JP2015521652A - カンナビノイド受容体２アゴニストとしての新規アダマンチル誘導体 - Google Patents

カンナビノイド受容体２アゴニストとしての新規アダマンチル誘導体 Download PDF

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篤 金原
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、とりわけ、Ａ１は、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そして、他方は、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり；Ａ２は、−ＮＨ−であるか又は存在せず；そして、Ｒ３は、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）である］で表される化合物に関する。その化合物は、カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）の選択的アゴニストであり、そして、疼痛、炎症、虚血などの処置用の医薬として使用することができる。

Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2015521652
［式中、
Ａ１は、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そして、他方は、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり；
Ａ２は、−ＮＨ−であるか又は存在せず；
Ｒ３は、以下の（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）であり；
Figure 2015521652
Ａ３は、−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＮＲ２０−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａ４は、窒素又は−ＣＲ１２−であり；
Ｒ４は、水素又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素及びアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素及びアルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、これらは、全て、同時に水素ではないか；
又はＲ１３は、アルコキシカルボニルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、全て、同時に水素であるか；
又はＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、全て、同時に水素であるが、但し：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つは、アルキルであり、そして、その他は、水素であるか；
又はＡ１は、−Ｃ（Ｏ）−であるか；
又はＲ１は、水素であり、そして、Ｒ２は、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり；
Ｒ１４及びＲ１７は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、モルホリニル及びハロゲンから選択され；
Ｒ１８及びＲ１９の一方は、水素であり、そして、他方は、独立して、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ及びアルコキシアルコキシから選択されるか；
又はＲ１８及びＲ１９の一方は、ヒドロキシアルキルであり、そして、他方は、アルキルであるか；
又はＲ１８及びＲ１９は、共に、同時に水素であるが、但し、Ｒ４は、アルコキシカルボニルであるか、又はＲ５は、アルキルであり；そして
Ｒ２０は、アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防において特に有用である。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経（例えば、扁桃体、小脳、海馬）系において、そしてより少量で末梢において発現する。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することを示したという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織への不十分な酸素供給を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。酸素の再供給、例えば、再灌流は、正常な組織への酸素供給を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキン、ならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、筋線維芽細胞（その細胞は線維症の進行の原因となる）においてＣＢ２の発現と関係していることを示した。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことを示し（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特定には、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルであり、より特定には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルであり、より特定には、メチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ（又はイソプロピルオキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシを意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定には、フッ素、塩素又は臭素、より特定には、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定のハロゲンは、フッ素、臭素および塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
用語「ニトロ」は、単独又は組み合わされて、−ＮＯ２基を意味する。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を意味する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、また生物学的か、若しくはそうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を言及する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸で、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインで形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明は、特に、以下に関する：
Ａ１が、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり、そして、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ａ３が、−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＮＲ２０−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１８及びＲ１９の一方が、水素であり、そして、他方が、独立して、tert−ブチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びメトキシエトキシから選択されるか；
又はＲ１８及びＲ１９の一方が、ヒドロキシメチルであり、そして、他方が、イソプロピルであるか；
又はＲ１８及びＲ１９が、共に、同時に水素であるが、但し、Ｒ４が、メトキシカルボニルであるか、又はＲ５が、メチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１８及びＲ１９の一方が、水素であり、そして、他方が、メトキシエトキシ又はｎ−ブトキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２０が、メチル又はイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６及びＲ７が、共に、同時に水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６及びＲ７が、共に、同時にメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６及びＲ７の一方が、水素であり、そして、他方が、メチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素及びメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８及びＲ９が、共に、同時に水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８及びＲ９が、共に、同時にメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８及びＲ９の一方が、水素であり、そして、他方が、メチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１０が、水素、アルキル又はアルコキシであり、そして、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１０が、水素、メチル又はメトキシであり、そして、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、メチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１１が、水素、ニトロ、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１１が、水素、ニトロ、フルオロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、メチル、ニトロ、フルオロ、クロロ及びメトキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、ニトロ又はアルキルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１２が、水素、フルオロ、ニトロ又はメチルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３が、独立して、水素、メチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１３が、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、メチル、ニトロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１３が、メトキシカルボニルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、全て、同時に水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１４及びＲ１７が、独立して、水素及びフルオロから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１５及びＲ１６が、独立して、水素、フルオロ、クロロ及びモルホリニルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、（Ａ）である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、（Ｂ）である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、（Ｃ）である、式（Ｉ）の化合物；
本発明は、以下から選択される化合物にさらに関する：
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド；
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アダマンタン−２−オン；
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−メタノン；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
アダマンタン−１−イル−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；及び
アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン。
本発明は、以下から選択される化合物にさらに関する：
アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；及び
アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン。
本発明は、カンナビノイド受容体２によって調節される疾患の治療又は予防のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物にさらに関する。
従って、本発明は、また、以下に関する：
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物；
疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物；ならびに
疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
本発明の化合物は、慢性腎疾患、特に、腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎の治療又は予防において特に有用である。
本発明の化合物は、疼痛の処置において特に有用である。
本発明は、また、以下：
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；及び
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
から選択される、ＣＢ２によって調節される疾患の治療又は予防のための化合物に関する。
従って、本発明は、また、以下：
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；及び
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
から選択される、疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための化合物に関する。
本発明は、また、以下：
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
アダマンタン−１−イル−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；及び
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
から選択される、疼痛の治療又は予防のための化合物に関する。
上記に定義される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、本発明の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、本発明の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。
本発明の化合物の合成は、下記のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に指定がなければ、本明細書において先に示した意味を有する。さらに詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法により、実施例で与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見い出した。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載される反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。記載される反応は、−７８℃〜還流の温度範囲で実施することが好都合である。反応に必要な時間は、また、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質によって広く変更することができる。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは後述の方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
Figure 2015521652
式（Ｉ）の化合物（この場合、Ａ２は、存在しない）の合成は、以下のように実施することができる。置換及び非置換の１−及び２−アダマンタンカルボン酸又は酸塩化物（ＩＩ）は、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法に従って合成することができる。それぞれの酸又は酸塩化物（ＩＩ）を、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下で適切なアミンと反応させることで、最終アダマンチル誘導体（Ｉ）を生成することができる。
Figure 2015521652
式（Ｉ）の化合物（この場合、Ａ２は、−ＮＨ−である）の合成は、以下のように実施することができる。置換及び非置換の１−及び２−アダマンタンイソシアネート（ＩＩＩ）は、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法に従って合成することができる。それぞれの誘導体（ＩＩＩ）を、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、適切なアミンと反応させることで、最終アダマンチル誘導体（Ｉ）を生成することができる。
そのため、本発明は、また、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関し、当該方法は、以下の工程の１つを含む：
（ａ）式（Ｄ）：
Figure 2015521652
で表される化合物を、Ｒ３−Ｈ及び塩基の存在下で反応させる工程；又は
（ｂ）式（Ｅ）：
Figure 2015521652
で表される化合物を、Ｒ３−Ｈ及び塩基の存在下で反応させる工程；
［式中、
Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、そして、他方は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＣｌであり；
Ｒｃ及びＲｄの一方は、水素であり、そして、他方は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり；
そして、Ａ１及びＲ３は、上記に定義されるとおりである］。
本発明の方法のための適切な塩基は、例えば、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡであり得る。
本発明は、また、本発明の方法によって調製される式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
実施例
実施例１
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
Figure 2015521652
ＤＣＭ ２mL中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０mg（０．１５mmol）、１−アダマンタンカルボニルクロリド３２．８mg（０．１６５mmol）及びＮＥｔ３ ４５．５mg（０．４５mmol）の混合物を、室温で一晩振とうした。混合物を蒸発させ、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、標記化合物３０．１mg（６８％）を白色の固体として得た。MS (m/e): 296.3 (MH+)。
実施例２
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
ＤＣＭ １mL中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２４．５mg（０．１８mmol）、１−アダマンタンカルボニルクロリド３７．３mg（０．１８８mmol）及びＤＩＰＥＡ ４４．４mg（０．３４mmol）の混合物を、室温で４時間振とうした。混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、そしてアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、標記化合物３４．９mg（６４％）を白色の固体として得た。MS (m/e): 296.3 (MH+)。
実施例３
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
Figure 2015521652
ジオキサン０．９mL及びピリジン０．０４１mL中の２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン２５．２mg（０．１７mmol）とアダマンタンカルボニルクロリド５２．９mg（０．２６mmol）の混合物を、１１０℃で１６時間振とうした。混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、そしてアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、標記化合物１１．５mg（２２％）を白色の固体として得た。MS (m/e): 310.4 (MH+)。
実施例４
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−tert−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキサミド及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 395.3 (MH+)。
実施例５
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート及びアダマンタンカルボニルクロリドから、無色の粘性油状物として調製した。MS (m/e): 354.4 (MH+)。
実施例６
アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノール塩酸塩及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 368.3 (MH+)。
実施例７
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、黄色の固体として調製した。MS (m/e): 298.4 (MH+)。
実施例８
アダマンタン−１−イル−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 310.4 (MH+)。
実施例９
アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
メタノール２０mL中の１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン０．６ｇ（１．９４mmol）とＮａＢＨ４ ０．１１ｇ（２．９１mmol）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を蒸発させ、isolute上で溶解し、そしてヘプタン及びＴＢＭＥから形成した勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、０．５５７ｇ（９２％）を白色の固体として得た。MS (m/e): 312.4 (MH+)。
実施例１０
アダマンタン−１−イル−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−メチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 296.4 (MH+)。
実施例１１
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、インドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 282.4 (MH+)。
実施例１２
アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
０℃で、ＴＨＦ ５mL中のアダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン０．１ｇ（０．３２mmol）とＮａＨ ３５mg（油中５５％、０．８mmol）の混合物を、ヨードエタン０．１５ｇ（０．９９mmol）で処理し、室温に撹拌し、その後、５０℃に一晩加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、標記化合物２４．５mg（２２％）を無色の固体として得た。MS (m/e): 340.3 (MH+)。
実施例１３
アダマンタン−１−イル−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−ニトロインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 327.3 (MH+)。
実施例１４
アダマンタン−１−イル−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ニトロインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 327.3 (MH+)。
実施例１５
アダマンタン−１−イル−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ニトロインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 327.3 (MH+)。
実施例１６
アダマンタン−１−イル−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４，６−ジフルオロインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 318.2 (MH+)。
実施例１７
アダマンタン−１−イル−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−（トリフルオロメチル）インドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 350.3 (MH+)。
実施例１８
アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−フルオロインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 300.3 (MH+)。
実施例１９
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、メチル インドリン−５−カルボキシラート及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 340.2 (MH+)。
実施例２０
アダマンタン−１−イル−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 317.2 (MH+)。
実施例２１
アダマンタン−１−イル−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、イソインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 282.4 (MH+)。
実施例２２
アダマンタン−１−イル−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−メトキシインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 312.4 (MH+)。
実施例２３
アダマンタン−１−イル−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，３−ジメチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 310.4 (MH+)。
実施例２４
１−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、メチル インドリン−４−カルボキシラート及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 340.2 (MH+)。
実施例２５
アダマンタン−１−イル−（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，３−ジメチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 310.4 (MH+)。
実施例２６
アダマンタン−１−イル−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−メチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 296.4 (MH+)。
実施例２７
アダマンタン−１−イル−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−メチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 296.4 (MH+)。
実施例２８
アダマンタン−１−イル−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−メチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 296.4 (MH+)。
実施例２９
アダマンタン−１−イル−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−メトキシインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 312.4 (MH+)。
実施例３０
アダマンタン−１−イル−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−メチルインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 296.4 (MH+)。
実施例３１
アダマンタン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 311.4 (MH+)。
実施例３２
アダマンタン−１−イル−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから調製した。MS (m/e): 339.4 (MH+)。
実施例３３
アダマンタン−１−イル−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、ＴＨＦ中のアダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから調製した。MS (m/e): 370.3 (MH+)。
実施例３４
アダマンタン−１−イル−（４−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン及び１−ヨードブタンから、無色の固体として調製した。MS (m/e): 368.3 (MH+)。
実施例３５
アダマンタン−１−イル−（４−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン及び２−ヨードプロパンから、無色の固体として調製した。MS (m/e): 354.4 (MH+)。
実施例３６
アダマンタン−１−イル−（４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン及びヨウ化メチルから、明褐色の固体として調製した。MS (m/e): 326.3 (MH+)。
実施例３７
アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
ＤＭＦ １mL中のアダマンタン−２−カルボン酸２４．２mg（０．１３４mmol）、インドリン２０mg（０．１６８mmol）、ＴＢＴＵ ６４．７mg（０．２mmol）及びＤＩＰＥＡ ４３．４mg（０．３３６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ギ酸を加え、混合物をアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、標記化合物１４．１mg（３０％）を得た。MS (m/e): 282.4 (MH+)。
実施例３８
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド
Figure 2015521652
ＤＣＭ ２mL中の１−アダマンチル イソシアナート３５．７mg（０．２mmol）、インドリン２０mg（０．１６８mmol）及びＮＥｔ３ ５１mg（０．５mmol）の混合物を、室温で一晩振とうし、そして蒸発乾固した。残留物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーに付して、画分を含有する生成物の蒸発後に、標記化合物１５．２mg（３０％）を白色の固体として得た。MS (m/e): 297.4 (MH+)。
実施例３９
アダマンタン−１−イル−（５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５，６−ジフルオロインドリン及びアダマンタンカルボニルクロリドから、明褐色の固体として調製した。MS (m/e): 318.3 (MH+)。
実施例４０
５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アダマンタン−２−オン
Figure 2015521652
アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン（実施例３７）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、インドリン及び４−ケト−１−アダマンタンカルボン酸から調製した。MS (m/e): 296.2 (MH+)。
実施例４１
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン（実施例３７）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、インドリン及び３−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸から調製した。MS (m/e): 298.2 (MH+)。
実施例４２
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド
Figure 2015521652
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド（実施例３８）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、イソインドリン及び１−アダマンチルイソシアナートから、明褐色の固体として調製した。MS (m/e): 297.3 (MH+)。
実施例４３
アダマンタン−１−イル−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（６−クロロイソインドリン−５−イル）モルホリン塩酸塩及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 401.4 (MH+)。
実施例４４
アダマンタン−１−イル−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−フルオロイソインドリン塩酸塩及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 300.3 (MH+)。
実施例４５
アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
Figure 2015521652
アダマンタン−１−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−フルオロイソインドリン塩酸塩及びアダマンタンカルボニルクロリドから、白色の固体として調製した。MS (m/e): 300.2 (MH+)。
実施例４６
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のＫｉは、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性を有し、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
式（Ｉ）による化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において、詳しくは０．５nM〜１０μM、より詳しくは０．５nM〜３μM、及び最も詳しくは０．５nM〜１００nMの活性を有する。
ｃＡＭＰアッセイ：
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）に、１０％ウシ胎仔血清を含有し、１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０，０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、下記のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである）。
ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０。１ nMのｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
本発明の化合物は全て、３μM未満、特に１μM未満、さらに特に０．５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍である、ＣＢ２アゴニストである。
例えば、以下の化合物は、上記の機能性ｃＡＭＰアッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値（μMで表される）を示した：
Figure 2015521652
Figure 2015521652
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ１細胞株（catalog number #93-0200C2）及びβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ２細胞株（catalog number #93-0706C2）は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）の２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩インキュベートした後、５μlの試験化合物を加え（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、インキュベートを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μl）を加え、インキュベートを室温で６０分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
Figure 2015521652
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を滑らかにする。
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
Figure 2015521652
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
Figure 2015521652
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。
酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015521652
    ［式中、
    Ａ１は、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そして、他方は、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり；
    Ａ２は、−ＮＨ−であるか又は存在せず；
    Ｒ３は、以下の（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）であり；
    Figure 2015521652
    Ａ３は、−ＣＲ１８Ｒ１９−、−ＮＲ２０−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａ４は、窒素又は−ＣＲ１２−であり；
    Ｒ４は、水素又はアルコキシカルボニルであり；
    Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
    Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素及びアルキルから選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素及びアルキルから選択され；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、これらは、全て、同時に水素ではないか；
    又はＲ１３は、アルコキシカルボニルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、全て、同時に水素であるか；
    又はＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、全て、同時に水素であるが、但し：
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つは、アルキルであり、そして、その他は、水素であるか；
    又はＡ１は、−Ｃ（Ｏ）−であるか；
    又はＲ１は、水素であり、そして、Ｒ２は、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり；
    Ｒ１４及びＲ１７は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
    Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、モルホリニル及びハロゲンから選択され；
    Ｒ１８及びＲ１９の一方は、水素であり、そして、他方は、独立して、アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ及びアルコキシアルコキシから選択されるか；
    又はＲ１８及びＲ１９の一方は、ヒドロキシアルキルであり、そして、他方は、アルキルであるか；
    又はＲ１８及びＲ１９は、共に、同時に水素であるが、但し、Ｒ４は、アルコキシカルボニルであるか、又はＲ５は、アルキルであり；そして
    Ｒ２０は、アルキルである］
    で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ａ１が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり、そして、Ｒ２が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａ３が、−ＣＲ１８Ｒ１９−又は−ＮＲ２０−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１８及びＲ１９の一方が、水素であり、そして、他方が、独立して、tert−ブチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びメトキシエトキシから選択されるか；
    又はＲ１８及びＲ１９の一方が、ヒドロキシメチルであり、そして、他方が、イソプロピルであるか；
    又はＲ１８及びＲ１９が、共に、同時に水素であるが、但し、Ｒ４が、メトキシカルボニルであるか、又はＲ５が、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１８及びＲ１９の一方が、水素であり、そして、他方が、メトキシエトキシ又はｎ−ブトキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２０が、メチル又はイソプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１０が、水素、アルキル又はアルコキシであり、そして、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１１が、水素、ニトロ、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１２が、水素、ハロゲン、ニトロ又はアルキルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１３が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、アルキル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ハロアルキル及びアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、全て、同時に水素ではない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１４及びＲ１７が、独立して、水素及びフルオロから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１５及びＲ１６が、独立して、水素、フルオロ、クロロ及びモルホリニルから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物：
    １−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
    １−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド；
    １−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
    アダマンタン−１−イル−（４−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    １−（アダマンタン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル；
    アダマンタン−１−イル−（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    ５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アダマンタン−２−オン；
    （２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−メタノン；
    １，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
    アダマンタン−１−イル−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；及び
    アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン。
  17. 以下から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物：
    アダマンタン−１−イル−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン；
    アダマンタン−１−イル−（４−ブトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；及び
    アダマンタン−２−イル−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、以下の工程の１つを含む方法：
    （ａ）式（Ｄ）：
    Figure 2015521652
    で表される化合物を、Ｒ３−Ｈ及び塩基の存在下で反応させる工程；又は
    （ｂ）式（Ｅ）：
    Figure 2015521652
    で表される化合物を、Ｒ３−Ｈ及び塩基の存在下で反応させる工程；
    ［式中、
    Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、そして、他方は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＣｌであり；
    Ｒｃ及びＲｄの一方は、水素であり、そして、他方は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり；
    そして、Ａ１及びＲ３は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義されるとおりである］。
  19. 請求項１８に記載の方法によって調製される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 医薬として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  22. 疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される化合物の使用。
  23. 疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される化合物の使用。
  24. 疼痛、特に慢性疼痛；アテローム性動脈硬化症；骨量の制御；炎症；虚血；再灌流傷害；全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症及び全身性硬化症を含む線維症；腎線維症、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎及び糸球体腎炎を含む慢性腎疾患；狭心症、心筋症、心不全及び心筋梗塞を含む心疾患；関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；移植片対宿主病；火傷；肥厚性瘢痕；ケロイド；歯肉炎；肝硬変；腫瘍；発熱又は熱傷の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
  25. 本明細書に記載される発明。
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