CN103724335A - 用作11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物 - Google Patents

用作11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物 Download PDF

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Abstract

结构式I的三唑衍生物为11β-羟基类固醇脱氢酶-1的选择性抑制剂。该化合物用于治疗糖尿病如非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)、高血糖症、肥胖症、胰岛素抗性、血脂异常、高脂血症、高血压、代谢性综合症以及其它与NIDDM有关的症状。

Description

用作11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物
本申请是申请号为“200680038959.8”，发明名称为“用作11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及用作酶11-β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)抑制剂的三唑衍生物和使用该化合物治疗某些病症的方法。本发明化合物用于治疗糖尿病，例如非胰岛素依赖性的II型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖症、脂质病症、高血压、认知疾病、眼内压增加、促进伤口愈合和其它疾病和病症。
背景技术
糖尿病由多种因素引起，最简单的是由在空腹状态下血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)表征。通常存在两种公认形式的糖尿病：I型糖尿病或胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)，其中患者产生少量或不产生胰岛素：调节葡萄糖的利用的激素，和II型糖尿病或非胰岛素依赖性的糖尿病(NIDDM)，其中患者产生胰岛素，甚至显示高胰岛素血症(与非糖尿病患者相比血浆胰岛素水平相同或甚至提高)，而同时显示高血糖症。I型糖尿病通常经注射外源性胰岛素给予治疗。然而，II型胰岛素通常发展“胰岛素抗性”，使得胰岛素在主要胰岛素敏感组织，即肌肉、肝和脂肪组织中刺激葡萄糖和脂质代谢的效果下降。有胰岛素抗性但非糖尿病的患者有升高的胰岛素水平，这补偿了其胰岛素抗性，因而血清葡萄糖水平没有升高。在NIDDM患者中，血浆胰岛素水平甚至在升高时，也不足以克服显著的胰岛素抗性，导致高血糖。
II型糖尿病增加了患心血管并发症的风险，所述并发症例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床管理和治疗过程中，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的治疗性控制是非常重要的。
许多具有胰岛素抗性但没有发展为II型糖尿病的患者还有发展称为“综合症X”或“代谢综合症”的症状的风险。综合症X或代谢综合症以胰岛素抗性为特征，并且伴有腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低的高密度脂蛋白(HDL)和高的极低密度脂蛋白(VLDL)。这些患者，无论是否发展为明显的糖尿病，均有增加的发展上述心血管并发症的风险。
人们仍旧需要新的治疗糖尿病和相关症状，例如代谢综合症的方法。本发明满足了此项和其它需求。
发明概述
本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure BDA0000462846440000021
其中：
X、Y和Z中的两个表示氮原子，并且另外一个表示氧原子；
R1和R2与其所连接的原子一起表示任选被1-2个氟原子取代的环丁基，并且R3表示氢或氟原子；
或者R1表示甲基，
R2表示甲基或氟原子，并且
R3表示氟原子。
发明详述
在用于本文时，可适用如下定义。
“烷基”以及带有前辍“烷”的其它基团，如烷氧基和烷酰基是指碳链，它们可以是直链或支链的或其组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等。在碳原子的具体数目允许时，例如C3-10，术语烷基还包括环烷基和与环烷基结构结合的直链或支链烷基链。当没有具体说明碳原子数时，是指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，是指含有特定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基通常为单环。除非另有说明，环烷基是饱和的。
“芳基”是指含有碳环原子的单或多环芳香环系，优选的芳基是单环或双环6-10元芳香环系。苯基和萘基是优选芳基，最优选芳基是苯基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟，当卤素在烷基或烷氧基上取代时最优选氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
在药物组合物中术语“组合物”是指包含一种或多种活性组分和构成载体的一种或多种惰性成份的产品，还包括直接或间接地通过任何两种或多种成分结合、络合或聚集得到的任何产品，或通过一种或多种成分的分解或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到的产品。因此，本发明药物组合物包含通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
术语“给予”化合物应理解为向所需要的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
结构式I的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单个的非对映体。本发明意在包括结构式I的化合物的所有这些异构形式。
结构式I的化合物可通过，例如由合适的溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物分级结晶，或使用旋光固定相通过手性色谱法分离成单个非对映体。它们的绝对立体化学可以通过晶状产物或晶状中间体的X-射线晶体衍射法测定，如果必要的话，使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。
或者，结构式I的化合物的任何立体异构体可使用光学纯的原料或已知绝对构型的反应物通过立体定向合成得到。
这些二环[2.2.2]辛基三唑衍生物有效用作11-β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD1)的抑制剂。它们由此可用于对11β-HSD1的抑制有响应的病症的治疗、控制或预防，这些病症例如II型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化、例如阿尔茨海默氏病和相关病症所需的认知增强、高血压、眼内压增加、促进伤口愈合和代谢性综合症。
本发明还涉及包括本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及通过给予本发明化合物和药物组合物在需要其的主体中治疗、控制或预防对11β-HSD-1的抑制有响应的疾病、病症或症状的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物和药物组合物治疗或控制II型糖尿病、肥胖症、脂质病症、动脉粥样硬化和代谢性综合症的方法。
本发明还涉及通过与已知用于治疗所述疾病的治疗有效量的其它药物协同给药本发明化合物治疗肥胖症的方法。
本发明还涉及通过本发明化合物与已知用于治疗所述病症的治疗有效量的其它药物协同给药治疗II型糖尿病的方法。
本发明还涉及通过本发明化合物与已知用于治疗所述病症的治疗有效量的其它药物协同给药治疗动脉粥样硬化的方法。
本发明还涉及通过本发明化合物与已知用于治疗所述病症的治疗有效量的其它药物协同给药治疗脂质病症的方法。
本发明还涉及通过本发明化合物与已知用于治疗所述病症的治疗有效量的其它药物协同给药治疗代谢性综合症的方法。
本发明还涉及结构式I化合物用于治疗高血糖症、胰岛素抗性、II型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢性综合症的应用。
本发明还提供了结构式I化合物在制造用于治疗高血糖症、胰岛素抗性、II型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢性综合症的药物中的应用。
本发明还涉及通过以有效治疗高血压的量给予本发明化合物治疗高血压的方法。这种治疗可包括使用式I化合物的单一治疗，或者式I化合物以有效治疗高血压的量与已知用于治疗该病症的治疗有效量的其它药物协同给药的多药物治疗。
本发明还涉及增强认知的方法，包括以有效增强认知的量给予本发明化合物。这种治疗可包括使用式I化合物的单一治疗，或者式I化合物以有效增强认知的量与已知用于治疗该病症的治疗有效量的其它药物协同给药的多药物治疗。
本发明还涉及通过以有效治疗阿尔茨海默氏病的量给予本发明化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。这种治疗可包括使用式I化合物的单一治疗，或者式I化合物以有效治疗阿尔茨海默氏病的量与已知用于治疗该病症的治疗有效量的其它药物协同给药的多药物治疗。
本发明还涉及通过以有效促进伤口愈合的量给予本发明化合物促进伤口愈合的方法。这种治疗可包括使用式I化合物的单一治疗，或者式I化合物以有效促进伤口愈合的量与已知用于治疗该病症的治疗有效量的其它药物协同给药的多药物治疗。
本发明还涉及通过以有效降低眼内压的量给予本发明化合物降低眼内压的方法。这种治疗可包括使用式I化合物的单一治疗，或者式I化合物以有效降低眼内压的量与已知用于治疗该病症的治疗有效量的其它药物协同给药的多药物治疗。
本发明还涉及通过以有效治疗青光眼的量给予本发明化合物治疗青光眼的方法。这种治疗可包括使用式I化合物的单一治疗，或者式I化合物以有效治疗青光眼的量与已知用于治疗该病症的治疗有效量的其它药物协同给药的多药物治疗。
在本发明不同方面，药物组合物是指包括与药学上可接受的载体组合的根据结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。术语“溶剂化物”指的是结晶的水合物、醇化物或其它溶剂化物。
在本发明另一方面，公开了在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高的低密度脂蛋白(LDL)的脂质病症的方法，包括向所述患者以有效治疗所述脂质病症的量给予结构式I的化合物。
在本发明另一方面，公开了在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化症的方法，包括向所述患者以有效治疗所述动脉粥样硬化症的量给予结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗如下病症的方法，所述病症选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质病症、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压、(22)阿尔茨海默氏病、(23)青光眼、(24)伤口愈合过慢或者不良以及其中胰岛素抗性是组成部分的其它病症和疾病，其包括向患者给予治疗所述病症有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中延缓如下病症发作的方法，所述病症选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质病症、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中胰岛素抗性是组成部分的其它病症和疾病，其包括向患者给予延缓所述病症发作的有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中降低如下病症发展风险的方法，所述病症选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质病症、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中胰岛素抗性是组成部分的其它病症和疾病，其包括向患者给予降低所述病症发展风险的有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗如下病症的方法，所述病症选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质病症、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中胰岛素抗性是组成部分的其它病症和疾病，其包括向患者给予有效量的结构式I定义的化合物和选自如下的化合物：
(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素敏化药物，其选自(i)PPARα激动剂、(ii)PPARγ激动剂、(iii)PPARα/γ双激动剂和(iv)双胍类；
(c)胰岛素和胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；
(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
(j)胆固醇降低药物，其选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(vi)抗氧化剂；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖化合物；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)除糖皮质激素类外的抗炎药；
(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和
(p)抗高血压药，包括作用于血管紧张素或肾素系统的药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、坎地沙坦西酯(cilexetil)、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；所述化合物以有效治疗所述病症的数量给予患者。
可与结构式I化合物结合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在WO03/004498(2003年1月16日)；WO03/004496(2003年1月16日)；EP1258476(2002年11月20日)；WO02/083128(2002年10月24日)；WO02/062764(2002年8月15日)；WO03/000250(2003年1月3日)；WO03/002530(2003年1月9日)；WO03/002531(2003年1月9日)；WO03/002553(2003年1月9日)；WO03/002593(2003年1月9日)；WO03/000180(2003年1月3日)和WO03/000181(2003年1月3日)中公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷、NVP-DPP728、P32/98和LAF237。
可与结构式I化合物结合的抗肥胖化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑皮质激素受体激动剂，尤其是黑皮质激素-4受体激动剂、胃饥饿素(ghrelin)拮抗剂和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。对于可与结构式I化合物结合的抗肥胖化合物的综述参见S.Chaki等，“Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of besity，”
Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)。
可与结构式I化合物结合的神经肽Y5拮抗剂包括在US6,335,345(2002年1月1日)和WO01/14376(2001年3月1日)中公开的那些物质；和如确定为GW59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A的具体化合物。
可与结构式I化合物结合的大麻素CB1受体拮抗剂包括在PCT公开WO03/007887；美国专利US5,624,941，例如利莫那班；PCT公开WO02/076949，例如SLV-319；美国专利US6,028,084；PCT公开WO98/41519；PCT公开WO00/10968；PCT公开WO99/02499；美国专利US5,532,237和US5,292,736中公开的物质。
可与结构式I化合物结合的黑皮质激素受体激动剂包括在WO03/009847(2003年2月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO99/64002(1999年12月16日)；WO00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)和WO01/70337(2001年9月27日)中公开的物质以及在J.D.Speake等，“Recent advances in the development ofmelanocortin-4 receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的物质。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地，在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类(statins)。
更具体地，在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类，他汀类选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)。
在本发明的另一方面，公开了降低选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症和该病症的后遗症发展的风险的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物患者给予治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发作或降低其发展风险的方法，其包括向所述患者给予有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地，公开了在需要该治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
更具体地，公开了在需要该治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类，他汀类选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀。
更具体地，公开了在需要该治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发作或降低其发展风险的方法，其中他汀类是辛伐他汀。
在另一方面，公开了在需要该治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类，还包括给予胆固醇吸收抑制剂。
更具体地，在发明的另一方面，公开了在需要该治疗的人类患者中延缓动脉粥样硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类，胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
在发明的另一方面，公开了药物组合物，其含有
(1)结构式I的化合物，
(2)选自如下的化合物：
(a)DP-IV抑制剂；
(b)胰岛素敏化药物，其选自(i)PPARα激动剂、(ii)PPARγ激动剂、(iii)PPARα/γ双激动剂和(iv)双胍类；
(c)胰岛素和胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；
(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
(j)胆固醇降低药物，其选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(vi)抗氧化剂；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖化合物；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)除糖皮质激素外的抗炎药；
(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和
(p)抗高血压药，包括作用于血管紧张素或肾素系统的药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；和(3)药学上可接受的载体。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐形式给予。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括，但不限于，如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基酯硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollyl arsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括，但不限于，由无机碱产生的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱产生的盐包括伯、仲和叔胺、环胺、和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨基丁三醇等的盐。
同样，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团情况下，可采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如甲基、乙基或新戊酰基氧基甲基，或醇的酰基衍生物，例如，乙酸酯或马来酸酯。还包括现有技术中已知的用以改进溶解性或水解特性以用作缓释或前药制剂的酯和酰基。
应理解，在用于本文时，提及结构式I化合物意味着还包括药学上可接受的盐，和用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体时或在其它合成操作中药学上不可接受的盐。
结构式I的化合物的溶剂化物，尤其是水合物也包括在本发明中。
本文描述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。因此，本发明涉及11β-HSD1抑制剂用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶的还原酶活性的用途，所述酶用于将可的松转化为氢化可的松。过量的氢化可的松与许多病症相关，包括NIDDM、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高血压。给予本发明的化合物降低了在靶组织中氢化可的松和其它11β-羟基类固醇的水平，从而降低了过量氢化可的松和其它11β-羟基类固醇的作用。11β-HSD1的抑制可用于治疗和控制由异常高水平的氢化可的松和其它11β-羟基类固醇介导的疾病，例如NIDDM、肥胖症、高血压和血脂异常。抑制大脑中11β-HSD1活性，例如降低氢化可的松水平还可用于治疗或降低焦虑、抑郁和其它认知缺损。
本发明包括通过给予有效量的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，使用11β-HSD1抑制剂用于本文描述的在哺乳动物患者，尤其是人类中过量或非控制数量的氢化可的松和/或其它皮质类固醇介导的疾病和病症的治疗、控制、改善、预防、延缓发作或降低发展风险的用途。11β-HSD1酶的抑制作用限制通常是惰性的可的松转化为氢化可的松，后者如果以过量存在，会导致或促进这些疾病和病症的症状。
NIDDM和高血压：
本发明的化合物是11β-HSD1超过11β-HSD2的选择性抑制剂。对11β-HSD1的抑制用于降低氢化可的松水平和治疗与其相关的病症，然而对11β-HSD2的抑制与严重的副作用，例如高血压有关。
氢化可的松是重要、公认的抗炎激素，它还用于在肝中胰岛素作用的拮抗剂，从而降低胰岛素敏感性，导致肝中糖异生作用的增强和葡萄糖水平升高。葡萄糖耐量已削弱的患者在异常高含量的氢化可的松存在下有发展II型糖尿病的较大可能性。
在存在盐皮质激素受体的组织中，高含量的氢化可的松通常导致高血压。对11β-HSD1的抑制在特定组织中使氢化可的松与可的松的比率发生有利于可的松的转变。
给予治疗有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗、控制和改善NIDDM症状中是有效的，在日常基础上给予治疗有效量的11β-HSD1抑制剂尤其在人类中延缓或预防NIDDM的发作。
库兴综合症：
氢化可的松水平升高的结果还在患有库兴综合症的患者中被观察到，库兴综合症是以血流中高水平氢化可的松为特征的代谢性疾病，患有库兴综合症的患者通常发展为NIDDM。
肥胖症、代谢综合症、血脂异常：
过量含量的氢化可的松还与肥胖症有关，可能是由于肝的糖异生增加。腹部肥胖与葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和代谢综合症的其它因素，例如高血压、高VLDL和低HDL密切相关。Montague等，Diabetes，2000，49：883-888。因此，给予有效量的11β-HSD1抑制剂用于治疗或控制肥胖症。长期用11β-HSD1抑制剂治疗还用于延缓或预防肥胖症的发作，尤其是如果患者与控制饮食和锻炼结合使用11β-HSD1抑制剂。
通过降低胰岛素抗性和保持血清葡萄糖在正常浓度，本发明的化合物还用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的病症，包括代谢综合症或综合症X、肥胖症、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。
认知和痴呆：
在大脑中氢化可的松的过量含量还会导致神经元损失或通过神经毒素增强的官能障碍。认知缺损还与老龄化和大脑中的过量氢化可的松有关。参见J.R.Seck1和B.R.Walker，Endocrinology，2001，142：1371-1376和其中引用的参考文献。给予有效量的11β-HSD1抑制剂导致与老龄化和神经元官能障碍有关的认知缺损的降低、改善、控制或预防。对11β-HSD1的抑制还可用于治疗焦虑和抑郁症。
动脉粥样硬化症：
如上所述，11β-HSD1活性的抑制和氢化可的松量的降低有利于治疗或控制高血压。由于高血压和血脂异常促进动脉粥样硬化的发展，给予治疗有效量的本发明的11β-HSD1抑制剂尤其将有利于治疗、控制、延缓发作或预防动脉粥样硬化。
对胰腺的作用：
在分离的鼠胰腺β细胞中11β-HSD1活性的抑制改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(B.Davani等，J.Biol.Chem.，2000，275：34841-34844)。糖皮质激素还在体内显示降低胰岛素分泌。(B.Billaudel等，Horm.Metab.Res.，1979，11：555-560)。
降低眼内压：
最近的数据表明糖皮质激素靶受体水平和11β-HSD酶和对青光眼的易感性间的联系(J.Stokes等，Invest.Ophthamol.，2000，41：1629-1638)，因此，11β-HSD1活性的抑制用于在青光眼治疗中降低眼内压。
免疫调节：
在某些疾病状态中，例如肺结核、牛皮癣，并且甚至在过度压力条件下，在基于细胞的响应将更有利于患者的情况下，高糖皮质激素活性将免疫响应转变为体液响应。11β-HSD1活性抑制和伴随的糖皮质激素水平的下降将免疫响应向基于细胞的响应转变。参见D.Mason，Immunology Today.1991，12：57-60和G.A.W.Rook，Baillièr′s Clin. Endocrinol.Metab.，1999，13：576-581。
骨质疏松症：
糖皮质激素可抑制骨形成，会导致净骨损失。11β-HSD1具有骨吸收的作用。抑制11β-HSD1有益于预防由于骨质疏松引起的骨损失。参见C.H.Kim等，J.Endocrinol.，1999，162：371-379、C.G.Bellows等，Bone，1998，23：119-125和M.S.Cooper等，Bone，2000，27：375-381。
其它应用：
通过用本发明化合物治疗，可治疗、控制、预防或延缓如下疾病、病症和症状：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质病症、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中胰岛素抗性是组成部分的其它病症。
上述疾病或病症可用结构式I的化合物治疗，或者可以给予该化合物以预防或降低本文所述疾病和病症发展的风险。由于现有11β-HSD1的抑制会有有害的副作用或事实上会在需要降低氢化可的松的靶组织中增加氢化可的松的数量，因此，具有少量或没有11β-HSD2抑制的11β-HSD1选择性抑制剂是合乎需要的。
结构式I的11β-HSD1抑制剂通常有低于约500nM，优选低于约100nM的抑制常数IC50。通常化合物的11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比率为至少约2或以上，优选约10或以上。更优选的是具有11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比率大于约100或以上的化合物。例如，本发明的化合物理想地显示大于约1000nM的对11β-HSD2的抑制常数IC50，优选大于4000nM。
结构式I的化合物可与一种或多种其它药物结合用于治疗、预防、抑制或改善结构式I化合物或其它药物所应用的疾病或病症。药物的组合通常比仅仅使用一种药物更加安全或者更加有效，或者与根据单个药物的加和性能所预期的相比，这种组合更加安全或者更加有效。这种其它药物可通过与结构式I化合物同时或续贯给予时通常使用的途径和量给予。当结构式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有该其它药物和结构式I化合物的结合产物。然而，结合治疗还包括其中结构式I化合物和一种或多种其它药物以不同重叠的时间表给予的治疗。可以预期，当与其它活性成份结合使用时，本发明的化合物或其它活性成份或两者可以比单独使用时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括了除结构式I化合物外，含有一种或多种其它活性成份的药物组合物。
可与结构式I化合物结合给予，单独或者在同一药物组合物中给予的其它活性成份的实例包括，但不限于：
(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素敏化药物，包括(i)PPARδ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297，以及PPAR激动剂，例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特，和(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、美格列奈和相关物质；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公开的物质；
(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如在WO00/42026和WO00/59887中公开的物质；
(h)GIP、GIP模拟物，例如在WO00/58360中公开的物质、以及GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，例如在WO01/23420公开的物质；
(j)胆固醇降低药物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类)、(ii)胆汁酸螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝和β-谷甾醇、(v)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布和(vi)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO97/28149中公开的物质；
(l)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质激素受体激动剂，尤其是黑皮质激素-4受体激动剂、胃饥饿素拮抗剂和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)除糖皮质激素外的用于炎症的药物，例如阿斯匹林、非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶和选择性环氧化酶-2抑制剂；
(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和
(p)抗高血压药，包括作用于血管紧张素或肾素系统的药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
上述组合包括结构式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其它活性化合物。非限制实例包括结构式I化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的活性化合物的组合。
任何合适的给予途径可用于向哺乳动物，尤其是人以提供有效剂量的本发明化合物。例如可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻部等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。结构式I化合物优选口服给予。
活性成份的有效剂量根据所采用的具体化合物、给予模式、所治疗的病症和病症的严重程度而变化。该剂量可由本领域技术人员容易地确定。作为治疗特定疾病或病症的“有效量”时描述的剂量可以与以下提供的范围重叠或者通常落入以下提供的范围。
在治疗或预防本文描述的疾病和症状时，对所述结构式I化合物，在本发明化合物以每千克体重约0.005-约50mg(mpk)的日剂量给予时得到令人满意的结果，优选以单一日剂量或一天约2-6次分开的剂量给予。因此，总日剂量为约0.3mg-约4000mg，优选约1mg-约100mg。在典型70kg成人情况下，总日剂量将为约0.3mg-约4000mg。可调节剂量以提供最佳治疗响应。
此处所述与式I化合物结合的其它药物的剂量包括通常的处方剂量，并且临床医师可以考虑所需结果、患者耐受性、副作用以及其它因素在临床医师技能水平之内调节该剂量。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有与药学上可接受的载体结合的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
虽然在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗的病症的性质和严重程度和活性成份，组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼用)、透皮、肺部(经鼻吸入或口腔吸入)或鼻部给予的组合物。它们可方便地以单位剂量形式存在，通过制药领域已知的任何方法制备。
结构式I的化合物可根据常规药物复配技术与药物载体混合。载体可采取各种形式。例如用于口服液体组合物的载体包括，例如，水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和其它用于生产口服液体悬浮剂、酏剂和溶液的组分。载体，例如淀粉、蔗糖和微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用于制备口服固体剂型，例如粉剂、硬和软胶囊和片剂。固体口服制剂优选于口服液体制剂。
口服固体剂型还可含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和增甜剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。胶囊还可含有液体载体，例如脂肪油。
各种其它材料可存在以用作涂层或以改进剂量单位的物理形式。例如片剂可用虫胶、蔗糖或两者涂覆。
片剂可用标准含水或非水技术涂覆。当然，在这些组合物中活性化合物的典型百分数基于w/w可由约2％-约60％变化。因此，片剂以低至约0.1mg-高达约1.5g，优选低至约1.0mg-高达约500mg，更优选低至约10mg-高达约100mg的数量含有结构式I的化合物或其盐或水合物。
除活性成份外，口服液体，例如糖浆或酏剂可含有用作甜味剂的蔗糖、用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和香料，例如樱桃或橙子香料。
肠胃外制剂通常是溶液或悬浮剂形式，通常用水制备，任选包括表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散剂可在甘油、液态聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备。典型的稀释形式的制剂还含有防腐剂。
药物可注射剂型，包括水溶液和分散剂和用于临时制备可注射溶液或分散剂的粉末同样是无菌的，必须是达到存在容易注射程度的流体，它们在生产和贮存条件下必须是稳定的，通常作防腐处理。因此，载体包括溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)，它们合适的混合物和植物油。
本发明化合物的制备
本发明结构式I化合物根据以下方案和实施例中的方法制备。
在描述本发明化合物制备中使用的缩写：
实施例1
Figure BDA0000462846440000192
5-(1，1-二氟乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-二唑(1-H)
Figure BDA0000462846440000201
步骤A：
4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸1-A(Chapman，N.B.等，J.Org.Chem.，1970，35，917)(4.0g，18.9mmol)在氮气气氛下溶于12mL无水二氯甲烷，用草酰氯处理(二氯甲烷中2M，28mL，56mmol)随后用0.5mlDMF处理。反应在氮气气氛中在室温下搅拌90分钟，然后蒸发并置于真空20分钟。酰基氯溶于无水二氯甲烷(75mL)，在冰浴中冷却，然后滴加甲胺溶液(THF中2M，57mL，113mmol)处理。加入胺时，除去冷水浴并且反应在环境温度下搅拌30分钟。混合物用1000mL二氯甲烷稀释并用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层使用无水硫酸钠干燥并蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化，使用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，以白色固体得到4-[(甲氨基)羰基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯1-B。MS(ESI+)＝226.2(M+1)。
步骤B：
4-[(甲氨基)羰基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯1-B(2.76g，12.3mmol)溶于二氯甲烷(100毫升)，并且向所得溶液中加入草酰氯(DCM中2.0M，15.3ml)，然后加入DMF(0.19ml，2.45mmol)。然后反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时，然后浓缩并使用甲苯洗提3次。残余物再溶解于甲苯(100毫升)，用5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-四唑(3.15g，14.7mmol)处理并在氮气气氛下回流12小时。以盐酸盐从反应混合物中沉淀出来的产物1，2，4-三唑1-C溶于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥(MgSO4)并洗提以得到白色固体。MS(ESI+)＝394.2(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.00(6H，m)，2.18(6H，m)，3.48(3H，s)，3.72(3H，s)，7.51(1H，m)，7.71(2H，m)，7.85(1H，m)ppm。
步骤C：
甲酯1-C(1.19g，3.0mmol)于5％H2O/MeOH(30ml)中的溶液在氮气气氛下在60℃用KOH(0.51g，9.0mmol)处理18小时。所得混合物浓缩、用水稀释(150ml)，用EtOAc洗涤并使用HCl溶液(1N)酸化至pH＝3。过滤沉淀，用少量水和醚洗涤并真空干燥，得到粉红色固体(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-D)).1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.00(6H，m)，2.17(6H，m)，3.55(3H，s)，7.62(1H，m)，7.85(2H，m)，7.96(1H，m)ppm。
步骤D：
部分固体4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-D，0.67g，1.77毫摩尔)悬浮在CH2Cl2(15ml)中，并且在氮气气氛下使用1’，1’-羰二咪唑(0.57g，3.54mmol)室温处理。2小时后，加入浓氨水(40ml)并将反应搅拌8小时。粗混合物用水稀释(150ml)并使用3份CH2Cl2(70ml)萃取。合并有机洗涤液、用盐水洗涤、使用Na2SO4干燥，并且在减压下除去溶剂以白色粉末得到羧酰胺1-E。MS(ESI+)＝379.3(M+1)。
步骤E：
羧酰胺1-E(0.64g，1.7mmol)和氰尿酰氯(0.47g，2.53mmol)在DMF(15ml)中的溶液在氮气气氛下在室温搅拌。2小时后真空除去DMF，并将固体再次溶于CH2Cl2(100ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na25O4)，在减压下除去溶剂以浅黄色固体得到腈1-E。MS(ESI+)＝361.3(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.15(6H，m)，2.22(6H，m)，3.47(3H，s)，7.51(1H，m)，7.72(2H，m)，7.87(1H，m)ppm。
步骤F：
腈1-F(0.56g，1.6mmol)和羟胺(50％水溶液，4ml)在乙醇(40ml)中的溶液在80℃加热18小时。所得混合物冷却至室温并且在真空中进行浓缩。固体悬浮在甲苯中，真空除去溶剂，固体(1-G)在减压下干燥，并且无须另外纯化用于下一步。MS(ESI+)＝394.3(M+1)。
步骤G：
将HATU((2.93g，7.63mmol)加入到2，2-氟丙酸(0.84g，7.63mmol)和N′-羟基-4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-carboximidamide(1-G)(1.0g，2.54mmol)于无水DMF(30ml)的溶液中，然后加入DIEA(2.2ml，12.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌48小时，然后加热到110℃3小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。粗产物使用100％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱纯化，以白色粉末得到1-H。MS(ESI+)＝468.3(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.10-2.34(15H，m)，3.57(3H，s)，7.73-7.75(3H，m)，7.86(1H，m)ppm。
实施例2
Figure BDA0000462846440000221
5-(3，3-二氟环丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3- 基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-
Figure BDA0000462846440000222
二唑(2-E)
Figure BDA0000462846440000231
步骤A：
3-氧代环丁烷羧酸(2-A)(1.0g，10.0mmol)溶于无水乙醇(25ml)，并且加入碳酸铯(1.66g，5.1mmol)。在氮气气氛下室温搅拌4小时后，将反应混合物浓缩。残余物再溶解于无水乙睛(50ml)并用苄基溴(1.2ml，10.0ml)处理。混合物在氮气气氛下室温搅拌12小时。然后在减压下除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。粗产物使用硅胶色谱以100％己烷至96％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱纯化得到2-B。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.30-3.48(5H，m)，5.22(2H，s)，7.37-7.41(5H，m)ppm。
步骤B：
3-氧代环丁烷羧酸苄酯(2-B)(1.23g，6.03mmol)溶于二氯甲烷(35ml)。在氮气气氛下加入DAST(8.0ml，6.03mmol)，然后加入无水乙醇(0.4ml，7.23mmol)。将混合物搅拌12小时然后用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、1N盐酸溶液和盐水洗涤。有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物使用硅胶色谱以93％己烷/乙酸乙酯作为洗脱液纯化，以油状物得到2-C。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.81-2.93(4H，m)，3.01-3.04(1H，m)，5.20(2H，s)，7.36-7.42(5H，m)ppm。
步骤C：
3，3-二氟环丁烷羧酸苄酯(2-C)(0.84g，3.72mmol)溶于乙醇(40ml)，并且加入约20毫克钯/炭。混合物在氮气气氛下室温搅拌12小时，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液并真空干燥以得到2-D。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.86-2.93(4H，m)，3.02-3.04(1H，m)ppm。
步骤D：
N′-羟基-4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-carboximidamide(1-G)(120mg，0.305mmol)加入到3，3-二氟环丁烷羧酸2-D(166mg，1.22mmol)和羰二咪唑(198mg，1.22mmol)在CH2Cl2(8ml)中的预搅拌溶液中。所得混合物在室温下搅拌48小时然后浓缩。固体再悬浮在甲苯中并且在氮气气氛下回流3小时。产物使用具有0.1％TFA的30-80％乙腈/水洗脱的C-18反相HPLC纯化，以白色粉末得到2-E。MS(ESI+)＝494.2(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.09(6H，m)，2.31(6H，m)，3.03-3.11(4H，m)，3.57-3.61(4H，m)，7.56(1H，m)，7.71(2H，m)，7.86(1H，m)ppm。
实施例3
Figure BDA0000462846440000241
5-(1-氟-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-
Figure BDA0000462846440000242
二唑(3-A)
Figure BDA0000462846440000243
2-甲基-2-氟丙酸(108mg，1.02mmol)和1’，1’-羰二咪唑(144mg，0.888mmol)在无水DMF(2.5ml)中的溶液在氮气气氛下搅拌30分钟。向其中加入N′-羟基-4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-carboximidamide(1-G)(139.5mg，0.355mmol)并将溶液在氮气气氛下搅拌整夜。反应在加热块中在100℃加热1.5小时。在真空中除去DMF，并将固体再溶解于CH3CN(4ml)中。产物通过使用C-18反相色谱，用10-90％CH3CN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)洗脱纯化。除去溶剂并将残余物在DCM中吸收，并且从饱和碳酸氢钠水溶液中游离。有机层使用硫酸钠干燥并过滤。溶剂替换为CH3CN/水并且冻干，以白色固体得到5-(1-氟-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-
Figure BDA0000462846440000251
二唑(3-A)。MS(ESI+)＝464.13(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.89-7.85(m，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.55(t，1H)，3.52(s，3H)，2.30(dd，6H)，2.15(dd，6H)，1.90(s，3H)，1.86(s，3H)。
实施例4
Figure BDA0000462846440000252
2-(1，1-二氟乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-
Figure BDA0000462846440000253
二唑(4-B)
Figure BDA0000462846440000254
步骤A
酸1-D(1.0g，2.64mmol)溶于DMF(30ml)，并且加入TFFH(0.84g，3.18mmol)，然后加入三乙胺(0.88ml，6.34mmol)和无水肼(0.12ml，3.95mmol)。混合物在氮气气氛下室温搅拌12小时。然后混合物在减压下浓缩以除去DMF。残余物在乙酸乙酯中吸收，并且用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在用于下一步之前，产物(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼，4-A)通过与甲苯共蒸发进一步干燥若干次。MS(ESI+)＝394.2(M+1)。
步骤B：
4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼(4-A)(334mg，0.850mmol)和2，2-二氟丙酸(78mg，0.708mmol)的混合物悬浮在二氯甲烷中，并且以固体形式加入DMC(1.2g，7.08mmol)。混合物在氮气气氛下在室温搅拌48小时，然后使用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。粗产物通过柱色谱纯化，以白色固体得到4-B。MS(ESI+)＝468.3(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.15-2.33(15H，m)，3.52(3H，s)，7.61(1H，m)，7.72(2H，m)，7.85(1H，m)ppm。
实施例5
Figure BDA0000462846440000261
2-(3，3-二氟环丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-
Figure BDA0000462846440000262
二唑(5-A)
Figure BDA0000462846440000263
步骤A：
三唑5-A使用实施例4步骤B中所述的方法由酰肼4-A(119mg，0.303mmol)和3，3-二氟环丁烷羧酸(49.4mg，0.363mmol)制备。通过C-18反相HPLC(分别使用具有0.1％TFA的20-80％和25-50％乙腈/水)纯化两次后，2-(3，3-二氟环丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-
Figure BDA0000462846440000271
二唑(5-A)以白色粉末分离。MS(ESI+)＝494.2(M+1)。
实施例6
2-(1-氟-1-甲基乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-
Figure BDA0000462846440000273
二唑(6-B)
Figure BDA0000462846440000274
步骤A：
2-甲基-2-氟丙酸(70mg，0.66mmol)和1’，1’-羰二咪唑(107mg，0.66mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液在氮气气氛下在室温下搅拌30分钟。向此溶液中加入酰肼4-A(200mg，0.509mmol)并将溶液在氮气气氛下搅拌整夜。在真空中除去DMF，并将固体再溶解于具有少许DMSO的CH3CN(4ml)中。产物通过C-18反相色谱使用10-90％CH3CN(0.1％TFA)水(0.1％TFA)洗脱纯化。真空除去溶剂并将产物使用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液游离。有机层使用硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂以得到产物6-A。MS(ESI+)＝482.30(M+1)。
步骤B：
向步骤A中得到的原料中加入甲苯(3ml)和亚硫酰氯(2ml)，并且装入回流冷凝器中将溶液在氮气气氛下加热到85℃。1小时后在减压下除去溶剂，并将残余物溶于甲苯，甲苯在减压下除去。残余物溶于CH3CN(4ml)，并将产物通过C-18反相色谱使用10-90％CH3CN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)洗脱纯化。真空除去溶剂并将产物使用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液游离。有机层使用盐水洗涤、使用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂，并且产物从CH3CN和水中冻干，以白色固体得到2-(1-氟-1-甲基乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-
Figure BDA0000462846440000281
二唑(6-B)。MS(ESI+)＝463.98(M+)；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.89-7.85(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.58(s，1H)，3.53(s，3H)，2.32(dd，6H)，2.20(dd，6H)，1.92(s，3H)，1.87(s，3H)。
药物制剂实施例
作为本发明化合物口服组合物的具体实施方案，50毫克实施例1-15中任一化合物与充分磨碎的乳糖配制，以提供总量为580-590毫克的制剂以填充零号硬明胶胶囊。
试验：抑制常数的测量
试验化合物的体外酶活性经闪烁亲近测定法(SPA)评价。简言之，将氚化可的松底物、NADPH辅助因子和结构式I的被滴定化合物用11β-HSD1酶在37℃培养使向氢化可的松的转化进行。在培养后，将与抗氢化可的松单克隆抗体预混合的蛋白质A涂覆的SPA珠和非特异性的11β-HSD抑制剂例如18β-甘草次酸的制剂加入每个孔中。混合物在15℃振荡，随后用适合于96孔板的液体闪烁计数器读取。相对于非抑制对照孔计算抑制百分数，得到IC50曲线。该试验同样地应用于11β-HSD2，氚化的氢化可的松和NAD分别用作底物和辅助因子。为开始试验，向96孔板上指定的孔中加入40μL底物(在50mMHEPES缓冲液中的25nM3H-可的松+1.25mM NADPH，pH7.4)。将化合物以10mM溶解在DMSO中，在DMSO中依次50倍稀释。稀释的物质随后4倍滴定，7次。随后一式两份地向底物中分别加入1μL被滴定化合物。为开始反应，在每个孔中以合适的浓度加入10μL由CHO转染物得到的11β-HSD1微粒体以产生约10％的原料转化。为最终计算抑制百分数，向表示最小和最大试验的一系列孔中加入：含有底物而没有化合物或酶(背景)的一组物质，含有底物和酶而没有任何化合物的另一组物质(最大信号)。板在离心机中在低速下简单地离心以汇集反应物，用粘性胶带密封，缓慢混合，在37℃培养2小时。在培养后，在每个孔中加入45μL用抗氢化可的松单克隆抗体预悬浮的SPA珠和式I化合物。将板重新密封，在15℃温和振荡1.5小时以上。在板基液体闪烁计数器，例如Topcount中收集数据。为控制抗氢化可的松抗体/氢化可的松结合的抑制，将用1.25nM[3]H氢化可的松作内标的底物加入指定的单一孔中。在每个这样的孔中加入1μL的200μM化合物，同时用10μL缓冲液代替酶。任何计算的抑制归因于化合物对氢化可的松结合于SPA珠上的抗体的干涉。使用人11β-HSD-1酶、本发明化合物表现出约9nM至约100nM的IC50值。相比之下，11β-HSD-2表现活性的范围为约1.7微摩尔至大于4微摩尔。
试验：体内抑制测量
概括地说，将试验化合物向小鼠口服给予，经过预定的时间间隔，通常在1-24小时之间。静脉注射氚化的可的松，几分钟后收集血液。类固醇由分离的血清中提取，用HPLC分析。测定化合物和给予赋形剂的对照组的3H-可的松和其还原产物3H-氢化可的松的相对水平。由这些数值计算绝对转化以及抑制百分数。
具体地说，通过将化合物以所需浓度溶解在赋形剂(5％羟基丙基-β-环糊精v/v H2O或等价物)中制备用于给药的化合物，使得剂量通常在10mg/kg。在整夜禁食后，溶液通过口服强饲法向ICR小鼠(由CharlesRiver获得)给予，每个动物每次剂量0.5mL，每个试验组3只动物。
所需时间过去后，通常为4或16小时，由尾静脉注射0.2mL在dPBS中的3μM3H-可的松。动物关入笼中2分钟，随后在CO2室中安乐死。死亡后，取出小鼠，通过心脏穿刺收集血液，血液放置在血清分离管中在室温下不少于30分钟以进行充分的凝结。在培养时间后，血液通过在4℃以3000Xg离心10分钟分离成血清。
为分析血清中的类固醇，它们首先用有机溶剂提取。将0.2mL体积的血清转移到清洁的微离心管中。向其中加入1.0mL体积乙酸乙酯，随后剧烈旋涡1分钟。在微量离心机中快速旋转使含水血清蛋白质成小球，澄清有机上清液。将0.85mL上层有机相转移到新的微离心管中并干燥。将干燥的样品重新悬浮在0.250mL含有高浓度可的松和氢化可的松的DMSO中，用于HPLC分析。
将0.200mL样品注射入在30％甲醇中平衡的Metachem Inertsil C-18色谱柱中。缓慢的线性梯度至50％甲醇分离目标类固醇，同时在254nm用UV监测在再悬浮液中的冷标准，用作内标。用放射色谱法检测器收集氚信号，其将数据加载到软件上以进行分析。3H-可的松向3H-氢化可的松的转化率以氢化可的松的AUC对可的松和氢化可的松的结合AUC的比率计算。氚化的可的松至氚化的氢化可的松转化率的抑制百分数在约86-98％的范围内。
虽然本发明参考其具体实施方案作了描述和说明，但本领域技术人员将理解，可进行各种变化、改性和替代而不违背本发明的精神和范围。因此，权利要求不受此限制。

Claims (7)

1.式I所示化合物：
Figure FDA0000462846430000011
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
X、Y和Z中的两个表示氮原子，并且另外一个表示氧原子；
R1和R2与其所连接的原子一起表示任选被1-2个氟原子取代的环丁基，并且R3表示氢或氟原子；
或者R1表示甲基，
R2表示甲基或氟原子，并且
R3表示氟原子。
2.根据权利要求1的化合物，其选自下组：
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
3.药物组合物，包括根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
4.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗高血压的方法，包括给予所述患者抗高血压有效量的根据权利要求1的化合物。
5.在有此需要的哺乳动物患者中增强认知的方法，包括给予所述患者增强认知有效量的根据权利要求1的化合物。
6.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗糖尿病的方法，包括给予所述患者治疗糖尿病有效量的根据权利要求1的化合物。
7.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖症的方法，包括给予所述患者治疗肥胖症有效量的根据权利要求1的化合物。
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