JP4368683B2 - 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤 - Google Patents
糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4368683B2 JP4368683B2 JP2003565409A JP2003565409A JP4368683B2 JP 4368683 B2 JP4368683 B2 JP 4368683B2 JP 2003565409 A JP2003565409 A JP 2003565409A JP 2003565409 A JP2003565409 A JP 2003565409A JP 4368683 B2 JP4368683 B2 JP 4368683B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- unsubstituted
- ring
- independently selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C[n]1c(*)nnc1* Chemical compound C[n]1c(*)nnc1* 0.000 description 8
- ZORPHDZMMHDLAM-UHFFFAOYSA-N NNC(CC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)=O Chemical compound NNC(CC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)=O ZORPHDZMMHDLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMKSDOQQZDUBCP-RAFIRUJJSA-N OC(C[n]1c(-c2ccccc2)nnc1C(C1)(C2)CC3CC2(C2)[C@@H]1C2C3)=O Chemical compound OC(C[n]1c(-c2ccccc2)nnc1C(C1)(C2)CC3CC2(C2)[C@@H]1C2C3)=O MMKSDOQQZDUBCP-RAFIRUJJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R1は、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3およびフェニルから独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されており;
Wは、NRaおよび単結合からなる群から選択され;
Xは、CH2および単結合からなる群から選択され;
Zは、Sおよび単結合からなる群から選択され;
Raは、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または1個から5個のフッ素によって置換されており;
R2は、
水素、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個から1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されている、C1〜10アルキル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個から1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されている、C2〜10アルケニル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
CH2CO2H、
CH2CO2C1〜6アルキル、
CH2CONHRa、
(CH2)0〜2C3〜9シクロアルキル、
(CH2)0〜2C5〜12ビシクロアルキル、
(CH2)0〜2アダマンチル、および
(CH2)0〜2R;
(式中、前記C3〜9シクロアルキルおよびC5〜12ビシクロアルキルは、場合によっては1つから2つの二重結合を有し、前記C3〜9シクロアルキル、C5〜12ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、(a)ゼロ個から5個のハロゲン、CH3、CF3、OCH3、OCF3、ならびに(b)ゼロ個から1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3から独立して選択される1個から4個の基によって置換されている)からなる群から選択され;
R3は、
水素、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個または1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されている、C1〜10アルキル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個または1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されている、C2〜10アルケニル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)
YC3〜9シクロアルキル、
YC5〜12ビシクロアルキル、
Yアダマンチル、および
YR;
(式中、前記C3〜9シクロアルキルおよびC5〜12ビシクロアルキルは、場合によっては1つから2つの二重結合を有し、前記C3〜9シクロアルキル、C5〜12ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、(a)ゼロ個から5個のハロゲン、CH3、CF3、OCH3、OCF3、ならびに(b)ゼロ個から1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、およびCF3から独立して選択される1個から4個の基によって置換されており;
Rは、ベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、フェニル、およびナフチルからなる群から選択され、前記Rは、非置換またはハロゲン、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C2〜4アルケニルスルホニル、CN、OH、OCH3、OCF3およびC1〜4アルキルから独立して選択される1個から4個の基によって置換されており、前記C1〜4アルキルは、非置換または1個から5個のハロゲンまたはOHおよびC1〜3アルコキシから選択された1個の置換基により置換されており;および
Yは、(CH2)0〜2および(−HC=CH−)から選択される)からなる群から選択され;
あるいは、R2とR3は、一緒になって架橋基R4を形成して構造式Ia:
式中、R4は、
C2〜8アルキレン基の隣接する2つの炭素原子の間に、OおよびNRbから選択される1個のヘテロ原子を場合によっては含有し、R4がC3〜8アルキレン基の場合は、1つから2つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記C2〜8アルキレン基の2個の非隣接炭素原子に結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、C2〜8アルキレン基、または
C4〜8シクロアルキル基であって;
前記Rbは、水素および、非置換またはゼロ個から5個のフッ素およびゼロ個または1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基によって置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基により置換されており;
前記R4は、非置換または1個から5個のRc置換基によって置換されており、Rcの各々は、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、ビフェニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、2個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびR4の1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルから独立して選択され、前記C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から3個のハロゲンならびにフェニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルおよびCNから選択されるゼロ個から2個の基から独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびC3〜8シクロアルキルの各々は、RcとしてまたはRc上の置換基として、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されており;
前記R4は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換されており;および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、R4上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記R4は、20個以下の炭素原子を有する、
但し、
(a)XとWが単結合を示し、Zが硫黄、R1が非置換アダマンチル、R3が水素である場合、R2は、水素、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、CH2フェニル、またはシクロヘキシルではなく;
(b)XとWが単結合を示し、Zが硫黄、R1が非置換アダマンチル、R3がエチル、3−プロペニル、CH2フェニル、4−Cl−CH2フェニルまたは4−NO2−CH2フェニルである場合、R2は、メチルではなく;
(c)XとWが単結合を示し、Zが硫黄、R1が非置換アダマンチル、R3がCH2−(CO)−4−F−フェニルである場合、R2は、フェニルではなく;
(d)XとWが単結合を示し、R1が非置換アダマンチルである場合、R2とR3は、一緒になってC3〜5アルキレンR4架橋基を形成することはできず;および
(e)R2とR3は、双方とも水素ではない〕
で示される構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである。
X、WおよびZは単結合であり;
R2は、
水素、
非置換または、ゼロ個から3個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個から1個の基から独立して選択される1個から4個の置換基により置換されているC1〜6アルキル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
非置換または、ゼロ個から3個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個から1個の基から独立して選択される1個から4個の置換基により置換されているC2〜4アルケニル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
CH2CO2H、
CH2CO2C1〜3アルキル、
CH2CONHRa、
(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、
(CH2)0〜1C4〜6シクロアルケニル、
(CH2)0〜1フェニル;
(CH2)0〜1フリル;
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびフリルは、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3およびCF3から独立して選択される1個から3個の基により置換されており;
Raは、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または1個から5個のフッ素によって置換されており;および
R3は、
水素、
非置換または1個から5個のハロゲンにより置換されているC1〜6アルキル、
非置換または1個から5個のハロゲンにより置換されているC2〜6アルケニル、
(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは、1つの二重結合を有し、非置換または、(a)ゼロ個から5個のハロゲンとメチルおよび(b)ゼロ個または1個のフェニルからなる群から独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されている);
非置換またはハロゲンおよびメチルから独立して選択される1個から4個の置換基によって置換されている(CH2)0〜1アダマンチル、
非置換またはメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、CF3、OCF3、ヒドロキシ、OCH3、ハロゲンおよびS(O)0〜2CH3から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換されている(CH2)0〜1フェニル、および
YR(式中、Yは、CH2、(−HC=CH−)および結合からなる群から選択され、Rは、ベンゾジオキソラン、フラン、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびインダンからなる群から選択され、前記Rは、非置換または1個から3個のハロゲンにより置換されている)からなる群から選択される、上記の式Iを有する化合物を含む。
Xは単結合であり;
Zは、Sであり;
WR2は、
NH2、
水素、
非置換またはゼロ個から3個のハロゲンならびにヒドロキシおよびメトキシから選択されるゼロ個から1個の基から独立して選択される1個から4個の置換基によって置換されているC1〜6アルキル、
非置換のまたは1個から3個のハロゲンによって置換されているC2〜4アルケニル、
(CH2)0〜1C3〜6シクロアルキル、および
(CH2)0〜2R(Rは、フェニル、フラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、前記Rおよびシクロアルキルは非置換または、ハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されている)
からなる群から選択され;および
R3は、
水素、
非置換またはヒドロキシ、メトキシ、または1個から5個のハロゲンによって置換されているC1〜6アルキル、
非置換またはヒドロキシ、メトキシ、または1個から5個のハロゲンによって置換されているC2〜6アルケニル、
(CH2)0〜2C3〜8シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは、1つの二重結合を有し、非置換または、(a)ゼロ個から3個のハロゲンとメチルおよび(b)ゼロ個または1個のフェニルからなる群から独立して選択される1個から4個の置換基によって置換されている)、および
(CH2)0〜1R(式中、Rは、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、フェニル、フラン、およびピペリジンからなる群から選択され、前記Rは非置換または、ハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、およびCF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されている)
からなる群から選択される、上記の式Iaではなく式Iを有する化合物を含む。
Xは単結合であり;
Zは、Sであり;
Wは、結合またはNHであり;および
R4は、非置換または1個から3個の置換基RCによって置換されているC2〜8アルキレン基であり、前記各RCは、ハロゲン、CH3、CF3およびフェニルから独立して選択され、前記フェニルは非置換またはハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換されている、上記の式Iaを有する化合物を含む。
Xは、CH2および単結合からなる群から選択され;
WおよびZは単結合であり;および
R4は、
C3〜8アルキレン基の隣接する2つの炭素原子の間に、OおよびNRbから選択される1個のヘテロ原子を場合によっては含有し、R4がC3〜8アルキレン基の場合は、1つから2つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記C3〜8アルキレン基の2個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、C3〜8アルキレン基、または
C4〜8シクロアルキル基であって;
前記Rbは、水素および、非置換またはゼロ個から5個のフッ素およびゼロ個または1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基によって置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基により置換されており;
前記R4は、非置換または1個から5個のRc置換基によって置換されており、Rcの各々は、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、ビフェニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、2個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびR4の1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルから独立して選択され、前記C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から3個のハロゲンならびにフェニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルおよびCNから選択されるゼロ個から2個の基から独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびC3〜8シクロアルキルの各々は、RcとしてまたはRc上の置換基として、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されており;
前記R4は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換されており;および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、R4上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記R4は、20個以下の炭素原子を有する、
下記の式Ia化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグに関する。
「Ac」はアセチルであり、CH3C(O)−である。
式Iおよび式Iaの化合物は、1個以上の不斉中心を含有でき、したがって、ラセミ化合物とラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物おとび個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は式Iの化合物のこのような異性体の形態すべてを含むことが意図されている。
用語の「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を言う。無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩である。固体形態の塩は、2種以上の結晶構造で存在でき、また、水和物の形態でも存在できる。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導された塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの天然置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂を含む第一級、第二級、第三級アミン類、置換アミン類の塩が挙げられる。
治療上有効であり、かつ式Iによって定義される本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内にある。プロドラッグは、患者への投与時に、または患者への投与後に、治療上有効な化合物に変換される化合物である。本発明において請求された構造を有さないが、哺乳動物患者への投与時または投与後に式Iによって定義された有効化合物へ変換されるプロドラッグは、式Iによって定義される有効代謝物と同様、本発明のプロドラッグであり、化合物である。
本発明の化合物は、11β−HSD1酵素の選択的阻害剤である。2型糖尿病、高血圧、脂質代謝異常、肥満ならびにその他の疾患および病態治療におけるそれらの利用は下記の生化学的機構に由来すると考えられる。この機構は、説明目的のみに提供されるものであって、請求される化合物の範囲と利用法を限定するものではない。
本発明はまた、コルチゾンからコルチゾールへの変換に関与する11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのレダクターゼ活性の阻害のための、構造式IまたはIa
R1は、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3およびフェニルから独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されており;
Wは、NRaおよび単結合からなる群から選択され;
Xは、CH2および単結合からなる群から選択され;
Zは、Sおよび単結合からなる群から選択され;
Raは、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、非置換または1個から5個のフッ素によって置換されており;
R2は、
水素、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個または1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されているC1〜10アルキル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個または1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されているC2〜10アルケニル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
CH2CO2H、
CH2CO2C1〜6アルキル、
CH2CONHRa、
(CH2)0〜2C3〜9シクロアルキル、
(CH2)0〜2C5〜12ビシクロアルキル、
(CH2)0〜2アダマンチル;および
(CH2)0〜2R;
(式中、前記C3〜9シクロアルキルおよびC5〜12ビシクロアルキルは、場合によっては1つから2つの二重結合を有し、前記C3〜9シクロアルキル、C5〜12ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、(a)ゼロ個から5個のハロゲン、CH3、CF3、OCH3、OCF3、ならびに(b)ゼロ個または1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3から独立して選択される1個から4個の基によって置換されている)からなる群から選択され;
R3は、
水素、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個または1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されているC1〜10アルキル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
非置換または、ゼロ個から5個のハロゲンならびにヒドロキシおよびC1〜3アルコキシから選択されるゼロ個または1個の基から独立して選択される1個から6個の置換基により置換されているC2〜10アルケニル(前記アルコキシ基は非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されている)、
YC3〜9シクロアルキル、
YC5〜12ビシクロアルキル、
Yアダマンチル;および
YR;
(式中、前記C3〜9シクロアルキルおよびC5〜12ビシクロアルキルは、場合によっては1つから2つの二重結合を有し、前記C3〜9シクロアルキル、C5〜12ビシクロアルキルおよびアダマンチルは、非置換または、(a)ゼロ個から5個のハロゲン、CH3、CF3、OCH3、OCF3、ならびに(b)ゼロ個または1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基により置換されており、前記フェニルは、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3から独立して選択される1個から4個の基によって置換されており、
Rは、ベンゾジオキソラン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロインドール、インデン、インダン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、フェニル、およびナフチルからなる群から選択され、前記Rは、非置換またはハロゲン、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C2〜4アルケニルスルホニル、CN、OH、OCH3、OCF3およびC1〜4アルキルから独立して選択される1個から4個の基によって置換されており、前記C1〜4アルキルは、非置換または1個から5個のハロゲンまたはOHおよびC1〜3アルコキシから選択された1個の置換基により置換されており;
Yは、(CH2)0〜2および(−HC=CH−)から選択される)からなる群から選択され;
あるいは、R2とR3は、一緒になって架橋基R4を形成して構造式Ia:
式中、R4は、
C2〜8アルキレン基の隣接する2つの炭素原子の間に、OおよびNRbから選択される1個のヘテロ原子を場合によっては含有し、R4がC3〜8アルキレン基の場合は、1つから2つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記C2〜8アルキレン基の2個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、C2〜8アルキレン基、または
C4〜8シクロアルキル基であって;
前記Rbは、水素および、非置換またはゼロ個から5個のフッ素およびゼロ個または1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基によって置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基により置換されており;
前記R4は、非置換または1個から5個のRc置換基によって置換されており、Rcの各々は、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、ビフェニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、2個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびR4の1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルから独立して選択され、前記C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から3個のハロゲンならびにフェニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルおよびCNから選択されるゼロ個から2個の基から独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびC3〜8シクロアルキルの各々は、RcとしてまたはRc上の置換基として、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されており;
前記R4は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されており;および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、R4上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記R4は、20個以下の炭素原子を有する〕、
を有する化合物の使用に関する。
以下の疾患、障害および病態は2型糖尿病に関連し、これらの一部またはすべては、本発明の化合物での処置により、治療、制御、または惑る場合には、予防または少なくとも発症を遅延することができる:(1)高血糖症、(2)低いグルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質代謝異常、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)ニューロパシー、(20)X症候群、およびインスリン抵抗性が一構成要素である他の疾患。
構造式Iの化合物は、構造式Iの化合物または他の薬剤が活用性を有する疾患または病態の治療、予防、抑制または改善において1種以上の他の薬剤と併用して使用できる。典型的に前記薬剤との併用は、各薬剤単独よりもより安全であるか、より効果的、あるいは前記併用は個々の薬剤の相加的性質に基づいて予想されるよりも安全であるか、またはより効果的である。このような他の薬剤は、構造式Iの化合物と同時にまたは連続して、通常用いられる経路および量で投与できる。構造式Iの化合物が1種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、このような他の薬剤(類)および構造式Iの化合物を含有する組合せ製品が好ましい。しかし、併用療法はまた、構造式Iの化合物と1種以上の他の薬剤とが種々の重複するスケジュールで投与される療法も含む。他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物または他の成分または双方は、各々が単独で使用される場合よりも低用量で効果的に使用し得る。したがって、本発明の薬剤組成物は、構造式Iの化合物の他に、1種以上の他の有効成分を含有するものを含む。
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロジグリタゾンなど)などのPPARγアゴニスト類およびKRP−297などのPPARα/γデュアルアゴニスト類を含む他のPPARリガンド類およびゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレートなどのPPARαアゴニスト類、ならびに(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;
(c)インスリンまたはインスリン模倣物;
(d)トリブタミド、グリピジド、メグリチニドなどのスルホニル尿素類および他のインスリン分泌促進薬ならびに関連物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースなど);
(f)WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088およびWO00/69810に開示されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト類;
(g)GLP−1、GLP−1模倣物およびWO/42026およびWO00/59887に開示されているようなGLP−1受容体アゴニスト類;
(h)WO00/58360に開示されているようなGIP、GIP模倣物およびGIP受容体アゴニスト類;
(i)PACAP、PACAP模倣物およびWO01/23420に開示されているようなPACAP受容体3アゴニスト類;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン類)などのコレステロール低下剤、(ii)胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)例えば、エゼチミブ、ベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤、(v)例えば、アバシミブなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および(vi)プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール低下剤;
(k)WO97/28149に開示されているようなPPARδアゴニスト類;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドYY5アンタゴニスト類、CB1受容体逆アゴニスト類およびアンタゴニスト類、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特にメラノコルチン−4−受容体アゴニスト類などの抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)グルココルチコイド類以外の、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、アズルフィジン、シクロオキシダーゼ2選択的阻害剤などの炎症状態における使用を意図した薬剤;および
(o)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤。
本発明の化合物の有効量を用いて、哺乳動物、特にヒトへの提供を目的として、任意の好適な投与経路が使用できる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などが使用できる。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式Iの化合物は経口で投与される。
本発明の他の態様は、有効成分として式IまたはIaの化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。場合によっては、先に検討したように前記薬学的組成物内に他の治療成分を含み得る。用語の「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めて薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を言う。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)により、試験化合物のインビトロ酵素活性を評価した。手短に言えば、トリチウム化コルチゾン基質、NADPH補因子および滴定化合物を11β−HSD1酵素と共に37℃でインキュベートし、コルチゾールへの変換を進めた。このインキュベート後、抗コルチゾールモノクローナル抗体で前混合したSPAビーズ被覆蛋白質Aと非特異的11β−HSD阻害剤の調製液を各ウェルに加えた。この混合物を15℃で振とうしてから、96ウェルプレートに好適な液体シンチレーションカウンターで読み取った。非阻害の対照ウェルとの相対的な阻害率を計算するとIC50曲線が得られた。このアッセイを同様に、11β−HSD2に対し基質と補因子のそれぞれにトリチウム化コルチゾールとNADを用いて適用した。このアッセイの始めに、96ウェルプレート上の指定されたウェルに40μLの基質(50mM HEPES緩衝液中、25nM 3H−コルチゾン+1.25mM NADPH、pH7.4)を加えた。固体化合物を10mMでDMSO中に溶解し、次いでDMSO中、連続50倍に希釈した。次に希釈した物質を7回、4倍滴定した。滴定した各化合物1μLを二通り、前記基質に加えた。反応を開始させるために、CHOトランスフェクト物から10μLの11β−HSD1ミクロソームを各ウェルに適切な濃度で加え、出発物質の略10%の変換を生じさせた。阻害率の最終的計算のため、アッセイの最小と最大を示す一続きのウェルを加えた。すなわち、化合物または酵素のない基質を含有する一組(バックグラウンド)と、いずれの化合物もない、基質と酵素を含有する別の一組(最大シグナル)である。前記プレートを遠心分離機において低速度で簡単に回転させて試剤をプールし、接着片で密封し、静かに混合してから37℃で2時間インキュベートした。インキュベート後、抗コルチゾールモノクローナル抗体で前懸濁した45μLのSPAビーズと非特異的な11β−HSD阻害剤を各ウェルに加えた。前記プレートを再度密封し、15℃で1.5時間以上静かに振とうした。データは、トップカウントなどのプレートベースの液体シンチレーションカウンター上で回収した。抗コルチゾール抗体/コルチゾール結合の阻害を制御するために、1.25nM 3Hコルチゾールでスパイクした基質を、指定された単独ウェルに加えた。これらの各ウェルに対し、酵素の代わりに10μLの緩衝剤と共に1μLの200μM化合物を加えた。計算された阻害率はすべて、SPAビーズ上の抗体に対するコルチゾールの結合を妨害する化合物によるものであった。
一般的に、試験化合物は、哺乳動物に対し、経口で投与され、指定の時間間隔は通常1時間から24時間の間とされた。トリチウム化コルチゾンを静脈内注射し、数分後に採血した。分離血清からステロイド類を抽出し、HPLCにより分析した。化合物およびビヒクル投与の対照群について、3H−コルチゾンとその還元生成物3H−コルチゾールの相対レベルを測定した。これらの値から絶対変換率ならびに阻害率を計算した。
雄のdb/dbマウス(10〜11週齢、C57Bl/KFJ、メイン州バールハーバー所在のJackson Labs)を1ケージに5匹入れ、粉末Purinaげっ歯類食と水を自由に取らせた。マウスとそれらの食料の重量を2日ごとに測り、ビヒクル(0.5%カルボキシメチルセルロース)±試験化合物を強制栄養法によって毎日投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。血漿グルコースとトリグリセリドの濃度は、試験期間中3〜5日おきに尾部採血して測定した。グルコースとトリグリセリドの測定は、通常の食塩水で1:6(v/v)に希釈したヘパリン化血漿を用いてBoehringer Mannheim Hitachi 911自動分析器(インディアナ州インディアナポリス所在のBoehringer Mannheim)上で実施した。栄養を取っていないマウスは同じ方法で維持され週齢調製されたヘテロ接合型マウスであった。
以下の化合物を、Myriad Core Systemを用い、一次元で単一の純粋化合物ライブラリの一部として製造した。反応容器はすべて使用前に、120℃で12時間窒素気流下で乾燥した。溶媒はすべて使用前に少なくとも12時間、シーブで乾燥した。サブユニットはすべて使用直前に、適切な溶媒に溶解した。
以下の化合物を、Myriad Core Systemを用いて2−D,単一,純粋化合物ライブラリの一部として合成した。反応容器はすべて使用前に、120℃で12時間窒素気流下で乾燥した。溶媒はすべて使用前に少なくとも12時間、シーブで乾燥した。サブユニット(イミノエーテル類およびアシルヒドラジド類)はすべて使用直前に、適切な溶媒に溶解した。以下の表は、前記ライブラリ調製において使用したサブユニットと溶媒の量を詳述している:
分析LC法1:
カラム: MetaChem Polaris C18−A、30mm×4.6mm 5.0μm
溶離液A: 水中0.1%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.1%TFA
勾配: 3.3分かけて5%Bから95%Bへ、0.3分かけて5%Bへランプバック
流速: 2.5mL/分
カラム温度:50℃
注入量: 非希釈粗製反応混合液5μL
検出: 220nmおよび254nmにおけるUV
MS:API−ESイオン化モード、質量走査範囲(100〜600)
ELSD:光走査検出器
カラム:MetaChem Polaris C18−A、100mm×21.2mm、 10μm
溶離液A: 水中0.1%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.1%TFA
注入前平衡化:1.0分
注入後維持:1.0分
勾配: 6.0分かけて10%Bから100%Bへ、さらに2.0分間100%Bで維持、1.5分かけて100%Bから10%Bへランプバック
流速: 20mL/分
カラム温度: 周囲温度
注入量: 非希釈粗製反応混合液1.5mL
検出: MS:API−ESイオン化モード、質量走査範囲(100〜600)、M+1の検出によりフラクション回収を開始。
カラム: MetaChem Polaris C18−A、30mm×2.0mm、3.0μm
溶離液A: 水中0.1%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.1%TFA
勾配: 2.0分かけて5%Bから95%Bへ、0.1分かけて5%Bへランプバック
流速: 1.75mL/分
カラム温度:60℃
注入量: 非希釈フラクションの5μL
検出: UV:220および254nm
MS:API−ESイオン化モード、質量走査範囲(100〜600)、
ELSD:光散乱検出器
凍結乾燥パラメータ:
開始時凍結設定温度:−70℃で1時間
乾燥段階コンデンサー設定温度:−50℃
CH2Cl2(10mL)中、塩化1−アダマンタンカルボニル(A)(1g、5mmol)と4−フェニル−3−チオセミカルバジド(B)(0.845g、5.05mmol)の攪拌溶液に室温で、ピリジン(0.808mL、10mmol)を滴下により加えた。4時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で洗浄し、乾燥して1−(1−アダマンチルカルボニル)−4−フェニルチオセミカルバジド(C)を得た。MS:330(M+1)。
5−(1−アダマンチル)−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(D、Arzneim−Forsch、1991年、41、1260〜1264頁)(40mg、0.15mmol)およびメタノール(1mL)中0.5Mメタノール性NaOMe(0.3mL、0.15mmol)を、10分間還流下に加熱した。ヨウ化エチル(12μl、0.15mmol)を加え、混合液を2時間還流下に加熱した。メタノールを減圧留去し、残渣をCH2Cl2と水との間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。残渣はCH2Cl2中10%MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール(2)を得た。MS:278(M+1)。
DMSO(0.66mL)中の5−(1−アダマンチル)−3−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−4−アミン(E、Chin.Pharm.J.1993年、45、101〜107頁)(25mg、0.1mmol)、ヨウ化エチル(8μl、0.1mmol)、DMSO(0.33mL、0.1mmol)中の0.3M1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ノン−5−エン(DBU)の混合物を65℃で5時間加熱した。この反応混合液をアセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸勾配を用いたC−18シリカゲルカラム逆相HPLCにより、直接精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して、3−(1−アダマンチル)−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−アミントリフルオロ酢酸塩(19)を得た。MS:279(M+1)。
エタノール(6mL)中、4−ヒドロキシブチルイソチオシアナート(G、Synlett.1997年、773〜774頁)(300mg、2.3mmol)、1−アダマンタンカルボニルヒドラジド(388mg、2mmol)の混合物を、1.5時間還流下に加熱した。室温で一晩放置後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥して1−(1−アダマンチルカルボニル)−4−(4−ヒドロキシブチル)チオセミカルバジド(H)を得た。MS:326(M+1)。
濃HCl(6mL)中、4−[3−(1−アダマンチル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]ブタン−1−オール(3−36)(60mg)の溶液を、65℃で20時間加熱した。冷却溶液を10%Na2CO3水溶液(75mL)に滴下して加えた。沈殿したガム状物を、CH2Cl2で4回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸勾配を用いたC−18シリカゲルカラム逆相HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、過剰の10%炭酸ナトリウムで塩基性にした。殆どのアセトニトリルを減圧留去後、この塩基性溶液をCH2Cl2で5回抽出した。抽出液を合わせて乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発して3−(1−アダマンチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[3,4−b][1,3]チアゼピン(3−37)を得た。
N−(シクロプロピル)シクロプロパンカルボキサミド(A)(2.08g、16.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸メチル(1.88mL、16.6mmol)の混合物を窒素雰囲気下、65℃に加温した。2,3分後、澄明な溶融物が得られた。20分後、この溶融物を冷却し、イミノエーテルトリフラート塩(B)の形成をNMRスペクトルによって確認した。トルエン(26mL)、トリエチルアミン(3.86mL、27.7mmol)およびアダマンタン−1−カルボヒドラジド(C)(2.15g、11.1mmol)を加え、2相混合液を65℃で5時間攪拌した。この混合液を110℃で3時間加熱した。冷却した反応液を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(75mL)および飽和食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。酢酸エチルを減圧蒸発させ、2.92gの黄色シロップを得た。酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、オキサジアゾールDを溶出した。クロロホルム中7%メタノールを用いた溶出および減圧蒸発により、粗製4−77を得た。イソプロピルエーテルから再結晶して、純粋な3−(1−アダマンチル)−4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール)(4−77)を得た。MS:284(M+1)。
[3−(1−アダマンチル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸メチル(4−55)(15mg)、0.5N NaOH(1mL)およびメタノール(0.5mL)を室温で17時間反応させた。メタノールを減圧蒸発させた。水性残渣を酢酸で酸性にし、クロロホルムで10回抽出した。抽出液を乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発して、[3−(1−アダマンチル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸(4−54)を得た。MS:338(M+1)。
[3−(1−アダマンチル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸メチル(4−55)(14mg)および0℃でメチルアミン飽和のメタノール(1mL)を65℃で2時間加熱した。この混合液を減圧蒸発させ、2−[3−(1−アダマンチル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−メチルアセトアミド(4−57)を得た。MS:351(M+1)。
塩化メチレン(30mL)中、アダマンタン−1−カルボヒドラジド(F)(1.5g、7.72mmol)とトリエチルアミン(1.18mL、8.49mmol)の溶液に、室温で塩化バレリル(E)(0.981mL、8.1mmol)を滴下により加え、混合液を室温で3.5時間攪拌した。10%NaHCO3水溶液(15mL)を加え、混合液を1.5時間急速攪拌した。この混合液を塩化メチレン(3×)で抽出し、抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、N’−ペンタノイルアダマンタン−1−カルボヒドラジド(G)を得た。1H NMR(CDCl3):δ0.94(t、3H);1.38(m、2H);1.75(m、8H);1.93(d、6H);2.08(s、3H);2.29(t、2H);8.47(d、1H);8.7(d、1H)。
塩化メチレン(0.75mL)中、3−(1−アダマンチル)−4−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール(4−23)(50mg、0.15mmol)とm−クロロ過安息香酸(85%、MCPBA)(45mg、0.22mmol)の混合液を室温で25分攪拌した。この混合液を塩化メチレンで希釈し、10%K2CO3水溶液、水、および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)した。減圧蒸発後、残渣はアセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸勾配を用いたC−18シリカゲルカラム逆相クロマトグラフィーにより精製し、3−(1−アダマンチル)−4−メチル−5−[4−(メタンスルフィニル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール(4−24)を得た。
濃硫酸(44mL)および三フッ化ホウ素エーテラート(3.53mL)をフラスコに加え、8℃に冷却した。1,1−ジクロロエチレン(35.3mL)中、1−ブロモ−3,5−ジメチルアダマンタン(11.02g)の溶液を、滴下により2時間かけて加えた。温度を14℃から18℃の間に維持すると、気体の発生が見られた。10℃で1時間攪拌後、氷に加え、ジエチルエーテルにより抽出して反応を仕上げた。有機層を1N NaOH(3×)で抽出し、水溶液を合わせて硫酸で酸性にしてから、エーテル(3×)で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて粗製3,5−ジメチルアダマンタン酢酸(6.23g)を得た。
濃硫酸(50mL)と四塩化炭素(100mL)を合わせ、0℃に冷却してから激しく攪拌した。アダマンタン−2−オール(451mg)を96%ギ酸(6mL)に溶解し、この溶液を1時間かけて硫酸に加えた。前記反応液を0℃で90分間攪拌を続け、その後、300mLの氷に加えた。層を分離し、水層を50mL四塩化炭素(2×)で抽出した。有機層を合わせて1N NaOHで抽出した。水性部分を塩化メチレン(4×)で抽出してから5N HClで酸性にした。白色になった溶液を氷上で冷却した。ろ過により所望のアダマンタン−2−カルボン酸(約5%のアダマンタン−1−カルボン酸が混在)を白色粉末として得た。
2−(1−アダマンチル)アセトヒドラジド(32.5mg)、1−アザ−2−メトキシ−1−シクロヘプテン(27μL)および無水メタノール(3mL)をフラスコに加え、50℃に加温し、2時間攪拌した。次にこの溶液を70℃に48時間加熱した。冷却後、メタノールを蒸発させ、粗製生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た。
1−アダマンタンカルボン酸エチル(236.6g、1.14mmol)、ヒドラジン水和物(500g、約8.5mol)およびジエチレングリコール(2kg)の混合液を、約65時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、10日間熟成させた。生じた懸濁液を攪拌しながら水(6L)に注いだ。生じたスラリーをろ過し、ケークを水(900mL)で洗浄した。ケークを水(1L)で再スラリー化し、ろ過し、このケークを水(1L)およびヘキサン類(2L)で洗浄した。この固体を風乾し、191.7gの灰白色結晶性物質を得た。
3−(1−アダマンチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]アゼピン(105.2mg)を無水THFに溶解し、アルゴン下に攪拌しながら0℃に冷却した。N−ブチルリチウム(0.29mL、ヘキサン中1.6M溶液)を加え、明黄色に変わった溶液を−77℃に冷却した。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.80mL、THF中147mg)を5分間かけて加えた。この溶液を徐々に室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。これを酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製物を分取HPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩として単離した。この塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和し、酢酸エチルにより抽出した。精製生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。
3,5,7−トリメチルアダマンタン−1−カルボン酸をDMF(2mL)に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。トリエチルアミン(0.093mL)とヘキサフルオロリン酸フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウム(88mg)を加えた。10分後、ヒドラジン水和物(0.033mL)を加え、15分攪拌後、水(2mL)を加えた。粗製アシルヒドラジドをろ過により採取した。
3−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボン酸をDMF(3mL)に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。トリエチルアミン(0.33mL)とヘキサフルオロリン酸フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウム(296mg)を加えた。10分後、ヒドラジン水和物(0.114mL)を加え、15分攪拌後、反応液を蒸発乾固させて乾燥した。粗製3−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボヒドラジド、1−アザ−2−メトキシ−1−シクロヘプテン(0.2mL)および無水メタノール(6mL)を小型フラスコに加え、50℃に3時間加熱した。次にこの溶液を70℃に24時間加熱した。冷却後、メタノールを蒸発させ、生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%酢酸エチル→10%メタノール/酢酸エチル→10%メタノール/CH2Cl2)により精製した。
実施例5−7の化合物(18mg)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、窒素下、攪拌しながら−78℃に冷却した。(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(9.1μL)を加え、反応液を徐々に0℃に温めた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、塩化メチレンで抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%酢酸エチル→10%メタノール/酢酸エチル→10%メタノール/CH2Cl2)により精製した。
アダマンタン酢酸(0.4814g)を乾燥塩化メチレンに溶解し、窒素下に室温で攪拌した。塩化オキサリル(0.423mL)を加え、反応液を2時間攪拌すると、すべての揮発物が除去された。生じた酸クロリドを乾燥ジエチルエーテルに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。トリメチルシリルジアゾメタン(1.7mL、ヘキサン中2M)を加え、反応液を36時間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、エーテル(2×)で抽出した。エーテル層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンから20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、72.3mgの所望のジアゾケトンを得た。
カラム: YMC−PACK ODS、100mm×20mm、5μm
溶離液A: 水中0.05%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.05%TFA
注入前平衡化:1.0分
注入後維持:0.5分
勾配: 10%Bから100%Bへ:10分から20分の間で、さらに1.0分間100%Bで維持、0.5分かけて100%Bから10%Bへランプバック
流速: 20mL/分
カラム温度: 周囲温度
注入量: 5.0mL
検出: フォトダイオードアレイ
カラム: Waters−XTerra C18、5.0μm、4.6×50mm
溶離液A: 水中0.6%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.5%TFA
勾配: 4.5分かけて10%Bから90%Bへ、0.5分間維持、0.5分かけて105%Bへランプバック
流速: 2.5mL/分(MS=250μlに入る)
カラム温度:30℃
注入量: 非希釈粗製反応混合液10μL
検出: DAD:190〜600nm
MS:API−ES陽性イオン化モード、
質量走査変動範囲:
LCI−XLo=50〜500amu
LCI−Low=150〜750amu
LCI−Med=300〜1000amu
LCI−High=500〜2000amu
900mgの3−ブロモアダマンタンカルボン酸を乾燥フラスコに加え、10mLの乾燥塩化メチレンに溶解した。1.22mLの塩化オキサリルを加え、この溶液を室温で1時間攪拌すると、溶液は蒸発乾固した。この粗製酸クロリドを10mLのDMFに溶解し、DMF(10mL)とヒドラジン(1.04mL)の攪拌溶液に室温で滴下により加えた。水を加え、この溶液をろ過した。ろ液を塩化メチレンで抽出し、固体生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中5%メタノール)により精製して所望の3−ブロモアダマンタンカルボヒドラジド489mgを得た。
65.4mgの三臭化アルミニウムを乾燥10mLフラスコに入れた。0.5mLの乾燥ベンゼンを加え、混合液を氷浴で冷却した。25mgの混合物5−10を素早く加え、この溶液を徐々に室温まで温め、さらに18時間攪拌した。前記反応液を氷でクエンチし、2N HClで酸性にした。有機層を分離し、水(2×)およびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製生成物を分取HPLCにより精製して、5−11をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
10mLの濃硫酸中シクロデカノン(n=6)(1.0g)を0℃に冷却し、0.54gのアジ化ナトリウムを加えた。0℃で1時間、反応液の攪拌を続け、その後、室温まで温めて2時間攪拌した。この溶液を冷水で希釈し、冷10%NaOH溶液で処理してpH=9とした。エーテル(2×)による抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒蒸発により、1.23gの2−アザシクロウンデカノンを得た。
3−アダマンタニル−4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,3a−ウンデカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][12]アヌレン(5−13)および3−アダマンタニル−4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H,11H−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ペルヒドロアゼピン(5−14)の調製には、それぞれ、シクロウンデカノンならびにシクロノナノンから出発して同様の様式で前記反応順序を繰り返した。
5−t−ブチルアゾカン−2−オン(30mg)を2mLの塩化メチレンに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。31.3gのテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを加え、反応液を一晩攪拌した。この混合液を飽和炭酸水素ナトリウムに加え、塩化メチレン(2×)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒蒸発により、粗製5−t−ブチル−8−メトキシ−2,3,4,5,6,7、−ヘキサヒドロアゾシンを得た。
3,6,7,8−テトラヒドロアゾシン−2(1H)−オン(75mg)を1mLの塩化メチレンに溶解し、窒素下、室温で攪拌した。塩化メチレン(1.0M)中テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム溶液0.81mLを加え、この反応液を3時間攪拌した。さらに0.9mLのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム溶液を加えた。一晩攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)を、アダマンタンカルボヒドラジド(130mg)および乾燥メタノール(2mL)と共に加えた。この混合液を45℃で一晩攪拌してから、75℃で24時間還流した。溶媒を蒸発させて得た固体を分取HPLC(100%勾配/12分)により精製して、5−21をトリフルオロ酢酸塩として得た。
カラム: YMC−PACK ODS、100mm×20mm、5.0μm
溶離液A: 水中0.05%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.05%TFA
注入前平衡化:1.0分
注入後維持:0.5分
勾配: 10%Bから100%Bへ:10分から20分の間で、さらに1.0分間100%Bで維持、0.5分かけて100%Bから10%Bへランプバック
流速: 20mL/分
カラム温度: 周囲温度
注入量: 5.0mL
検出: フォトダイオードアレイ
カラム: Waters−XTerra C18、5.0μm、4.6×50mm
溶離液A: 水中0.6%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.5%TFA
勾配: 4.5分かけて10%Bから90%Bへ、0.5分間維持、0.5分かけて105%Bへランプバック
流速: 2.5mL/分(MS=250μlに入る)
カラム温度:30℃
注入量: 非希釈粗製反応混合液10μl
検出: DAD:190〜600nm
MS:API−ES陽性イオン化モード、
質量走査変動範囲:
LCI−XLo=50〜500amu
LCI−Low=150〜750amu
LCI−Med=300〜1000amu
LCI−High=500〜2000amu
a)2−[2−(4−クロロフェニル)アダマンタン−2−イル]アセトアミド(6−1a)の調製
4mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、2−[2−(4−クロロフェニル)アダマンタン−2−イル]酢酸(100mg、0.33mmol)溶液に、塩化アンモニウム(88mg、1.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt、67mg、0.49mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(575μL、3.3mmol)および塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、95mg、0,49mmol)を連続的に加えた。混合物を窒素下に室温で2時間攪拌してから、50mLの酢酸エチルおよび塩酸水溶液(HCl、1N)を含有する分液ロートに加えた。層分離したその有機層を、N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留させると、82mgの標題化合物が白色粉末として得られ、これを精製せずに用いた。
0.5mLの無水塩化メチレン中、6−1a(30mg、0.1mmol)の溶液を、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(30mg、0.2mmol)で処理した。この混合液を、18時間窒素下に攪拌してから、25mLの塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を含有する分液ロートに加えた。層を混合し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留させると、32mgの標題化合物が得られ、これを精製せずに用いた。
無水トルエン中、6−1b(32mg、0.1mmol)およびギ酸ヒドラジド(9mg、0.15mmol)の溶液を18時間窒素下に還流した。この混合液を蒸発乾固し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、標題化合物が白色粉末として得られた。
a)2−[2−(4−クロロフェニル)アダマンタン−2−イル]−N−メチルアセトアミド(6−2a)の調製
標題化合物は、塩酸メチルアミンを用い、実施例6−1aについて記載されたものと同じ操作によって調製した。
0.5mLのトルエン中、6−2a(12mg、0.036mmol)およびLawesson試薬(22mg、0.054mmol)の溶液を2時間窒素下に還流した。この混合液を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を含有する分液ロートに加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させると、標題化合物を含有する24mgの粗製混合物が得られ、これを精製せずに用いた。
トルエン:ブタノール 4:1(1mL)に溶解した6−2b(24mg)を含有する粗製混合液に、ギ酸ヒドラジド(20mg、0.3mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸銀(40mg、0.15mmol)を連続的に加えた。この混合液を2時間、窒素下に還流攪拌してから、セライトを通してろ過し、メタノール(30mL)で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、逆相HPLCで精製すると、標題化合物がTFA塩として得られた。
分析LC法:
カラム: MetaChem Polaris C18−A、30mm×4.6mm 5.0μm
溶離液A: 水中0.1%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.1%TFA
勾配: 3.3分かけて5%Bから95%Bへ、0.3分かけて5%Bへランプバック
流速: 2.5mL/分
カラム温度:50℃
注入量: 非希釈粗製反応混合液5μl
検出: DAD:190〜600nm
MS:API−ESイオン化モード、質量走査範囲(100〜600)
ELSD:光走査検出器
分取LC法:
カラム: YMC−PACK ODS、100mm×20mm、5.0μm
溶離液A: 水中0.1%TFA
溶離液B: アセトニトリル中0.1%TFA
注入前平衡化:1.0分
注入後維持:1.0分
勾配: 7.5分かけて10%Bから100%Bへ、さらに1.0分間100%Bで維持、1.5分かけて100%Bから10%Bへランプバック
流速: 20mL/分
カラム温度: 周囲温度
注入量: 粗製反応混合液2.0mL
検出: 220nmでのUV
3−アダマンタニル−4H,5H,8H,9H−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]アゾシンの調製
マススペクトル(エレクトロスプレー):284(M+1)
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、十分に細かく分割したラクトースと共に実施例1のいずれかの50mgを製剤化すると、サイズOの硬ゼラチンカプセルを満たす580mgから590mgの総量が得られた。
Claims (1)
- 構造式Ia:
R1は、非置換またはハロゲン、OCH3、OCF3、CH3、CF3およびフェニルから独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されているアダマンチルであって、前記フェニルは非置換または1個から3個のハロゲンによって置換されており;
Xは、CH2および単結合からなる群から選択され;
WおよびZは単結合であり;および
R4は、
C3〜8アルキレン基の隣接する2つの炭素原子の間に、OおよびNRbから選択される1個のヘテロ原子を場合によっては含有し、R4がC3〜8アルキレン基の場合は、1つから2つの炭素−炭素二重結合を場合によっては含有し、また、前記C3〜8アルキレン基の2個の非隣接炭素原子を結合している炭素−炭素単結合も場合によっては含む、C3〜8アルキレン基、または
C4〜8シクロアルキル基であって;
前記Rbは、水素および、非置換またはゼロ個から5個のフッ素およびゼロ個から1個のフェニルから独立して選択される1個から6個の置換基によって置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、前記フェニルは、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基により置換されており;
前記R4は、非置換または1個から5個のRc置換基によって置換されており、Rcの各々は、ハロゲン、OH、OCH3、OCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニル、ビフェニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、2個の隣接した炭素に架橋しているエポキシド基、およびR4の1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルから独立して選択され、前記C1〜6アルキルおよびC2〜6アルケニルの各々は、非置換または、ゼロ個から3個のハロゲンならびにフェニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、1個の炭素上にジェミナル二置換されている1,3−ジオキソラニルおよびCNから選択されるゼロ個から2個の基から独立して選択される1個から5個の置換基によって置換されており、前記フェニル、ビフェニルおよびC3〜8シクロアルキルの各々は、RcとしてまたはRc上の置換基として、非置換または、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の基によって置換されており;
前記R4は、縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環を場合によっては有し、前記フェニル環、ベンゾジオキシニル環、およびジヒドロベンゾジオキシニル環は、非置換またはハロゲン、CH3、CF3、OCH3およびOCF3から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換されており;および
前記任意選択の縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環および、R4上および前記縮合フェニル環、ベンゾジオキシニル環、またはジヒドロベンゾジオキシニル環上のすべての置換基を含む前記R4は、20個以下の炭素原子を有する〕
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35359202P | 2002-02-01 | 2002-02-01 | |
PCT/US2003/002558 WO2003065983A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-01-28 | 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005525326A JP2005525326A (ja) | 2005-08-25 |
JP4368683B2 true JP4368683B2 (ja) | 2009-11-18 |
Family
ID=27734300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003565409A Expired - Fee Related JP4368683B2 (ja) | 2002-02-01 | 2003-01-28 | 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7329683B2 (ja) |
EP (1) | EP1474139B1 (ja) |
JP (1) | JP4368683B2 (ja) |
AU (1) | AU2003207717B9 (ja) |
CA (1) | CA2474168A1 (ja) |
DE (1) | DE60317631T2 (ja) |
WO (1) | WO2003065983A2 (ja) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7329683B2 (en) | 2002-02-01 | 2008-02-12 | Merck & Co., Inc. | 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
GB0224830D0 (en) | 2002-10-24 | 2002-12-04 | Sterix Ltd | Compound |
JO2397B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
EP1785424A3 (en) * | 2003-04-11 | 2009-12-23 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Fused 1,2,4-triazoles and pharmaceutical uses thereof |
WO2004089367A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
EP1862181A3 (en) * | 2003-04-11 | 2010-09-15 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
DE602004025220D1 (de) * | 2003-04-11 | 2010-03-11 | High Point Pharmaceuticals Llc | Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1,2,4-triazolen |
CN1795181A (zh) * | 2003-05-29 | 2006-06-28 | 麦克公司 | 用作11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物 |
WO2005024057A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Galapagos Genomics N.V. | Method of identifying a compound that changes the amyloid-beta precursor protein processing in a cell |
JP2007533625A (ja) | 2003-09-22 | 2007-11-22 | バイオネットワークス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性及び/又は免疫媒介性の骨量減少の予防及び治療 |
WO2005044192A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Amgen Inc. | Triazole compounds and uses related thereto |
GB0326029D0 (en) * | 2003-11-07 | 2003-12-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2553345C (en) * | 2004-01-26 | 2011-11-15 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
AU2005230864A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
US8415354B2 (en) | 2004-04-29 | 2013-04-09 | Abbott Laboratories | Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US20100222316A1 (en) | 2004-04-29 | 2010-09-02 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US7880001B2 (en) | 2004-04-29 | 2011-02-01 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
PL1747198T3 (pl) * | 2004-05-07 | 2008-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne adamantylopirolidyn-2-onu jako inhibitory 11ß-dehydrogenazy hydroksysteroidowej |
EP1747199B1 (en) | 2004-05-07 | 2014-09-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
EP1623983A1 (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-08 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors |
AU2005279209B2 (en) * | 2004-08-30 | 2011-03-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic lactam derivatives as 11-BETA hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
DE602005017159D1 (de) | 2004-08-30 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren |
CA2576839C (en) | 2004-08-30 | 2013-07-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
US7776897B2 (en) | 2004-09-16 | 2010-08-17 | Astellas Pharma Inc. | Triazole derivative or salt thereof |
JP5133702B2 (ja) | 2005-01-05 | 2013-01-30 | アボット・ラボラトリーズ | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の阻害薬 |
US20090192198A1 (en) | 2005-01-05 | 2009-07-30 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US7511175B2 (en) | 2005-01-05 | 2009-03-31 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US8198331B2 (en) | 2005-01-05 | 2012-06-12 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
EP1864971A4 (en) * | 2005-03-31 | 2010-02-10 | Takeda Pharmaceutical | PROPHYLACTIC / THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIABETES |
JP5140577B2 (ja) | 2005-03-31 | 2013-02-06 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 |
PL1928840T3 (pl) | 2005-04-05 | 2012-01-31 | Hoffmann La Roche | 1H-pirazolo-4-karboksyamidy, ich wytwarzanie i ich zastosowanie jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
WO2006126654A1 (ja) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 新規化合物 コレト酸 |
WO2006132197A1 (ja) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Shionogi & Co., Ltd. | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JPWO2007007688A1 (ja) * | 2005-07-08 | 2009-01-29 | 持田製薬株式会社 | 3,5−ジアミノ−1,2,4−トリアゾール誘導体 |
US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
GEP20135838B (en) | 2005-09-14 | 2013-06-10 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors usage at diabetes treatment |
CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
JP2009523727A (ja) * | 2006-01-13 | 2009-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1のインヒビターとしてのトリアゾール誘導体 |
AU2007207055B2 (en) | 2006-01-18 | 2011-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoles as 11 beta-HSD1 inhibitors |
WO2007088895A1 (ja) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-アリールアミノ-1,2,4-トリアゾール誘導体 |
US20090082367A1 (en) | 2006-03-16 | 2009-03-26 | Astellas Pharma Inc. | Triazole derivative or a salt thereof |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
US7838544B2 (en) | 2006-05-17 | 2010-11-23 | Incyte Corporation | Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same |
WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
PT2054049E (pt) | 2006-08-24 | 2016-06-02 | Univ Tennessee Res Found | Acilanilidas substituídas e métodos de utilização das mesmas |
US7727978B2 (en) * | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CN101506140B (zh) * | 2006-08-24 | 2014-06-18 | 百时美施贵宝公司 | 环状11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型抑制剂 |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
WO2008078725A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | チアゼピン誘導体 |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
AR066063A1 (es) | 2007-04-18 | 2009-07-22 | Merck & Co Inc | Derivados de triazol que son antagonistas de smo |
JP5223864B2 (ja) | 2007-06-27 | 2013-06-26 | 大正製薬株式会社 | 11β−HSD1阻害活性を有する化合物 |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP5736098B2 (ja) | 2007-08-21 | 2015-06-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2103602A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-23 | AEterna Zentaris GmbH | Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof |
US9206143B2 (en) * | 2008-03-19 | 2015-12-08 | Aurimmed Pharma, Inc. | Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders |
TWI465439B (zh) | 2008-07-03 | 2014-12-21 | Astellas Pharma Inc | 三氮唑衍生物或其鹽 |
US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US8501940B2 (en) * | 2008-07-15 | 2013-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydrocinnoline derivatives |
KR20110088575A (ko) | 2008-11-21 | 2011-08-03 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 아다만틸 벤즈아미드 화합물 |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
CA2771278A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
US8513430B2 (en) | 2010-07-27 | 2013-08-20 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators |
EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
KR101332805B1 (ko) | 2011-03-31 | 2013-11-27 | 한국화학연구원 | 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 |
ES2617215T3 (es) * | 2011-04-19 | 2017-06-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de tetrahirotiazepina |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
PT2872482T (pt) | 2012-07-13 | 2020-09-22 | Oncternal Therapeutics Inc | Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm) |
US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
EP3210469A1 (de) | 2016-02-23 | 2017-08-30 | Bayer Cropscience AG | Verwendung von substituierten thio-1,2,4-triazolen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen |
EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
MX2021012701A (es) * | 2019-04-17 | 2022-01-24 | Univ Pontificia Catolica Chile | Derivados de adamantiloxadiazoles y sus solvatos, hidratos y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, composicion farmaceutica que los comprende, proceso de sintesis, utiles como inhibidores efectivos y selectivos de la actividad reductasa de la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1). |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7528974A (en) * | 1973-11-13 | 1976-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Triazoles |
SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
JP2004536956A (ja) * | 2001-08-08 | 2004-12-09 | ザ フルフォード グループ インコーポレーティッド | スクラップ由来のゴムの再生方法 |
US7329683B2 (en) | 2002-02-01 | 2008-02-12 | Merck & Co., Inc. | 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
-
2003
- 2003-01-28 US US10/502,967 patent/US7329683B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-28 WO PCT/US2003/002558 patent/WO2003065983A2/en active IP Right Grant
- 2003-01-28 AU AU2003207717A patent/AU2003207717B9/en not_active Ceased
- 2003-01-28 CA CA002474168A patent/CA2474168A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-28 DE DE60317631T patent/DE60317631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-28 JP JP2003565409A patent/JP4368683B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-28 EP EP03705952A patent/EP1474139B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003065983A3 (en) | 2003-11-27 |
EP1474139B1 (en) | 2007-11-21 |
US7329683B2 (en) | 2008-02-12 |
DE60317631T2 (de) | 2008-09-25 |
AU2003207717B9 (en) | 2009-05-07 |
DE60317631D1 (de) | 2008-01-03 |
AU2003207717A1 (en) | 2003-09-02 |
WO2003065983A2 (en) | 2003-08-14 |
EP1474139A2 (en) | 2004-11-10 |
AU2003207717B2 (en) | 2008-07-03 |
US20050070720A1 (en) | 2005-03-31 |
EP1474139A4 (en) | 2005-06-29 |
JP2005525326A (ja) | 2005-08-25 |
CA2474168A1 (en) | 2003-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4368683B2 (ja) | 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤 | |
JP5036722B2 (ja) | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤としてのトリアゾール誘導体 | |
RU2319703C2 (ru) | Производные 1,2,4-триазола и фармацевтическая композиция на их основе | |
JP4499106B2 (ja) | 11−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−1の阻害剤としてのトリアゾール誘導体 | |
EP2358716B1 (en) | Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) | |
EP2079467B1 (en) | Antidiabetic bicyclic compounds | |
EP1846379B1 (en) | Antidiabetic bicyclic compounds | |
JP5271895B2 (ja) | 抗糖尿病性の二環式化合物 | |
JP2007501789A (ja) | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1の阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド | |
EP2266962A1 (en) | The compounds as the estrogen related receptors modulators and the uses thereof | |
JP2007530690A (ja) | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1の阻害剤としてのジアリールトリアゾール | |
US20090036503A1 (en) | Triazole Derivatives as Inhibitors of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 | |
EP2555772B1 (en) | Oxazole derivatives useful as modulators of faah | |
JP2021529185A (ja) | 心臓サルコメア阻害剤 | |
JP2012526136A (ja) | 抗糖尿病化合物として有用な置換スピロ環式アミン | |
JP5667093B2 (ja) | Faahの調節剤およびfaah造影剤として有用なイミダゾール誘導体 | |
EP3235813A1 (en) | Aza-tetra-cyclo derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050803 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20081015 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081021 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090114 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090121 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090804 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |