JP5223864B2 - １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物 - Google Patents

１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5223864B2
JP5223864B2 JP2009520591A JP2009520591A JP5223864B2 JP 5223864 B2 JP5223864 B2 JP 5223864B2 JP 2009520591 A JP2009520591 A JP 2009520591A JP 2009520591 A JP2009520591 A JP 2009520591A JP 5223864 B2 JP5223864 B2 JP 5223864B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
added
chloroform
mixture
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009520591A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2009001817A1 (ja
Inventor
亮 鈴木
綾子 三上
宏明 田中
浩 福島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2009520591A priority Critical patent/JP5223864B2/ja
Publication of JPWO2009001817A1 publication Critical patent/JPWO2009001817A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5223864B2 publication Critical patent/JP5223864B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Description

本発明は、１１β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤として有用な化合物に関する。
１１β−ＨＳＤ１はコルチゾン（不活性型グルココルチコイド）からコルチゾール（グルココルチコイド）へ変換する酵素であり、主に肝臓、内臓脂肪などで発現している。１１β−ＨＳＤ１は局所的な作用を担っており、細胞内のコルチゾール濃度を各臓器で増幅するファクターとして機能していると考えられている。肝臓では糖新生を担い、内臓脂肪の蓄積に関係しており、本酵素の活性を阻害することで肝臓においては糖新生の抑制による血糖降下作用、内臓脂肪においては脂肪蓄積の抑制という効果が期待される。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害物質は、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高血圧及びメタボリックシンドロームに対して有効性が期待できる（特許文献１参照）。
この他にも１１β−ＨＳＤ１を阻害することにより、局所のグルココルチコイド濃度の上昇を抑制することができ、病態の改善が期待される疾患として、神経変性疾患、認知障害、痴呆、うつ病等の精神疾患、骨粗鬆症、緑内障を含む眼内圧の不全による病態（特許文献１参照）、動脈硬化症、心血管病変、脳梗塞、末梢血管病変、高血圧、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症といった血管病変及び糖尿病の合併症（特許文献２参照）、クッシング症候群（特許文献３参照）、筋肉疲労（特許文献４参照）、液性免疫より細胞性免疫がより関与高いと推定される結核、ハンセン病、乾癬等（特許文献５参照）が挙げられる。
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としては、これまでチアゾール誘導体、トリアゾール誘導体、ピロリジノン誘導体など多様な化合物の報告がある（特許文献６〜１９参照）。更に、２−アダマンチルウレア誘導体の報告がある（特許文献２０参照）。しかし、本発明化合物に関連する置換アダマンチルアミノカルボニル基又は置換アダマンチルオキシカルボニル基を側鎖に有するテトラヒドロキノリン誘導体、インドリン誘導体、テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体、ジヒドロベンゾオキサジン誘導体、テトラヒドロキノキサリン誘導体又はジヒドロベンゾチアジン誘導体に関しては知られていない。また、これら公知の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の活性は十分とは言えず、１１β−ＨＳＤ１阻害作用による治療効果を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
国際公開第WO06/055752号パンフレット 国際公開第WO06/068992号パンフレット 国際公開第WO06/066109号パンフレット 国際公開第WO06/040329号パンフレット 国際公開第WO05/110980号パンフレット 国際公開第WO01/090090号パンフレット 国際公開第WO01/090091号パンフレット 国際公開第WO01/090092号パンフレット 国際公開第WO01/090093号パンフレット 国際公開第WO01/090094号パンフレット 国際公開第WO03/065983号パンフレット 国際公開第WO03/104207号パンフレット 国際公開第WO05/108360号パンフレット 国際公開第WO05/108368号パンフレット 国際公開第WO06/024627号パンフレット 国際公開第WO06/024628号パンフレット 国際公開第WO06/048750号パンフレット 国際公開第WO06/074244号パンフレット 国際公開第WO06/104280号パンフレット 国際公開第WO07/068330号パンフレット
本発明の目的は、優れた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）で表される化合物が、優れた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式（I）
Figure 0005223864
［式（I）中、
Ｘ1は、酸素原子、又は式−（ＣＲ11Ｒ12）p−（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｐは０から２の整数を示す。）、硫黄原子、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）2−、又は式−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、又はＣ1-4アルコキシカルボニル基）を示し、
Ｙ1は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、
Ｚ1は、酸素原子、又は式−（ＮＲ14）−（式中、Ｒ14は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、ｍは、１又は２の整数を示し、
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式（II）
Figure 0005223864
［式（II）中、
Ｘ1は、酸素原子、又は式−（ＣＲ11Ｒ12）p−（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｐは０から２の整数を示す。）、硫黄原子、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）2−、又は式−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、又はＣ1-4アルコキシカルボニル基）を示し、
Ｙ1は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、
Ｚ1は、酸素原子、又は式−（ＮＲ14）−（式中、Ｒ14は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、ｍは、１又は２の整数を示し、
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式（III）
Figure 0005223864
［式（III）中、
Ｘ2は、酸素原子、又は式−（ＣＲ21Ｒ22）r−（式中、Ｒ21およびＲ22は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｒは０から２の整数を示す。）を示し、
Ｙ2は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、
Ｚ2は、酸素原子、又は式−（ＮＲ23）−（式中、Ｒ23は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基を示し、ｍ’は、１又は２の整数を示し、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎ’は、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式（IV）
Figure 0005223864
［式（IV）中、
Ｘ2は、酸素原子、又は式−（ＣＲ21Ｒ22）r−（式中、Ｒ21およびＲ22は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｒは０から２の整数を示す。）を示し、
Ｙ2は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、
Ｚ2は、酸素原子、又は式−（ＮＲ23）−（式中、Ｒ23は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基を示し、ｍ’は、１又は２の整数を示し、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎ’は、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式（V）
Figure 0005223864
 ［式（V）中、
Ｘ3は、−（ＣＨ2）s−（式中、ｓは０又は１の整数を示す。）を示し、
Ｙ3は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基を示し、
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。］
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、前記式（V）において、Ｙ3がヒドロキシル基である前記化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式（VI）
Figure 0005223864
 ［式（VI）中、
Ｘ3は、−（ＣＨ2）s−（式中、ｓは０又は１の整数を示す。）を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基を示し、
Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。］
で表される化合物を提供することである。
本発明により、優れた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物を提供することが可能となった。
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｃ1-4アルキル基とは、炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
Ｃ1-4アルコキシ基とは、炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
Ｃ1-4アルキルカルボニル基とは、炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基が挙げられる。
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基とは、炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ1-4アルキルスルホニル基とは、炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキルスルホニル基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルコキシ基とは、炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキルスルホニル基で置換された炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示し、例えばメチルスルホニルメトキシ基、メチルスルホニルエトキシ基、エチルスルホニルメトキシ基、エチルスルホニルエトキシ基、プロピルスルホニルメトキシ基、プロピルスルホニルエトキシ基、イソプロピルスルホニルメトキシ基、イソプロピルスルホニルエトキシ基、ｎ−ブチルスルホニルメトキシ基、ｎ−ブチルスルホニルエトキシ基、ｔ−ブチルスルホニルメトキシ基、ｔ−ブチルスルホニルエトキシ基、メチルスルホニルプロポキシ基、メチルスルホニルブトキシ基、エチルスルホニルプロポキシ基、エチルスルホニルブトキシ基、プロピルスルホニルプロポキシ基、プロピルスルホニルブトキシ基、イソプロピルスルホニルプロポキシ基、イソプロピルスルホニルブトキシ基、ｎ−ブチルスルホニルプロポキシ基、ｎ−ブチルスルホニルブトキシ基、ｔ−ブチルスルホニルプロポキシ基、ｔ−ブチルスルホニルブトキシ基が挙げられる。
１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基とは、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１個から４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４−クロロブチル基が挙げられる。
本発明の化合物は、テトラヒドロキノリン誘導体、インドリン誘導体、テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体、ジヒドロベンゾオキサジン誘導体、テトラヒドロキノキサリン誘導体又はジヒドロベンゾチアジン誘導体であり、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの水和物であっても良い。以下、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含めて、「本発明の化合物」という。
薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。
なお、本発明の化合物には、生体内において代謝されて本発明の化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物又は溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分又は溶媒を吸収し、吸着水又は吸着溶媒が付く場合や水和物又は溶媒和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物又は溶媒和物をも含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ１活性阻害作用を有し、１１β−ＨＳＤ１の関与する疾患、例えば、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、動脈硬化症、高脂血症に有効に使用できる。すなわち、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として、例えば、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、動脈硬化症、高脂血症、認知症、痴呆症、糖尿病合併症、緑内障及び眼内圧の上昇に基づく疾患、神経変性疾患及び認知障害、骨粗鬆症、クッシング症候群、筋肉疲労、結核、ハンセン病、乾癬の治療薬或いは予防薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明の化合物を１１β−ＨＳＤ１阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。
本発明の化合物の投与量は、例えば１回につき1mg〜1000mg、好ましくは10mg〜200mgが挙げられ、例えば1日当り１回〜３回投与することができる。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。
本発明の化合物の11β-HSD1活性阻害を評価するには、例えば、実施例に記載した方法など、公知の手法に従って行なうことができる。
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
［スキーム１］
Figure 0005223864
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、及びｎはそれぞれ前記と同意義である。）
スキーム１は、環状アミン誘導体（２）とアダマンチルアミン誘導体（３）を用いて、ウレア誘導体（１）を合成する工程を示す。
例えば、第１段階として、環状アミン誘導体（２）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用い活性中間体であるN−カルボニルイミダゾール誘導体に導き、次いで第２段階として、アダマンチルアミン誘導体（３）と反応させてウレア誘導体（１）を合成することができる。第１段階の反応は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は−５０〜８０℃で行うことができる。第２段階の反応は、第１段階の反応液に直接アダマンチルアミン誘導体（３）を加えて行うことができる。或いは一度後処理をし、活性中間体であるN−カルボニルイミダゾール誘導体を単離した後に行うこともできる。第２段階の反応においても、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は０℃〜１５０℃で行うことができる。又、反応の順番を入れ替え、第１段階としてアダマンチルアミン誘導体（３）からN−カルボニルイミダゾール誘導体に導き、次いで第２段階としてこれと環状アミン誘導体（２）を反応させてウレア誘導体（１）を合成することができる。
また更に、この工程はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの替わりにトリホスゲン、トエクロロメチルクロロホルメート、ホスゲンガス、フェニルクロロホルメート、置換フェニルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを用いることができる。
［スキーム２］
Figure 0005223864
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、及びｎはそれぞれ前記と同意義である。）
スキーム２は、環状アミン誘導体（２）とアダマンチルアルコール誘導体（５）を用いて、カーバメート誘導体（４）を合成する工程を示す。
例えば、第１段階として、アダマンチルアルコール誘導体（５）とトリホスゲンを用い活性中間体であるO−カルボニルクロライド誘導体に導き、次いで第２段階として、環状アミン誘導体（２）と反応させてカーバメート誘導体（４）を合成することができる。第１段階の反応は塩基存在下で行うことができ、用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−５０〜８０℃で行うことができる。第２段階の反応は、第１段階の反応液に直接環状アミン誘導体（２）を加えて行うことができる。或いは一度後処理をして活性中間体であるO−カルボニルクロライド誘導体を単離した後に行うこともできる。第２段階の反応においても、塩基存在下で行うことができ、用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等が挙げられ、これらの反応は−５０℃〜１５０℃で行うことができる。又、反応の順番を入れ替え、第１段階として環状アミン誘導体（２）からN−カルボニルクロライド誘導体に導き、次いで第２段階としてN−カルボニルクロライド誘導体とアダマンチルアルコール誘導体（５）を反応させてカーバメート誘導体（４）を合成することができる。
また更に、この工程はトリホスゲンの替わりにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トエクロロメチルクロロホルメート、ホスゲンガス、フェニルクロロホルメート、置換フェニルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを用いることができる。
以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
以下の参考例、実施例において、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ＮＨ２タイプシリカゲル（クロマトレックスＮＨ２タイプ、富士シリシア化学株式会社）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。
参考例１
Ｅ−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩の合成
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（１０．２ｇ）の８Ｍアンモニア（メタノール溶液、５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−アミノアダマンタン−１−オール（１０．２ｇ、Ｅ体：Ｚ体＝４：１）を得た。得られた４−アミノアダマンタン−１−オール（１０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に加熱溶解し、４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２０ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。析出した固体を濾取し４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（１２．１ｇ、Ｅ体：Ｚ体＝４：１）を得た。得られたＥ／Ｚ混合物（９．１５ｇ）をエタノール（４５０ｍｌ）及び水（３５．５ｍｌ）に加熱溶解し、室温で２日間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物であるＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（３．５９ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 6 H), 1.85 - 2.17 (m, 5 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 8.21 (brs, 3 H).
参考例２
Ｅ−４−アミノアダマンタン−１−オールの合成
参考例１で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（３．６０ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えてｐＨ＝１２に調整した。クロロホルムにて６回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて粉末化し、濾取して表題化合物であるＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２．９４ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.09 - 1.26 (m, 2 H), 1.47 - 1.77 (m, 9 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.78 - 2.85 (m, 1 H).
参考例３
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン及び７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの合成
３−フルオロアニリン（５．０ｇ）に水（５０ｍｌ）、アクリル酸（３．６ｇ）を加え、３時間加熱還流後、室温に戻して３日間攪拌し、さらに７時間加熱還流した。室温で放冷した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、水層を分離した。分離した水層を氷冷下、１２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に調整した後にクロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、３−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）］アミノプロピオニックアシッド（４．２ｇ）を淡黄色粉末として得た。ここで得られた化合物（３．８ｇ）を１３０℃に加熱したポリリン酸（３５ｇ）に加え、１．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、水、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後にクロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１〜２：１）で精製し、低極性化合物として表題化合物である７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（８１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。また、高極性化合物として得られた黄色油状物質をｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル混合溶液で結晶化して、表題化合物である５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（１１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ2.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=7.0 Hz, 2.2 Hz, 2 H), 4.51 (brs, 1 H), 6.33 (dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.44 (td like, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.9, 6.5 Hz, 1 H).
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ2.70 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.56 (brs, 1 H), 6.31 - 6.48 (m, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 1 H).
参考例４
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
参考例３で得られた５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（６４ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液にトリエチルシラン（０．３７ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて希釈し１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製した。得られた残渣をクロロホルムにて希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ）に加え分液した。水層に２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して、表題化合物である５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３９ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.72 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.95 (brs, 1 H), 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H).
参考例５
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
６−アミノキノリン（１．０ｇ）の４２％テトラフルオロほう酸（５ml）溶液へ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(５２７ｍg)を加え同温で１時間攪拌した。反応液へジエチルエーテル：酢酸エチル=１：１（１０ｍｌ）を加え、デカンテーションした後沈殿物を乾燥した。乾燥物に、トルエン（２０ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液をデカンテーションし、得られた残渣に１Ｍ塩酸水溶液を加え溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル=４:１〜１:１）にて精製し、６−フルオロキノリン（２７３ｍｇ）を橙色油状物質として得た。得られた６−フルオロキノリン（２７３ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液へ、１０%パラジウム-活性炭素（５０ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）で精製し、表題化合物である６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７２ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.74 (t, J＝6.５ Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.69 (brs, 1 H), 6.35 - 6.45 (m, 1 H), 6.62 - 6.72 (m, 2 H).
参考例６
７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
参考例３で得られた７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（８１０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液にトリエチルシラン（３．９ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に氷冷下、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０〜１２に調整後クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層に水、１２Ｍ塩酸水溶液を加え、水層を分離した。分離した水層に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０〜１２に調整後クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去して、表題化合物である７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５３０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.20 - 3.38 (m, 2 H), 3.89 (brs, 1 H), 6.15 (dd, J=10.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.27 (td like, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=7.8, 7.0 Hz, 1 H).
参考例７
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
２−フルオロアニリン（２．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液へ、アクリル酸（１．４ｍｌ）を加え２１時間加熱還流を行った。反応液を濃縮後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に１２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝３．３に調製し、析出した結晶を濾取、乾燥を行い淡黄色固体としてＮ−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン（１．３５ｇ）を得た。得られたＮ−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン（１．３０ｇ）を１３０℃に加熱したポリリン酸（２０ｇ）へ加え、２．５時間攪拌した。反応液へ氷水を加えた後、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝５へ調製した。析出した結晶を濾取して８−フルオロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（７７０ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた８−フルオロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸(２０ml)溶液へ、トリエチルシラン（４．１ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。さらにトリエチルシラン（２．１ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層に６Ｍ塩酸水溶液を加えて攪拌し、水層を分離した。水層を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製して、表題化合物である８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４２７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.27 - 3.41 (m, 2 H), 3.99 (brs, 1 H), 6.43 - 6.57 (m, 1 H), 6.66 - 6.84 (m, 2 H).
参考例８
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．５０g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム(１．８５g)とヨウ化メチル（０．６３ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液：飽和食塩水＝１：１、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、結晶を濾取して７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３８ｇ）を無色結晶として得た。得られた７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５９２ｍｇ）を加え、４．５時間加熱還流を行った後、室温で一晩攪拌した。反応液へ氷冷下、２８％アンモニア水を加え、不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜９：１）にて精製し、表題化合物である７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．１８ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.19 - 3.32 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.82 (brs, 1 H), 6.04 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.84 (dt, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H).
参考例９
7−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
７−メチルキノリン（２．００ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液へ、１０%パラジウム-活性炭素（２００ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉ水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物である7−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０５ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.75 (brs, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.43 (d, J=7.5 Hz , 1 H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
参考例１０
６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ−ブロモスクシイミド（１３４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、黄色油状物質として６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３７ｍｇ）を得た。
ここで得られた６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にシアン化銅（I）（５１ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＳｉｘｔｙＴＭ）を用いて、マイクロウェーブ照射下１６０℃で７．５時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物である６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.48 (brs, 1 H), 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H).
参考例１１
メチル４−アミノアダマンタン−１−カルボキシレートの合成
８０℃で加熱攪拌した６０％発煙硫酸（１３５ｍｌ）に４−オキソアダマンタン−1−オール（１５．６９ｇ）のギ酸（２５０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、８０℃で３時間攪拌し、室温にてギ酸（１００ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。さらにギ酸（５０ｍｌ）を追加し、８０℃で１２時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水にあけ、不溶物を濾別後、トルエンで３回抽出した。有機層を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出後、水層をクロロホルムで３回洗浄した。水層へ１２Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨを１〜２に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去して４−オキソアダマンタン−１−カルボキシリックアシッド（９．８４g）を無色粉末として得た。得られた４−オキソアダマンタン−１−カルボキシリックアシッド（１．５０g）の８Ｍアンモニア／メタノール溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、セライト濾過を行い、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた結晶へアセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取して４−アミノアダマンタン−１−カルボキシリックアシッド（１．２８ｇ）を無色粉末として得た。得られた４−アミノアダマンタン−１−カルボキシリックアシッド（１．２８ｇ）のメタノール溶液（１３ｍｌ）に氷冷下、アセチルクロリド（２．３４ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌した後、４５℃で８時間攪拌した。室温で一晩攪拌後、さらに４５℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、濃縮後、得られた結晶をクロロホルムに溶解し、セライト濾過を行った。濾液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）で粉末化した。結晶を濾取し、アセトニトリル、n−ヘキサンで順次洗浄して表題化合物であるメチル４−アミノアダマンタン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.58 - 2.40 (m, 15 H), 3.49 (brs, 1 H), 3.67 (s, 3 H).
参考例１２
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンの合成
α-テトラロン（５．２１ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液へヒドロキシアミン塩酸塩(５．２８g)とピリジン（２５ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、エタノールで結晶化して、１番晶を得た。更に濾液から２番晶を得た後、その濾液を濃縮してクロロホルムに溶解し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。先に得られた結晶を合わせてクロロホルムに溶解し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液から得られたクロロホルム溶液と、結晶から得られたクロロホルム溶液を合わせて濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで粉末化した。結晶を濾取して、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（５．０８ｇ）を淡褐色粉末として得た。ポリリン酸（７４．１ｇ）へ得られた３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（５．０８ｇ）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷冷下、氷水を加え攪拌した。析出した結晶を濾取した後、得られた結晶をクロロホルムで溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去して１，３，４，５，−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン-2-オン（４．４７ｇ）を褐色粉末として得た。得られた１，３，４，５，−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（４．４７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（２．１２ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、氷冷下、２８％アンモニア水を加え、不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜９：１）にて精製し、表題化合物である２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（２．９２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.70 - 2.82 (m, 2 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.77 (brs, 1 H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.03 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
参考例１３
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
アニリン（４．４３ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（２．６５ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間加熱還流した。不溶物を濾別しクロロホルムにて洗浄した後、濾液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて粉末化し、濾取して３−メチル−Ｎ−フェニルブタ−２−エンアミド（４．１１ｇ）を無色粉末として得た。得られた３−メチル−Ｎ−フェニルブタ−２−エンアミド（２．０６ｇ）を１３０℃にて溶融し、塩化アルミニウム（１．８８ｇ）の粉末を加えて１３０℃にて０．５時間攪拌した。反応温度を８５℃に下げ、塩化アルミニウム（０．２７ｇ）の粉末を加え、８５℃にて１時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を氷水に注ぎジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、先ほど得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）にて精製し、溶媒を減圧留去した。残渣をｎ−ヘキサンにて粉末化し、濾取して４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ）を無色粉末として得た。水素化リチウムアルミニウム（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液を加熱還流し、そこへ得られた４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３．５時間加熱還流した。一晩室温にて放置した後、反応液に氷冷下２８％アンモニア水溶液を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）にて精製し、表題化合物である４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．８４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.30 (s, 6 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 3.86 (brs, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H).
参考例１４
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
２−アミノフェノール（８．０１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム(５１．０ｇ)と１，２-ジブロモエタン（９．５ｍｌ）を加え１３０℃で７．５時間攪拌後、室温で３日間攪拌した。さらに１，２-ジブロモエタン（９．５ｍｌ）を加え１３０℃で６時間攪拌した。反応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）にて精製し、表題化合物である３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３．７７ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.40 - 3.45 (m, 2 H), 3.72 (brs, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 6.57 - 6.81 (m, 4 H).
参考例１５
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩の合成
２−アミノ−４−メチルフェノール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２８ｇ）、１，２−ジブロモエタン（１０．５ｍｌ）を加え、１３０℃で６時間攪拌した。反応液中の固体をセライト濾過で除去後、濾液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた茶褐色油状物質を酢酸エチルに溶かし、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥することで表題化合物である６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（２．６ｇ）を濃褐色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ2.21 (s, 3 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H), 6.69 - 6.93 (m, 3 H).
参考例１６
４−ヒドロキシアダマンタン−１−アセテートの合成
４−オキソアダマンタン−１−オール（２．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に無水酢酸（１．３ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、無色粉末として４−オキソアダマンタン−１−アセテート（２．３ｇ）を得た。
ここで得られた４−オキソアダマンタン−１−アセテート（２．３ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を濃縮した後に酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物である４−ヒドロキシアダマンタン−１−アセテート（２．３ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.22-1.50 (m, 1 H), 1.53 - 1.83 (m, 3 H), 1.89 - 2.22 (m, 12 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 3.75 (s, 0.4 H), 3.94 (s, 0.6 H).
参考例１７
４−ヒドロキシアダマンタン−１−ベンゾエートの合成
４−オキソアダマンタン−１−オール（５．０ｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、ベンゾイルクロライド（４．２ｍｌ）を加えた。その後、室温に昇温して３日間攪拌した。１．２Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去することで４−オキソアダマンタン−１−ベンゾエート（８．３ｇ）を黄色粉末として得た。
ここで得られた（８．１ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮した後に酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで表題化合物である４−ヒドロキシアダマンタン−１−ベンゾエート（６．７ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.44 - 1.72 (m, 2 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 2.01 - 2.37 (m, 10 H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 3.80 (t, J=3.1 Hz, 0.4 H), 4.01 (t, J=3.1 Hz, 0.6 H), 7.33 - 7.47 (m, 2 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H).
参考例１８
６−フルオロ−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、リチウムアルミニウムハイドライド（６８３ｍｇ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、氷冷下、２８％アンモニア水を加え、不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）にて精製し、表題化合物である６−フルオロ−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．３５ｇ）を赤色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.38 - 3.44 (m, 2 H)， 3.83 (brs, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 6.26 - 6.36 (m, 2 H), 6.64 - 6.72 (m, 1 H).
参考例１９
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（９．５０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に５％パラジウム−活性炭素（１．９０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムにて粉末化し、濾取して２−アミノ−５−フルオロフェノール（６．８１ｇ）を褐色粉末として得た。得られた２−アミノ−５−フルオロフェノール（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１６．３１ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（３．０５ｍｌ）を加え、１２５℃で１０時間攪拌した。室温で一晩放置した後、反応液にさらに１，２−ジブロモエタン（１．５２ｍｌ）を加え１２５℃で７時間攪拌した。室温で放冷した後、氷冷下反応液に水を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製し、表題化合物である７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．１５ｇ）を赤褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.35 - 3.42 (m, 2 H), 3.60 (brs, 1 H), 4.22 - 4.26 (m, 2 H), 6.44 - 6.56 (m, 3 H).
参考例２０
７−メチル−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
２−アミノ−５−メチルフェノール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２８．３ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（１０．６ｍｌ）を加え、１３０℃で１１時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜９：１）で精製し、表題化合物である７−メチル−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（９８０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.21 (s, 3 H)，3.36 - 3.43 (m, 2 H)，3.59 (brs, 1 H)，4.20 - 4.27 (m, 2 H)，6.48 - 6.63 (m, 3 H)．
参考例２１
５−メチル−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
２−アミノ−ｍ−クレゾール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２８．３ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（５．３ｍｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液に１，２−ジブロモエタン（５．３ｍｌ）を加え、１３０℃で６時間攪拌した。さらに１，２−ジブロモエタン（３．５ｍｌ）を加え、１３０℃で５時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物である５−メチル−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２．６９ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.12 (s, 3 H)，3.42 - 3.63 (m, 3 H)，4.19 - 4.29 (m, 2 H)，6.54 - 6.73 (m, 3 H)．
参考例２２
メチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレートの合成
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイックアシッド（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、８０℃で１９．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。この混合物を攪拌した後、水層を分離した。分離した水層へ１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、メチル ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１０．９ｇ）を黄色固体として得た。得られたメチル ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１０．９ｇ）のテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１（１００ｍｌ）溶液へ、１０％パラジウム−活性炭素（５５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去しメチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（９．１ｇ）を淡褐色固体として得た。得られたメチル ３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（９．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３７．３ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（１４ｍｌ）を加え、１３０℃で２時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を６Ｍ塩酸水溶液で抽出し、得られた水層に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、表題化合物であるメチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（７．１０ｇ）を桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.39 - 3.47 (m, 2 H)，3.82 - 3.89 (m, 4 H)，4.26 - 4.34 (m, 2 H)，6.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H)，7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 7.37 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H)．
参考例２３
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン塩酸塩の合成
２−アミノ−４−ニトロフェノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（９．０ｇ）、１，２−ジブロモエタン（３．４ｍｌ）を加え、１３０℃で１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた橙色粉末を酢酸エチルに溶かし、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥することで表題化合物である６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（１．０ｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.30 - 3.37 (m, 2 H), 4.20 - 4.27 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
参考例２４
６−（トリフルオロメチル）−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液へ、１０％パラジウム−活性炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（７８０ｍｇ）を灰色粉末として得た。
得られた２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（７８０ｍｇ）の酢酸エチル（８ｍｌ）溶液へ、氷冷下、水（８ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（７３９ｍｇ）を加えた後、クロロアセチルクロリド（０．４２ｍｌ）を滴下した。室温で３日間攪拌した後、反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムとｎ−ヘキサンを加えて粉末化し、これを濾取して２−クロロ−Ｎ−[２−ヒドロキシフェニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル]アセトアミド（１．００ｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた２−クロロ−Ｎ−[２−ヒドロキシフェニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル]アセトアミド（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（７０８ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢酸エチルを加え、有機層を水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（８６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
得られた６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液へ、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．０３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、７．７ｍｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液へメタノールを加え１時間加熱還流後、１Ｍ塩酸水溶液を加えさらに３０分加熱還流を行った。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物である６−（トリフルオロメチル）−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（７３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.41 - 3.48 (m, 2 H)，3.90 (brs, １H)，4.25 - 4.31 (m, 2 H)，6.79 - 6.85 (m, 2 H)，6.87 - 6.93 (m, 1 H)．
参考例２５
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの合成
２−アミノチオフェノール（５．０１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に１，２−ジブロモエタン（４．１４ｍ）を加え、窒素雰囲気下６０℃に加熱し攪拌した。反応液にトリエチルアミン（９．７２ｍｌ）を３０分かけて滴下し、６０℃にて１０時間攪拌した。室温で一晩放置した後、不溶物を濾別し、濾液を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製し、表題化合物である３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（３．６９ｇ）を赤褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.03 - 3.08 (m, 2 H), 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 6.46 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.61 (ddd, J=7.7, 7.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H).
参考例２６
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンの合成
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（７４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液へ、氷冷下、ヨウ化メチル（１．９３ｍｌ）を滴下し室温で１０分攪拌した。そこへキノキサリン（１．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した後、室温で５分攪拌した。反応液へメタノール（１０ｍｌ）を加え５分攪拌した後、さらにメタノール（４０ｍｌ）を加え室温で３０分攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をメタノールに再度溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えクロロホルムで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣へｎ−ヘキサンを加えて粉末化し、これを濾取して表題化合物である１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１．１７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.42 (s, 4 H)，6.45 - 6.53 (m, 2 H)，6.55 - 6.62 (m, 2 H)．
参考例２７
１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンの合成
参考例２６で得られた１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（３６０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液へ、氷冷下、無水酢酸（２５４μｌ）を滴下し室温で１０分攪拌した。反応液へ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して表題化合物である１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４９４ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.27 (s, 3 H)，3.40 - 3.50 (m, 2 H)，3.80 - 3.90 (m, 2 H)，4.06 (brs, 1 H)，6.55 - 6.71 (m, 2 H)，6.91 - 7.06 (m, 2 H)．
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル ３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
参考例２６で得られた１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液へ、１Ｍ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）を加えた後、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８７ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜５：１）で精製し、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル ３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．６９ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.52 (s, 9 H)，3.36 - 3.50 (m, 2 H)，3.70 - 3.81 (m, 2 H)，3.95 (brs, 1 H)，6.56 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H)，6.65 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H)，6.82 - 6.94 (m, 1 H)，7.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H)．
参考例２９
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンの合成
参考例２８で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液へ、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１８１ｍｇ）を加え５分攪拌後、ヨウ化メチル（２８１μｌ）を加え室温で１時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１８１ｍｇ）を加え３０分攪拌後、ヨウ化メチル（２８１μｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４-メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３３１ｍｇ）を褐色粉末として得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル ４-メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３３１ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液へ４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液、１．１ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液へ８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、表題化合物である１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１７９ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.86 (s, 3 H)，3.23 - 3.31 (m, 2 H)，3.44 - 3.52 (m, 2 H)，3.68 (brs, 1 H)，6.43 - 6.51 (m, 1 H)，6.53 - 6.62 (m, 2 H)，6.63 - 6.72 (m, 1 H)．
参考例３０
Ｅ−４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
参考例１１で得られたメチル４−アミノアダマンタン−１−カルボキシレート（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液へ、水（１０ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．５３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１３ｇ）を加え室温で５時間攪拌した。さらにクロロギ酸ベンジル（０．７６ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝２００：１〜１００：１）で精製し、メチル４−｛[２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル]アミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ）を無色粉末として得た。
得られたメチル４−｛[２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル]アミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液へ、メタノール（１０ｍｌ）、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣へ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層へ１２Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、４−｛[２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル]アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸（２．９５ｇ）を淡褐色粘性物質として得た。
得られた４−｛[２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル]アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸（２．９５ｇ）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２．０５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にアンモニア（８Ｍメタノール溶液、３．４ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、有機層を水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を濃縮後、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄し、ベンジルＺ−Ｎ−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）グリシナート（８２０ｍｇ）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）で精製し、ベンジルＥ−Ｎ−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）グリシナート（１．１７ｇ）を無色粉末として得た。
得られたＥ−ベンジルＮ−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）グリシナート（１．１７ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液へ、１０％パラジウム−活性炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物であるＥ−４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミド（７００ｍｇ）を無色粉末として得た。
別途メタノールによる再結晶で得られた結晶を用いたＸ線結晶構造解析によりＥ体であることを確認した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.38 - 1.50 (m, 2 H)，1.68 - 2.03 (m, 12 H)，6.75 (brs, 1 H)，7.00 (brs, 1 H)．
参考例３１
Ｓ−｛Ｅ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］アダマンタン−１−イル｝エタンチオエート
参考例１で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁溶液に炭酸ナトリウム（１３ｇ）を加え、３０分間攪拌した。そこに室温でベンジルオキシカルボニルクロライド（４．２ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状物質としてベンジル（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カーバメート（４．１ｇ）を得た。
ここで得られたベンジル（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カーバメート（４．１ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（４．７ｍｌ）、メタンスルホニルクロライド（１．８ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にチオ酢酸（２０ｍｌ）を加え、１００℃で９時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することで表題化合物であるＳ−｛Ｅ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］アダマンタン−１−イル｝エタンチオエート（２．２ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.50 - 1.82 (m, 4 H)， 1.94 - 2.32 (m, 12 H)， 3.80 - 3.94 (m, 1 H)， 4.93 - 5.20 (m, 3 H)， 7.29 - 7.41 (m, 5 H)．
参考例３２
Ｅ−５−メチルスルホニルアダマンタン−２−アミンの合成
参考例３１で得られたＳ−｛Ｅ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］アダマンタン−１−イル｝エタンチオエート（２．２ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に室温でヨウ化メチル（０．５７ｍｌ）、ナトリウムメトキシド（１．３ｇ）を加え、２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（３．１ｇ）を加え、３日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸二ナトリウム水溶液で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することでベンジル［Ｅ−５−（メチルスルホニル）アダマンタン−２−イル］カーバメート（１．５ｇ）を無色粉末として得た。得られた無色粉末（１．５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（０．２ｇ）を加え、水素置換下、室温で２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去することで表題化合物であるＥ−５−メチルスルホニルアダマンタン−２−アミン（０．６３ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.42 - 1.62 (m, 4 H), 1.92 - 2.26 (m, 11 H), 2.76 (s, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H).
参考例３３
Ｅ−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］アダマンタン−２−アミン 塩酸塩の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（８１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
（１．１１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をｎ−ヘキサンにて粉末化し、濾取してｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバメート（１．１９ｇ）を無色粉末として得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（５４ｍｇ）及びメチルビニルスルホン（０．１５ｍｌ）を加え、室温で７．５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液、１０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。析出物を濾取して酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物であるＥ−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］アダマンタン−２−アミン塩酸塩（３１４ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.70 - 1.98 (m, 8 H), 2.05 - 2.20 (m, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.24 - 3.42 (m, 3 H), 3.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 8.04 - 8.21 (m, 2 H).
参考例３４
５−ベンジルオキシアダマンタン−２−オールの合成
４−オキソアダマンタン−１−オール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，１．４ｇ）、ベンジルブロマイド（３．９ｍｌ）を加えた。その後、室温に昇温して１時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去することで５−ベンジルオキシアダマンタン−２−オン（８ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（７．７ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応液を濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで表題化合物である５−ベンジルオキシアダマンタン−２−オール（４．５ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.52 - 1.96 (m, 8 H), 1.99 - 2.28 (m, 5 H), 3.76 (m, 0.4 H), 3.92 (m, 0.6 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H).
実施例Ａ−１
Ｎ−［Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ−１）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（３００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）混合溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）と１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４４０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、加熱還流し、６時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を１．２Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製し、表題化合物（２９５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.36 - 1.63 (m, 4 H), 1.68 - 1.81 (m, 4 H), 1.84 - 1.99 (m, 4 H), 2.03 - 2.23 (m, 3 H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 5.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H).
実施例Ａ−２
６−クロロ−Ｎ−［Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ−２）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２２５ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）混合溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２４１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）と６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６０ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を加え、加熱還流し、８時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 - 1.63 (m, 4 H), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 1.83 - 2.00 (m, 4 H), 2.04 - 2.23 (m, 3 H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.88 - 4.07 (m, 1 H), 5.26 (d, J=6.37 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H).
実施例Ａ−３
６−メチル−Ｎ−［Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ−３）の合成
Ｅ−４−アミノアダマンタン−１−オール（０．１２ｇ）をクロロホルム（３．０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に懸濁し、室温下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ）を加え、１時間攪拌した。更に６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）に滴下して、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、無色粉末として表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.40 - 1.59 (m, 5 H), 1.69 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 4 H), 2.06 - 2.16 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 5.37 - 5.43 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H).
実施例Ａ−４
６−メトキシ−Ｎ−［Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ−４）の合成
Ｅ−４−アミノアダマンタン−１−オール（０．１２ｇ）をクロロホルム（３．０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に懸濁し、室温下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ）を加え、１時間攪拌した。更に６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）に滴下して、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、無色粉末として表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38 - 1.57 (m, 5 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.96 (m, 4 H), 2.05 - 2.15 (m, 3 H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H), 5.27 - 5.36 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.70 Hz, 1 H).
実施例Ａ−５
Ｎ−アダマンタン−２−イル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ−５）の合成
２−アダマンタンアミン塩酸塩（０．１５ｇ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）懸濁液に、室温下でトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）を加え、５分間攪拌後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１４ｇ）を加え、１時間攪拌した。更に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１１ｍｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）に滴下して、酢酸エチルにて抽出し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.59 - 1.99 (m, 16 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 5.49 - 5.58 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H).
実施例Ａ−６
Ｎ−［Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（化合物Ａ−６）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１８０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液にインドリン（１７６ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を１．２Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.45 - 1.62 (m, 4 H), 1.65 - 1.84 (m, 4 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.30 (m, 3 H), 3.19 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.72 - 4.87 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 2 H), 7.74 - 7.91 (m, 1 H).
実施例Ａ−７
Ｎ−［Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル］−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ａ−７）の合成
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加え、１６時間加熱還流を行った。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製を行い、黄色油状物質として１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５１０ｍｇ）を得た。得られた１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５１０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．５６ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにヨウ化メチル（０．２８ｍｌ）を加え２時間室温で攪拌後、５０℃で３０分攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え結晶を濾取、乾燥を行い淡黄色粉末として１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム ヨウ化物（７５０ｍｇ）を得た。得られた１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム ヨウ化物（１４４ｍｇ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（５４μｌ）とＥ−４−（メチルアミノ）アダマンタン−１−オール（７１ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌後、６０℃で８時間、７０℃で９時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、ヘキサン／ジエチルエーテルで結晶化を行い無色粉末として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.44 - 1.54 (m, 3 H), 1.71 - 1.91 (m, 8 H), 1.92 2.02 (m, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 5 H), 3.63 3.70 (m, 2 H), 3.77 (brs, 1 H), 6.89 6.97 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H).
実施例１
５−フルオロ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１）の合成
参考例１で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液に参考例４で得られた５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、１２０℃に加熱し、８時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加え１２０℃でさらに３時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を１Ｍ塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９７：３〜１９：１）で精製し、表題化合物（化合物１、１７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.25 - 1.55 (m, 5 H), 1.71 - 1.79 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 4 H), 2.08 - 2.18 (m, 3 H), 2.75 - 2.82 (m, 2 H), 3.74 - 3.80 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 5.41 - 5.48 (m, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H).
実施例２
６−フルオロ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物２）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１８５ｍｇ）とトリエチルアミン（１５９μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１２７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例５で得られた６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７２ｍｇ）を加え、５．５時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに８．５時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。一度溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、クロロホルムとジエチルエーテルを加えて粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物２、１４０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.57 (m, 5 H), 1.67 - 1.80 (m, 4 H), 1.83 - 1.99 (m, 4 H), 2.05 - 2.17 (m, 3 H)，2.75 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 5.24 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H).
実施例３
７−フルオロ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物３）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（３９１ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）混合溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４１７ｍｇ）を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）と参考例６で得られた７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５３０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、３時間加熱還流し、室温で一晩攪拌した。その後さらに５時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（化合物３、２５０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.41 (s, 1 H)， 1.45 - 1.66 (m, 4 H)， 1.70 - 1.81 (m, 4 H)， 1.84-1.98 (m, 4 H)， 2.08 - 2.21 (m, 3 H)， 2.73 (t, J=6.7 Hz, 2 H)， 3.72 (t, J=6.2Hz, 2 H)， 3.91-4.04 (m, 1 H)， 5.35 (d, J=6.7 Hz, 1 H)， 6.76 (td, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.19 (m, 2 H)．
実施例４
８−フルオロ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物４）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例７で得られた８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０４ｍｇ）を加え、５．５時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに６．５時間加熱還流した。４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。一度溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、水：飽和食塩水＝１：１、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（化合物４、４２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.32 - 1.54 (m, 5 H), 1.67 - 1.79 (m, 4 H), 1.83 - 2.01 (m, 4 H), 2.03 - 2.18 (m, 3 H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.91 - 3．99 (m, 1 H), 4.95 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H)， 7．06 - 7.14 (m, 1 H).
実施例５
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物５）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例８で得られた７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２２０ｍｇ）を加え、７時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに６時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取して表題化合物（化合物５、２０５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.33 - 1.97 (m, 13 H), 2.05 - 2.21 (m, 3 H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 5 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 5.50 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
実施例６
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−７−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物６）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例９で得られた７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１９９ｍｇ）を加え、７時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６６ｍｇ）を加え５．５時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取して表題化合物（化合物６、２２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.56 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 1.84 - 1.95 (m, 4 H) 2.06 - 2.19 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 5.47 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.7 Hz, 1 H)，7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H).
実施例７
６−シアノ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物７）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２７０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）混合溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２９０ｍｇ）を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）と参考例１０で得られた６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３９０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、３時間加熱還流し、室温に戻して一晩攪拌した。その後１０時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（化合物７、４５ｍｇ）を褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38 - 1.68 (m, 5 H), 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 5.42 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H).
実施例８
Ｎ−（Ｅ−１−メトキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物８）の合成
実施例Ａ−１で得られたＮ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に酸化銀（I）（７１０ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．３８ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。その後９時間加熱還流し、室温で一晩攪拌した。その後さらに７時間加熱還流した。室温で放冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（化合物８、５７ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.42 - 1.64 (m, 4 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 5.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).
実施例９
メチル ４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキシレート（化合物９ａ），（化合物９ｂ）の合成
参考例１１で得られたメチル ４−アミノアダマンタン−１−カルボキシレート（７３９ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６２９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．５９ｍｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５３ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。室温で１６時間攪拌した後さらに３時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液を１Ｍ塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）で３回精製し、高極性異性体として表題化合物（化合物９ｂ、５５４ｍｇ）を無色粉末として得た。またさらに、表題化合物の異性体混合物（化合物９ａ及び９ｂの混合物、４３９ｍｇ）を無色粉末として得た。
化合物９ｂ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.51 - 1.65 (m, 4 H), 1.86 - 2.09 (m, 11 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.95 - 4.00 (m, 1 H), 5.48 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H).
化合物９ａ及び９ｂの混合物
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.50 - 1.65 (m, 2 H), 1.70 - 2.12 (m, 13 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 5.38 - 5.54 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H).
実施例１０
Ｚ−４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸（化合物１０ａ），Ｅ−４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸（化合物１０ｂ）の合成
実施例９で得られたメチル ４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキシレート（化合物９ａ及び９ｂの混合物、４３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した後、３時間加熱還流した。室温で放冷した後、氷冷下１Ｍ塩酸水溶液を滴下しｐＨ＝２に調整しクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１〜酢酸エチルのみ）及びプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、低極性化合物として表題化合物（化合物１０ａ、９１ｍｇ）を無色粉末として得た。また、高極性化合物として表題化合物（化合物１０ｂ、１７２ｍｇ）を無色粉末として得た。化合物１０ｂは、別途アセトンによる再結晶で得られた結晶を用いたＸ線結晶構造解析によりＥ体であることを確認した。
化合物１０ａ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.72 - 2.05 (m, 14 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 5.44 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H).
化合物１０ｂ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.50 - 1.69 (m, 4 H), 1.87 - 2.12 (m, 12 H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 5.49 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).
実施例１１ａ
Ｎ−（Ｚ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１ａ）の合成
実施例１０で得られたＺ−４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸（化合物１０ａ、５５ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にアンモニア（８Ｍメタノール溶液、５８μｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。析出した固体をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（化合物１１ａ、４０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.53 - 2.07 (m, 13 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 5.22 (brs, 1 H), 5.43 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.52 (brs, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H).
実施例１１ｂ
Ｎ−（Ｅ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１ｂ）の合成
実施例１０で得られたＥ−４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸（化合物１０ｂ、１７７ｍｇ）を用いて、実施例１１ａと同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物１１ｂ、１６２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.51 - 1.69 (m, 5 H), 1.85 - 2.06 (m, 8 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 5.48 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.59 (brs, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).
実施例１２
Ｎ−（Ｅ−１−フルオロアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１２）の合成
実施例Ａ−１で得られたＮ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に−６０℃冷却下、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（５４ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（化合物１２、６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.41 - 1.64 (m, 4 H), 1.82 - 2.01 (m, 6 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.14 - 2.30 (m, 3 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.78 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 5.37 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H).
実施例１３
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン-1-カルボキサミド（化合物１３）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例１２で得られた２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−1−ベンゾアゼピン（１９９ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに７時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取して表題化合物（化合物１３、１５３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (499 MHz, CHLOROFORM-D，55℃にて測定) δ1.01 - 2.14 (m, 19 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 3.86 - 3.91 (m, 1 H), 4.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 4 H).
実施例１４
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１４）の合成
トリホスゲン（１３３ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）及び参考例１３で得られた４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１４５ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、氷冷下１０分間攪拌した。その後、反応液に参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。続いて反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、残渣をジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒にて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物１４、２１２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.29 (s, 6 H), 1.38 - 1.56 (m, 5 H), 1.69 - 1.79 (m, 6 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 3 H), 3.78 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 5.36 - 5.45 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H).
実施例１５
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１５）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）と１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン（９５μｌ）を加え、９時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液を１Ｍ塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９７：３〜４７：３）で精製し、残渣をジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒にて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物１５、７６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.14 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.32 - 1.79 (m, 10 H), 1.81 - 1.99 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H), 2.51 - 2.76 (m, 2 H), 3.88 - 4.04 (m, 1 H), 4.61 - 4.86 (m, 1 H), 5.27 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H).
実施例１６
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−カルボキサミド（化合物１６）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２９２ｍｇ）とトリエチルアミン（２５１μｌ）のクロロホルム（７ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例１４で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２４３ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに２時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄して表題化合物（化合物１６、２９６ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.62 (m, 5 H) 1.71 - 1.81 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 3 H)，3.88 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 4.25 (t, J=4.8 Hz ,2 H), 5.65 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H).
実施例１７
Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−カルボキサミド（化合物１７）の合成
トリホスゲン（１６２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．４６ｍｌ）、参考例１５で得られた６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（２０２ｍｇ）を加え、同温で１５分間攪拌した。次に参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２００ｍｇ）を加え、氷冷下で３０分、室温に昇温して３０分攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製、クロロホルム、ジエチルエーテル混合溶液で再結晶し、表題化合物（化合物１７、１２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38(s, 1 H), 1.44 - 1.62 (m, 4 H), 1.64 - 1.81 (m, 4 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 1 H), 4.22 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H).
実施例１８
Ｚ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物１８a），及びＥ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物１８b）の合成
トリホスゲン（５７０ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．３４ｍｌ）、参考例１６で得られた４−ヒドロキシアダマンタン−１−アセテート（１．０ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。次に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温に昇温して３時間攪拌した。２時間加熱還流後、室温に戻して一晩攪拌し、さらに８時間加熱還流した。室温で放冷後、水、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、５−アセトキシアダマンタン−２−イル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｅ体及びＺ体の混合物、５３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。ここで得られた５−アセトキシアダマンタン−２−イル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｅ体及びＺ体の混合物５３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）、水（３ｍｌ）混合溶液に炭酸カリウム（３００ｍｇ）を加え、７０℃で３時間、室温に戻して一晩、さらに７０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１〜１：１）で精製し、低極性化合物として表題化合物（化合物１８ａ、１７０ｍｇ）を無色粉末として得た。化合物１８ａは、別途アセトンによる再結晶で得られた結晶を用いたＸ線結晶構造解析によりＺ体であることを確認した。また、高極性化合物として得られた無色粉末をｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することで表題化合物（化合物１８ｂ、２００ｍｇ）を無色粉末として得た。
化合物１８ａ
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.36 (brs, 1 H), 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.78 (m, 6 H), 1.84 - 2.05 (m, 4 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 2 H), 2.78 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.78 (t like, J=6.2 Hz, 2 H), 4.84 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.91 - 7.23 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
化合物１８ｂ
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.37 (s, 1 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 2.06 (m, 10 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 2.78 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.80 (t like, J=6.2 Hz, 2 H), 4.95 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.89 - 7.25 (m, 3 H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
実施例１９
６−フルオロ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−カルボキサミド（化合物１９）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例１８で得られた６−フルオロ−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２０７ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに６時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取して表題化合物（化合物１９，１６９ｍｇ）を淡桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.34 - 1.65 (m, 5 H), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 2 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 5.54 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=7.6, 3.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1 H).
実施例２０
メチル４−[（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル] −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（化合物２０）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７２８ｍｇ）とトリエチルアミン（０．６３ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（５００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２２で得られたメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（８６７ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに８時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取して表題化合物（化合物２０，９７２ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−D)δ1.47 - 1.83 (m, 9 H)， 1.85 - 1.96 (m, 2 H)， 2.10 - 2.23 (m, 3 H)， 3.85 - 3.94 (m, 5 H)， 3.95 - 4.03 (m, 1 H)， 4.27 - 4.34 (m, 2 H)， 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1 H)， 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 7.75 (dd, J=8.70, 2.0 Hz, 1 H)， 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H)．
実施例２１
４−[（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル] −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（化合物２１）の合成
実施例２０で得られたメチル４−[（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル] −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１（２０ｍｌ）溶液へ、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液へ６Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出の際、水層から析出した結晶を濾取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールに溶解後ジエチルエーテルを加えて粉末化し、得られた結晶を濾取した。この結晶と、水層から回収した結晶を合わせてメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて粉末化した。得られた結晶を濾取して表題化合物（化合物２１，６００ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.27 - 1.39 (m, 2 H)，1.56 - 1.74 (m, 6 H)， 1.82 - 1.93 (m, 2 H)， 1.95 - 2.11 (m, 3 H)，3.65 - 3.72 (m, 1 H)，3.73 - 3.79 (m, 2 H)，4.20 - 4.27 (m, 2 H)，4.41 (s, 1 H)，6.55 (d, J=5.1 Hz, 1 H)，6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H)，7.49 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H)，8.22 (d, J=2.1 Hz, 1 H)，12.52 (brs, １H)．
実施例２２
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４，６−ジカルボキサミド（化合物２２）の合成
実施例２１で得られた４−[（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル] −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３００ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にアンモニア（８Ｍメタノール溶液、０．３０ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。析出していた結晶を濾取しクロロホルムで洗浄した。得られた結晶をクロロホルム／メタノールに溶解し、ジクロロエーテルを加えて粉末化し、無色粉末（２６８ｍｇ）を得た。得られた粉末（２０ｍｇ）を水で洗浄し、表題化合物（化合物２２，１０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.27 - 1.39 (m, 2 H)，1.56 - 1.73 (m, 6 H)，1.79 - 1.91 (m, 2 H)，1.94 - 2.11 (m, 3 H)，3.64 - 3.81 (m, 3 H)，4.17 - 4.24 (m, 2 H)，4.41 (s, 1 H)，6.46 (d, J=5.3 Hz, 1 H)，6.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H)，7.13 (brs, 1 H)，7.45 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H)，7.76 (brs, 1 H)，8.09 (d, J=2.1 Hz, 1 H)．
実施例２３
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物２３）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２０で得られた７−メチル−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２０１ｍｇ）を加え、７．５時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに１．５時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化した。不純物が含まれていたことから、得られた結晶を再度クロロホルムに溶解後、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物２３，１４８ｍｇ）を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.31 - 1.63 (m, 5 H)， 1.70 - 1.80 (m, 4 H)， 1.84 - 1.94 (m, 2 H)， 2.08 - 2.18 (m, 3 H)， 2.30 (s, 3 H)， 3.81 - 3.90 (m, 2 H)， 3.91 - 4.01 (m, 1 H)， 4.18 - 4.26 (m, 2 H)， 5.64 (d, J=7.3 Hz, 1 H)， 6.71 - 6.80 (m, 2 H)， 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H)．
実施例２４
７−フルオロ−Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物２４）の合成
トリホスゲン（１３８ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）及び参考例１９で得られた７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１４２ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、同温で１０分間攪拌した。その後、反応液に参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝４７：３）で精製した。残渣をジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒にて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物２４、１９０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.38 (s, 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 3 H), 3.86 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.24 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 5.46 - 5.53 (m, 1 H), 6.64 - 6.73 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H).
実施例２５
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物２５）の合成
トリホスゲン（３５６ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）及び参考例２１で得られた５−メチル−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３５８ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を加え、同温で３０分間攪拌した。その後、反応液に参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（２５１μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えて室温で２日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。残渣をクロロホルムに溶解後、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物２５，１６８ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.25 - 1.38 (m, 2 H)，1.54 - 1.73 (m, 8 H)，1.90 - 2.03 (m, 3 H)，2.10 (s, 3 H)，3.62 - 3.76 (m, 3 H)，4.08 - 4.16 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 6.31 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6.78 (m, 2 H), 6.92 ‐7.00 (m, 1 H)．
実施例２６
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物２６）の合成
トリホスゲン（３５６ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）及び参考例２４で得られた６−（トリフルオロメチル）−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（４８８ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を加え、同温で３０分間攪拌した。その後、反応液に参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（２５１μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１〜９：１）で精製した。残渣をクロロホルムに溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物２６，３２４ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 (s, 1 H), 1.46 - 1.65 (m, 4 H), 1.71 - 1.82 (m, 4 H)，1.85 - 1.96 (m, 2 H)，2.09 - 2.21 (m, 3 H)，3.86 - 3.94 (m, 2 H)，3.94 - 4.04 (m, 1 H)，4.26 - 4.34 (m, 2 H)，5.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H)，7.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H)，7.31 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H)，7.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H)．
実施例２７
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキサミド（化合物２７）の合成
トリホスゲン（４４５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（０．６２ｍｌ）及び参考例２５で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（４５２ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、同温で１０分間攪拌した。その後、反応液に参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（５００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて粉末化し、濾取して表題化合物の粗生成物（７８８ｍｇ）を薄桃色粉末として得た。得られた粗生成物（１５０ｍｇ）をクロロホルム及びジエチルエーテルにて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物２７、１１１ｍｇ）を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.34 (s, 1 H), 1.43 - 1.48 (m, 4 H), 1.69 - 1.77 (m, 4 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 3.88 - 3.98 (m, 3 H), 5.26 - 5.33 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H).
実施例２８
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキサミド １−オキシド（化合物２８）の合成
実施例２７で得られたＮ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に氷冷下３−クロロ過安息香酸（８３ｍｇ）を加え、氷冷下３０分間攪拌した。水を加えて希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。水層をクロロホルムにて再度抽出し、先に得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝４７：３）で精製した。得られた残渣を少量のクロロホルムに加熱溶解後、ジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物２８、１３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.36 - 1.63 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.47 - 4.59 (m, 1 H), 5.32 - 5.37 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H).
実施例２９
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド（化合物２９）の合成
実施例２７で得られたＮ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）の酢酸（８ｍｌ）溶液に３０％過酸化水素水（１７５μｌ）を加え、８５℃で３時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量のクロロホルムに加熱溶解した後ジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物２９、１２６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.68 (m, 5 H), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 3 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.94 - 3.99 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 2 H), 5.32 - 5.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H).
実施例３０
４−アセチル−Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物３０）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８８μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２７で得られた１−アセチル−１，２，３，４-テトラヒドロキノキサリン（２３８ｍｇ）を加え、７時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに７時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物３０，３０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 (s, 1 H)，1.45 - 1.63 (m, 4 H)，1.71 - 1.81 (m, 4 H)，1.85 - 1.95 (m, 2 H)， 2.07 - 2.21 (m, 3 H)，2.28 (s, 3 H)，3.84 - 4.02 (m, 5 H)，5.24 - 5.35 (m, 1 H)，7.11 - 7.29 (m, 3 H)，7.45 - 7.54 (m, 1 H)．
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル]−３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物３１）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３６３ｍｇ）とトリエチルアミン（３１２μｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（２５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２８で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６９８ｍｇ）を加え６時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに８時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（化合物３１，２９０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.35 (s, 1 H)，1.43 - 1.61 (m, 13 H)，1.70 - 1.79 (m, 4 H)，1.84 - 1.93 (m, 2 H)，2.06 - 2.19 (m, 3 H)，3.80 - 3.86 (m, 4 H)，3.89 - 3.97 (m, 1 H)，5.38 (d, J=6.5 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.20 (m, 2 H)， 7.28‐7.33 (m, 1 H)，8.00‐8.05 (m, 1 H)．
実施例３２
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（化合物３２）の合成
実施例３１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−[（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）カルバモイル]−３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１９０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液へ、４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液、１ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣へ酢酸エチルとイソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、表題化合物（化合物３２，７１ｍｇ）を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.29 - 1.42 (m, 2 H)，1.50 - 1.72 (m, 8 H)，1.93 - 2.02 (m, 3 H)，3.17 - 3.26 (m, 2 H)，3.54 - 3.61 (m, 2 H)，3.63 - 3.70 (m, 1 H)，5.88 (d, J=6.7 Hz, 1 H)，6.55 - 6.64 (m, 1 H)， 6.68 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H)，6.84 - 6.92 (m, 1 H)，7.19 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H)．
実施例３３
Ｎ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−４−メチル−３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（化合物３３）の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１９５ｍｇ）とトリエチルアミン（１６７μｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液へ、参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１７０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に参考例２９で得られた１−メチル−１，２，３，４-テトラヒドロキノキサリン（１７８ｍｇ）を加え６時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、さらに５時間加熱還流した。室温で放冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製した。得られた残渣にジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え粉末化し、結晶を濾取してＮ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−４−メチル−３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１３４ｍｇ）を褐色粉末として得た。得られたＮ−（Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−４−メチル−３，４-ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（８０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液へ、氷冷下、４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液、１ｍｌ）を加え同温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物３３，６１ｍｇ）を紫色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.28 - 1.40 (m, 2 H)，1.50 - 1.71 (m, 8 H)，1.92 - 2.01 (m, 3 H)，2.89 (s, 3 H)，3.20 - 3.27 (m, 2 H)，3.62 - 3.70 (m, 3 H)，5.83 (d, J=6.4 Hz, 1 H)，6.60‐6.67 (m, 1 H)，6.73 - 6.78 (m, 1 H)，6.94‐7.01 (m, 1 H)，7.17‐7.21 (m, 1 H).
実施例３４
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物３４）の合成
トリホスゲン（１１９ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（３３２μｌ）及び参考例１４で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１０８ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、同温で１０分間攪拌した。その後、反応液に２−アダマンタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１６６μｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解した後ジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物３４、９６ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.61 - 1.66 (m, 4 H), 1.71 - 1.76 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 6 H), 1.92 - 1.99 (m, 2 H), 3.89 (dd, J=5.1, 4.0 Hz, 2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=5.1, 4.0 Hz, 2 H), 5.72 - 5.81 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H).
実施例３５
メチル ４−［（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ）、（化合物３５ｂ）の合成
トリホスゲン（２２３ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（０．３１ｍｌ）及び参考例１４で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２０３ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を加え、同温で１０分間攪拌した。その後、反応液に参考例１１で得られたメチル ４−アミノアダマンタン−１−カルボキシレート（３１４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）を加えて氷冷下３時間攪拌した。室温に昇温してさらに１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、表題化合物の異性体混合物（化合物３５ａ及び３５ｂの混合物、４７４ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.53 - 1.69 (m, 4 H), 1.78 - 2.12 (m, 9 H), 3.66 (s, 3 H), 3.86 - 3.91 (m, 2 H), 3.95 - 4.01 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).
実施例３６
４−［（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸（化合物３６ａ）、（化合物３６ｂ）の合成
実施例３５で得られたメチル ４−［（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキシレート（化合物３５ａ及び３５ｂの混合物、４７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。室温で放冷した後、氷冷下１Ｍ塩酸水溶液を滴下しｐＨ＝１〜２に調整し酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し、表題化合物の異性体混合物（化合物３６ａ及び３６ｂの混合物、４６９ｍｇ）を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.54 - 1.69 (m, 3 H), 1.76 - 2.14 (m, 10 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).
実施例３７
Ｎ−［Ｚ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物３７ａ）、Ｎ−［Ｅ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物３７ｂ）の合成
実施例３６で得られた４−［（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸（化合物３６ａ及び３６ｂの混合物、４６９ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２９４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にアンモニア（８Ｍメタノール溶液、０．４８ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチルのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）及びプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 酢酸エチルのみ）にて精製し、クロロホルム、ジエチルエーテルにて生じた粉末を濾取し、低極性化合物として表題化合物（化合物３７ａ、４１ｍｇ）を無色粉末として得た。また、高極性化合物として表題化合物（化合物３７ｂ、２９４ｍｇ）を無色粉末として得た。
化合物３７ａ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.60 - 1.90 (m, 10 H), 2.02 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 5.31 (brs, 1 H), 5.54 (brs, 1 H), 5.64 - 5.70 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).
化合物３７ｂ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.55 - 1.71 (m, 4 H), 1.87 - 2.15 (m, 9 H), 3.89 (dd, J=5.2, 4.1 Hz, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=5.2, 4.1 Hz, 2 H), 5.33 (brs, 1 H), 5.58 (brs, 1 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H).
実施例３８
Ｎ−（Ｅ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物３８）の合成
トリホスゲン（１１９ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１６９μｌ）及び参考例１８で得られた６−フルオロ−３，４-ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１２３ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を加え、同温で１時間攪拌した。その後、反応液に参考例３０で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミド（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４１μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物３８，１０１ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.53 - 1.75 (m, 4 H)，1.88 - 1.93 (m, 2 H)，1.94 - 2.09 (m, 5 H)，2.10 - 2.18 (m, 2 H)，3.81 - 3.90 (m, 2 H)，3.96 - 4.04 (m, 1 H)，4.19 - 4.27 (m, 2 H)，5.24 (brs, 1 H)，5.51 - 5.65 (m, 2 H)，6.73 - 6.83 (m, 1 H)，6.87 - 6.95 (m, 1 H)，7.11 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1 H).
実施例３９
Ｎ−（Ｅ−５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物３９）の合成
トリホスゲン（１１９ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（３０１μｌ）及び参考例１５で得られた６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（１４９ｍｇ）を加え、同温で３０分間攪拌した。その後、反応液に参考例３０で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミド（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４１μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜クロロホルム：メタノール＝１：１）で精製した。得られた残渣をクロロホルムに溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合物（化合物３９，６６ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.53 - 1.74 (m, 4 H)，1.87 - 1.93 (m, 2 H)，1.94 - 2.07 (m, 5 H)，2.08 - 2.16 (m, 2 H)，2.29 (s, 3 H)，3.82 - 3.90 (m, 2 H)，3.95 - 4.03 (m, 1 H)，4.18 - 4.26 (m, 2 H)，5.21 (brs, 1 H)，5.57 (brs, 1 H)，5.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H)，6.81 - 6.92 (m, 2 H)，7.14 (s, 1 H)．
実施例４０
Ｎ−（Ｅ−１−メトキシアダマンタン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド（化合物４０）の合成
実施例１６で得られたＮ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン４−カルボキサミド（１００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．１９ｍｌ）、酸化銀（I）（３４８ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。その後１０時間加熱還流した。室温で放冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製、クロロホルム−ジエチルエーテルで再結晶することで表題化合物（化合物４０、４０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.43 - 1.67 (m, 4 H), 1.72 - 1.85 (m, 4 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.04 - 2.30 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 2 H), 5.57 - 5.74 (m, 1 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 1 H).
実施例４１
Ｎ−（Ｅ−１−メチルスルホニルアダマンタン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキサミド（化合物４１）の合成
参考例１４で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２７ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ）、トリホスゲン（２９ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。次に参考例３２で得られたＥ−５−メチルスルホニルアダマンタン−２−アミン（４２ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を室温で加え、２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製、クロロホルム−ジエチルエーテルで再結晶することで表題化合物（化合物４１、３５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.54 - 1.84 (m, 4 H)， 1.91 - 2.39 (m, 9 H)， 2.76 (s, 3 H)， 3.89 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H)， 3.95 - 4.07 (m, 1 H) 4.26 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H)， 5.68 (d, J=6.4 Hz, 1 H)， 6.87 - 7.02 (m, 2 H)， 7.03 - 7.15 (m, 1 H)， 7.22 - 7.36 (m, 1 H)．
実施例４２
Ｚ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（化合物４２ａ），Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（化合物４２ｂ）の合成
トリホスゲン（２３０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下、参考例３４で得られた５−ベンジルオキシアダマンタン−２−オール（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、同温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を参考例１４で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２８８ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の混合溶液に氷冷下滴下した。滴下後、室温に昇温して２４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出した有機層を６Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することで５−ベンジルオキシアダマンタン−２−イル ２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（Ｅ体及びＺ体の混合物、４６０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質（４６０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にパラジウム−活性炭素（５０ｍｇ）を加え、水素置換下２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ）で精製、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶することで低極性化合物として表題化合物（化合物４２ａ、８５ｍｇ）を無色粉末として得た。また、高極性化合物として表題化合物（化合物４２ｂ、１０２ｍｇ）を無色粉末として得た。
化合物４２ａ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.30 - 1.62 (m, 3 H), 1.62 - 1.82 (m, 6 H), 1.88 - 2.04 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 - 2.41 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 4.87 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 7.76 - 7.98 (m, 1 H).
化合物４２ｂ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.34 - 1.59 (m, 3 H), 1.62 - 1.99 (m, 8 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 4.98 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.75 - 7.96 (m, 1 H).
実施例４３
Ｚ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（化合物４３ａ），Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（化合物４３ｂ）の合成
トリホスゲン（１２８ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下、参考例１５で得られた６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、１．２Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去することで茶褐色油状物質を得た。次に参考例１７で得られた４−ヒドロキシアダマンタン−１−ベンゾエート（３２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，７３ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。そこに先ほど得られた茶褐色油状物質のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温に昇温して２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することで４−｛［（６−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−イル−ベンゾエート（Ｅ体及びＺ体の混合物、１３５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質（１３５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで低極性化合物として表題化合物（化合物４３ａ、１９ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。また、高極性化合物として表題化合物（化合物４３ｂ、１５ｍｇ）を褐色粉末として得た。
化合物４３ａ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.29 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 6 H), 1.90 - 2.04 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 2 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 4.86 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.74 - 6.85 (m, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 1 H).
化合物４３ｂ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.32 - 1.58 (m, 3 H), 1.65 - 2.03 (m, 8 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 5 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.17 - 4.31 (m, 2 H), 4.97 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6.67 - 6.91 (m, 2 H), 7.62 - 7.78 (m, 1 H).
実施例４４
Ｚ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（化合物４４ａ），Ｅ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（化合物４４ｂ）の合成
トリホスゲン（２３０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下、参考例３４で得られた５−ベンジルオキシアダマンタン−２−オール（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を参考例１８で得られた６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３２７ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）の混合溶液に氷冷下滴下した。滴下後、室温に昇温して３時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出した有機層を１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）で精製することで５−ベンジルオキシアダマンタン−２−イル ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシレート（Ｅ体及びＺ体の混合物、５３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質（５３０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（６０ｍｇ）を加え、水素置換下２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ）で精製、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶することで低極性化合物として表題化合物（化合物４４ａ、３５ｍｇ）を無色粉末として得た。また、高極性化合物として表題化合物（化合物４４ｂ、６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
化合物４４ａ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.32 - 1.64 (m, 4 H), 1.65 - 1.82 (m, 5 H), 1.88 - 2.02 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 - 2.40 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 2 H), 4.84 (t, J=3.0 Hz, 1 H), 6.66 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 1 H).
化合物４４ｂ
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.34 - 1.64 (m, 3 H), 1.68 - 1.98 (m, 8 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.23 - 2.36 (m, 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 4.99 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 6.64 - 6.76 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 1 H), 7.66 - 7.88 (m, 1 H).
実施例４５
６−アミノ−Ｎ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−カルボキサミド（化合物４５）の合成
参考例２で得られたＥ−４−アミノアダマンタン−１−オール（１２４ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３２ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）と参考例２３で得られた６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン塩酸塩（２４０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間、加熱還流して４時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１．２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製することでＮ−（Ｅ−１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−カルボキサミド（９０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ここで得られた淡黄色粉末（９０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、室温で水素置換下２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することで表題化合物（化合物４５、３３ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.28 - 1.68 (m, 5 H)， 1.70 - 1.82 (m, 4 H)，1.83 - 1.98 (m, 2 H)， 2.08 - 2.22 (m, 3 H)， 3.78 - 3.88 (m, 2 H)， 3.90 - 4.04 (m, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 2 H)， 5.72 (d, J=5.8 Hz, 1 H)， 6.45 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)， 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H)， 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1 H)．
実施例４６
Ｎ−｛Ｅ−５−［２−（メチルスルホニル)エトキシ]アダマンタン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド（化合物４６）の合成
トリホスゲン（７９ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１１１μｌ）及び参考例１４で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（７２ｍｇ）を加え、同温で１０分間攪拌した。その後、反応液に参考例３３で得られたＥ−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］アダマンタン−２−アミン 塩酸塩（１５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１０１μｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を０．５Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝４７：３）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒にて粉末化し、濾取して表題化合物（化合物４６、１６６ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.45 - 1.64 (m, 4 H), 1.76 - 1.84 (m, 4 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 4 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 2 H), 5.61 - 5.68 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H).
上記実施例で得た本発明化合物を表１に示す。
Figure 0005223864
Figure 0005223864
Figure 0005223864
Figure 0005223864
 試験例［１１βＨＳＤ１阻害試験］
試験化合物の評価は以下のように行った。
１１βＨＳＤ１酵素反応は、９６Well Polypropylene Microplatesを用い、全量で １００μl の反応液中で行った。反応液は、３０mM TrisHCl(pH7.4)/1mM EDTA緩衝液中に終濃度１００μMのNADPH、終濃度１mMのG6P、終濃度０．８μg/mlのヒト肝臓ミクロソーム（酵素源、Tissue Transformation Technologies社）、DMSOに溶解した試験化合物１０μl、を加えたものを用い、終濃度１００nMのコルチゾンを加えることで酵素反応を開始させた。２０℃で８０分間インキュベーションした後、非特異的な阻害剤である１mMの １８βグリチルレチン酸を１０μl加えることで反応を停止させた。次に、生成したコルチゾール量をHTRF（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence）法による検出キット（セティ メディカルラボ株式会社）を用いて定量した。本系はユーロピウムで標識された抗コルチゾール抗体とXL６６５が標識されたコルチゾールの間で生じる蛍光共鳴エネルギー移動を検出する系であり、未標識のコルチゾールを加えると競合反応により、結合のシグナルが減弱する。この時、キット付属の濃度既知のコルチゾールから得られる標準曲線を用いて、反応によって生成するコルチゾール量を評価した。HTRF反応は、９６ Well Half Area Microplates中で、３０μlの酵素反応液に、キット付属の抗コルチゾール抗体液１５μl、XL６６５標識コルチゾール液１５μlを加え、室温で１時間攪拌し、更に２０℃で１時間静置して行った。この反応液４０μlを３８４well Microplatesに移して蛍光を測定した。酵素反応開始前に１８βグリチルレチン酸を添加したウェルのコルチゾール生成量をバックグラウンドとして、化合物を含まないウェルのコルチゾール生成量を１００％の酵素活性として、それぞれの化合物について公比３の希釈系列を用いて評価し、IC５０値を算出した。
本発明化合物のIC５０値を表２に示す。
Figure 0005223864
本発明により、優れた１１β-ＨＳＤ１阻害作用を有し、糖尿病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供することによって、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims (9)

  1. 下記式（I）
    Figure 0005223864
     ［式（I）中、
    Ｘ1は、酸素原子、又は式−（ＣＲ11Ｒ12）p−（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｐは０から２の整数を示す。）、硫黄原子、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）2−、又は式−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、又はＣ1-4アルコキシカルボニル基）を示し、
    Ｙ1は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、
    Ｚ1は、酸素原子、又は式−（ＮＲ14）−（式中、Ｒ14は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、ｍは、１又は２の整数を示し、
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
    で表される化合物。
  2. 下記式（II）
    Figure 0005223864
     ［式（II）中、
    Ｘ1は、酸素原子、又は式−（ＣＲ11Ｒ12）p−（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｐは０から２の整数を示す。）、硫黄原子、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）2−、又は式−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、又はＣ1-4アルコキシカルボニル基）を示し、
    Ｙ1は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、
    Ｚ1は、酸素原子、又は式−（ＮＲ14）−（式中、Ｒ14は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、ｍは、１又は２の整数を示し、
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
    で表される化合物。
  3. 下記式（III）
    Figure 0005223864
     ［式（III）中、
    Ｘ2は、酸素原子、又は式−（ＣＲ21Ｒ22）r−（式中、Ｒ21およびＲ22は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｒは０から２の整数を示す。）を示し、
    Ｙ2は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、
    Ｚ2は、酸素原子、又は式−（ＮＲ23）−（式中、Ｒ23は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
    Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基を示し、ｍ’は、１又は２の整数を示し、
    Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎ’は、１又は２の整数を示す。］
    で表される化合物。
  4. 下記式（IV）
    Figure 0005223864
     ［式（IV）中、
    Ｘ2は、酸素原子、又は式−（ＣＲ21Ｒ22）r−（式中、Ｒ21およびＲ22は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｒは０から２の整数を示す。）を示し、
    Ｙ2は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、
    Ｚ2は、酸素原子、又は式−（ＮＲ23）−（式中、Ｒ23は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示す。）を示し、
    Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基を示し、ｍ’は、１又は２の整数を示し、
    Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-4アルキル基を示し、ｎ’は、１又は２の整数を示す。］
    で表される化合物。
  5. 下記式（V）
    Figure 0005223864
     ［式（V）中、
    Ｘ3は、−（ＣＨ2）s−（式中、ｓは０又は１の整数を示す。）を示し、
    Ｙ3は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、
    Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基を示し、
    Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。］
    で表される化合物。
  6. 前記式（V）において、Ｙ3がヒドロキシル基である請求項５記載の化合物。
  7. 下記式（VI）
    Figure 0005223864
     ［式（VI）中、
    Ｘ3は、−（ＣＨ2）s−（式中、ｓは０又は１の整数を示す。）を示し、
    Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基を示し、
    Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。］
    で表される化合物。
  8. 請求項１から７に記載の化合物を有効成分として含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤。
  9. 請求項１から７に記載の化合物を有効成分として含有する２型糖尿病の予防又は治療薬。
JP2009520591A 2007-06-27 2008-06-24 １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物 Expired - Fee Related JP5223864B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009520591A JP5223864B2 (ja) 2007-06-27 2008-06-24 １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007169824 2007-06-27
JP2007169824 2007-06-27
JP2007207294 2007-08-08
JP2007207294 2007-08-08
JP2007315236 2007-12-05
JP2007315236 2007-12-05
JP2009520591A JP5223864B2 (ja) 2007-06-27 2008-06-24 １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物
PCT/JP2008/061452 WO2009001817A1 (ja) 2007-06-27 2008-06-24 １１β－ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2009001817A1 JPWO2009001817A1 (ja) 2010-08-26
JP5223864B2 true JP5223864B2 (ja) 2013-06-26

Family

ID=40185631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009520591A Expired - Fee Related JP5223864B2 (ja) 2007-06-27 2008-06-24 １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8222417B2 (ja)
EP (1) EP2172453A4 (ja)
JP (1) JP5223864B2 (ja)
WO (1) WO2009001817A1 (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659659B (zh) 2005-11-21 2014-07-23 盐野义制药株式会社 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物
PL2163543T3 (pl) 2007-05-18 2015-06-30 Shionogi & Co Heterocykliczna pochodna zawierająca azot o aktywności hamującej dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu I
TW200936136A (en) * 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CA2778175A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Yoshihiro Horiuchi 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide derivative
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2809112A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide derivative
CN101973896B (zh) * 2010-10-19 2013-04-03 上海博康精细化工有限公司 反式1-羟基-4-氨基金刚烷的常温制备方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102702103A (zh) * 2012-05-17 2012-10-03 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法
JP2015521652A (ja) * 2012-07-04 2015-07-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ カンナビノイド受容体２アゴニストとしての新規アダマンチル誘導体
WO2015074081A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
CN110627770A (zh) 2013-11-18 2019-12-31 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的四氢喹啉组成物
WO2019055869A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Forma Therapeutics, Inc. TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
GB201721957D0 (en) 2017-12-27 2018-02-07 Bp Oil Int Methods for preparing fuel additives
GB201721964D0 (en) 2017-12-27 2018-02-07 Bp Oil Int Methods for preparing fuel additives
GB201721960D0 (en) 2017-12-27 2018-02-07 Bp Oil Int Methods for preparing fuel additives
GB201721961D0 (en) * 2017-12-27 2018-02-07 Bp Oil Int Methods for preparing fuel additives
GB201721967D0 (en) 2017-12-27 2018-02-07 Bp Oil Int Methods for preparing fuel additives
MX2020014303A (es) 2018-06-29 2021-03-25 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la proteína de union a creb (cbp).
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024627A2 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2007068330A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Merck Patent Gmbh 2-ADAMANTYLUREA DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
CA2474168A1 (en) 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
BR0315166A (pt) * 2002-10-11 2005-08-16 Astrazeneca Ab Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, que necessita de tratamento
US7402704B2 (en) 2004-04-14 2008-07-22 Amgen Inc. Arylsulfones and uses related thereto
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
CA2565630C (en) 2004-05-07 2013-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ES2334246T3 (es) 2004-08-30 2010-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados triciclos de adamantilamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
WO2006040329A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
WO2006048750A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
MX2007005820A (es) 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
WO2006066109A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20080214621A1 (en) 2004-12-20 2008-09-04 Thomas Daniel Aicher Cycloalkyl Lactam Derivatives As Inhibitors Of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1
MX2007008238A (es) 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
WO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
CA2661503A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11.beta. -hydroxysteroid dehydrogenase type 1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024627A2 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2007068330A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Merck Patent Gmbh 2-ADAMANTYLUREA DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
EP2172453A1 (en) 2010-04-07
US20100179325A1 (en) 2010-07-15
WO2009001817A1 (ja) 2008-12-31
JPWO2009001817A1 (ja) 2010-08-26
US8222417B2 (en) 2012-07-17
EP2172453A4 (en) 2010-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5223864B2 (ja) １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物
EP3630755B1 (en) 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds
US5196434A (en) Heterocycle-substituted alkylamines compounds
JP2008001691A (ja) 窒素含有縮合環化合物の製造方法
AU2004247559A1 (en) Benzamide derivative or salt thereof
KR20080089369A (ko) Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물
EP3160948B1 (en) Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
KR101569261B1 (ko) 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드
CA2645556A1 (en) Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
CA2485136C (en) Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof
KR20220141328A (ko) 소분자 sting 길항제
US5614633A (en) Benzopyran derivatives
JP2016147807A (ja) ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
CA2771601A1 (en) Morpholinone compounds as factor ixa inhibitors
JP3210665B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
KR20130086608A (ko) 암 치료용 신규 ｎ-하이드록시-벤즈아마이드
CN114031518B (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
EP2760856A1 (en) Selective nr2b antagonists
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Kim et al. Recognition of the importance of imidazolidinone motif for cytotoxicity of 4-phenyl-1-arylsulfonylimidazolidinones using thiadiazolidine-1, 1-dioxide analogs
US5440036A (en) 1,4-benzoxazine derivatives
WO2013030358A1 (en) Glycine b antagonists
WO1998035939A1 (fr) Derives de diamide malonique et utilisation de ces derniers
US5268381A (en) Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity
JP2005531545A (ja) 塩酸ベナゼプリルの調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110107

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130212

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130225

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160322

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees