메틸렌)트리페닐포스포란과 반응시켜 시아노 케토 포스포란 XVI을 형성할 수 있고, 이를 산화 분해하여 α-케토 에스테르 XVII을 형성할 수 있다. 에스테르 XVII의 추가 가수분해로 화합물 IG를 수득한다 (문헌 [Wasserman, H., J. Org. Chem., 59:4364 (1994)]).
Figure 112009017350571-PCT00019
반응식 VI은 화학식 IH의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 케톤 II를 그리나드 시약 ZMgX 또는 유기리튬과 반응시켜 3급 알코올 XVIII을 수득한다. 알릴 할로겐화물을 사용한 O-알릴화를 환류 조건에서 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 수행하여 XIX를 수득할 수 있고, 이를 C=C 결합의 산화 분해를 통해 IH로 추가 전환시킬 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00020
반응식 VII은 화학식 IJ, 화학식 XX 및 화학식 IK의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 카르복실산 XV를 염기, 예컨대 LDA/DMPU로 처리하여 수득한 엔올레이트 음이온을 다양한 친전자성 히드록실화제, 예컨대 산소 (문헌 [Wassermann, H.H. et al., Tetrahedron Lett., 1731 (1975)]), 과산화몰리브덴-피리딘-헥사메틸포스포르아미드 (문헌 [Vedejs, E., J. Am. Chem. Soc., 96:5944 (1974)]), 2-술포닐옥사지리딘 (문헌 [Davis, F.A. et al., J. Org. Chem., 49:3243 (1984)]), 디벤질 퍼옥시디카르보네이트 (문헌 [Gore, M.P., Vederas, J.C., J. Org. Chem., 51:3700 (1986)]) 및 비스(트리메틸실릴)퍼옥시드(TMSOOTMS) (문헌 [Pohmakotr, M., Winotai, C., Synthetic Communications, 18:2141-2146 (1988)])와 반응시켜 화합물 IJ를 형성할 수 있다. 한편, 엔올레이트 음이온을 클로로메틸 벤질 에테르와 반응시켜 XX을 수득한다. 벤질기의 분해 후, 산 IK를 수득할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00021
반응식 VIII은 용이하게 이용가능한 물질 XXI (XXI의 합성에 대해서는 반응식 I 내지 III 참조)로부터 화학식 IL의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 아세트산 중 BBr3 또는 HBr을 이용한 XXI (R = OMe인 경우)의 탈메틸화로 수득한 페놀 XXII를 상응하는 술포닐 할로겐화물 또는 술폰산 무수물로 처리하여 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트) 또는 노나플레이트 XXIII으로 전환시킬 수 있다. TfO 또는 NfO의 -CN으로의 후속적인 치환을 전이 금속, 예컨대 팔라듐(0) 또는 니켈(0)로 촉매하여 화합물 IL을 수득할 수 있다. 화합물 XXIII은 또한 문헌에 널리 공지된 Pd 또는 Ni 촉매된 커플링 조건을 통해 다양한 R4기를 혼입하는 데 유용할 수 있다. 별법으로, 아릴 할로겐화물 XXI (R = 할로인 경우)을 전이 금속, 예컨대 Cu(I), Pd, Co, Ni에 의해 촉매된 직접적인 친핵성 치환을 통해 상응하는 니트릴 IL로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Ellis, G.P., Romney-Alexander, T.M., Chem. Rev., 87:779-794 (1987), Arvela, R., Leadbeater, N.E., J. Org. Chem., 68:9122-9125 (2003)]).
Figure 112009017350571-PCT00022
반응식 IX는 화학식 IM의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 페놀 XXII (반응식 VIII 참조)의 알킬화를 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 수행하여 XXIV를 형성할 수 있다. 에스테르의 가수분해 후, IM을 수득할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00023
반응식 X는 화학식 IO의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합, A가 아다만탄인 경우)의 제조 방법을 기재하고 있다. 화합물 XXV (합성에 대해서는 반응식 I 내지 III 참조)의 산화는 디메틸디옥시란, 과망간산칼륨, 제1철-분자 산소 등과 같은 다양한 산화 조건하에 수행될 수 있다. 생성물 및 그의 수율은 반응 조건에 따라 좌우된다. 이들 생성물을 정제용 HPLC로 분리할 수 있고, 이들의 구조를 2D NMR 기술로 충분히 명료하게 할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00024
반응식 XI은 화학식 IP의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합, A가 아다만탄을 나타내는 경우)의 제조 방법을 기재하고 있다. 화합물 IP는 반응식 I, II 및 III을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00025
반응식 XII는 화학식 IQa 및 IQb의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합, A가 아다만탄을 나타내는 경우)의 제조 방법을 기재하고 있다. 케톤 XXIX (반응식 X 및 XI 참조)를 환원제, 예컨대 NaBH4, LiBH4 또는 환원효소, 또는 다른 친핵체, 예컨대 유기마그네슘 할로겐화물 또는 유기리튬과 반응시켜 화합물 IQa를 형성한다. 한편, 케톤 XXIX를 염기성 조건하에 TOSMIC와 반응시켜 IQb를 수득한다.
Figure 112009017350571-PCT00026
반응식 XIII은 화학식 IR의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합, A가 아다만탄을 나타내는 경우)의 제조 방법을 기재하고 있다. 화합물 IP 및 IO (합성에 대해서는 반응식 IX 참조)를 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 알킬 할로겐화물과 반응시켜 O-알킬화 생성물을 형성할 수 있고, 이를 가수분해하여 화합물 IR을 형성할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00027
반응식 XIV는 화학식 IS의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 산 XXV (반응식 I 내지 III 참조)를 다양한 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 삼염화인, 또는 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트 등을 사용하여 상응하는 아실 할로겐화물로 전환시킬 수 있다. 아실 할로겐화물을 수산화암모늄과 반응시켜 아미드 XXX을 형성하고, 이를 탈수 시약, 예컨대 아세트산 무수물, 아실 할로겐화물, POCl3, 클로로포르메이트 등으로 처리하여 니트릴 XXXI로 추가 전환시킬 수 있다. 니트릴 XXXI을 아지드, 예컨대 나트륨 아지드, Me3SnN3 등과 반응시켜 테트라졸 IS를 형성할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00028
반응식 XV는 화학식 IT의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위 집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 산 XXV를 다양한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 카르보디이미드 유형 시약 (DCC, EDAC, DIC 등), 이미다졸륨 유형 시약 (CDI, CBMIT, BOI, CMBI 등), 포스포늄 유형 시약 (예컨대 BOP, PyBOP 등), 우로늄 유형 시약 (HBTU, TBTU 등)의 존재하에 아민 HNR9R9 또는 그의 염과 용이하게 반응시켜 아미드 IT를 형성할 수 있다. 별법으로, 산 XXV를 아실 클로라이드 XXXII로 전환시키고, 이를 염기, 예컨대 i-Pr2NEt, Et3N의 존재하에 아민 HNR9R9와 반응시켜 화합물 IT를 형성할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00029
반응식 XVI은 화학식 IU의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 산 XXV를 다양한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDAC의 존재하에 술폰아미드 H2NSO2R9와 용이하게 반응시켜 아실 술폰아미드 IU를 형성할 수 있다.
Figure 112009017350571-PCT00030
반응식 XVII은 화학식 IW의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위집합)의 제조 방법을 기재하고 있다. 상기 반응식에서 다양한 시클릭 아민, 예컨대 화합물 XXXV, XXXVII 및 XXXIX (이들 구조로만 한정되지는 않음)의 합성이 예시된다. 예를 들어, X'' = O인 경우, XXXIII을 이소시아네이트와 반응시켜 상응하는 카르바메이트를 형성할 수 있다. 별법으로, XXXIII을 포스겐과 반응시켜 상응하는 클로로 포르메이트로 전환시킨 후, 적절한 아민과 추가 반응시켜 카르바메이트로 전환시킬 수 있다. 한편, X'' = CO2 (카르복실산)인 경우, XXXV를 헤테로사이클, 예컨대 옥사졸, 옥사디아졸 등으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, XXXV를 니트릴로 전환시킨 후, 다른 헤테로사이클, 예컨대 테트라졸 등으로 전환시킬 수 있다. 반응식 XV에 기재된 프로토콜을 이용하여 산 XXV를 적절한 아민 XXXV 또는 XXXVII 또는 XXXIX와 반응시켜 화합물 IW를 합성할 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태의 일부를 보다 잘 예시하기 위한 것으로, 이를 제한하지 않는다.
일반
용어 HPLC는 하기 방법 중 하나를 이용하는 시마주(Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
방법 A: 조르박스(Zorbax) SB C18 4.6 X 75 mm 컬럼, 구배 용매 시스템: 8분 동안 50％ A:50％ B에서 0％ A:100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.2％ H3PO4, B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.2％ H3PO4); 2.5 ml/분 유속 및 2분 유지, 220 nm로 설정된 자외선 (UV) 검출기.
방법 B: 조르박스 SB C18 4.6 X 75 mm 컬럼, 구배 용매 시스템: 8분 동안 100％ A:0％ B에서 0％ A:100％ B (A = 90％ H2O/10％ MeOH + 0.2％ H3PO4, B = 90 ％ MeOH/10％ H2O + 0.2％ H3PO4); 2.5 ml/분 유속 및 2분 유지, 220 nm로 설정된 자외선 (UV) 검출기.
방법 C: 선파이어(Sunfire) 3.5 X 150 mm 컬럼, 구배 용매 시스템: 10분 동안 90％ A:10％ B에서 0％ A:100％ B (A = 95％ H2O/5％ MeCN + 0.05％ TFA, B = 95％ MeCN/5％ H2O + 0.05％ TFA), 2.5 ml/분 유속 및 5분 유지, 220 nm로 설정된 자외선 (UV) 검출기.
용어 정제용 HPLC는 용매 A (10％ MeOH/90％H2O/0.2％TFA) 및 용매 B (90％ MeOH/10％H2O/0.2％ TFA)의 혼합물을 사용하는 자동화된 시마주 HPLC 시스템을 지칭한다. 정제용 컬럼을 YMC 또는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 5 ㎛ 수지 또는 동등물로 패키징하였다.
약어
하기 약어를 실시예 및 본원의 다른 부분에서 사용하였다.
Ph = 페닐
Bn = 벤질
i-Bu = 이소-부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
Bn = 벤질
Bu = 부틸
Cbz = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤족시 또는 벤질옥시카르보닐
BOI = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-4,5-디히드로-1,3-디메틸-1H-이미다졸륨
BOP = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CBMIT = 1,1'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨)트리플레이트
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
CMBI = 2-클로로-1,3-디메틸-1H-벤즈이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트
DCC = 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIC = 1,3-디이소프로필카르보디이미드
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아세틸아미드
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMPU = N,N'-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EDC/ EDCI/ EDAC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필])-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
HBTU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사-플루오로포스페이트(1-)3-옥시드
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
HRMS = 고 해상도 질량 스펙트럼
LAH = 수소화리튬알루미늄
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LiN(TMS)2 = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
mCPBA = 3-클로로퍼옥시벤조산
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
Nf = 노나플루오로-1-부탄술포닐
Nf-F = 노나플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드
NMP = N-메틸피롤리돈
NBS = N-브로모숙신이미드
n-BuLi = n-부틸리튬
Pd/C = 탄소상 팔라듐
PtO2 = 산화백금
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SOCl2 = 티오닐 클로라이드
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TBTU = O-벤조트리아졸릴 테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트
Tf = 트리플루오로메탄술포닐
TMS = 트리메틸실릴
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TOSMIC = 토실메틸 이소시아나이드
equiv = 당량
min = 분
h 또는 hr = 시간
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT = 실온
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC Rt = HPLC 체류 시간
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석법
MS 또는 Mass Spec = 질량 분석법
NMR = 핵자기공명
실시예 1 및 2
각각, 2-(4'-플루오로페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아세트산 및 2-(4'-플루 오로페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-2-일-프로판디산
Figure 112009017350571-PCT00031
화합물 1A. 5-(2-아다만틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112009017350571-PCT00032
이 물질은 알드리치 컴퍼니(Aldrich Company)로부터 시판된다. 이는 또한 하기 절차를 이용하여 합성될 수 있다: 무수 피리딘 (10 mL) 중 2-아다만탄온 (1.5 g, 10 mmol), 멜드럼산 (1.73 g, 12 mmol) 및 촉매량의 피페리딘 (5 방울)의 용액을 아르곤하에 5일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용액을 빙수 (30 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 기간의 종결 시점에, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수 (15 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공에서 건조하여 화합물 1A (2.43 g, 88％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
화합물 1B. 2,2-디메틸-5-(2-(4'-플루오로페닐)트리시클로[3.3.1.13,7]데크-2-일)-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112009017350571-PCT00033
아르곤하 -2 ℃에서 건조 THF (10 mL) 중 브롬화구리(I) (1.14 g, 7.947 mmol)의 현탁액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (7.9 mL, 15.9 mmol, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 -2 ℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 화합물 1A (0.732 g, 2.649 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤하에 약 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액, 20 mL)로 켄칭한 후, CH2Cl2 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10％ EtOAc/n-헥산)를 통해 정제하여 화합물 1B (0.75 g, 76％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00034
실시예 1 및 2.
DMF-H2O 혼합물 (v/v 10:1) (1.3 mL) 중 화합물 1B (54.5 mg, 0.126 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 오일조 내에서 아르곤하 100 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 1 (25.3 mg, 60％ 수율) 및 2 (9.7 mg, 20％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009017350571-PCT00035
또다른 실험에서, DMF-H2O 혼합물 중 화합물 1B의 현탁액을 12시간 동안 오일조 내에서 아르곤하 110 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 상기 기재된 방식으로 실시예 1을 80％ 수율로 단리하였다.
실시예 3
2-(4-플루오로페닐)-2-아다만탄 카르복실산
Figure 112009017350571-PCT00036
화합물 3A.
Figure 112009017350571-PCT00037
THF (25 mL) 중 2-아다만탄 (5.0 g, 33 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 4-F-벤질마그네슘 브로마이드 (132 mL, 33 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭 하고, Et2O (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 3A (8.0 g, 93％)를 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (m/z) = 263 (M+H)+.
화합물 3B.
Figure 112009017350571-PCT00038
40 ℃에서 포름산 (32 mL) 중 화합물 3A (8.0 g, 30.7 mmol)의 교반 현탁액에 H2O2 (30％ 용액, 5.6 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 약 16시간 동안 오일조 내 40 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 미리 정해진 온도에 도달하면, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 10분 동안 교반한 후, Et2O (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-15％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 3B (1.15 g, 14％)를 밝은 황색 오일로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00039
실시예 3.
t-BuOH-H2O 혼합물 (2.3 mL, v/v 3:1) 중 화합물 3B (50 mg, 0.194 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (2.0 mL)의 용액에 NaH2PO4 (267.7 mg, 1.94 mmol) 및 이어서 아염소산나트륨 (131.6 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, Na2SO3 (수성)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 3 (21.2 mg, 40％)을 제공하였다. HPLC Rt (방법 A): 6.686분; HRMS (고 해상도 질량 스펙트럼): C17H18O2F에 대한 계산치: 273.1291, 실측치: 273.1298.
Figure 112009017350571-PCT00040
실시예 4
Figure 112009017350571-PCT00041
화합물 4A.
Figure 112009017350571-PCT00042
THF (2 mL) 중 NaH (86 mg, 2.15 mmol)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (481 mg, 2.15 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, THF (1.5 mL) 중 화합물 3B (170 mg, 0.65 mmol, 실시예 3 참조)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 건조하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-10％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 4A (100 mg, 46％)를 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (m/z) = 329 (M+H)+.
화합물 4B.
Figure 112009017350571-PCT00043
MeOH (2.0 mL) 중 화합물 4A (60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Pd/C 촉매 (12 mg, 20％)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 H2 벌룬으로 충전하였다. 이 시간 후, Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 용매를 증발시켜 화합물 4B (60 mg, 100％)를 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (m/z) = 331 (M+H)+.
실시예 4.
THF (1.0 mL) 중 화합물 4B (60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 포화 LiOH (1.0 mL, 수성)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교 반하고, 이 기간 동안 몇 방울의 MeOH를 첨가하였다. 3일의 기간의 종결 시점에, 1 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH = 2로 산성화하였다. 미리 정해진 pH에 도달하면, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발 건조하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 4 (5.8 mg, 10％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00044
실시예 5
2-벤질-2-아다만탄 카르복실산
Figure 112009017350571-PCT00045
아르곤하 -40 ℃에서 건조 THF (6 mL) 중 2-아다만탄 카르복실산 (114.5 mg, 0.635 mmol)의 교반 용액에 LDA (0.79 mL, 1.588 mmol) 및 이어서 DMPU (93 μL, 0.688 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 벤질 브로마이드 (83 μL, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 미리 정해진 온도에 도달하면, 수성 HCl (1 mL, 1 N)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조한 후 (Na2SO4), 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0.1％ HOAc를 포함한 CH2Cl2 중 2％ MeOH)를 통해 정제하여 소량의 조 생성물을 수득하였다. 상기 소량의 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 추가 정제하여 실시예 5 (29 mg, 17％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00046
실시예 6
2-(4-플루오로페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-히드록시메틸-2-아세트산
Figure 112009017350571-PCT00047
화합물 6A. 2-(4-플루오로페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-벤질옥시-2-아세트산
Figure 112009017350571-PCT00048
아르곤하 -40 ℃에서 건조 THF (1 mL) 중 실시예 2 (33 mg, 0.114 mmol)의 용액에 LDA (0.13 mL, 0.267 mmol) 및 이어서 DMPU (15.3 μL, 0.124 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 벤질 클로로메틸 에테르 (17.2 mL, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온한 후, 수성 HCl (1 mL, 1 N)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 6A (15 mg, 32％ 수율)를 백색 고체로 수득하였다. HRMS (고 해상도 질량 스펙트럼): C26H30O3F에 대한 계산치: 409.2179, 실측치: 409.2176.
Figure 112009017350571-PCT00049
실시예 6.
아르곤하에 EtOH (0.5 mL) 중 화합물 6A (12 mg, 0.029 mmol)의 용액에 10％ Pd/C 촉매 (5 mg)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 H2 벌룬으로 충전하였다. 이 시간 후, Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 필터 케이크를 EtOH로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 6 (3.2 mg, 34％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017350571-PCT00050
실시예 7
Figure 112009017350571-PCT00051
화합물 7A.
Figure 112009017350571-PCT00052
CH2Cl2 (4.0 mL) 중 실시예 1 (100 mg, 0.35 mmol), (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴 (137 mg, 0.45 mmol) 및 DMAP (55 mg, 0.45 mmol)의 용액에 EDC (86 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-30％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 7A (200 mg, 100％)를 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (m/z) = 572 (M+H)+.
화합물 7B.
Figure 112009017350571-PCT00053
-78 ℃에서 CH2Cl2/MeOH (3.5 mL/1.5 mL) 혼합물 중 화합물 7A (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에 밝은 청색이 나타날 때까지 (약 10분) O3 기체를 버블링하였다. 미리 정해진 색상이 나타나면, 약 10분 동안 반응 혼합물에 아르곤 기체를 공급하여 임의의 과량의 O3을 제거한 후, 몇 방울의 Me2S를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 미리 정해진 온도에 도달하면, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-15％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 7B (90 mg, 77％)를 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (m/z) = 331 (M+H)+.
실시예 7.
THF (1.0 mL) 중 화합물 7B (30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 포화 LiOH 용액 (1.0 mL, 수성)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이 기간의 종결 시점에, 1 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5 미만으로 산성화하였다. 미리 정해진 pH에 도달하면, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 7 (14.4 mg, 50％ 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00054
실시예 8
Figure 112009017350571-PCT00055
화합물 8A. 2-(4-플루오로페닐)-2-아다만탄올
Figure 112009017350571-PCT00056
실온에서 THF (10 mL) 중 2-아다만탄온 (1.214 g, 8.081 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (4.45 mL, 8.89 mmol, Et2O 중 2.0 M)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 65 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NH4Cl (포화 수용액, 10 mL)로 켄칭한 후, Et2O (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 화합물 8A (1.59 g, 80％)를 밝은 황색 고체로 수득하였다.
화합물 8B. 2-알릴옥시-2-(4-플루오로페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸
Figure 112009017350571-PCT00057
THF (6 mL) 중 NaH (44 mg, 1.741 mmol, 95％) 및 화합물 8A (306 mg, 1.244 mmol)의 현탁액을 30분 동안 65 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 알릴 브로마이드 (0.155 mL, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 HPLC로 분석한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 묽은 HCl (수성)로 켄칭한 후, CH2Cl2 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 5％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 8B (0.217 g, 61％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009017350571-PCT00058
화합물 8C.
Figure 112009017350571-PCT00059
-78 ℃에서 CH2Cl2 (7.5 mL) 중 화합물 8B (0.217 g, 0.757 mmol)의 잘 교반된 용액에 오존 (O2 중 약 5％)을 버블링하였다. 담청색이 나타난 후, 기체 유동을 중지하고, Me2S (6 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이 시간 후, 용매를 감소된 진공하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 5％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 8C (46 mg, 21％ 수율)를 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00060
실시예 8.
화합물 8C 및 다른 적절한 시약을 사용하여 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 실시예 8을 제조하였다.
Figure 112009017350571-PCT00061
실시예 9
2-(3'-시아노페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아세트산
Figure 112009017350571-PCT00062
화합물 9A. 2-(3'-히드록시페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아세트산
Figure 112009017350571-PCT00063
아르곤하 -78 ℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 2-(3'-메톡시페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아세트산 (199 mg, 0.667 mmol, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 용액에 BBr3 (1.33 mL, 1.33 mmol, CH2Cl2 중 1 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 조심스럽게 실온으로 가온한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성 1 mL)으로 켄칭한 후, 용매를 증발 건조하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 9A (152.7 mg, 80％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00064
화합물 9B.
Figure 112009017350571-PCT00065
-10 ℃에서 DMF (1.2 mL) 중 화합물 9A (30 mg, 0.105 mmol)의 용액에 Et3N (45 μL, 0.325 mmol) 및 이어서 Nf-F (40 μL, 0.2199 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이 시간 후, 용매를 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 9B (51 mg, 86％ 수율)를 백색 고체로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 567.0 (M-H)-.
실시예 9.
아르곤하 무수 DMF (2 mL) 중 화합물 9B (51 mg, 0.09 mmol) 및 Zn(CN)2 (21.1 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (20.8 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 85 ℃ 오일조 내에서 8시간 동안 교반하였다. 이 기간의 종결 시점에, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 9 (7.3 mg, 27％ 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017350571-PCT00066
실시예 10
Figure 112009017350571-PCT00067
THF (1 mL) 중 화합물 9A (24 mg, 0.084 mmol), K2CO3 (24.8 mg, 0.251 mmol) 및 에틸 요오도아세테이트 (20 μL, 0.168 mmol)의 혼합물을 아르곤하 3시간 동안 환류하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N HCl (수성)을 사용하여 pH = 3으로 중화한 후, EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발 건조한 후, THF (1 mL) 및 포화 LiOH (수성, 0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 교반하면서 70 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, 1 N HCl (수성)을 사용하여 혼합물을 pH = 1로 중화한 후, EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발 건조하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 10 (7.8 mg, 27％ 수율)을 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00068
실시예 11 내지 16
Figure 112009017350571-PCT00069
물 (3.2 mL) 중 수산화칼륨 (106.6 mg, 1.618 mmol)의 용액에 KMnO4 (290 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조에서 가온한 후 (약 50 ℃), 실시예 1 (460 mg, 1.618 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 KMnO4가 모두 소비될 때까지 (약 1.5시간) 교반하면서 적당한 환류 온도로 가온하였다. KMnO4가 완전히 소비된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 6 N HCl (수성)로 산성화하였다. (갈색이 모두 백색이 될 때까지) 메타중아황산나트륨을 첨가하여 MnO2를 제거하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 정제용 HPLC하여 실시예 11 내지 16을 제공하였다. 일부 실시예 1 출발 물질이 또한 회수되었다 (260 mg, 백색 고체).
실시예 11 (45.6 mg, 백색 고체, 출발 물질의 회수에 기초한 수율 21.6％).
Figure 112009017350571-PCT00070
실시예 12 (70.5 mg, 백색 고체, 출발 물질의 회수에 기초한 수율 33.4％).
Figure 112009017350571-PCT00071
실시예 13 (10 mg, 백색 고체, 출발 물질의 회수에 기초한 수율 4.7％).
Figure 112009017350571-PCT00072
실시예 14 (15 mg, 백색 고체, 출발 물질의 회수에 기초한 수율 7.1％). HRMS (ESI): C18H18O3F에 대한 계산치: 301.1240, 실측치: 301.1231.
실시예 15 (15 mg, 백색 고체, 출발 물질의 회수에 기초한 수율 7.1％).
Figure 112009017350571-PCT00073
실시예 16 (3 mg, 백색 고체) LC/MS (m/z) = 319.3 (M-H)-.
실시예 17
Figure 112009017350571-PCT00074
무수 THF (2 mL) 중 NaH (21 mg, 0.831 mmol, 95％)의 현탁액에 실시예 12 (25.8 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 아르곤하에 환류 온도로 가열한 후, 요오도메탄 (0.1 mL)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 THF (1 mL) 및 포화 LiOH (0.5 mL, 수성)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 교반하면서 67 ℃로 가열하였다. 이 기간의 종결 시점에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화한 후, EtOAc-MeOH 용액 (8:2, v/v) (5 X 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 증발 건조하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 17 (15.2 mg, 56％ 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00075
실시예 18
Figure 112009017350571-PCT00076
아르곤하 실온에서 건조 THF (1.0 mL) 중 실시예 13 (14.4 mg, 0.047 mmol)의 교반 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.4 mL, 0.56 mmol, THF 중 1.4 M)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 65 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 18 (7.2 mg, 48％ 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00077
실시예 19
2-(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)아다만틴
Figure 112009017350571-PCT00078
화합물 19A. 2-(4-플루오로페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아세트아미드
Figure 112009017350571-PCT00079
0 ℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 1 (120 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (71 μL, 0.5 mmol) 및 이어서 i-부틸 클로로포르메이트 (57 μL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 기간의 종결 시점에, NH4OH (2.0 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이 시간 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 화합물 19A (150 mg, 100％)를 담황색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00080
화합물 19B.
Figure 112009017350571-PCT00081
피리딘 (2.5 mL) 중 화합물 19A (150 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 MsCl (316 μL, 4.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭 한 후, EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-10％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 19B (90 mg, 83％)를 백색 고체로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 270 (M+H)+.
실시예 19.
톨루엔 (3.0 mL) 중 화합물 19B (80 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 아지도트리메틸주석 (103 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 100 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 19 (7.6 mg, 8.3％ 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009017350571-PCT00082
실시예 20
2-(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)아다만탄
Figure 112009017350571-PCT00083
화합물 20A.
Figure 112009017350571-PCT00084
아세트산 (45 mL) 중 화합물 3B (400 mg, 1.55 mmol), 아세트산나트륨 (500 mg) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (400 mg)의 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 이 기간의 종결 시점에, 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (3 mL)에 용해한 후, CH2Cl2 (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 세척하고 (포화 NaHCO3 수용액), MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 화합물 20A (360 mg, 85％ 수율)를 밝은 황색 오일로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 274 (M+H)+.
화합물 20B. 2-(4-플루오로페닐)-2-시아노아다만탄
Figure 112009017350571-PCT00085
아세트산 무수물 (8.0 mL) 중 화합물 20A (360 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 이 시간 후, MeOH (8 mL) 및 몇 방울의 진한 H2SO4를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2O (20 mL)로 희 석하고, Et2O (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-10％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 20B (110 mg, 33％)를 밝은 황색 오일로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 256 (M+H)+.
실시예 20.
톨루엔 (3.0 mL) 중 화합물 20B (110 mg, 0.43 mmol) 및 아지도트리메틸주석 (205 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 이 기간의 종결 시점에, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 20 (10 mg, 7.8％ 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00086
실시예 21
Figure 112009017350571-PCT00087
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 실시예 1 (30 mg, 0.1 mmol), EDAC (28 mg, 0.15 mmol), HOBT (20 mg, 0.15 mmol) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (16 mg, 0.15 mmol)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (20 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였 다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 21 (15 mg, 43％ 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00088
실시예 22
Figure 112009017350571-PCT00089
실시예 1 (50 mg, 0.17 mmol), EDCI (42 mg, 0.22 mmol), DMAP (27 mg, 0.22 mmol) 및 메탄술폰아미드 (21 mg, 0.22 mmol)를 CH2Cl2 (1.5 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 22를 백색 고체로 제공하였다 (54 mg, 67％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00090
실시예 23
2-(9-(4-플루오로페닐)-3-히드록시바이시클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(3-히드록시아제 티딘-1-일)에탄온
Figure 112009017350571-PCT00091
화합물 23A. 2,2-디메틸-5-(3-메틸렌바이시클로[3.3.1]노난-9-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112009017350571-PCT00092
실시예 1 및 2의 절차에 따라 3-메틸렌바이시클로[3.3.1]노난-9-온 (참조 문헌 [Buono, F., Tenaglia, A., J. Org. Chem., 65:3869-3874 (2000)]) 및 멜드럼산으로부터 화합물 23A를 제조할 수 있었다.
Figure 112009017350571-PCT00093
화합물 23B. 5-(9-(4-플루오로페닐)-3-메틸렌바이시클로[3.3.1]노난-9-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 및 그의 위치이성질체
Figure 112009017350571-PCT00094
아르곤하 -2 ℃에서 건조 THF (15 mL) 중 브롬화구리(I) (0.416 g, 2.90 mmol)의 현탁액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (6.4 mL, 6.37 mmol, THF 중 1.0 M)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 -2 ℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (15 mL) 중 화합물 23A (0.8 g, 2.90 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤하에 약 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이 기간의 종결 시점에, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액, 20 mL)로 켄칭한 후, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 화합물 23B 및 그의 위치이성질체를 황색 오일로 제공하였다.
화합물 23C. 2-(9-(4-플루오로페닐)-3-메틸렌바이시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트산 및 그의 위치이성질체 23D
Figure 112009017350571-PCT00095
DMF-H2O (5 mL, 10:1 v/v) 중 화합물 23B 및 그의 위치이성질체를 110 ℃ 오일조에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 밝은 황색 고체로서 23C (59 mg, 7.1％ 수율)와 백색 고체로서 그의 위치이성질체 23D (186 mg, 22.3％ 수율)를 함께 제공하였다. 23C의 1H NMR 결과, 약 32％의 위치이성질체 (상기에 도시한 구조)를 함유하는 것으로 제시되었다. 23D (23C의 위치이성질체):
Figure 112009017350571-PCT00096
화합물 23E. 2-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소바이시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트산
Figure 112009017350571-PCT00097
-78 ℃에서 MeOH (3 mL) 및 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 23C (59 mg, 0.205 mmol)의 용액의 청색이 10분 동안 지속될 때까지 O3/O2를 버블링하였다. 질소 기체를 상기 용액에 버블링하여 과량의 O3을 제거하였다. 이어서, 2 mL의 Me2S를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 23E를 백색 고체로 수득하였다 (21 mg, 35％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00098
화합물 23F. 2-((3s,9s)-9-(4-플루오로페닐)-3-히드록시바이시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트산
Figure 112009017350571-PCT00099
질소하 -78 ℃에서 건조 THF (0.7 mL) 중 화합물 23E (20 mg, 0.069 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(L-selectride) (0.17 mL, THF 중 1 M, 0.17 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 5시간 동안, 이어서 -20 ℃에서 밤새 교반하였다. 20 μL의 H2O2 (30％ 수성)로 켄칭하고, HOAc (30 μL)로 산성화하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 23F를 백색 고체로 수득하였다 (16 mg, 80％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00100
실시예 23.
CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 23F (17 mg, 0.058 mmol), 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (9.6 mg, 0.087 mmol), EDAC (16.7 mg, 0.087 mmol), HOBt (11.8 mg, 0.087 mmol)의 현탁액에 i-Pr2NEt (15.2 μL, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 23을 백색 고체로 수득하였다 (11 mg, 54％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00101
실시예 24
Figure 112009017350571-PCT00102
화합물 24A.
Figure 112009017350571-PCT00103
L-셀렉트라이드 환원 (실시예 23에 기재된 절차 참조)에 따라 화합물 23D의 오존분해를 통해 화합물 24A를 합성하였다. 수율 34％ (2단계).
Figure 112009017350571-PCT00104
화합물 24B. 메틸 2-(9-(4-플루오로페닐)-3-히드록시바이시클로[3.3.1]노난-9-일)아세테이트
Figure 112009017350571-PCT00105
0 ℃에서 KOH (수성, 5.0 g의 KOH 및 7.6 mL의 H2O로부터 제조됨) 및 Et2O (8 mL)의 용액에 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (MNNG, 460 mg)을 한 번에 첨가하였다. 에테르 층이 황색으로 변하였다. 5분 후, 플라스크를 -78 ℃로 냉각하였다. 상기 에테르 층의 황색이 10분 동안 유지될 때까지 이를 0 ℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 24A (89.6 mg, 0.307 mmol)의 용액에 적가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 45％ EtOAc)에서 정제하여 화합물 24B를 백색 고체로 제공하였다 (93 mg, 99％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00106
화합물 24C.
Figure 112009017350571-PCT00107
시클로헥산 (2.5 mL) 중 화합물 24B (46.5 mg, 0.152 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 (IBD, 58.7 mg, 0.182 mmol) 및 요오드 (38.6 mg, 0.152 mmol)를 100 W 일반 백열 전구의 조사하에 4시간 동안 50-65 ℃로 가열하였다. 아황산나트륨 (포화 수성, 4 mL)의 용액을 첨가하여 과량의 I2를 제거하였다. Et2O (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조하였다. 벤젠 (3 mL) 중 잔류물 및 Bu3SnH (0.1 mL)를 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 제거하였다. 생성된 잔 류물을 THF (0.5 mL) 및 LiOH (포화 수성, 0.5 mL) 내 70 ℃에서 밤새 가열하였다. HOAc (0.4 mL)를 사용하여 산성화한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 24C를 백색 고체로 수득하였다 (20 mg, 45％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00108
실시예 24.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 24B 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 24를 합성하였다. 수율: 59％.
Figure 112009017350571-PCT00109
실시예 25
Figure 112009017350571-PCT00110
화합물 25A 및 25B.
Figure 112009017350571-PCT00111
건조 CH2Cl2 (870 mL) 중 2,6-아다만탄디온 (9.5 g, 57.85 mmol), 에틸렌 글리콜 (3.22 mL) 및 TsOH 일수화물 (1.099 g, 5.785 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 300 g ISCO 카트리지, n-헥산 중 25％ EtOAc)를 통해 정제하여 백색 고체로서 화합물 25A (8.688 g, 72％ 수율)와 백색 고체로서 화합물 25B (1.868 g, 12.8％ 수율)를 함께 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00112
화합물 25C.
Figure 112009017350571-PCT00113
실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 25A 및 멜드럼산으로부터 화합물 25C를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00114
화합물 25D.
Figure 112009017350571-PCT00115
실시예 1에 기재된 절차에 따라 화합물 25C 및 4-플루오로페닐 마그네슘 브 로마이드로부터 화합물 25D를 합성하였다. 수율 87％.
Figure 112009017350571-PCT00116
화합물 25E.
Figure 112009017350571-PCT00117
실시예 1에 기재된 절차에 따라 110 ℃의 DMF-H2O에서의 탈카르복실화를 통해 화합물 25D로부터 화합물 25E를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00118
화합물 25F.
Figure 112009017350571-PCT00119
70％ 아세톤-물 (1.2 mL) 중 화합물 25E (73.7 mg, 0.213 mmol) 및 TsOH 일수화물 (4.81 mg, 0.025 mmol)의 용액을 50 ℃ 오일조에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 25F를 백색 고체로 제공하였다 (49.4 mg, 77％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00120
화합물 25G.
Figure 112009017350571-PCT00121
THF (0.5 mL) 중 화합물 25F (20 mg, 0.066 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (25 mg, 0.66 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HOAc (0.1 mL)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 25G를 백색 고체로 제공하였다 (17 mg, 84％ 수율). HPLC Rt (방법 A): 2.260분; LC/MS (m/z) = 303 (M-H)-;
Figure 112009017350571-PCT00122
화합물 25H 및 25I.
Figure 112009017350571-PCT00123
라세미체 25G (2.0 g)를 키랄 SFC 정제 (키랄팩 AD-H, 250 X 30 mm ID; 5 μ m, 이동상: CO2/MeOH (70/30), 유속: 65 ml/분; UV 검출: 220 nm; 주입 부피: 메탄올 중 76 mg/ml 2 mL)하여 화합물 25H (체류 시간 = 15.2분) 및 화합물 25I (체류 시간 = 6.1분)를 제공하였다. HPLC Rt (방법 A): 2.260분; LC/MS (m/z) = 303 (M-H)-; 25H 및 25I의 NMR 스펙트럼은 25G의 스펙트럼과 동일하였다.
25H: [α]D = +30.6o (c = 3.6 mg/mL, 피리딘, t = 25.5 ℃). 키랄 분석 HPLC: 키랄팩 AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm, 실온, 이동상: CO2/MeOH/ (80/20), 유속: 2 ml/분, UV 검출: 220 nm, 체류 시간 (분): 6.4. e.e > 99.9％.
25I: [α]D = -26.5o (c = 3.34 mg/mL, 피리딘, t = 25.5 ℃). 키랄 분석 HPLC: 키랄팩 AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm, 실온, 이동상: CO2/MeOH/ (80/20), 유속: 2 ml/분, UV 검출: 220 nm, 체류 시간 (분): 3.3. e.e > 99.9％.
별법으로, 화합물 25H 및 25I를 다음의 효소 전환에 따라 제조할 수 있다.
케토환원효소의 스크리닝
50 mM 인산칼륨 완충액 pH 7, 0.1 M KCl, 0.5 mM 디티오트레이톨, 5 mg/mL NADPH 테트라나트륨 염 (6 mM) 및 화합물 25F (1 mg/mL, 3.307 mM)를 함유하는 용액 1 mL를 약 1 내지 5 mg의 케토환원효소 (바이오카탈리틱스사(Biocatalytics Inc.)로부터 이용가능함)를 함유하는 미세분리(microfuge) 튜브 또는 24-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 상기 용액을 28 ℃에서 15 내지 17시간 동안 인큐베이션한 후, HPLC로 분석하였다. 가장 거울상이성질체 선택적인 환원을 제공한 효소를 하 기 표 25A에 나타내었다.
Figure 112009017350571-PCT00124
화합물 25F의 환원에 대한 효모 균주의 스크리닝
화합물 25F의 환원에 대해 스크리닝하기 위해 F7 매질 (1％ 맥아 추출물, 1％ 효모 추출물, 0.1％ 펩톤, 및 pH 7로 조정된 2％ 덱스트로스) 2 mL를 69개의 동결된 효모 배양물 (20％ 글리세롤을 포함한 0.1 mL 브로쓰)을 함유하는 24-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 28 ℃ 및 600 rpm에서 21시간 동안 인큐베이션한 후, 메탄올에서 슬러리화된 100 mg/mL 화합물 25F 10 μL를 각 웰에 첨가하였다. 48시간 동안 인큐베이션을 계속한 후, 상기에 기재된 바와 같이 HPLC 분석하였다. 가장 거울상이성질체 선택적인 환원을 제공한 효소를 하기 표 25B에 나타내었다.
Figure 112009017350571-PCT00125
화합물 25F의 화합물 25H로의 효소적 전환
0.1 M 인산칼륨 완충액 pH 8, 0.1 M KCl, 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM NADP, 글루코스 데하이드로게나제 (35 mg, 아마노(Amano)로부터 1540 U), 글루코스 (3.5 g, 1.389 mmol), 케토환원효소 KRED-102 (70 mg, 바이오카탈리틱스로부터 511 U) 및 화합물 25F (700 mg, 0.165 mmol)를 함유하는 350 mL 반응 혼합물을 28 ℃에서 인큐베이션하였다. 17시간 후 HPLC 분석 결과, 화합물 25F가 남아있지 않았다.
이어서, 5 M H2SO4 (4.75 g)를 사용하여 반응 혼합물 (350 mL, pH 7.56)을 pH 3.0으로 산성화하고, 에틸아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 상을 100 mL의 15％ NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 2시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여액의 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 실온의 진공 오븐에서 밤새 추가 건조하여 745 mg의 조 화합물 25H (수율 108％, AP 94, e.e. 96.1％)를 수득하였다.
케톤 화합물 25F의 화합물 25I로의 효소적 전환
케토환원효소의 스크리닝
50 mM 인산칼륨 완충액 pH 7, 0.1 M KCl, 0.5 mM 디티오트레이톨, 5 mg/mL NADPH 테트라나트륨 염 (6 mM) 및 화합물 25F (1 mg/mL, 3.307 mM)를 함유하는 용액 1 mL를 약 1 내지 5 mg의 케토환원효소 (바이오카탈리틱스사로부터 이용가능함)를 함유하는 미세분리 튜브 또는 24-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 상기 용액을 28 ℃에서 15 내지 17시간 동안 인큐베이션한 후, HPLC로 분석하였다. 가장 거울상이성질체 선택적인 환원을 제공한 효소를 하기 표 25C에 나타내었다.
Figure 112009017350571-PCT00126
화합물 25F의 화합물 25I로의 환원에 대한 효모 균주의 스크리닝
상기 기재된 바와 유사한 방식으로 화합물 25F의 환원에 대해 효모 균주를 스크리닝하였다. 가장 거울상이성질체 선택적인 환원을 제공한 효소를 하기 표 25D에 나타내었다.
Figure 112009017350571-PCT00127
실시예 25.
실시예 21의 절차에 따라 화합물 25H 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 25를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00128
키랄 분석 HPLC: 키랄팩 AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm, 실온, 이동상: CO2/MeOH/ (80/20), 유속: 2 ml/분, UV 검출: 220 nm, 체류 시간 (분): 10.64. e.e > 99.9％.
실시예 26
Figure 112009017350571-PCT00129
화합물 26A.
Figure 112009017350571-PCT00130
실시예 25에 기재된 절차에 따라 화합물 25C로부터 화합물 26A를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00131
키랄 분석 HPLC: 키랄팩 AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm, 실온, 이동상: CO2/MeOH/ (70/30), 유속: 3 ml/분, UV 검출:220 nm, 체류 시간 (분): 6.9. e.e > 99.9％.
실시예 26.
실시예 25에 기재된 절차에 따라 화합물 26A로부터 실시예 26을 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00132
실시예 27
Figure 112009017350571-PCT00133
화합물 27A.
Figure 112009017350571-PCT00134
칼륨 tert-부톡시드 (39.5 mg, 0.352 mmol)를 0 ℃ (빙수조)에서 1,2-디메톡시에탄 (403 μL) 중 화합물 25F (21.3 mg, 0.070 mmol), TOSMIC (19.26 mg, 0.099 mmol) 및 에탄올 (6.89 μL)의 잘 교반되고 수분-보호된 현탁액에 조금씩 나누어서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 37 ℃ 오일조에 두고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS 결과, 반응이 완료되었다. 반응물을 HOAc (0.1 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해하고, 정제용 HPLC (페노메넥스 AXIA 5μ C18 30 x 100 mm, 유속: 40 mL, 용매 A: 0.1％ TFA를 갖는 90％ H2O 및 10％ MeOH, 용매 B: 0.1％ TFA를 갖는 90％ MeOH 및 10％ H2O. 0％에서 100％ B 12분 구배, 15분에 정지, 생성물 체류 시간 = 11.146분)를 통해 정제하여 화합물 27A를 백색 고체로 제공하였다 (14.6 mg, 66％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00135
실시예 27.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 27A 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 27을 합성하였다. 수율: 62.3％.
Figure 112009017350571-PCT00136
실시예 28
Figure 112009017350571-PCT00137
화합물 28A. tert-부틸 3-(2H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112009017350571-PCT00138
건조 톨루엔 (13 mL) 중 tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트 (493.8 mg, 2.713 mmol) 및 아지도트리메틸주석 (920 mg, 4.34 mmol)을 밀봉 튜브에 두고, 100 ℃ 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 28A를 밝은 황색 오일 (474 mg, 77.6％ 수율)로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00139
화합물 28B 및 위치이성질체 28C.
Figure 112009017350571-PCT00140
아세톤 (4 mL) 중 화합물 28A (0.474 mg, 2.107 mmol) 및 K2CO3 (291 mg, 2.107 mmol)을 아르곤하에 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 메틸 요오다이드 (138 μL, 2.21 mmol)를 투입하였다. 생성된 혼합물을 또다른 6시간 동안 환류 온도로 가열하였다. EtOAc (10 mL)를 냉각 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, EtOAc (3 X 5 mL)로 세정하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40-60％ EtOAc/n-헥산)를 통해 정제하여 무색 오일로서 화합물 28B (228 mg, 45.3％ 수율)와 무색 오일로서 화합물 28C (131 mg, 26％ 수율)를 함께 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00141
화합물 28D.
Figure 112009017350571-PCT00142
MeOH (8.5 mL) 중 화합물 28B (228 mg, 0.954 mmol)의 용액에 디옥산 (3.3 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 28D를 밝은 황색 고체로 수득하였다 (198 mg, 100％ 수율).
실시예 28.
실시예 26에 기재된 절차에 따라 화합물 28D 및 상응하는 카르복실산 26A로부터 실시예 28을 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00143
실시예 29
Figure 112009017350571-PCT00144
화합물 29A.
Figure 112009017350571-PCT00145
실시예 25에 기재된 절차에 따라 화합물 25C로부터 화합물 29A를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00146
화합물 29B.
Figure 112009017350571-PCT00147
화합물 29A (56 mg, 0.175 mmol), 브롬화니켈(II) (275 mg, 1.257 mmol), 시안화나트륨 (25.7 mg, 0.524 mmol) 및 시안화아연 (36.5 mg, 0.311 mmol)을 아르곤 분위기하에 마이크로파 바이알에 두었다. NMP (14 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 40분 동안 200 ℃로 가열하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 29B를 밝은 갈색 오일로 제공하였다 (35 mg, 60.7％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00148
실시예 29.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 29B 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 29를 합성하였다. 수율: 64.8％
Figure 112009017350571-PCT00149
실시예 30
Figure 112009017350571-PCT00150
화합물 30A.
Figure 112009017350571-PCT00151
아르곤하 -78 ℃에서 건조 THF (5 mL) 중 화합물 25C (0.278 g, 0.831 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.97 mL, 2.91 mmol, THF 중 3.0 M 용액)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. NH4Cl (포화 수성, 10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 백색 고체를 수득하였다. DMF-H2O (5 mL, 10:1 v/v) 중 상기 고체의 현탁액을 110 ℃ 오일조에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 30A를 백색 고체로 제공하였다 (120 mg, 54.3％ 2단계).
화합물 30B.
Figure 112009017350571-PCT00152
실시예 25에 기재된 절차에 따라 화합물 30A로부터 화합물 30B를 합성하였다. 수율: 2단계 동안 69％.
Figure 112009017350571-PCT00153
화합물 30C.
Figure 112009017350571-PCT00154
0 ℃에서 건조 DMF (10 mL) 중 NaH (114 mg, 95％, 4.51 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (724.7 mg, 4.1 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 오일조에서 1시간 동안 가열하였다. 실온에서 상기 혼합물에 6-클로로니코티노니트릴 (638 mg, 4.51 mmol)을 첨가하였다. 오일조내 40 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 혼합물을 밤새 실온으로 냉각하였다. 물 (50 mL)로 켄칭한 후, EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 25-30％ EtOAc/n-헥산)를 통해 정제하여 화합물 30C를 백색 고체로 제공하였다 (1.0 g, 88.6％).
Figure 112009017350571-PCT00155
화합물 30D.
Figure 112009017350571-PCT00156
실시예 28에 기재된 절차에 따라 화합물 30C로부터 화합물 30D를 합성하였다. LC/MS (m/z) = 176 (M+H)+.
실시예 30.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 30B 및 30D로부터 실시예 30을 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00157
실시예 31
Figure 112009017350571-PCT00158
화합물 31A.
Figure 112009017350571-PCT00159
실시예 25에 기재된 절차에 따라 4-옥소-1-아다만탄카르복실산 및 멜드럼산으로부터 화합물 31A를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00160
화합물 31B 및 그의 위치이성질체 31C.
Figure 112009017350571-PCT00161
실시예 25에 기재된 절차를 이용하여 쿠프레이트 첨가 반응 및 탈가르복실화 반응을 통해 화합물 31A 및 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로부터 화합물 31B 및 그의 위치이성질체 31C를 합성하였다. 31B:31C의 비는 약 2.3:1이었다.
Figure 112009017350571-PCT00162
화합물 31D.
Figure 112009017350571-PCT00163
0 ℃에서 건조 CH2Cl2 중 화합물 31B (27.6 mg, 0.083 mmol), 2-(트리메틸실릴)에탄올 (10.3 mg, 0.087 mmol) 및 DMAP (15.2 mg, 0.125 mmol)의 용액에 EDAC (19.1 mg, 0.10 mmol) 및 이어서 i-Pr2NEt (17.4 μL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 31D를 백색 고체로 제공하였다 (25.3 mg, 70.4％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00164
화합물 31E.
Figure 112009017350571-PCT00165
건조 DMF (0.7 mL) 중 화합물 31D (24 mg, 0.0556 mmol), HOBt (11.3 mg, 0.0834 mmol), NH4Cl (6 mg, 0.111 mmol), EDAC (16 mg, 0.0834 mmol) 및 i-Pr2NEt (34 μL, 0.195 mmol)의 혼합물을 65 ℃ 오일조에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 31E를 백색 고체로 제공하였다 (22.8 mg, 95％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00166
화합물 31F.
Figure 112009017350571-PCT00167
실온에서 피리딘 (0.5 mL) 중 화합물 31E (22.8 mg, 0.0529 mmol)의 용액에 MsCl (16.4 mL, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 31F를 백색 고체로 제공하였다 (16.7 mg, 76.4％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00168
화합물 31G.
Figure 112009017350571-PCT00169
TBAF-HOAc (0.25 mL, 동일한 몰비의 THF 및 HOAc 중 1.0 M TBAF로부터 제조됨) 중 화합물 31F (16.7 mg, 0.040 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에 두고, 70 ℃ 오일조에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 31G를 백색 고체로 제공하였다 (10 mg, 79％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00170
실시예 31.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 31G 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 31을 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00171
실시예 32
Figure 112009017350571-PCT00172
화합물 32A.
Figure 112009017350571-PCT00173
실시예 31에 기재된 절차에 따라 화합물 31C로부터 화합물 32A를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00174
화합물 32B.
Figure 112009017350571-PCT00175
-15 ℃에서 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.7 g, 4.041 mmol) 및 포스겐 (2.2 mL, PhMe 중 1 M, 4.243 mmol)의 용액에 Et3N (0.62 mL, 4.445 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 조심스럽게 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. Et2O (15 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, Et2O (3 X 5 mL)로 세정하였다. 합한 유기층을 증발 건조하여 조질의 클로로포르메이트를 수득하였다. THF (5 mL) 및 Na2CO3 (4 mL, 포화 수성) 중 메틸 아민 (1.04 mL, 12.123 mmol, 40％ w/w 수성)의 혼합물에 상기 조질의 클로로포르메이트를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 35-40％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 32B를 백색 고체로 제공하였다 (0.656 g, 70.5％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00176
화합물 32C.
Figure 112009017350571-PCT00177
실시예 28에 기재된 절차에 따라 디옥산 중 4 M HCl에서의 Boc-탈보호를 통해 화합물 32B로부터 화합물 32C를 합성하였다.
실시예 32.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 32A 및 32C로부터 실시예 32를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00178
실시예 33
Figure 112009017350571-PCT00179
화합물 33A.
Figure 112009017350571-PCT00180
실시예 12 (30 mg, 0.10 mmol), 아세토니트릴 (0.073 mL) 및 진한 황산 (0.154 mL)의 혼합물을 45 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 얼음 (5 g)에 붓고, 실온으로 가온하였다. Et2O (2 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 정제용-HPLC를 통해 정제하여 화합물 33A를 백색 고체로 제공하였다 (11.0 mg, 33％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00181
실시예 33.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23에 기재된 절차 참조)을 통해 화합물 33A 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 33을 합성하였다.
실시예 34
Figure 112009017350571-PCT00183
화합물 34A. N'-아세틸-1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르보히드라지드
Figure 112009017350571-PCT00184
DMF (40 mL) 중 1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르복실산 (2.097 g, 7.845 mmol) 및 아세토히드라진 (0.967 g, 11.767 mmol)의 용액에 HOBt (1.59 g, 11.767 mmol) 및 EDAC (2.255 g, 11.767 mmol), 이어서 i-Pr2NEt (2.1 mL, 11.767 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 34A를 백색 고체로 제공하였다 (2.4 g, 95％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00185
화합물 34B.
Figure 112009017350571-PCT00186
아세토니트릴 (15 ml) 중 화합물 34A (760 mg, 2.350 mmol)의 용액에 i-Pr2NEt (2.372 ml, 13.58 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.091 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 헥사클로로에탄 (0.351 mL, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 먼저 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0-15％ EtOAc), 이어서 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 34B를 무색 오일로 제공하였다 (10 mg, 1.5％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00187
화합물 34C.
Figure 112009017350571-PCT00188
MeOH (2.0 mL) 중 화합물 34B (10 mg, 0.033 mmol)의 용액에 Pd/C (3.0 mg, 10％ 활성화)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기하 (벌룬) 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 화합물 34C를 무색 오일로 제공하였다 (12 mg). LC/MS (m/z) = 140 (M+H)+.
실시예 34.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23에 기재된 절차 참조)을 통해 화합물 26A 및 34C로부터 실시예 34를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00189
실시예 35
Figure 112009017350571-PCT00190
화합물 35A.
Figure 112009017350571-PCT00191
0 ℃에서 THF (10 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Et3N (102 mg, 2.0 mmol) 및 이어서 에틸 클로로포르메이트 (130 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2.0 ml) 중 2-히드라지닐피리딘의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 0-100％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 35A를 황색 오일로 제공하였다 (189 mg, 64％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00192
화합물 35B.
Figure 112009017350571-PCT00193
0 ℃에서 CH2Cl2/CCl4 (12.0 mL/6.0 mL) 중 화합물 35A의 용액에 i-Pr2NEt (838 mg, 6.5 mmol) 및 이어서 PEt3 (381 mg, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 0-100％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 35B를 황색 오일로 제공하였다 (158 mg).
Figure 112009017350571-PCT00194
화합물 35C.
Figure 112009017350571-PCT00195
실시예 28에 기재된 절차에 따라 디옥산 중 4 M HCl에서의 Boc-탈보호를 통해 화합물 35B로부터 화합물 35C를 합성하였다. LC/MS (m/z) = 175 (M+H)+.
실시예 35.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 26A 및 화합물 35C로부터 실시예 35를 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00196
실시예 36
Figure 112009017350571-PCT00197
화합물 36A. tert-부틸 3-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112009017350571-PCT00198
0 ℃에서 THF (3 mL) 중 1-Boc-3-(히드록실)아제티딘 (250 mg, 1.443 mmol)의 용액에 NaH (75 mg, 1.876 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안, 이어서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (191 mg, 1.443 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl (10 mL, 포화 수성)로 켄칭한 후, EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 0-70％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 36A를 무색 오일로 제공하였다 (100 mg, 25.7％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00199
화합물 36B. 2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 히드로클로라이드
Figure 112009017350571-PCT00200
실시예 28에 기재된 절차에 따라 디옥산 중 4 M HCl에서의 Boc-탈보호를 통해 화합물 36A로부터 화합물 36B를 합성하였다. LC/MS (m/z) =170 (M+H)+.
실시예 36.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 26A 및 화합물 36B로부터 실시예 36을 합성하였다.
Figure 112009017350571-PCT00201
실시예 37
Figure 112009017350571-PCT00202
화합물 37A.
Figure 112009017350571-PCT00203
실시예 5에 기재된 절차에 따라 직접적인 α-알킬화를 통해 2-아다만탄 카르복실산으로부터 화합물 37A를 합성하였다. 별법으로, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 126(11):3511-3520 (2004), Scheffer, John R.]에 기재된 단계적 절차에 따라 화합물 37A를 합성하였다. LC-MS (m/z) = 303 (M-H)-.
실시예 37.
SOCl2 (0.5 ml) 중 화합물 37A (15 mg, 0.05 mmol)를 Ar하 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 SOCl2를 감압하에 증발 제거하여 상응하는 산 클로라이드를 황색 오일로 제공하였다. CH2Cl2 (2.0 mL) 중 상기 산 클로라이드 용액에 Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 이어서 3-히드록시아제티딘 (8.0 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 37을 백색 고체로 제공하였다 (13 mg, 72％ 수율).
Figure 112009017350571-PCT00204
실시예 38
Figure 112009017350571-PCT00205
화합물 38A.
Figure 112009017350571-PCT00206
EtOH (110 mL) 중 화합물 25A (1.84 g, 8.84 mmol), 말로노니트릴 (0.561 mL, 8.84 mmol) 및 아세트산암모늄 (0.068 g, 0.884 mmol)의 혼합물을 아르곤하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산 중 0-60％ EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 38A (2.01 g, 89％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00207
화합물 38B.
Figure 112009017350571-PCT00208
아르곤하 -5 ℃의 THF (10 mL) 중 3-클로로벤질마그네슘 클로라이드 (7.02 mL, 1.756 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 화합물 38A (150 mg, 0.585 mmol)의 용액을 0 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 상기 온도에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 세척하고 (염수), 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 화합물 38B (200 mg, 0.522 mmol, 89％ 수율)를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00209
화합물 38C.
Figure 112009017350571-PCT00210
화합물 38B (160 mg, 0.418 mmol), KOH (258 mg, 4.60 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (2 mL)의 혼합물을 10 mL 밀봉 튜브 반응기에 두고, 205 ℃ 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 시트르산 (50 mL, 10％ w/v) 용액으로 희석하고, EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 세척하고 (염수), 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 이어서, 잔류물을 HCl (수성, 10 mL, 2.0 M) 및 THF (10 mL)로 희석하고, 60 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. THF를 농축하고, 남은 수성상을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 세척하고 (염수), 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 이어서, 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (47.4 mg, 1.25 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (구배 용매 시스템: 50％ A:50％ B에서 0％ A:100％ B; [A = 10％ MeOH/90％ H2O + 0.1％ TFA]; [B = 90％ MeOH/10％ H2O + 0.1％ TFA]; 220 nm에서 검출: 10분 구배; 페노메넥스 루나 AXIA 30 x 100 mm)를 통해 정제하여 화합물 38C (73 mg, 50％ 수율)를 회백색 고체로 제공하였다.
Figure 112009017350571-PCT00211
별법으로, 실시예 25에 기재된 단계적 절차에 따라 화합물 38C를 합성하였다.
실시예 38.
표준 펩티드 커플링 반응 (실시예 23의 절차 참조)을 통해 화합물 38C 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 38을 합성하였다. 38: 백색 고체; 수율 23％.
Figure 112009017350571-PCT00212
실시예 39 내지 386
실시예 1 내지 38에 기재된 절차, 반응식에 따라, 또는 당업계에 공지된 다른 유사한 방법에 의해 다른 적절한 시약을 사용하여 하기 표 1의 실시예 39 내지 386을 합성하였다. 표 1에 나타낸 구조에서, =O로 치환된 인접한 탄소 원자에 부착된 "-O"는 "-OH"기를 나타내는 데 사용된다. 유사하게, 표 1에 나타낸 구조에서, =O로 치환된 인접한 탄소 원자에 부착된 "N"은 "NH" 잔기를 나타내는 데 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 표 1에 나타낸 화합물은 라세미체, 비-키랄 또는 부분입체이성질체이다.
Figure 112009017350571-PCT00213
Figure 112009017350571-PCT00214
Figure 112009017350571-PCT00215
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11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 활성에 대한 분석
재조합 인간 11베타-HSD1의 시험관내 억제를 다음과 같이 측정하였다.
50 Ci/mmol의 특정 방사능을 갖는 [3H]-코르티손 (ART 743, Lot: 050906)은 아메리칸 라디오레이블드 케미칼즈사(American Radiolabeled Chemicals, Inc., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터; 코르티솔에 대한 모노클로랄 항체 (P01-9294M-P, Lot: L-28)는 이스트 코스트 바이오.(East Coast Bio., 미국 메인주 노스 버윅 소재)로부터; 단백질 A-이트륨 실리케이트, 유형-1, SPA 비드 NJ (등록상표) (RPN-143)는 아머삼 라이프사이언시즈(Amersham LifeSciences, 미국 뉴저지주 피스캣어웨이 소재)로부터; 384 웰-옵티플레이트384(Optiplate384, 등록상표) (#6007299)는 퍼킨엘머(PerkinElmer, 미국 메사추세츠주 보스톤 소재)로부터; DPBS, pH 7.4 (14040)는 기브코(GIBCO, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터; 카르벤옥솔론 (C4790)은 시그마(Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 얻었다.
전장 재조합 인간 11β-HSD-1 cDNA 및 인간 11β-HSD-2를 코딩하는 cDNA를 HEK 293 EBNA 세포에서 안정하게 발현시켰다. 상기 세포를 10％ FBS의 존재하에 MEM 비필수 아미노산, L-글루타민, 하이그로마이신 B (200 μg/ml) 및 G-418 (200 μg/ml)을 함유하는 DMEM (고 글루코스)에서 성장시켰다.
인간 11β-HSD-1 형질 감염된 HEK 293 EBNA 세포를 80％의 융합도로 성장시키고, 세포 펠렛을 정제 전에 -80 ℃에서 급속 동결 및 저장하였다. -80 ℃ 저장물로부터 세포 페이스트 40 g을 물에 해동한 후, 100 mL의 균질화 완충액 H (0.25 M 수크로스 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로체 #1836145, 50 ml 당 1정)을 함유하는 0.01 M 인산나트륨 pH 6.5)를 첨가하여 페이스트를 완전히 해동하였다. 세포 페이스트 현탁액을 20초 동안 폴리트론(Polytron)을 사용해 균질화하여 균질 혼합물을 생성하였다. 추가 완충액 H를 300 ml의 부피까지 첨가하고, 2개의 배치에서 N2-밤(bomb) (4 ℃)을 사용하여 500 psi에서 처리함으로써 세포를 파괴하여 개방하였다. 추출물을 750 X g에서 30분 동안 원심분리하였다. 상등액을 20,000 X g에서 30분 동안 원심분리하였다. 상등액을 105,000 X g에서 60분 동안 추가 원심분리하였다. 105,000 X g 펠렛을 완충액 H에 재현탁하고, 105,000 X g에서 60분 동안 원심분리하였다. 마이크로솜 펠렛을 튜브의 저부로부터 긁어내고, 프로테아제 억제제 (로체 #1836145, 50 ml 당 1정)를 함유하는 0.01 M 포스페이트 완충액, pH 6.5에 재현탁하였다. 필요시까지 분취액을 -80 ℃에서 저장하였다. BSA 표준을 이용한 바이오라드(BioRad) 방법으로 단백질 농도를 측정하였다.
화합물을 DMSO에 용해하여 10 mM 스톡 농도를 얻었다. 10 mM 스톡으로부터 화합물을 DMSO에 희석하여 소정의 농도를 달성하였다.
11β-HSD-1 SPA 효소 분석
384-웰 퍼킨 엘머 백색 플레이트에서 섬광근접분석으로 11β-HSD-1을 분석하였다. DMSO 중 화합물의 11 반-로그(half-log) 희석을 2벌 이용하여 화합물의 투여량 반응을 측정하였다. 각각의 웰에 DMSO 중 화합물 희석액 0.5 μl를 첨가하였다. 분석 완충액 15 μl (공시험의 경우) 또는 분석 완충액 내 인간 마이크로솜 15 μl를 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 최종 마이크로솜 단백질 농도는 1.1 μg/분석이었다. 이어서, 동일 플레이트 내에 2벌을 2열로 두었다. 3H-코르티손 (최종 농도 40 nM) 10 μl를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 스핀-다운하여 내용물을 혼합하고, 이를 웰 저부에 하강시켰다. 상기 플레이트를 4시간 동안 서서히 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 10 mM 카르벤올솔론 10 μl를 첨가하여 반응을 중지하였다. 이어서, 20 μl의 항-코르티솔 항체와 커플링된 이트륨 실리케이트 SPA 비드 0.5 mg을 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 한 번 더 스핀-다운하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 탑카운트(TopCount, 등록상표)에서 판독하였다 (1분/웰). 데이터 저장 및 계산을 위해 데이터를 툴셋(Tool Set)인 리드 이밸류에이션 인포매틱스 프로그램(Lead Evaluation informatics program)에 자동 업로드하였다. 커브 마스터 프로그램(Curve Master program)으로 그래프를 생성하였다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 분석으로 시험하여 하기 표 2에 나타낸 결과를 얻었다.
Figure 112009017350571-PCT00246
Figure 112009017350571-PCT00247
Figure 112009017350571-PCT00248
Figure 112009017350571-PCT00249
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Figure 112009017350571-PCT00251
Figure 112009017350571-PCT00252
Figure 112009017350571-PCT00253
재조합 인간 11베타-HSD1의 생체내 억제를 다음과 같이 측정하였다.
잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory, 미국 메인주 소재)로부터 수득한 식이 유도 비만 (DIO) 마우스를 사용하여 연구를 수행하였다. 이유(weaning) 직후, 마우스에게 60％ 지방 식이 (리서치 다이어츠(Research Diets) D12492)를 공급하고, 이를 24주 동안 유지하였다. 상기 마우스를 개별 거주시켰다. 모든 마우스를 물에 대한 자유로운 접근성과 함께 제어된 온도 (23 ℃) 및 조명 (오전 6시에서 오후 6시 사이 12시간 낮, 12시간 밤) 하에 거주시켰다. 상기 동물체에 이러한 식이를 유지하면서, 이들 마우스의 체중이 45 내지 55 g이 되는 30 내지 32주의 연령에서 실험용으로 사용하였다.
코르티코스테론을 생성하기 위해 마우스에 11-데히드로코르티코스테론 (DHC)을 투여한 기본 모델이 11β-HSD 활성의 임상 및 예비 임상 평가에 대한 문헌에 보고되어 있다. 본질적으로 DHC (스케랄로이즈사(Steraloids INC, 미국 로드아일랜드주 뉴포트 소재))를 마우스 체중 1 kg 당 7.5 ml의 부피 내 10 mg/kg의 농도로 비히클에 현탁하였다. 전형적인 연구의 경우, 비-절식 마우스의 체중을 측정하고, 체중이 통계학상 상이하지 않은 군 (n=6)으로 분류하였다. 상기 동물체를 0시간 샘플용으로 테일 크닉(tail knick)을 통해 출혈시킨 후, 비히클 또는 약물을 경구 투여하였다 (7.5 ml/kg). 비히클 또는 화합물을 투여한 지 60분 후, 마우스를 테일 팁(tail tip)을 통해 다시 출혈시키고, DHC 10 mg/kg을 경구 투여하였다 (7.5 ml/kg). 이어서, DHC를 투여한 지 30분, 60분 및 120분 후에 모든 동물체를 출혈시켰다. 각 시점마다 전혈 35 μl를 EDTA로 코팅된 마이크로베트 튜브 (사르스테트 튜브즈 마이크로베트(Sarstedt Tubes Microvette) CB 300/해마톨로지 포타슘(Haematology Potassium) EDTA # 16.444.300)에 수집하여 얼음에 보관하였다. 샘플을 4 ℃의 벡크만 쿨터(Beckman Coulter) 원심 분리기에서 10분 동안 2500 RPM으로 원심 분리하였다. 혈장을 분리 및 수집하고, 코르티코스테론 분석을 평가할 수 있을 때까지 -20 ℃에서 즉시 동결하였다.
EIA (IDS AC-14F1)를 사용하여 혈장 코르티코스테론 측정하였다. 샘플을 -30분 (또는 -60분) 및 0 시점에 대해서는 (1:2), 및 30분, 60분 및 120분의 시점에 대해서는 (1:10)으로 측정하였다. 그래프패드(Graphpad)를 이용하여 AUC를 계산하고, 0 시점을 기준선으로 이용하였다. 시그마스타트를 이용하여 일원 ANOVA를 계산하였다. 던넷(Dunnett)을 이용한 사후검증을 통해 0.05 미만인 p값을 이용하여 통계적 유의성을 결정하였다.
화합물의 현탁액에 대해 사용된 비히클은 물 중 0.5％ 메토셀, 0.1％ 트윈 80이었다. 메토셀 셀룰로스 (M-0262)는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 트윈 80 (274364)은 시그마-알드치리로부터 구입하였다. 평가된 연구 및 화합물에 따라 화합물을 0.1 내지 300 mg/kg의 최종 투여량에서 7.5 ml/kg 부피로 투여하였다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 분석으로 시험하여 하기 표 3에 나타낸 결과를 얻었다.
실시예 투여량 억제％
25 30 mpK 74
26 30 mpK 57
217 30 mpK 67
242 30 mpK 65
유용성 및 조합물
A. 유용성
본 발명의 화합물은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 억제제로서 활성을 가지며, 이에 따라 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 활성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 억제를 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 글루코코르티코이드 생성의 억제 또는 조절에 사용될 수 있으며, 이에 의해 코르티손 또는 코르티솔 생성을 방해 또는 조절할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병 관련 미세혈관 합병증, 당뇨병 관련 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사성 증후군 및 그의 구성 상태, 염증성 질환, 및 기타 질병의 치료, 예방 또는 진행 지연을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상처 치유, 죽상동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행), 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 관련 지방이영양증, 녹내장 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 쿠싱 질환, 알츠하이머병 및 골관절염을 예방, 억제 또는 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사성 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002)] 및 [Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
B. 조합물
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 제약 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 항당뇨제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제, 또는 항당뇨제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신장병증제, 항죽상동맥경화증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕 억제제, 기억 강화제, 인지 촉진제 및 소염제를 비롯한 상술한 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 항당뇨제의 예로는 인슐린 및 인슐린 유사체: LysPro 인슐린, 인슐린을 포함하는 흡입용 제제; 글루카곤-유사 펩티드; 술포닐우레아 및 유사체: 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 레파글리니드, 메글리티니드; 비구아니드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민; 알파2-길항제 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 기타 인슐린 분비촉진제: 리노글리리드, 인슐리노트로핀, 엑센딘-4, BTS-67582, A-4166; 티아졸리딘디온: 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존; PPAR-감마 효능제; PPAR-알파 효능제; PPAR 알파/감마 이중 효능제; SGLT2 억제제; 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제; 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제; 알도스 환원효소 억제제; RXR 효능제: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; 지방산 산화 억제제: 클로목시르, 에토목시르; α-글루코시다제 억제제: 프레코즈, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 캐미글리보스, MDL-73,945; 베타-효능제: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; 포스포디에스테라제 억제제, cAMP 및 cGMP형 둘 모두: 실데나필, L686398: L-386,398; 아밀린 길항제: 프람린티드, AC-137; 리폭시게나제 억제제: 마소프로칼; 소마토스타틴 유사체: BM-23014, 세글리티드, 옥트레오티드; 글루카곤 길항제: BAY 276-9955; 인슐린 시그날링 효능제, 인슐린 모방체, PTP1B 억제제: L-783281, TER17411, TER17529; 글루코스신합성 억제제: GP3034; 소마토스타틴 유사체 및 길항제; 항지질분해제: 니코틴산, 아시피목스, WAG 994; 글루코스 수송 자극제: BM-130795; 글루코스 합성효소 키나제 억제제: 염화리튬, CT98014, CT98023; 및 갈라닌 수용체 효능제를 들 수 있다.
다른 적합한 티아졸리딘디온으로는 미쯔비시(Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome)의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, 화이자(Pfizer)) 또는 다르글리타존 (CP-86325, 화이자), 이사글리타존 (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (머크(Merck)), R-119702 (산교(Sankyo)/WL), NN-2344 (닥터 레디(Dr. Reddy)/NN) 또는 YM-440 (야마노우찌(Yamanouchi))을 들 수 있다.
적합한 PPAR 알파/감마 이중 효능제로는 AR-HO39242 (아스트라/제네카(Astra/Zeneca)), GW-409544 (글락소-웰컴), KRP297 (쿄린 머크(Kyorin Merck)), 뿐만 아니라 그의 개시내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47: 1841-1847 (1998)] 및 WO 01/21602호에 개시된 것들을 들 수 있고, 이들은 상기 문헌에서 나타낸 바와 같은 투여량을 사용하고, 바람직한 것으로 지정된 이러한 화합물이 본원에서 사용하기에 바람직하다.
적합한 알파2 길항제로는 또한 WO 00/59506호에 개시된 것들을 들 수 있고, 이들은 상기 문헌에서 나타낸 바와 같은 투여량을 사용한다.
적합한 SGLT2 억제제로는 T-1095, 플로리진, WAY-123783 및 WO 01/27128호에 개시된 것들을 들 수 있다.
적합한 DPP4 억제제로는 삭사글립탄, 시타글립탄, 빌다글립탄 및 데나글립탄을 들 수 있다.
적합한 알도스 환원효소 억제제로는 WO 99/26659호에 개시된 것들을 들 수 있다.
적합한 메글리티니드로는 나테글리니드 (노바티스(Novartis)) 또는 KAD1229 (PF/키세이(Kissei))를 들 수 있다.
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제의 예로는 엑세나티드 (바이타(Byetta, 상표명)), NN2211 (리라글루티드, 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), AVE0010 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), R1583 (로체/입센(Roche/Ipsen)), SUN E7001 (다이이찌/산토리(Daiichi/Santory)), GSK-716155 (GSK/휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences)) 및 엑센딘-4 (PC-DAC, 상표명)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항당뇨제로는 에르고세트 및 D-키로이노시톨을 들 수 있다.
적합한 항허혈제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 문헌 [Physician's Desk Reference]에 기재된 것들 및 WO 99/43663호에 개시된 것들을 비롯한 NHE 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 지질 강하제의 예로는 1종 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공동수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 담즙산 격리제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414 (화이자)), 및/또는 니코틴산 및 그의 유도체를 들 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 MTP 억제제로는 미국 특허 제5,595,872호, 미국 특허 제5,739,135호, 미국 특허 제5,712,279호, 미국 특허 제5,760,246호, 미국 특허 제5,827,875호, 미국 특허 제5,885,983호 및 미국 특허 제5,962,440호에 개시된 것들을 들 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HMG CoA 환원효소 억제제로는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 바와 같은 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 바와 같은 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 바와 같은 심바스타틴 및 관련 화합물을 들 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 환원효소 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴; 미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시된 바와 같은 세리바스타틴; 미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시된 바와 같은 아토르바스타틴; 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 바와 같은 아타바스타틴 (닛산(Nissan)/산교의 니스바스타틴 (NK-104)); 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 바와 같은 비사스타틴 (시오노기(Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522))를 들 수 있다.
바람직한 지질 강하제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522이다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체로는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 바와 같은 프로부콜 및 관련 화합물 (페노피브레이트 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스(Secholex, 등록상표), 폴리섹시드(Policexide, 등록상표)), 뿐만 아니라 리포스타빌 (론-플랑크(Rhone-Poulenc)), 에이사이(Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로체), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요꾸(Tanabe Seiyoku)), 아지노모또(Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (스미또모(Sumitomo)), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 시안아미드(American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 바와 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 바와 같은 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨, 및 기타 공지된 혈청 콜레스테롤 강하제를 들 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 ACAT 억제제로는 문헌 [Drugs of the Future 24:9-15 (1999), (Avasimibe)], ["The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel)., 137(1):77-85 (1998)], ["The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998)], ["RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996)], ["ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.], [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.], ["ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem., 1(3):204-25 (1994)], ["Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-62 (1995)]에 개시된 것들, 또는 TS-962 (다이쇼 파마슈티칼사(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.))를 들 수 있다.
지질 강하제는 LD2 수용체 활성의 상향조절제, 예컨대 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼사) 및 LY295427 (일라이 릴리(Eli Lilly))일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예로는 에제티미브 (제티아(Zetia, 등록상표))를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 회장 Na+/담즙산 공동수송체 억제제의 예로는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 바와 같은 화합물을 들 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 리폭시게나제 억제제로는 WO 97/12615호에 개시된 바와 같은 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체, WO 97/12613호에 개시된 바와 같은 15-LO 억제제, WO 96/38144호에 개시된 바와 같은 이소티아졸론, 및 문헌 [Sendobry et al., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)] 및 [Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)]에 개시된 바와 같은 15-LO 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예로는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L형 및 T형; 예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌), ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄, 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389호에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제; 예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 니트레이트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예로는 칸나비노이드 수용체 1 길항제 또는 역 효능제, 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 약물 및/또는 식욕 감퇴제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 칸나비노이드 수용체 1 길항제 및 역 효능제로는 리모나반트, SLV 319, CP-945598 (화이자), SR-147778 (사노피-아벤티스), MK0364 (머크) 및 문헌 [D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 14: 1435-1452 (2004)]에서 논의된 것들을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 베타 3 아드레날린성 효능제로는 AJ9677 (다께다/다이니뽄(Takeda/Dainippon)), L750355 (머크) 또는 CP331648 (화이자), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 바와 같은 기타 공지된 베타 3 효능제를 들 수 있고, AJ9677, L750,355 및 CP331648이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 리파제 억제제의 예로는 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임(Alizyme))를 들 수 있고, 오를리스타트가 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제 및/또는 조절제는 시부트라민, 토피라메이트 (존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)), APD-356 (아레나(Arena)) 또는 악소킨 (레게네론(Regeneron))일 수 있으며, 시부트라민 및 APD-356이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 갑상선 수용체 베타 화합물의 예로는 갑상선 수용체 리간드, 예컨대 WO 97/21993호 (U. Cal SF), WO 99/00353호 (카로바이오(KaroBio)) 및 WO 00/039077호 (카로바이오)에 개시된 것들을 들 수 있고, 카로바이오 출원의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 식욕 감퇴제로는 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌을 들 수 있고, 덱스암페타민이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 화합물로는 CCK 수용체 효능제 (예를 들어, SR-27895B), MCHR1 길항제 (예를 들어, GSK 856464), 갈라닌 수용체 길항제, MCR-4 길항제 (예를 들어, HP-228), 렙틴 또는 모방체, 우로코르틴 모방체, CRF 길항제 및 CRF 결합 단백질 (예를 들어, RU-486, 우로코르틴)을 들 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 레야타즈(Reyataz, 등록상표) 및 칼레트라(Kaletra, 등록상표)를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) HIV 프로테아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 기억 강화제, 항치매제 또는 인지 촉진제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 타크린, 메트리포네이트, 무스카린, 크사노멜린, 데프레닐 및 피조스티그민을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 소염제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 프레드니손, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 인터페론 알파, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타존, 플루카티손, 베타메타손, 히드로코르티손 및 베클로메타손을 들 수 있다.
상술한 특허 및 특허 출원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우 상기 다른 치료제는, 예를 들어 문헌 [hysician's Desk Reference]에서 나타낸 양, 상기에 나타낸 특허에서와 같은 양 또는 당업자에 의해 달리 측정된 바와 같은 양으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비독성의 제약상 허용가능한 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 임의의 적합한 방법, 예를 들어 경구, 예컨대 정제, 캡슐제, 입제 또는 산제 형태; 설하; 협측; 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 복장내 주사, 또는 주입 기법 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 액제 또는 현탁액제); 예컨대 흡입 분무에 의한 코 점막으로의 투여를 비롯한 비내; 국소, 예컨대 크림 또는 연고 형태; 또는 직장내, 예컨대 좌제 형태에 의해 본원에 기재된 임의의 용도를 위해서 투여될 수 있다.
당뇨병 및 관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 방법의 수행에서, 제약 비히클 또는 희석제와 함께 다른 항당뇨제 및/또는 항고지혈증제 및/또는 기타 유형의 치료제의 존재 또는 부재하에 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 사용할 것이다. 제약 조성물은 통상적인 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제, 및 목적하는 투여 방식에 적절한 형태의 제약 첨가제, 예컨대 제약상 허용가능한 담체, 부형제, 결합제 등을 사용하여 제제화될 수 있다. 본 화합물을, 예를 들어 정제, 캡슐제, 비드, 입제 또는 산제의 형태로 경구 경로에 의해 인간, 원숭이, 개 등을 비롯한 포유동물 환자에게 투여할 수 있다. 성인 투여량은 바람직하게는 1일 1 내지 2,000 mg이며, 이를 단일 투여량으로, 또는 1일 1 내지 4회의 개별 투여량 형태로 투여할 수 있다.
전형적인 경구 투여용 캡슐제는 화학식 I의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (15 mg)를 함유한다. 상기 혼합물을 60 메시 체에 통과시키고, 제1 젤라틴 캡슐 내로 패키징한다.
전형적인 주사용 제제는 화학식 I의 화합물 250 mg을 바이알에 무균적으로 두고, 무균 동결 건조하고, 밀봉하여 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사용 제제를 제조한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009017350571-PCT00254
    식 중,
    A는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 20원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들은 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X는 -C(=O)OH, -C(=O)C(=O)OH, -C(=O)NR9R9, 테트라졸릴 또는 -C(=O)NHS(O)2R9이고;
    W는 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-O-, (-CR8aR8b-)m-N(R14)-, C3-6 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 알케닐은 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m은 1 내지 3이고;
    Z는 -CN, C3-10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테 로시클릴알킬이고, 이들 모두는 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z는, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z는 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8은 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b는 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a는 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬은 N, O 및 S로부 터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a는 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬은 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a는 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -C(=NR15)NR15R15, -NHC(=NR15)NR15R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되되; 단,
    (i) W가 존재하지 않고, Z가 페닐이고, X가 -C(=O)OH, 저급 알킬 또는 테트라졸릴인 경우, A는 바이시클로(2,2,1)헵타닐, 바이시클로(2,2,1)헵테닐, 바이시클로(2,2,2)옥타닐 또는 바이시클로(2,2,2)옥테닐이 아니고;
    (ii) W가 존재하지 않고, Z가 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클릴이고, X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이며, R9가 수소 또는 저급 알킬인 경우, A는 8-아자바이시클로(3,2,1)옥타닐이 아니고;
    (iii) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
    Figure 112009017350571-PCT00255
    (식 중, R은 임의 치환된 페닐임);
    (iv) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
    Figure 112009017350571-PCT00256
    ;
    (v) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
    Figure 112009017350571-PCT00257
    ;
    (vi) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니고:
    Figure 112009017350571-PCT00258
    ;
    (vii) 본 화합물은 하기 구조의 화합물이 아니다:
    Figure 112009017350571-PCT00259
    .
  2. 제1항에 있어서, A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 20원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 6원 내지 15원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH, -C(=O)C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-O-, (-CR8aR8b-)m-N(R14)- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m이 1 내지 3이고;
    Z가 CN, C3-10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클 로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3 개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알 킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b-)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 CN, C3-10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a 로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임 의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클 로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3 개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알 킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH, -C(=O)NR9R9 또는 테트라졸릴이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, -(CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택 되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m, (-CR8aR8b)m-O- 또는 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐이 1개 이상의 R8a로 임의 치환될 수 있고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할 로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10, -C(=O)R10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R8a 및 R8b가 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하고, 이들이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 0 내지 3개의 R9a로 임의 치환될 수 있고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m 또는 (-CR8aR8b)m-O-이고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이 상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알 킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m 또는 -(CR8aR8b)m-O-이고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 14원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있고;
    X가 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나, (-CR8aR8b-)m 또는 -(CR8aR8b)m-O-이고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 12원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되고;
    X가 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나 또는 (-CR8aR8b-)m이고;
    m이 1 내지 2이고;
    Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN, -OR10 또는 -C(=O)NR9R9이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14, -NR14C(=O)NR14R14 또는 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8, -NR14S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8, -NR15S(O2)R8 또는 아릴알킬로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 12원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되고;
    X가 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나 또는 (-CR8aR8b-)m이고;
    m이 1이고;
    Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN 또는 -OR10이고, 여기서 상기 알킬이 1개 이상의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14 또는 -NR14C(=O)NR14R14로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8 또는 -NR14S(O2)R8로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8 또는 -NR15S(O2)R8로부터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    A가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 7원 내지 10원 비-방향족 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 고리계이고, 이들이 1개 이상의 R4로 치환되고;
    X가 -C(=O)NR9R9이고;
    W가 존재하지 않거나 또는 (-CR8aR8b-)m이고;
    m이 1이고;
    Z가 아릴 또는 아릴알킬이고, 이들 모두가 1개 이상의 R4로 임의 치환될 수 있되; 단,
    W 및 Z가, 또는 W가 존재하지 않는 경우 X 및 Z가 고리 A 상의 동일 탄소에 부착되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 1개 이상의 R5로 임의 치환될 수 있고;
    R5가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=O)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2CF3, -C(=O)NR9S(O)2R9, -S(O)2NR9C(=O)OR9, -S(O)2NR9C(=O)NR9R9, -C(=O)NR9S(O)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NR9C(=O)OR8 또는 -NR9S(O2)R8로부터 선택되고;
    R8이 각 경우 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
    R8a가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R8b가 각 경우 독립적으로 수소, -C(=O)OH, 알킬, -OH, 할로, -CN 또는 -OR10이고;
    R9가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 또는 아릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 5개의 R9a로 임의 치환될 수 있거나; 또는
    2개의 R9가 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 R9a로 임의 치환 또는 융합될 수 있고;
    R9a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, =O, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R10, -S(O)2NR14C(=O)OR10, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2R14, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -OS(O)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S(O2)R8, -C(=O)R10, -OC(=O)NR14R14 또는 -NR14C(=O)NR14R14로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환 될 수 있고;
    R10이 각 경우 독립적으로 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R10a로 임의 치환될 수 있고;
    R10a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=O)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3, -C(=O)NR14S(O)2R14, -S(O)2NR14C(=O)OR14, -S(O)2NR14C(=O)NR14R14, -C(=O)NR14S(O)2CF3, -C(=O)R14, -NR14C(=O)R14, -OC(=O)R14, -S(=O)R14, -S(O)2R14, -NR14C(=O)OR8 또는 -NR14S(O2)R8로부터 선택되고;
    R14가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 아릴이 0 내지 3개의 R14a로 임의 치환될 수 있고;
    R14a가 각 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, -NH2, -CN, -NO2, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=O)NR15R15, -NR15R15, -S(O)2NR15R15, -NR15S(O)2CF3, -C(=O)NR15S(O)2R15, -S(O)2NR15C(=O)OR15, -S(O)2NR15C(=O)NR15R15, -C(=O)NR15S(O)2CF3, -C(=O)R15, -NR15C(=O)R15, -OC(=O)R15, -S(=O)R15, -S(O)2R15, -NR15C(=O)OR8 또는 -NR15S(O2)R8로부 터 선택되고;
    R15가 각 경우 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
  15. 실시예에 나타낸 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체를 더 포함하는 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 1종 이상의 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 이상지혈증, 고혈압, 인지 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 녹내장, 쿠싱 질환 및 대사성 증후군의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법.
  20. 하기 화학식 If의 라세미 화합물을 피치아(Pichia), 한세눌라(Hansenula), 칸디다(Candida) 또는 로도토룰라(Rhodotorula)로 이루어진 군으로부터의 미생물에 의해 생성된 효소성 환원효소, 예컨대 케토환원효소로 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ih 또는 Ii의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 If>
    Figure 112009017350571-PCT00260
    <화학식 Ih>
    Figure 112009017350571-PCT00261
    <화학식 Ii>
    Figure 112009017350571-PCT00262
    (식 중, A, X, W 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)
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