BRPI0617501A2 - composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO Os derivados de triazol de fórmula estrutural 1 são inibidores seletivos da 11 -~-hidroxiesteróide desidrogenase- 1. Os compostos são utilizados para o tratamento de diabete, tal como diabete não-dependente de insulina (NIDDM), hiperglicemia, obesidade, resistôncia a insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensão, Síndrome Metabólica e outros sintomas associados com NIDDM.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USODE UM COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de triazol comoinibidores da enzima ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase Tipo I (ΙΙβ-HSDlou HSD1) e a métodos de tratar certas condições usando-se tais compostos.Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de diabete,tais como diabete melito Tipo 2 não dependente de insulina (NIDDM),resistência a insulina, obesidade, distúrbio lipídico, hipertensão, cognição,pressão intraocular aumentada, a facilitação da cura de ferimento e outrasdoenças e condições.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A diabete é causada por múltiplos fatores e é maissimplesmente caracterizada por elevados níveis de glicose plasmática(hiperglicemia) no estado em jejum. Há geralmente duas reconhecidas formasde diabete. Diabete Tipo 1, ou diabete melito dependente de insulina (IDDM),em que os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hormônio queregula a utilização de glicose, e diabete Tipo 2, ou diabete melito não-dependente de insulina (NIDDM), em que os pacientes produzem insulina eaté exibem hiperinsulinemia (em que os níveis de insulina plasmática são osmesmos ou até elevados em comparação com pacientes não diabéticos),enquanto ao mesmo tempo demonstram hiperglicemia. A diabete Tipo 1 étipicamente tratada com insulina exógena administrada via injeção.Entretanto, a diabete Tipo 2 freqüentemente desenvolve "resistência ainsulina", de modo que o efeito da insulina em estimular a glicose e ometabolismo lipídico nos principais tecidos sensíveis a insulina, isto é,músculo, fígado e tecidos adiposos, é diminuído. Os pacientes que sãoresistentes a insulina, porém não diabéticos, têm elevados níveis de insulinaque compensam sua resistência a insulina, de modo que os níveis de glicoseno soro não são elevados. Em pacientes com NIDDM, os níveis de insulina noplasma, mesmo quando eles são elevados, são insuficientes para superar apronunciada resistência a insulina, resultando em hiperglicemia.
Os diabéticos Tipo 2 estão em aumentado risco de desenvolvercomplicações cardiovasculares, por exemplo, aterosclerose, doença coronáriacardíaca, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão,nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico dahomeostase glicólica, o metabolismo lipídico, a obesidade e a hipertensão sãocriticamente importantes no controle e tratamento clínico da diabete melito.
Muitos pacientes que têm resistência a insulina, mas nãodesenvolveram diabete Tipo 2, também estão em risco de desenvolver osreferidos sintomas como "Síndrome X" ou "Síndrome Metabólica". Asíndrome X ou Síndrome Metabólica é caracterizada pela resistência ainsulina, juntamente com obesidade abdominal, hiperinsulinemia, elevadapressão sangüínea, baixo HDL e elevado VLDL. Estes pacientes quer ou nãodesenvolvam evidente diabete melito, estão em aumentado risco dedesenvolver as complicações cardiovasculares listadas acima.
Há uma necessidade continuada de novos métodos de tratardiabete e condições relacionadas, tal como a Síndrome Metabólica. Apresente invenção atende a esta e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção aplica-se em um composto representado
pela fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>
ligados e representam um grupo ciclobutila, opcionalmente substituído COM
1 - 2 ÁTOMOS DE FLUOR, e Rj representa um átomo de hidrogênio ouflúor;
ou R1 representa metila,
R2 representa metila ou um átomo de flúor e
R3 representa um átomo de flúor.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui empregado, as seguintes definições são aplicáveis."Alquila", bem como outros grupos tendo o prefixo "alq"ou
"alc", tais como alcóxi e alcanoíla, significam cadeias de carbono que podemser lineares ou ramificadas e suas combinações, a menos que a cadeia decarbono seja definida de outro modo. Os exemplos de grupos alquila incluemmetila, etila, propila, isopropila, butila, seç- e terc-butila, pentila, hexila,heptila, octila, nonila e similares. Onde o número especificado de átomos decarbono permitir, por exemplo, de C3.io, o termo alquila também inclui gruposcicloalquila e combinações de cadeias de alquila lineares ou ramificadas,combinadas com estruturas de cicloalquila. quando nenhum número deátomos de carbono for especificado, entende-se Ci_6·Cicloalquila" é um subconjunto de alquila e significa um anelcarbocíclico saturado tendo um número especificado de átomos de carbono.Os exemplos de cicloalquilas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e similares. Um grupo cicloalquilageralmente é monocíclico, a menos que dito de outra maneira. Os gruposcicloalquilas são saturados, exceto se de outro modo definido.
"Arila" significa um sistema de anel aromático mono oupolicíclico contendo átomos carbono no anel. As arilas preferidas sãosistemas de anéis aromáticos, de 6-10 membros, monocíclicos ou bicíclicos.Fenila e naftila são arilas preferidas. A arila mais preferida é fenila.
"Halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Cloro eflúor são geralmente preferidos. Flúor é mais preferido quando os halogêniossão substituídos em um grupo alquila ou alcóxi (por exemplo, CF3O eCF3CH2O).
O termo "composição", como em composição farmacêutica,destina-se a abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s)e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõem o veículo, bem como qualquerproduto que resulte, direta ou indiretamente de combinação, complexação ouagregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação deum ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações deum ou mais dos ingredientes. Portanto, as composições farmacêuticas dapresente invenção abrangem qualquer composição feita misturando-se umcomposto da presente invenção e um transportador farmaceuticamenteaceitável.
As expressões "administração de" e "administrar um"composto deve ser entendida significar fornecer um composto da invenção ouuma pró-droga de um composto da invenção ao indivíduo em necessidade.
Os compostos de fórmula estrutural I podem conter um oumais centros assimétricos e podem assim ocorrer como racematos e misturasracêmicas, enanciômeros únicos, misturas diasterioméricas e diasteriômerosindividuais. A presente invenção destina-se a compreender todas tais formasisoméricas dos compostos de fórmula estrutural I.Os compostos de fórmula estrutural I podem ser separados emseus diastereoisômeros individuais por, por exemplo, cristalização fracionalde um solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etila ou umamistura deles, ou via cromatografia quiral, usando-se uma fase estacionariaopticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determinada PORcristalografia por raio-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos,que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centroassimétrico de conhecida configuração absoluta.
Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto defórmula estrutural geral I pode ser obtido por síntese estereoespecífica,usando-se materiais de partida opticamente puros ou reagentes de conhecidaconfiguração absoluta.
Estes derivados de biciclo[2,2,2]octiltriazol são eficazes comoinibidores de 11-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11 β-HSDl). Elessão, portanto, úteis para o tratamento, controle ou prevenção de distúrbiosresponsivos à inibição de ΙΙβ-HSDl, tais como diabete Tipo 2, distúrbioslipídicos, obesidade, aterosclerose, aumento da cognição, tal como érequerido para o tratamento da doença de Alzheimer e condiçõesrelacionadas, hipertensão, pressão intraocular aumentada, facilitação da curade ferimento e Síndrome Metabólica.
A presente invenção também refere-se a composiçõesfarmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também refere-se a métodos para otratamento, controle ou prevenção de distúrbios, doenças, ou condiçõesresponsivas à inibição de ΙΙβ-HSDl em um indivíduo em necessidade dele,pela administração dos compostos e composições farmacêuticas da presenteinvenção.
A presente invenção também refere-se a métodos para otratamento ou controle de diabete Tipo 2, obesidade, distúrbios lipídicos,aterosclerose e Síndrome Metabólica, administrando-se os compostos ecomposições farmacêuticas da presente invenção.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratarobesidade, administrando-se os compostos da presente invenção emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agentesabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratardiabete Tipo 2, administrando-se os compostos da presente invenção emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agentesabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos para trataraterosclerose, administrando-se os compostos da presente invenção emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agentesabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratardistúrbios lipídicos, administrando-se os compostos da presente invenção emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agentesabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratarSíndrome Metabólica, administrando-se os compostos da presente invençãoem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agentesabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também está relacionada com o uso doscompostos de fórmula estrutural I para o tratamento de hiperglicemia,resistência a insulina, diabete Tipo 2, distúrbios lipídicos, obesidade,aterosclerose e Síndrome Metabólica.
A presente invenção também provê o uso dos compostos defórmula estrutural I na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode hiperglicemia, resistência a insulina, diabete Tipo 2, distúrbios lipídicos,obesidade, aterosclerose e Síndrome Metabólica.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratarhipertensão, administrando-se um composto da presente invenção em umaquantidade que seja eficaz para tratar hipertensão. Tal tratamento podeenvolver monoterapia com um composto de fórmula I, ou terapia pormúltiplos medicamentos, em que o composto de fórmula I é administrado emuma quantidade que é eficaz para tratar hipertensão, em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de outro agente sabido ser útil para tratara condição.
A presente invenção também refere-se a um método paraaumentar a cognição, compreendendo administrar um composto da presenteinvenção em uma quantidade que seja eficaz para aumentar a cognição. Taltratamento pode envolver monoterapia com um composto de fórmula I, outerapia por múltiplos medicamentos, em que o composto de fórmula I éadministrado em uma quantidade que é eficaz para aumentar a cognição, emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agentesabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratar adoença de Alzheimer, administrando-se um composto da presente invençãoem uma quantidade que seja eficaz para tratar a doença de Alzheimer. Taltratamento pode envolver a monoterapia com um composto de fórmula I, outerapia por múltiplos medicamentos, em que o composto de fórmula I éadministrado em uma quantidade que é eficaz para tratar a doença deAlzheimer, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz deoutro agente sabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos paramelhorar a cura do ferimento, administrando-se um composto da presenteinvenção em uma quantidade que seja eficaz para melhorar a cura doferimento. Tal tratamento pode envolver a monoterapia com um composto defórmula I, ou terapia por múltiplos medicamentos, em que o composto defórmula I é administrado em uma quantidade que é eficaz para promover acura do ferimento, em combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente sabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos paradiminuir a pressão intraocular, administrando-se um composto da presenteinvenção em uma quantidade que seja eficaz para diminuir a pressãointraocular. Tal tratamento pode envolver a monoterapia com um compostode fórmula I, ou terapia por múltiplos medicamentos, em que o composto defórmula I é administrado em uma quantidade que é eficaz para diminuir apressão intraocular, em combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente sabido ser útil para tratar a condição.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratarglaucoma, administrando-se um composto da presente invenção em umaquantidade que seja eficaz para tratar glaucoma. Tal tratamento pode envolvera monoterapia com um composto de fórmula I, ou terapia por múltiplosmedicamentos, em que o composto de fórmula I é administrado em umaquantidade que é eficaz para tratar glaucoma, em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de outro agente sabido ser útil para tratara condição.
Em um aspecto diferente da invenção, uma composiçãofarmacêutica é aplicada compreendendo um composto de acordo com afórmula estrutural I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Pelotermo "solvato" pretendemos significar um hidrato, um alcoolato, ou outrosolvato de cristalização.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método de tratarum distúrbio selecionado do grupo consistindo de dislipidemia,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixo HDL e altoLDL, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento,compreendendo administrar ao dito paciente um composto, de acordo com afórmula estrutural I, em uma quantidade que seja eficaz para tratar o ditodistúrbio lipídico.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método de trataraterosclerose em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento,compreendendo administrar ao dito paciente um composto de acordo com afórmula estrutural I em uma quantidade eficaz para tratar aterosclerose.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método de trataruma condição selecionada do grupo consistindo de: (1) hiperglicemia, (2)baixa tolerância a glicose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5)distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11)elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenosevascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doençaneurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20)Síndrome Metabólica, (21) hipertensão, (22) doença de Alzheimer, (23)glaucoma, (24) demorada ou fraca cura de ferimento e outras condições edistúrbios onde a resistência à insulina é um componente, em um pacientemamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar aopaciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I em umaquantidade seja eficaz para tratar dita condição.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método pararetardar o início de uma condição selecionada do grupo consistindo de (1)hiperglicemia, (2) baixa tolerância a glicose, (3) resistência a insulina, (4)obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8)hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11)elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenosevascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doençaneurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20)Síndrome Metabólica, (21) hipertensão e outras condições e distúrbios, onde aresistência à insulina é um componente em um paciente mamífero emnecessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente umcomposto de acordo com a fórmula estrutural I, em uma quantidade que éeficaz para retardar o início de dita condição.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método dereduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupoconsistindo de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância a glicose, (3) resistênciaa insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7)hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixosníveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose e suasseqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal,(16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19)neuropatia, (20) Síndrome Metabólica, (21) hipertensão e outras condições edistúrbios, onde a resistência à insulina é um componente em um pacientemamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar aopaciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I, em umaquantidade que seja eficaz para reduzir o risco de desenvolver dita condição.
Em outro aspecto da invenção, um método de tratar umacondição selecionada do grupo consistindo de (1) hiperglicemia, (2) baixatolerância a glicose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) distúrbioslipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL,(12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite,(15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia,(18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome Metabólica, (21) hipertensão eoutras condições e distúrbios, onde a resistência à insulina é um componenteem um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, comodefinido na fórmula estrutural I, e um composto selecionado do grupoconsistindo de:
(a) inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV);
(b) agentes sensibilizadores da insulina do grupo consistindode (i) agonistas alfa de PPAR, (ii) agonistas gama de PPAR, (iii) duplosagonistas alfa/gama de PPAR, e (iv) biguanidas;
(c) insulina e miméticos de insulina;
(d) sulfoniluréias e outros secretagogos da insulina;
(e) inibidores de a-glicosidase;
(f) antagonistas do receptor de glucagon;
(g) GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas do receptor de
GLP-1;
(h) GIP, miméticos de GIP, e agonistas do receptor de GIP;
(i) PACAP, miméticos de PACAP, e 3 agonistas do receptor
de PACAP;
(J) agentes diminuidores de colesterol selecionados do grupoconsistindo de (i) inibidores de HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii)álcool nicotínico, ácido nicotínico e seus sais, (iv) inibidores da absorção decolesterol, (v) inibidores da acil CoAxolesterol aciltransferase, e (vi) anti-oxidantes;
(k) agonistas delta de PPAR;
(1) compostos antiobesidade;
(m) inibidores de transportador do ácido de bile ileal;
(n) agentes antiinflamatórios, excluindo glicocorticóides;
(o) inibidores da proteína tirosina fosfatase IB (PTP-1B); e
(p) anti-hipertensivos, incluindo aqueles agindo nos sistemasangiotensina ou renina, tais como os inibidores da enzima conversora daangiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II ou inibidores darenina, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila,quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartana, cilexetila, eprosartana,irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana e valsartana; ditos compostossendo administrados ao paciente em uma quantidade que seja eficaz paratratar dita condição.
Os inibidores de dipeptidil peptidase-IV, que devem sercombinados com os compostos de fórmula estrutural I, incluem aquelesdescritos em WO 03/004498 (16 de janeiro de 2003); WO 03/004496 (16 dejaneiro de 2003); EP 1 258 476 (20 de novembro de 2002); WO 02/083128(24 de outubro de 2002); WO 02/062764 (15 de agosto de 2002); WO03/000250 (3 de janeiro de 2003); WO 03/002530 (9 de janeiro de 2003); WO03/002531 (9 de janeiro de 2003); WO 03/002553 (9 de janeiro de 2003); WO03/002593 (9 de janeiro de 2003); WO 03/000180 (3 de janeiro de 2003); eWO 03/000181 (3 de janeiro de 2003). Os compostos inibidores de DP-IVespecíficos incluem isoleucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; E LAF 237.
Os compostos antiobesidade que podem ser combinados comos compostos de fórmula estrutural I, incluem fenfluramina, dexfenfluramina,fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropeptídeo Yi ou Y5,antagonistas ou agonistas inversos do receptor de canabinóide CB1, agonistasdo receptor de melanocortina, particularmente, agonistas do receptor demelanocortin-4, antagonistas de grelina, e antagonistas do receptor dohormônio concentrador de melanina (MCH). Para uma revisão de compostosanti-obesidade que podem ser combinados com compostos de fórmulaestrutural I, vide S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressingagents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity", ExpertOpin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)
Os antagonistas de neuropeptídeo Y5, que podem sercombinados com os compostos de fórmula estrutural, incluem aquelesdescritos na Patente U.S. No. 6.335.345 (1 de janeiro de 2002) e WO01/14376 (1 de março de 2001); e composto específicos identificados comoGW 59884A; GW 569180A; LY366377; e CGP-71683A.
Os antagonistas do receptor de canabinóide CB1, que podemser combinados com os compostos de fórmula I, incluem aqueles descritos naPublicação PCT WO 03/007887; Patente U.S. No. 5.624.941, tal comorimonabant; Publicação PCT WO 02/076949, tal como SLV-319; PatenteU.S. No. 6.028.084; Publicação PCT WO 98/41519; Publicação PCT WO00/10968; Publicação PCT WO 99/02499; Patente U.S. No. 5.532.237; ePatente U.S. No. 5.292.736.
Os agonistas do receptor de melanocortin que podem sercombinados com os compostos de fórmula estrutural I incluem aquelesdescritos em WO 03/009847 (6 de fevereiro de 2003); WO 02/068388 (6 desetembro de 2002); WO 99/64002 (16 de dezembro de 1999); WO 00/74679(14 de dezembro de 2000); WO 01/70708 (27 de setembro de 2001); e WO01/70337 (27 de setembro de 2001), bem como aqueles descritos em J.D.Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4receptor agonists", Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método de trataruma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia,aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia,hipertrigliceridemia, e dislipidemia, em um paciente mamífero emnecessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido nafórmula estrutural I e um inibidor do HMG-CoA redutase.
Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, é descritoum método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo dehipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis deLDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um pacientemamífero em necessidade de tal tratamento, em que o inibidor da HMG-CoAredutase é uma estatina.
Mesmo mais particularmente, em outro aspecto da invenção, édescrito um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindode hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis deLDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um pacientemamífero em necessidade de tal tratamento, em que o inibidor da HMG-CoAredutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo de lovastatina,sinvastatin, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatinae rosuvastatina.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método dereduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupoconsistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altosníveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e a seqüelade tais condições, compreendendo administrar em um paciente mamífero emnecessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, como definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoAredutase.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método pararetardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em umpaciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendoadministrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto, comodefinido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.
Mais particularmente, é descrito um método para retardar oinício ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humanoem necessidade de tal tratamento, em que o inibidor de HMG-CoA redutase éuma estatina.
Mesmo mais particularmente, é descrito um método pararetardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em umpaciente humano em necessidade de tal tratamento, em que o inibidor daHMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo de:lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina,atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.
Mesmo mais particularmente, é descrito um método pararetardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em umpaciente humano em necessidade de tal tratamento, em que a estatina ésinvastatina.
Em outro aspecto da invenção, é descrito um método pararetardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em umpaciente humano em necessidade de tal tratamento, em que o inibidor deHMG-CoA redutase é uma estatina e ainda compreendendo administrar uminibidor de absorção de colesterol.
Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, é descritoum método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolveraterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, emque o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina e o inibidor de absorçãode colesterol é ezetimiba.
Em outro aspecto da invenção, é descrita uma composiçãofarmacêutica que compreende
(1) um composto de acordo com a fórmula estrutural I,
(2) um composto selecionado do grupo consistindo de:
(a) inibidores de DP-IV;
(b) agentes sensibilizadores da insulina selecionados do grupoconsistindo de (i) agonistas alfa de PPAR; (ii) agonistas gama de PPAR; (iii)duplos agonistas alfa/gama de PPAR, e (iv) biguanidas;
(c) insulina e miméticos de insulina;
(d) sulfoniluréias e outros secretagogos da insulina;(e) inibidores de α-glicosidase;
(f) antagonistas do receptor de glucagon;
(g) GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas do receptor deGLP-1;
(h) GIP, miméticos de GIP, e agonistas do receptor de GIP;
(i) PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas do receptor de
PACAP 3;
(j) agentes diminuidores de colesterol selecionados do grupoconsistindo de (i) inibidores de HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii)álcool nicotínico, ácido nicotínico e seus sais, (iv) absorção dos inibidores decolesterol, (v) inibidores da acil CoAxolesterol aciltransferase, e (vi) anti-oxidantes;
(k) agonistas de PPAR delta;
(1) compostos antiobesidade;
(m) inibidores do transportador do ácido de bile ileal;
(n) outros agentes antiinflamatórios, exceto osglicocorticóides;
(o) inibidores da proteína tirosina fosfatase IB (PTP-1B); e
(p) anti-hipertensivos incluindo aqueles agindo nos sistemas daangiotensina ou renina, tais como os inibidores da enzima conversora daangiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II ou inibidores darenina, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila,quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartana, cilexetila, eprosartana,irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana e valsartana; e
(3) um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo "salfarmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados de ácidos ou basesnão-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as bases orgânicas ouinorgânicas e os ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais de compostosbásicos abrangidos dentro do termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais não-tóxicos dos compostos desta invenção, que são geralmentepreparados reagindo-se a base livre com um ácido orgânico ou inorgânicoadequado. Os sais representativos de compostos básicos da presente invençãoincluem, porém não são limitados aos seguintes: acetato, benzenossulfonato,benzoato, bicarbonato, bitartarato, borato, brometo, cansilato, carbonato,cloreto, clavulanato, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato,fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato,hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato,lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglicamina amônio, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato,pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato,subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto evalerato. Além disso, onde os compostos da invenção contêm um componenteácido, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, porém nãosão limitados a sais derivados de bases inorgânicas incluindo alumínio,amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico,manganoso, potássio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os saisde amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de basesnão-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminasprimárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas, e resinas trocadoras deíons básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N5N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas depoliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina,tripropilamina, trometamina, e similares.
Também, no caso de um ácido carboxílico (-COOH) ou grupoálcool estando presente nos compostos da presente invenção, os derivados deésteres de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitáveis, tais como metila,etila, ou pivaloiloximetila, ou os derivados de acila de álcoois, tais comoacetato ou maleato, podem ser empregados. São incluídos aqueles ésteres egrupos conhecidos na técnica modificarem as características de solubilidadeou hidrólise para uso como formulações de liberação sustentada ou pró-drogas.
Deve ser entendido que, como usado aqui, as referências aoscompostos de fórmula estrutural I destinam-se a também incluir os saisfarmaceuticamente aceitáveis, e também os sais que não sãofarmaceuticamente aceitáveis, quando eles são usados como precursores decompostos livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou em outrasmanipulações sintéticas.
Os solvatos, e particularmente, os hidratos dos compostos defórmula estrutural I, estão incluídos na presente invenção também.
Os compostos descritos aqui são inibidores seletivos daenzima ΙΙβ-HSDl. Assim, a presente invenção refere-se ao uso dosinibidores de ΙΙβ-HSDl para inibir a atividade redutase da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase, que é responsável pela conversão DAcortisona no cortisol. O excesso de cortisol está associado com numerososdistúrbios, incluindo NIDDM, obesidade, dislipidemia, resistência a insulina ehipertensão. A administração dos compostos da presente invenção diminui onível de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteróides em tecidos alvo, reduzindoassim os efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteróides. A inibição de ΙΙβ-HSDl pode ser usada para tratar econtrolar doenças mediadas por elevados níveis de anormalidade de cortisol eoutros 11 β-hidroxiesteróides, tais como NIDDM, obesidade, hipertensão edislipidemia. A inibição da atividade de ΙΙβ-HSDl no cérebro, tal como paradiminuir os níveis de cortisol, pode também ser útil para tratar ou reduziransiedade, depressão e deterioração cognitiva.
A presente invenção inclui o uso de um inibidor de 11β-HSDlpara o tratamento, controle, melhora, prevenção, retardamento do início ouredução do risco de desenvolver as doenças e condições que são descritasaqui, quando mediadas por quantidades em excesso ou descontroladas decortisol e/ou outros corticosteróides em um paciente mamífero,particularmente um humano, pela administração de uma quantidade eficaz deum composto de fórmula estrutural I ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável do mesmo. A inibição da enzima ΙΙβ-HSDl limita a conversão decortisona, que é normalmente inerte, em cortisol, que pode causar oucontribuir para os sintomas destas doenças e condições, se presente emquantidades excessivas.
NIDDM e Hipertensão:
Os compostos desta invenção são inibidores seletivos de 11β-HSDl além de 11β-HSD2. Embora a inibição de 11β-HSDl seja útil parareduzir os níveis de cortisol e tratar condições relacionadas COM ELE, ainibição de 11β-ΗSD2 está associada com sérios efeitos colaterais, TAIScomo a hipertensão.
O cortisol é um importante e bem reconhecido hormônioantiinflamatório, que também age como um antagonista à ação da insulina nofígado, DE MODO QUE a sensibilidade à insulina é reduzida, resultando emaumentada gliconeogênese e elevados níveis de glicose no fígado. Ospacientes que já têm DETERIORADA tolerância à glicose, têm uma maiorprobabilidade de desenvolver a diabete Tipo 2 na presença de níveis decortisol anormalmente elevados.
Os elevados níveis de cortisol nos tecidos, onde o receptormineralocorticóide está presente, FREQÜENTEMENTE conduz àhipertensão. A inibição de 11β-HSDl muda a relação de cortisol e cortisonaem tecidos específicos em favor da cortisona.
A administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor de 11β-HSDl é eficaz em tratar, controlar e melhorar os sintomasde NIDDM, e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor de 11β-HSDl em uma base regular retarda ou impede o início deNIDDM, particularmente em humanos.
Síndrome de Cushing:
O efeito de elevados níveis de cortisol é também observado empacientes que têm Síndrome de Cushing, que é uma doença metabólicacaracterizada por elevados níveis de cortisol na corrente sangüínea. Ospacientes com a Síndrome de Cushing freqüentemente desenvolvem NIDDM.
Obesidade, Síndrome Metabólica, Dislipidemia:
Os níveis excessivos de cortisol têm sido associados com aobesidade, talvez devido a aumentada gliconeogênese hepática. A obesidadeabdominal está estritamente associada com intolerância à glicose,hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, e outros fatores da SíndromeMetabólica, tais como pressão sangüínea alta, elevado VLDL e reduzidoHDL. Montague et al., DiabeteS, 2000, 49:883-888. Assim, a administraçãode uma quantidade eficaz de um inibidor de 1 Ιβ-HSDl é útil no tratamentoou controle da obesidade. O tratamento de longo termo com um inibidor de11β-HSDl é também útil em retardar ou impedir o início da obesidade,especialmente se o paciente usar um inibidor de 11β-HSDl em combinaçãocom controlada dieta e exercício.
Para reduzir a resistência à insulina e manter a glicose do soroem concentrações normais, os compostos da presente invenção também têmutilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham a diabeteTipo II e a resistência à insulina, incluindo a Síndrome Metabólica ouSíndrome X, obesidade, hipoglicemia reativa e dislipidemia diabética.Cognição e Demência:
Os níveis excessivos de cortisol no cérebro podem tambémresultar em perda ou disfunção neuronal, através da potenciação deneurotoxinas. O enfraquecimento cognitivo tem sido associado com oenvelhecimento e os níveis excessivos de cortisol no cérebro. Vide J. R. Seckle B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376, e referências citadasaqui. A administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 1 Ιβ-HSDlresulta na redução, melhora, controle e prevenção da deterioração cognitiva,associada com o envelhecimento e a disfunção neuronal. Os inibidores de11β-HSDl também podem ser úteis para tratar ansiedade e depressão.
Aterosclerose:
Como descrito acima, a atividade de inibição de 1 Ιβ-HSDl euma redução na quantidade de cortisol são benéficos para tratar ou controlar ahipertensão. Uma vez que a hipertensão e a dislipidemia contribuem para odesenvolvimento da aterosclerose, a administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de 1 Ιβ-HSDl da presente invenção,pode ser especialmente benéfica em tratar, controlar e retardar o início da ouimpedir a aterosclerose.
Efeitos sobre o Pâncreas:
A inibição da atividade de 1 Ιβ-HSDl em células-βpancreáticas isoladas de murino melhora a secreção de insulina estimuladapor glicose (B. Davani et al., J. Biol. Chem., 2000, 275: 34841-34844). Osglicocorticóides têm mostrado reduzir a secreção de insulina in vivo. (B.Billaudel et al., Horm. Metab. Res., 1979, 11:555-560).
Redução da Pressão Intraocular:
Recentes dados sugerem uma conexão entre os níveis dereceptores alvo de glicocorticóides e as enzimas Ιΐβ-HSD e asusceptibilidade a glaucoma (J. Stokes et al., Invest. Ophthamol., 2000, 41:1629-1638). Portanto, a inibição da atividade de 1 Ιβ-HSDl é útil em reduzira pressão intraocular no tratamento de glaucoma.
Imunomodulação:
Em certos estados doentios, tais como tuberculose, psoríase, eaté sob condições de estresse excessivo, a elevada atividade doglicocorticóide muda a resposta imune para uma resposta humoral, quando defato uma resposta baseada em célula pode ser mais benéfica ao paciente. Ainibição da atividade de ΙΙβ-HSDl e a redução concomitante dos níveis deglicocorticóide muda a resposta imune em relação a uma resposta baseada emcélula. Vide D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, e G.A. W.Rook, BailWs Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581.
Osteoporose:
Os glicocorticóides podem inibir a formação óssea, que poderesultar em uma perda líquida óssea. 1 Ιβ-HSDl tem um papel na reabsorçãoóssea. A inibição de Πβ-HSDl é benéfica NA PREVENÇÃO DE perdaóssea, devido a osteoporose. Vide C.H.Kim et al., J.Endocrinol., 1999, 162:371-379; C.G.Bellows et al., Bone, 1998, 23: 119-125; e M.S.Cooper et al.,Bone, 2000, 27: 375-381.
Outras Utilidades:
As seguintes doenças, distúrbios e condições podem sertratadas, controladas, evitadas ou retardadas, pelo tratamento com oscompostos desta invenção: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância a glicose,(3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6)dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL,(12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite,(15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia,(18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome Metabólica, (21) hipertensão eoutros distúrbios onde a resistência à insulina é um componente.
As doenças e condições acima podem ser tratadas usando-se oscompostos de fórmula estrutural I, ou o composto pode ser administrado paraevitar ou reduzir o risco de desenvolver as doenças e condições aqui descritas.Visto que a inibição concomitante de 1 lp-HSD2 pode ter efeitos colateraisdeletérios ou pode realmente aumentar a quantidade de cortisol no tecidoalvo, onde a redução de cortisol é desejada, os inibidores seletiva de 11 β-HSDl, com pouca ou nenhuma inibição de 11P-HSD2, são desejáveis.
Os inibidores de 1 Ιβ-HSDl de fórmula estrutural I geralmentetêm uma constante de inibição IC5o de menos do que cerca de 500 nM, epreferivelmente menos do que cerca de 100 nM. Geralmente, a relação IC50de 1 ip-HSD2 para 1 Ιβ-HSDl de um composto é pelo menos cerca de dois oumais, e preferivelmente cerca de dez ou maior. Ainda mais preferidos são oscompostos com uma relação IC50 de 11P-HSD2 para 1 Ιβ-HSDl de cerca de100 ou maior. Por exemplo, os compostos da presente invenção idealmentedemonstram uma constante de inibição IC50 em relação ali p-HSD2 maior doque cerca de 1000 nM, e preferivelmente maior do que 4000 nM.
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser usados emcombinação com um ou mais de outros medicamentos no tratamento,prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais oscompostos de fórmula estrutural I ou os outros medicamentos têm utilidade.Tipicamente a combinação dos medicamentos é mais segura ou mais eficazdo que o medicamento sozinho, ou a combinação é mais segura ou maiseficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dosmedicamentos individuais. Tal(is) outro(s) medicamento(s) pode(m) seradministrado(s), por uma via e em uma quantidade comumente usadacontemporânea ou seqüencialmente com um composto de fórmula I. Quandoum composto de fórmula estrutural I é contemporaneamente usado com umou mais de outros medicamentos, uma combinação do produto contendotal(is) outro(s) medicamento(s) e o composto de fórmula estrutural I épreferida. Entretanto, a terapia de combinação também inclui terapias em queo composto de fórmula estrutural I e um ou mais de outros medicamentos sãoadministrados em diferentes horários sobrepostos. E contemplado que,quando usado em combinação com outros ingredientes ativos, o composto dapresente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos possam serefetivamente usados em doses menores do que quando cada um é usadosozinho. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invençãoincluem aquelas que contém um ou mais de outros ingredientes ativos, alémde um composto de fórmula estrutural I.
Os exemplos de outros ingredientes ativos, que podem seradministrados em combinação com um composto de fórmula estrutural I eadministrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica,incluem porém não são limitados a:
(a) inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV);
(b) agentes sensibilizadores da insulina incluindo (i) agonistasde PPAR DELTA, tais como as glitazonas (por exemplo, troglitazona,pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, e similares) e outrosligandos de PPAR, incluindo duplos agonistas alfa/gama de PPAR, tais comoKRP-297, e agonistas de PPAR, tais como genfibrozila, clofibrato,fenofibrato e bezafibrato, e (ii) biguanidas, tais como metformina efenformina;
(c) insulina ou miméticos de insulina;
(d) sulfoniluréias e outros secretagogos da insulina, tais comotolbutamida, glipizida, meglitinida e materiais relacionados;
(e) inibidores de α-glicosidase, tal como ascarbose;
(f) antagonistas do receptor de glucagon, tais como aquelesdescritos em WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810;
(g) GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas do receptor deGLP-1, tais como aqueles descritos em W000/42026 E WOOO/59887;
(h) GIP, miméticos de GIP, tais como aqueles descritos emWO00/58360, e agonistas do receptor de GIP.
(i) PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas do receptor dePACAP 3, tais como aqueles descritos em WO 01/23420;
(j) agentes diminuidores do colesterol, tais como (i) inibidoresde HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina,fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina e outras estatinas), (ii)seqüestrantes do ácido biliar (colestiramina, colestipol e derivados dedialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), (iii) álcool nicotínico, ácidonicotínico ou um seu sal, (iv) absorção dos inibidores de colesterol, tais comoezetimiba e beta-sitosterol, (v) inibidores da acil CoAxolesterolaciltransferase, tais como, por exemplo, avasimiba, e (vi) anti-oxidantes, talcomo probucol;
(k) agonistas de PPAR delta, tais como aqueles descritos emW097/28149;
(l) compostos antiobesidade, tais como os antagonistas defenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,neuropeptídeo Yi ou Y5, agonistas e antagonistas do receptor de CB1 inverso,agonistas do receptor adrenérgico β3, agonistas do receptor de melanocortina,particularmente agonistas do receptor de melanocortina-4, antagonistas degrelina e antagonistas do receptor do hormônio concentrador da melanina(MCH).
(m) inibidores do transportador do ácido biliar ileal;
(n) agentes destinados para o uso em condições inflamatórias,que não os glicocorticóides, tais como aspirina, medicamentosantiinflamatórios não-esteróides, azulfidina e inibidores de 2-ciclooxigenaseseletiva;
(o) inibidores da proteína tirosina fosfatase IB (PTP-1B); e
(p) anti-hipertensivos incluindo aqueles agindo nos sistemas daangiotensina ou renina, tais como os inibidores da enzima conversora daangiotensina, inibidores de renina ou antagonistas do receptor da angiotensinaII, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila,quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartana, cilexetila, eprosartana,irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana e valsartana;
As combinações acima incluem um composto de fórmulaestrutural I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,com um ou mais outros compostos ativos. Os exemplos não limitantesincluem as combinações de compostos de fórmula estrutural I com dois oumais compostos ativos selecionados de biguanidas, sulfoniluréias, inibidoresde HMG-CoA redutase, agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidoresde DP-IV e compostos anti-obesidade.
Qualquer via adequada de administração pode ser empregadapara prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dose eficazde um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópico,parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. Asformas de dosagem incluem tabletes, pastilhas, dispersões, suspensões,soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e similares. Preferivelmente, ocomposto de fórmula estrutural I é administrado oralmente.
A dosagem eficaz do ingrediente ativo varia, dependendo docomposto particular empregado, do modo de administração, da condiçãosendo tratada e da severidade da condição. Tais dosagens podem serfacilmente determinadas por uma pessoa hábil na técnica. As dosagens quesão descritas como "quantidades eficazes" para o tratamento de uma doençaou condição particular, podem ser sobrepostas e geralmente situam-se dentroda faixa fornecida abaixo.
Quando tratando ou prevenindo as doenças e condições aquidescritas, para as quais os compostos de fórmula estrutural I SÃO indicados,resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos da invenção sãoadministrados em uma dosagem diária de cerca de 0,005 a cerca de 50miligramas por quilograma (mpq) de peso corporal, preferivelmente fornecidacomo uma dose única diária ou em doses divididas de cerca de duas a seisvezes por dia. A dosagem diária total, desta maneira, varia de cerca de 0,3 mga cerca de 4000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg. Nocaso de um adulto humano típico de 70 kg, a dose diária total variará de cercade 0,3 mg a cerca de 4000 mg. Esta dosagem pode ser ajustada para proveruma ótima resposta terapêutica.
As dosagens para os medicamentos adicionais aqui descritos,em combinação com os compostos de fórmula I, incluem as dosagens usuaisque são prescritas e podem ser ajustadas pelo clínico, levando-se em conta oresultado desejado, a tolerância do paciente, os efeitos colaterais e outrosfatores dentro do nível de habilidade do clínico.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica que compreenda um composto de fórmula estruturalI ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, emcombinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições incluem composições adequadas paraadministração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), transdérmica, pulmonar(inalação nasal ou bucal), ou nasal, embora a via mais adequada em qualquerdeterminado caso dependa da natureza e severidade da condição sendo tratadae do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas naforma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bemconhecidos na técnica de farmácia.
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser combinadoscom o veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de composiçãofarmacêutica convencionais. Os veículos tomam uma larga variedade deformas. Por exemplo, os veículoS para composições líquidas orais incluem,por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes,preservativos, agentes colorantes e outros componentes usados na manufaturade suspensões, elixires e soluções líquidas orais. Transportadores, tais comoamidos, açúcares e celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação,lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, são usados parapreparar formas de dosagem sólidas orais, por exemplo, pós, tabletes ecápsulas moles e duras. As preparações orais sólidas são preferidas emrelação às orais líquidas.
As formas de dosagem oral sólidas também podem conter umaglutinante, tal como goma tragacanto, arábica, amido de milho ou gelatina;excipientes, tais como fosfato dicálcio; um agente desintegrante, tal comoamido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal comoestearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ousacarina. As cápsulas podem conter também um transportador líquido, talcomo um óleo graxo.
Vários outros materiais podem estar presentes para atuar comorevestimento ou para modificar a forma física da dosagem unitária. Porexemplo, os tabletes podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos.
Os tabletes podem ser revestidos por técnicas padrão aquosasou não-aquosas. A porcentagem típica de composto ativo nestas composiçõespode, é claro, ser variada de cerca de 2 % a cerca de 60 % em uma base p/p.Assim, os tabletes contém um composto de fórmula estrutural I ou um seu salou hidrato em uma quantidade variando de tão baixo quanto cerca de 0,1 mg atão alto quanto cerca de 1,5 g, preferivelmente de tão baixo quanto cerca de1,0 mg a tão alto quanto cerca de 500 mg, e mais preferivelmente de tão baixoquanto cerca de 10 mg a tão alto quanto cerca de 100 mg.
Os líquidos orais, tais como xarope ou elixires, podem conter,além do ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil epropilparabenos como preservativo, um corante e um aromatizante, tal comosabor cereja ou laranja.Os parenterais são tipicamente na forma de uma solução oususpensão, tipicamente preparados com água, e opcionalmente incluindo umtensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem serpreparadas em glicerol, polietilenos glicóis líquidos e suas misturas em óleos.
Tipicamente, as preparações que estão em forma diluída também contêm umpreservativo.
As formas de dosagem farmaceuticamente injetáveis,incluindo as soluções e dispersões aquosas e os pós para a preparaçãoextemporânea de soluções ou dispersões injetáveis, são também estéreis edevem ser fluídas na medida em que exista fácil seringabilidade; elas devemser estáveis sob as condições de manufatura e estocagem e serem usualmentepreservadas. O veículo, assim, inclui o solvente ou meio de dispersãocontendo, por exemplo, água, etanol, polióis (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Preparação dos compostos da Invenção:
Os compostos de fórmula estrutural I da presente invençãopodem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintesesquemas e Exemplos.
Abreviações Usadas na Descrição da Preparação dos Compostos da PresenteInvenção:
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
EXEMPLO 1
5 -(1,1 -DifluoroetilV 3-(4- ( 4-metil-5 - r2-(,trifluorometil)fenill -4H-1,2,4-triazol-3-inbiciclor2<2,2]oct-1 -ilV 1,2,4-oxadiazol (1 -H)
<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa A:
Acido 4-(Metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-l-carboxílico Ι-Α (Chapman, N.B. et al. J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (4,0 g, 18,9 mmol) foidissolvido em 12 mL de cloreto de metileno anidro sob atmosfera denitrogênio, tratado com cloreto de oxalila (2M em cloreto de metileno, 28 mL,56 mmol) e subseqüentemente com 0,5 mL de DMF. A reação foi agitada àtemperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 90 min, em seguidaevaporada e colocada sob vácuo por 20 min. O cloreto ácido foi dissolvido emcloreto de metileno anidro (75 mL), esfriado em um banho de gelo, e emseguida, tratado em gotas com uma solução de metilamina (2 M em THF, 57mL, 113 mmol). Sob adição da amina, o banho de esfriamento foi removido ea reação agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi diluídacom 1000 mL de cloreto de metileno e lavada com HCl aquoso IN,bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto foi purificadopor cromatografia de sílica gel flash, eluindo com 0 - 5 % de gradiente deMeOH/CH2Cl2, para produzir 4-[(metilamino) carbonil]biciclo[2,2,2] octano-1-carboxilato de metila I-B como um sólido branco. MS (ESI+): 226,2 (M +Etapa B:
4-[(metilamino)carbonil]biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilato demetila I-B (2,76 g, 15,3 mL) foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL),e cloreto de oxalila (2,0 M em DCM, 15,3 mL) foi adicionado à soluçãoresultante, seguido por DMF (0,19 mL, 2,45 mmol). A mistura de reação foiem seguida agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas, antesde ser concentrada e extraída com tolueno 3 vezes. O resíduo foi redissolvidoem tolueno (100 mL), tratado com 5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-tetrazol(3,15 g, 14,7 mmol) e refluxado sob nitrogênio por 12 horas. O produto,1,2,4-triazol 1-C, que SE precipitou fora da mistura de reação como o sal deHCl, foi dissolvido em DCM, lavado duas vezes com solução de bicarbonatode sódio saturado aquoso, secado (MgSO^ e extraído, para produzir umsólido branco. MS (ESI+) = 394,2 (M + 1); 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ2,00 (6H, m), 2,18 (6H, m), 3,48 (3H, s), 3,72 (3H, s), 7,51 (1H, m), 7,71 (2H,m), 7,85 (1H, m) ppm.
Etapa C:
Uma solução de éster de metila I-C (1,19 g, 3,0 mmol) em 5% H20/Me0H (30 mL) foi tratada com KOH (0,51 g, 9,0 mmol) a 60 0C sobatmosfera de hidrogênio por 18 h. A mistura resultante foi concentrada,diluída com água (150 mL), lavada com EtOAc e acidificada com HCl (IN)aquoso a pH = 3. O precipitado foi filtrado, lavado com uma quantidadepequena de água e éter, e secado sob vácuo, para produzir um sólido rosa(ácido 4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxílico (I-D)). 1HRMN (500 MHz, CD3OD): δ 2,00 (6H,m), 2,17 (6H, m), 3,55 (3H, s), 7,62 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,96 (1H, m) ppm.
Etapa D:
Uma parte de ácido 4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]octano-l-carboxílico sólido (1-D, 0,67 g, 1,77mmol) foi suspensa em CH2Cl2 (15 mL) e tratada com 1',1-carbonildiimidazol (0,57 g, 3,54 mmol) à temperatura ambiente sob atmosferade nitrogênio. Após 2 h, foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (40mL) e a reação foi agitada por 18 h. A mistura bruta foi diluída com água(150 mL) e extraída com 3 partes de CH2Cl2 (70 mL). As lavagens orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e o solventefoi removido sob pressão reduzida, para fornecer carboxamida I-E como umpó branco. MS (ESI+) = 379,3 (M + 1).Etapa E:
Uma solução de carboxamida I-E (0,64 g, 1,7 mmol) e cloretocianúrico (0,47 g, 2,53 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada à temperaturaambiente sob atmosfera de hidrogênio. Após 2h, DMF foi removido in vácuoe o sólido foi redissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e lavado com bicarbonato desódio saturado aquoso e salmoura, secado (Na2SC^), e o solvente foi removido sob pressão reduzida, para fornecer a nitrila I-F como um sólidoamarelo pálido. MS (ESI+) = 361,3 (M + 1); 1HRMN (500 MHz, CDCl3): δ2,15 (6H, m), 2,22 (6H, m), 3,47 (3H, s), 7,51 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,87(1H, m) ppm.
Etapa F:
Uma solução de nitrila I-F (0,56 g, 1,6 mmol) e hidroxilamina(50 % aquosa, 4 mL) em etanol (40 mL) foi aquecida a 80 0C por 18 h. Amistura resultante foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo.O sólido foi suspenso em tolueno, o solvente removido in vácuo, e o sólido(I-G) foi secado sob pressão reduzida, e usado na etapa seguinte sem MAIS purificação. MS (ESI+) = 394,3 (M + 1).
Etapa G:
HATU (2,93 g, 7,63 mmol) foi adicionado em uma solução deácido 2,2-difluoropropínico (0,84 g, 7,63 mmol) e N'-hidróxi-4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2] octano-1-carboximidamida (I-G) (1,0 g, 2,54 mmol) em DMF anidro (30 mL), seguidopor DIEA (2,2 ml, 12,7 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente por 48 h, em seguida aquecida a 110°C por 3 horas. Após esfriar àtemperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, bicarbonato desódio saturado e salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografiade coluna com 100 % acetato de etila como eluente, para fornecer I-H comoum pó branco. MS (ESI+) = 468,3 (M + 1); 1HRMN (500 MHz, CDCl3): δ2,10-2,34 (15H, m), 3,57 (3H, s), 7,73-7,75 (3H, m), 7,86 (1H, m) ppm.
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 35</formula>
5-(3,3-Difluorociclobutil)-3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]oct-1 -il)-1,2,4-oxadiazol (2-E)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa A:Acido 3-Oxociclobutanocarboxílico (2-A) (1,0 g, 10,0 mmol)foi dissolvido em etanol anidro (25 mL) e carbonato de césio (1,66 g, 5,1mmol) foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente sob nitrogêniopor 4 horas, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi redissolvidoem acetonitrila anidra (50 mL) e tratado com brometo de benzila (1,2 mL,10,0 mL). A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente sobnitrogênio por 12 horas. O solvente foi em seguida removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. O produto brutofoi purificado com cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de100 % hexano a 96 % hexano/acetato de etila, para fornecer 2-B. 1HRMN(500 MHz, CDCl3): δ 3,30-3,48 (5H, m), 5,22 (2H, s), 7,37-7,41 (5H, m)PPm-
Etapa B:
3-Oxociclobutanocarboxilato de benzila (2-B) (1,23 g, 6,03mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (35 mL). DAST (8,0 mL, 6,03mmol) foi adicionado sob nitrogênio, seguido por etanol anidro (0,4 mL, 7,23mmol). A mistura foi agitada por 12 horas, antes de ser diluída com cloreto demetileno, lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado, ácidoclorídrico aq. IN e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia de sílica gel com 93 % hexano/acetato de etila como eluente,para fornecer 2-C como um óleo. 1HRMN (500 MHz, CDCl3): δ 2,81-2,93(4H, m), 3,01-3,04 (1H, m), 5,20 (2H, s), 7,36-7,42 (5H, m) ppm.
Etapa C:
3,3-diflurociclobutanocarboxilato de benzila (2-C) (0,84 g,3,72 mmol) foi dissolvido em etanol (40 mL), e aproximadamente 20 mg depaládio sobre carbono ativado foram adicionados. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 12 horas, e em seguidafiltrada através de uma almofada de Celite. Os filtrados foram concentrados esecados in vácuo, para fornecer 2-D. 1HRMN (500 MHz, CDCl3): 52,86-2,93(4H, m), 3,02-3,04 (1H, m) ppm.
Etapa D:
N' -Hidróxi-4- {4-metil-5 - [2-(trifluorometil)fenil] -4H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]octano-l-carboximidamida (I-G) (120 mg, 0,305mmol) foi adicionado em uma solução pré-agitada de ácido 3,3-diflurociclobutanocarboxílico 2-D (166 mg, 1,22 mmol) e carbonildiimidazol(198 mg, 1,22 mmol) em CH2Cl2 (8 mL). A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 48 h, em seguida concentrada. O sólido foiressuspenso em tolueno e refluxado sob atmosfera de nitrogênio por 3 h. Oproduto foi purificado por HPLC de fase inversa C-18, eluindo com 30-80%acetonitrila/água com 0,1 % TFA, para produzir 2-E como um pó branco. MS(ESI+) = 494,2 (M + 1); 1HRMN (500 MHz, CDCl3): δ 2,09 (6H, m), 2,31(6H, m), 3,03-3,11 (4H,m), 3,57-3,61 (4H, m), 7,56 (1H, m), 7,71 (2H, m),7,86 (1H, m) ppm.
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 37</formula>
5-(l-Fluoro-l-metiletin-3-(4-{4-metil-5-r2,(,trifluorometil)fenil1-4H-l,2,4-triazol-3-inbiciclor2,2,21oct-l-il)-L2,4-oxadiazol (3-A)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de ácido 2-metil-2-fluoropropiônico (108 mg,1,02 mmol) e l',l '-carbonildiimidazol (144 mg, 0,888 mmol) em DMF anidro(2,5 mL), foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por30 min. A isto foi adicionada N'-hidróxi-4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]octano-l-carboximidamida (I-G) (139,5 mg, 0,355 mmol) e a solução agitada durante anoite sob N2. A reação foi aquecida por 1,5 h a 100 0C em um bloco quente.DMF foi removido in vácuo e o sólido foi redissolvido em CH3CN (4 mL). Oproduto foi purificado por cromatografia de fase inversa C-18, eluindo com10-90 % CH3CN (0,1% TFA). O solvente foi removido e o resíduo absorvidoem DCM e baseado livre de solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso.
As camadas orgânicas foram secadas sobre MgS04 e filtradas. O solvente foisubstituído POR CH3CN/água e liofilizado, para fornecer 5-(l-fluoro-l-metiletil)-3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]oct-l-il)-l,2,4-oxadiazol (3-A) como um sólido branco. MS(ESI+): 464,13 (M + 1). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,85 (m, 1H),7,75-7,69 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,30 (dd, 6H), 2,15 (dd, 6H),1,90 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
2-(1,1-Difluoroetil)5-(,4-(4-metil-5-[2-(2-(trifluorometinfenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il)bicick>r2,2,21oct-1 -ilV 1,3,4-oxadiazol (4-B)<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa A:
Ácido 1-D (1,0 g, 2,64 mmol) foi dissolvido em DMF (30mL), e TFFH (0,84 g, 3,18 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina(0,88 mL, 6,34 mmol) e hidrazina anidra (0,12 mL, 3,95 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 12 horas. A mistura foi emseguida concentrada sob pressão reduzida, para remover DMF. O resíduo foiabsorvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtradae concentrada. O produto (4-{4-metil-5-[2-(trifiuorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo [2,2,2]octano-1 -carboidrazida, 4-A) foi ainda secado porco-evaporação com tolueno várias vezes antes de ser usado na etapa seguinte.MS (ESI+) = 394,2 (M + 1).
Etapa B:
Uma mistura de 4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]octano-l-carboidrazida (4-A) (334 mg, 0,850mmol) e ácido 2,2-difluoropropiônico (78 mg, 0,708 mmol) foi suspensa emcloreto de metileno e DMC (1,2 g, 7,08 mmol) foi adicionado como umsólido. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 48horas antes de ser diluída com cloreto de metileno, lavada com água,bicarbonato de sódio saturado e salmoura. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna, para fornecer 4-B como um sólido branco. MS(ESI+) = 468,3 (M + 1); 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 2,15-2,33 (15H, m),3,52 (3H, s), 7,61 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,85 (1H, m) ppm.
EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 40</formula>
2-(3,3-Difluorociclobutil)-5-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]oct-1-il)-1,3,4-oxadiazol (5- A)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa A:
Triazol 5-A foi preparado de hidrazida 4-A (119 mg, 0,303mmol) e ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (49,4 mg, 0,363 mmol),usando-se o método descrito no Exemplo 4, etapa B. 2-(3,3-Difluorociclobutil)-5 -(4- { 4-metil-5 - [2-(trifluorometil)fenil] -4H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]oct-1-il)-l,3,4-oxadiazol (5-A) foi isolado como um póbranco, após purificação por HPLC de fase inversa C-18, duas vezes (eluindo-se com 20-80% e 25-50% acetonitrila/água, respectivamente, com 0,1 %TFA). MS (ESI+) = 494,2 (M + 1).
EXEMPLO 6<formula>formula see original document page 41</formula>
2-(1-Fluoro-1 -metiletil)-5-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometinfenill-4H-1,2,4-triazol-3-il}biciclo[2,2,2]oct-1 -il)-1,3,4-oxadiazol (6-B)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa A:
Uma solução de ácido 2-metil-2-fluoropropiônico (70 mg, 0,66mmol) e 1',1'-carbonildiimidazol (107 mg, 0,66 mmol) em DMF anidro (2mL), foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 30min. Nesta solução foi adicionada hidrazida 4-A (200 mg, 0,509 mmol) e asolução foi agitada durante a noite sob N2. DMF foi removido in vácuo e osólido foi redissolvido em CH3CN (4 mL) com um pouco de DMSO. Oproduto foi purificado por cromatografia de fase inversa C-18, eluindo com10-90% CH3CN (0,1% TFA)/água (0,1% TFA). O solvente foi removido invácuo e o produto foi baseado livre de DCM e bicarbonato de sódio saturadoaquoso. A camada orgânica foi secada sobre MgSÜ4 e filtrada. O solvente foiremovido, para propiciar o produto 6-A. MS (ESI+) = 482,30 (M + 1).
Etapa B:
Ao material obtido na Etapa A foi adicionado tolueno (3 mL) ecloreto de tionila (2 mL) e, equipado com um condensador de refluxo, asolução foi aquecida a 85 0C sob nitrogênio. Após 1 hora o solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno, que foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (4 mL) eo produto foi purificado por cromatografia de fase inversa C-18, eluindo com10-90 % CH3CN (0,1 % TFA). O solvente foi removido in vácuo e o produtofoi baseado livre de DCM e bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camadaorgânica foi lavada com salmoura e secada sobre MgSÜ4 e filtrada. Osolvente foi removido e o produto liofolizado de CH3CN e água, parapropiciar 2-( 1 -fluoro-1 -metiletil)-5-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il} biciclo[2,2,2]oct-l-il)-l,3,4-oxadiazol (6-B) como umsólido branco. MS (ESI+) = 463,98 (M +); 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ7,87-7,85 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,32 (dd,6H), 2,20 (dd, 6H), 1,92 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
EXEMPLO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA
Como uma forma de realização específica de uma composiçãooral de um composto da presente invenção, 50 mg de qualquer um dosexemplos de 1-15 é formulado com suficiente lactose dividida finamente, paraprover uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula degelatina dura tamanho O.
ENSAIOS: MEDIÇÃO DAS CONSTANTES DE INIBICÂO
A atividade in vitro foi avaliada por compostos de teste via umEnsaio de Proximidade de Cintilação (SPA). Em resumo, o substrato decortisona tritiada, o cofator NADPH e o composto titulado de fórmulaestrutural I foram incubados com a enzima 1 Ιβ-HSDl a 37 0C5 para permitir aconversão de cortisol progredir. Seguindo-se a esta incubação, umapreparação de proteína A, revestida de contas SPA, pré-misturadas comanticorpo monoclonal de cortisol e um inibidor de ΙΙβ-HSDl não-específico,tal como ácido 18P-glicirretínico, foi adicionada em cada poço. A mistura foimisturada a 15 0C e foi em seguida lida em um contador de cintilação delíquido adequado para placas de 96 poços. A inibição percentual foi calculadaem relação a um poço de controle não inibido e curvas IC50 foram geradas.Este ensaio foi similarmente aplicado a lip-HSD2, por meio do que, NAD ecortisol tritiados foram usados como substrato e cofator, respectivamente.Para começar o ensaio, 40 μl, de substrato (25 nM 3H-Cortisona + 1,25 mMNADPH em 50 mM de Tampão HEPES, pH 7,4) foram adicionados aospoços designados em uma placa de 96 poços. O composto foi dissolvido emDMSO a 10 mM, seguido por uma subseqüente diluição de 50 vezes emDMSO. O material diluído foi em seguida titulado 4 vezes, sete vezes. 1 μΙ.de cada composto titulado foi em seguida adicionado em duplicata aosubstrato. Para iniciar a reação, 10 μι de microssoma ΙΙβ-HSDl detransfectantes de CHO foram adicionados em cada poço em concentraçãoapropriada, para produzir aproximadamente 10 % de conversão do material departida. Para o cálculo final da inibição percentual, uma série de poços foramadicionados, que representaram o ensaio mínimo e máximo: um conjunto quecontinha substrato sem composto ou enzima (segundo plano), e outroconjunto que continha substrato e enzima sem qualquer composto (sinalmáximo). As placas foram giradas brevemente em uma baixa velocidade emuma centrífuga, para reunir os reagentes, seladas com uma faixa adesiva,misturadas suavemente e incubadas a 37 0C por 2 h. Após incubação, 45 μΙ,de contas de SPA, pré-suspensas com anticorpo monoclonal anti-cortisol e umcomposto de fórmula estrutural I, foram adicionados a cada poço. As placasforam resseladas e agitadas suavemente por mais do que 1,5 h a 15 0C. Osdados foram coletados em um contador de cintilação líquida baseado emplaca, tal como Topcount. Para controle da inibição de ligação anticorpo anti-cortisol/cortisol, o substrato reforçado com 1,25 nM [3]H cortisol foiadicionado aos designados poços únicos. 1 μΙ. de 200 μΜ de composto foramadicionados a cada um destes poços, junto com 10 μl, de tampão ao invés deenzima. Qualquer inibição calculada foi devida ao composto interferir com aligação de cortisol com o anticorpo em contas de SPA. Usando-se enzima11βHSD-1 humana, os compostos da invenção demonstram um valor IC50 nafaixa de cerca de 9 nM a cerca de 100 nM. Ao contrário, a faixa de atividadedemonstrada para 1 11βHSD-2 é de cerca de 1,7 micromolar a mais do que 4micromolar.
ENSAIOS: MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO IN VIVO
Em termos gerais, o composto de teste foi dosado oralmente açamundongos e um intervalo de tempo prescrito foi permitido transcorrer,geralmente entre 1 e 24 h. A cortisona tritiada foi injetada intravenosamente,seguida vários minutos depois por coleta sangüínea. Os esteróides foramextraídos do soro, separados e analisados por HPLC. Os níveis relativos de3H-cortisona e seu produto de redução, 3H-cortisol, foram determinados pelocomposto, e grupos de controle dosados por veículo. A conversão absoluta,assim como a porcentagem de inibição, foram calculadas destes valores.
Mais especificamente, os compostos foram preparados paradosagem oral, dissolvendo-os em veículo (5 % hidroxipropil-beta-ciclodextrina v/v H2O, ou equivalente) na concentração desejada, parapermitir dosagem tipicamente a 10 mg por kg. Seguindo-se a um jejumdurante a noite, as soluções foram dosadas a çamundongos ICR (obtido deCharles River) por gavagem oral, 0,5 mL por dose por animal, com trêsanimais por grupo de teste.
Após o tempo desejado ter passado, rotineiramente 4 ou 16 h,0,2 mL de 3 μΜ 3H-cortisona em dPBS foram injetados pela veia da cauda. Oanimal foi engaiolado por dois minutos, seguidos de eutanásia em umacâmara de CO2. No término, o camundongo foi removido e sangue foicoletado por punção cardíaca. O sangue foi colocado à parte em um tubo deseparação de soro por menos do que 30 min à temperatura ambiente, parapermitir a coagulação adequada. Após o período de incubação, o sangue foiseparado dentro do soro por centrifugação a 3000Xg, 4ºC, por 10 min.
Para analisar os esteróides do soro, eles foram primeiroextraídos com solvente orgânico. Um volume de 0,2 mL de soro foitransferido para um tubo de microcentrífuga limpo. A este, um volume de 1,0 mL de acetato de etila foi adicionado, seguido de vigoroso vórtice por 1 min.Uma rápida rotação em uma microcentrífuga, pelotizou as proteínas de soroaquosas e clarificou o sobrenadante orgânico. 0,85 mL da fase orgânicasuperior foram transferidas para um tubo de microcentrífuga fresco e secados.A amostra secada foi ressuspensa em 0,250 mL de DMSO contendo umaelevada concentração de cortisona e cortisol para análise por HPLC.
Uma amostra de 0,200 mL foi injetada em uma cromatografiade coluna Metachem Inertsil C-18, equilibrada com 30 % de metanol. Umgradiente linear lento a 50 % de metanol separou os esteróides alvo;monitoramento simultâneo por UV a 254 nm dos padrões frios da solução de ressuspensão atuou como um padrão interno. O sinal de trítio foi coletado porum detector de radiocromatografia que transferiu dados para o software paraanálise. O percentual de conversão de H-cortisona EM H-cortisol foicalculado como a relação de AUC PARA cortisol através da AUC combinadapara cortisona e cortisol. O percentual de inibição de conversão de cortisona tritiada em cortisol tritiado foi na faixa de cerca de 86 a 98 %.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada emreferência as suas específicas formas de realização, aqueles hábeis na técnicaapreciarão que várias mudanças, modificações e substituições podem serfeitas nelas, sem desvio do espírito e escopo da invenção. Conseqüentemente, as reivindicações não devem ser limitadas desse modo.

Claims (7)

1. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I:<formula>formula see original document page 46</formula>em que:-2 de X, Y e Z representam átomos de nitrogênio e o outrorepresenta um átomo de oxigênio;R1 e R2 são tomados juntos com o átomo a que eles estãoligados e representam um grupo ciclobutila, opcionalmente substituído com 1--2 átomos de flúor, e R3 representa um átomo de hidrogênio ou flúor;ou R1 representa metila,R2 representa metila ou um átomo de flúor eR3 representa um átomo de flúor.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:<table>table see original document page 46</column></row><table> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deconsistir de um composto como definido na reivindicação 1, em combinaçãocom um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Uso de uma quantidade eficaz de anti-hipertensivo de umcomposto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para tratar hipertensão em um pacientemamífero em necessidade de tal tratamento.
5. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paraaumentar a cognição em um paciente mamífero em necessidade do mesmo.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratardiabete em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratarobesidade em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento.
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