JPWO2020002270A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2020002270A5 JPWO2020002270A5 JP2020572638A JP2020572638A JPWO2020002270A5 JP WO2020002270 A5 JPWO2020002270 A5 JP WO2020002270A5 JP 2020572638 A JP2020572638 A JP 2020572638A JP 2020572638 A JP2020572638 A JP 2020572638A JP WO2020002270 A5 JPWO2020002270 A5 JP WO2020002270A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxy
- ethyl
- methoxyazetidine
- pyridine
- cyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 1-fluoro-propa-2- Il Chemical group 0.000 claims description 463
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 274
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 219
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 211
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 207
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 198
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 186
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 94
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 39
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 claims description 38
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 38
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine Chemical compound COC1CNC1 AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 18
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- HZLCNNLHONIXGK-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C(=O)NN1CC(C1)OC HZLCNNLHONIXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 9
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 9
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 8
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 7
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006456 halo alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YZWQRUIPOGSGIZ-ZDUSSCGKSA-N C[C@@H](CO)N(CC=C1)C(OCC2(CF)COC2)=C1N(C1)CC1OC Chemical compound C[C@@H](CO)N(CC=C1)C(OCC2(CF)COC2)=C1N(C1)CC1OC YZWQRUIPOGSGIZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 42
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- SEBJRHGSFJEWFZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=N1 SEBJRHGSFJEWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 10
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- GQERJQAZXHCDQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-ethylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)(CC)CC GQERJQAZXHCDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 9
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 9
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- XGVXNTVBGYLJIR-UHFFFAOYSA-N fluoroiodomethane Chemical compound FCI XGVXNTVBGYLJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CNC1 KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMDYQFCZGKZHDG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-1-iodoethane Chemical compound CC(F)I SMDYQFCZGKZHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URBUZQPPQLQHBZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodopropane Chemical compound FCCCI URBUZQPPQLQHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXBBQQKQMZDHKX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN(C1)C=1C=CC(=NC=1OCC1COC1)C(=O)O PXBBQQKQMZDHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 101000875075 Homo sapiens Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000710899 Homo sapiens Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000056693 human CNR2 Human genes 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- KYSCILZWHIIRIW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-1-iodopropane Chemical compound CCC(F)I KYSCILZWHIIRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGGGHAPHBMPBBV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)COCC1=CC=CC=C1 SGGGHAPHBMPBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXFCGHQVBSUJLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=[NH+]1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZXFCGHQVBSUJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETBZMJYHJDRBI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropyl 2-amino-2-ethenylbut-3-enoate Chemical compound NC(C(=O)OCCCF)(C=C)C=C ZETBZMJYHJDRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBIPWUTYHUOZBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1OCC1COC1)C(=O)O WBIPWUTYHUOZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTPOEAVUNGLECG-KBPBESRZSA-N 5-bromo-6-[[(1R,2R)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]1[C@@H](C1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)O)Br BTPOEAVUNGLECG-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- WTPBDQKFYSJRFI-NWDGAFQWSA-N 5-bromo-6-[[(1R,2S)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1OC[C@H]1[C@H](C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)O WTPBDQKFYSJRFI-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- BTPOEAVUNGLECG-ZIAGYGMSSA-N 5-bromo-6-[[(1S,2S)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1[C@H](C1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)O)Br BTPOEAVUNGLECG-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGOZVTITLXCQSC-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(phenylmethoxymethyl)oxetan-3-yl]methoxy]-5-pyrrolidin-1-ylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC1(COC1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)O)N1CCCC1 ZGOZVTITLXCQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- TZVAPCUZFIMIEC-GHMZBOCLSA-N COC(C1)CN1C(C=CC=N1)=C1OC[C@@H]1[C@@H](CO)C1 Chemical compound COC(C1)CN1C(C=CC=N1)=C1OC[C@@H]1[C@@H](CO)C1 TZVAPCUZFIMIEC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 2
- QXASXPPLOQNMOY-VXGBXAGGSA-N OC[C@H]1C[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC[C@H]1C[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 QXASXPPLOQNMOY-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZQLNVLPDGTCOM-UWVGGRQHSA-N [(1r,2r)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclopropyl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1C[C@H]1CO PZQLNVLPDGTCOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- PFAOCCHUFUFDJZ-UHFFFAOYSA-N [3-(phenylmethoxymethyl)oxetan-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(CO)COC1 PFAOCCHUFUFDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- YMIUIXFNNAURHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-ethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)(CC)CC YMIUIXFNNAURHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WCWGHRWBXIRYFR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-6-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=N1 WCWGHRWBXIRYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVVMLRFXZPKILB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 CVVMLRFXZPKILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1COC1 SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- ZJAOAVRRNBJCLX-QNWJLWSRSA-N (1s,2s)-2-[(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxycarbonylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)C1 ZJAOAVRRNBJCLX-QNWJLWSRSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMCUHRDQSHQNRW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobutane Chemical compound FCCCCBr WMCUHRDQSHQNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJDFSUXZWAELB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CON1CCC1 MAJDFSUXZWAELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 1
- INPBHSIRKIXPRD-ROUUACIJSA-N 2-[[5-bromo-6-[[(1R,2R)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]-2-ethylbutanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]1[C@@H](C1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)NC(C(=O)O)(CC)CC)Br INPBHSIRKIXPRD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=CC=N1 WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1Br AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRJUIXKEMCEOH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropan-1-ol Chemical compound OCCCF NLRJUIXKEMCEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WACNDMWBNNJEOW-DNQXCXABSA-N 3-fluoropropyl 2-ethyl-2-[[5-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6-[[(1S,2S)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]butanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1[C@H](C1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)NC(C(=O)OCCCF)(CC)CC)N1CC(C1)OC WACNDMWBNNJEOW-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- MMVUZMIOJNPDME-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MMVUZMIOJNPDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPBDQKFYSJRFI-RYUDHWBXSA-N 5-bromo-6-[[(1R,2R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1OC[C@H]1[C@@H](C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)O WTPBDQKFYSJRFI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- WRCZINUGZGSYNT-NXEZZACHSA-N 6-[[(1S,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy]-5-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N(CC1OC)C1=C(OC[C@H]2C[C@@H]2CO)N=C(C=C1)C(=O)O WRCZINUGZGSYNT-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- YSWBWTBQFOAPKT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CO)COC(N=C(C)C=C1)=C1N(C1)CC1OC Chemical compound CC(C)(CO)COC(N=C(C)C=C1)=C1N(C1)CC1OC YSWBWTBQFOAPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 101150106726 Cnr2 gene Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- QXASXPPLOQNMOY-RYUDHWBXSA-N [(1r,2r)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 QXASXPPLOQNMOY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- GAWMISZMAFKVLA-UHFFFAOYSA-N butanoyl azide Chemical compound CCCC(=O)N=[N+]=[N-] GAWMISZMAFKVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PFDJGMMLLDMKHI-PMACEKPBSA-N ethyl 2-[[5-bromo-6-[[(1R,2R)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]-2-ethylbutanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H]1[C@@H](C1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)NC(C(=O)OCC)(CC)CC)Br PFDJGMMLLDMKHI-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MWXXSNCCMOYEQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[6-(cyclopropylmethoxy)-4-fluoro-5-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyridine-2-carbonyl]amino]-2-ethylbutanoate Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C(=CC(=N1)C(=O)NC(C(=O)OCC)(CC)CC)F)N1CC(C1)OC MWXXSNCCMOYEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 102000056964 human CNR1 Human genes 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- LHBRIKFOZBNCKG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-6-[[3-(phenylmethoxymethyl)oxetan-3-yl]methoxy]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC1(COC1)COC1=C(C=CC(=N1)C(=O)OC)Br LHBRIKFOZBNCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
本発明は、哺乳動物の治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体2の優先的アゴニストである化合物に関する。
本発明は、特に、式(I)の化合物
(式中、
A1は、-CH-又は窒素であり;
A2は、-CH2-又はカルボニルであり;
R1は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、1-フルオロエチル、1-フルオロ-プロパ-2-イル、フルオロ-tert-ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、1-フルオロ-1,1-ジジューテロプロパ-2-イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、3-フルオロ-3,3-ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり;
R2は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はジューテロアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジューテロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;そして、
Xは、酸素又は-NH-である)
又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
(式中、
A1は、-CH-又は窒素であり;
A2は、-CH2-又はカルボニルであり;
R1は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、1-フルオロエチル、1-フルオロ-プロパ-2-イル、フルオロ-tert-ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、1-フルオロ-1,1-ジジューテロプロパ-2-イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、3-フルオロ-3,3-ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり;
R2は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はジューテロアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジューテロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;そして、
Xは、酸素又は-NH-である)
又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
式(I)の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱(gingivitis pyrexia)、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
カンナビノイド受容体は、Gタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスである。現在、カンナビノイド受容体1(CB1)及びカンナビノイド受容体2(CB2)と呼ばれる2つのサブタイプが知られている。CB1受容体は、主に中枢神経(すなわち、扁桃体、小脳、海馬)系において、そして、末梢においてより少量発現する。CNR2遺伝子によりコードされているCB2は、大部分が末梢で、マクロファージ及びT細胞などの免疫系の細胞(非特許文献1~3)及び消化管系(非特許文献4)において発現する。CB2受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞にみられるが、神経細胞にはみられない(非特許文献5)。
最近十年間、CB2受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが(現在、年間30~40件の特許出願)、それは、開発初期化合物のうちの幾つかが、慢性疼痛(非特許文献6)、アテローム性動脈硬化症(非特許文献7)、骨量の制御(非特許文献8)、神経炎症(非特許文献9)、虚血/再灌流傷害(非特許文献10)、全身性線維症(非特許文献11、12)、肝線維症(非特許文献13、14)を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血/再灌流(I/R)傷害は、発作、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、更に、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる終末器官障害の主要機序でもある。これら状態は全て、結果として組織への酸素供給が不十分になる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。酸素の再供給、例えば、再灌流は、組織への酸素供給を正常に回復させるための最終的な処置である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、循環が回復しても更に組織が損傷する状態が生じる。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、DNA及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング(RIPC)は、虚血及び再灌流により生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、ある器官又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔の器官又は組織におけるその後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象である。器官又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与される実際の機序は現在のところ不明であるが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔の器官又は組織において生成された内因性物質(例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、CGRP、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンI、又はまだ同定されていないその他の体液性因子)が血流に侵入し、そして、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にCB2がプレコンディショニングに関与し、そして、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与している可能性があることを示している(非特許文献10)。具体的には、CB2ツールアゴニストを使用した最近の研究から、心臓(非特許文献15)、脳(非特許文献16)、肝臓(非特許文献17)、及び腎臓(非特許文献18)におけるI/R傷害の減少についてこの概念の有効性が実証された。
更に、最近数年間にわたって、CB2が亜慢性及び慢性の状況においても関心事となり得ることを示す文献が増加している。CB1及びCB2の特定のアップレギュレーションは、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて(非特許文献12、19)、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞におけるCB2の適切な発現と関係していることが示されている。
選択的CB2アゴニストによるCB2受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示され(非特許文献12)、そして、CB2受容体は、実験的皮膚線維症(非特許文献11)及び慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理(非特許文献20~22)において重要なターゲットとして浮上した。
Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80
Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308
Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42
Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70
Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51
Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25
Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7
Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8
Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7
Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62
Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36
Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6
Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55
Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83
Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30
Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96
Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800
Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10
Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85
Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8
Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9
Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9
本発明の化合物は、CB2受容体に結合し、そして、該受容体を調節し、また、より低いCB1受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1~8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的には1~6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして、より具体的には1~4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖のC1-C8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチルであり、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。アルキルの具体例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、及びペンチルである。メチル、エチル、プロピル、及びイソブチル等のブチルは、式(I)の化合物における「アルキル」の具体例である。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして、具体的には3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の具体例は、シクロプロピルである。
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、単独で又は組み合わせて、式アルキル-O-(式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する)の基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシを示す。「アルコキシ」の具体例は、メトキシ及びエトキシである。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせて、-O-基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、そして、具体的にはフッ素、塩素、又は臭素、より具体的にはフッ素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、該基の少なくとも1個のハロゲン、具体的には1~5個のハロゲン、具体的には1~4個のハロゲン、すなわち、1、2、3又は4個のハロゲンによる置換を示す。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、具体的には1~5個のハロゲン、具体的には1~3個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。具体的な「ハロアルキル」は、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、及びフルオロブチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、具体的には1~5個のハロゲン、具体的には1~3個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。具体的な「ハロアルコキシ」は、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、及びフルオロプロピルオキシである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、-OH基を示す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせて、-C(O)-基を示す。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせて、第一級アミノ基(-NH2)、第二級アミノ基(-NH-)、又は第三級アミノ基(-N-)を示す。
用語「アミノカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、-C(O)-NH2基を示す。
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わせて、-SO2-基を示す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩を指す。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には塩酸と共に、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステインと共に形成される。また、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式(I)の化合物は、双性イオンの形態であってもよい。式(I)の化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及びメタンスルホン酸の塩である。
出発物質又は式(I)の化合物のうちの1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基(例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基)を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、9-フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、2-トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、及びp-メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)である。
式(I)の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、4個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「R」又は「S」の立体配置をとることができる。
したがって、本発明は、以下に関する。
R1が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、1-フルオロエチル、1-フルオロ-プロパ-2-イル、フルオロ-tert-ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、1-フルオロ-1,1-ジジューテロプロパ-2-イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、3-フルオロ-3,3-ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり;そして、
R2が、アルコキシアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、又はピロリジニルである、本発明に係る化合物。
R2が、アルコキシアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、又はピロリジニルである、本発明に係る化合物。
A1が、-CH-である、本発明に係る化合物。
A2が、カルボニルである、本発明に係る化合物。
R1が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキルである、本発明に係る化合物。
R1が、ヒドロキシアルキルシクロアルキルである、本発明に係る化合物。
R1が、フルオロメトキシメチルシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、又はヒドロキシメチルシクロプロピルである、本発明に係る化合物。
R1が、ヒドロキシメチルシクロプロピルである、本発明に係る化合物。
R2が、アルコキシアゼチジニル又はハロアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
R2が、アルコキシアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
R2が、メトキシアゼチジニル又はフルオロアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
R2が、メトキシアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
R3及びR4が、いずれも同時にアルキルであるか又はいずれも同時にジュウテリオアルキルである、本発明に係る化合物。
R3及びR4が、いずれも同時にアルキルである、本発明に係る化合物。
R3及びR4が、いずれも同時にエチルであるか又はいずれも同時にジジュウテリオエチルである、本発明に係る化合物。
R3及びR4が、いずれも同時にエチルである、本発明に係る化合物。
R5が、アルキル、ハロアルキル、又はハロジュウテリオアルキルである、本発明に係る化合物。
R5が、ハロアルキル又はハロジュウテリオアルキルである、本発明に係る化合物。
R5が、エチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、本発明に係る化合物。
R5が、フルオロプロピル又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、本発明に係る化合物。
Xが、酸素である、本発明に係る化合物。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[3-(フルオロメトキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-~2~H_2_)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-{[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2,2-ジメチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル-3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
フルオロメチル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
2-フルオロエチル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
3-フルオロプロピル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル) 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート;
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;及び
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
から選択される、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[3-(フルオロメトキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-~2~H_2_)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-{[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2,2-ジメチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル-3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
フルオロメチル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
2-フルオロエチル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
3-フルオロプロピル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル) 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート;
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;及び
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
から選択される、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;及び
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
から選択される、本発明に係る化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;及び
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
から選択される、本発明に係る化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
本発明は、更に、特に、3-フオロプロピル2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアートに関する。
本発明は、また、特に、(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル)2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアートに関する。
式(I)の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができる。
スキーム1に係る手順に従って、化合物AA(A1=CH、R’=H、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基)を出発物質として使用することができる。AAは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成され得る。
当業者に公知の条件下において好適な酸化試薬で酸化することによって(工程a)、例えば、周囲温度においてジクロロメタン中3-クロロ過安息香酸で処理することによって、AAから化合物ABを調製することができる。
例えば、20℃~溶媒の沸点の温度において、追加の溶媒なしに若しくはクロロホルム等の好適な溶媒中で、三塩化若しくは三臭化ホスホリルで処理することによって、又は文献において公知の他の条件を使用することによって、化合物ABを6-クロロ又は6-ブロモ-ピコリンAC(X=Cl、Br)に変換することができる(工程b)。
室温~溶媒の還流温度の範囲の温度、特に室温で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒を使用して又は使用せずに、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、シクロプロピルメタノール等の好適に置換された第一級又は第二級のアルコールADと反応させることによって、6-クロロ-又はブロモ-ピコリンAC(X=Cl、Br)を化合物AEに転換することができる(工程c)。
0℃~使用した溶媒の還流温度の温度で、例えば、テトラヒドロフラン/エタノール又は別の好適な溶媒中水性LiOH、NaOH、又はKOHを使用する、当業者に周知の方法によって、一般式AE(R’≠H)のエステルを鹸化して、一般式IIの酸にする(工程d)。
好適なアミド結合形成反応によって、II及び式IIIの対応するアミンから化合物Iを調製することができる(工程e)。これら反応は、当技術分野において公知である。例えば、N,N’-カルボニル-ジイミダゾール(CDI)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBT)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、及びO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート(HBTU)等のカップリング試薬を使用して、このような転換を行うことができる。簡便な方法は、例えば、室温で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、HBTUとN-メチルモルホリン等の塩基とを使用することである。
あるいは、化合物AC(R’=メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基)は、i)工程dに記載のとおり、その酸同族体AC(R’=H)に変換し;ii)工程eに記載のとおり、アミンIIIで処理することによって対応するアミドに転換し;そして、iii)工程cに記載のとおり、アルコールADと反応させて、化合物Iに到達することができる。
アミンIII及びアルコールADは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか、又は実験部分に記載のとおり合成され得る。
出発物質、式AA、AD、又はIIIの化合物のうちの1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基(P)(例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような)を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
式AA~AE、AD、II、又はIIIのうちの1つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Iのピコリンは、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、(キラル)HPLC又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
スキーム2に係る手順に従って、化合物BA(A1=CH、R’=H、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基)を出発物質として使用することができる。BAは、市販されているか(例えば、R’=メチルの場合:5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、CAN 1214353-79-3)、文献に記載されているか、又は当業者によって合成され得る。
当業者に周知の方法によって、例えば、優先的に溶媒の沸点で、1,4-ジオキサン等の溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム/ジメチルビスジフェニル-ホスフィノキサンテン等のパラジウム触媒及び炭酸セシウム等の塩基を使用して、アミンBB(MはHである)とカップリングさせることによって、BAから化合物AC’を調製することができる(工程a)。
化合物AC’は、更に、i)スキーム1の工程cに記載のとおり、化合物ADと反応させて化合物AEを形成し;ii)スキーム1の工程dに記載のとおり、鹸化させ;そして、iii)スキーム1の工程eに記載のとおり、アミド結合を形成することによって、化合物Iを生成することができる。
更に、スキーム1の工程cに記載のとおり、化合物ADで処理することによって、化合物BAを化合物BCに変換することができる(工程d)。
続いて、BAのAC’への変換について論じたとおり、化合物BCを化合物AEに転換することができる(工程a)。
化合物AEは、更に、i)スキーム1の工程dに記載のとおり、鹸化させ;ii)スキーム1の工程eに記載のとおり、アミド結合を形成することによって、化合物Iを生成することができる。
あるいは、化合物BC(R’=メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基)は、i)スキーム1の工程dに記載のとおり、その酸同族体BC(R’=H)に変換し;ii)スキーム1の工程eに記載のとおり、アミンIIIで処理することによって対応するアミドに転換し;そして、iii)工程aに記載のとおり、BBと反応させて、化合物Iに到達することができる。
更に、化合物Iは、以下の反応シーケンスを適用して合成することもできる:i)スキーム1の工程dに記載のとおり、化合物BA(R’=メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基)を鹸化して、その酸同族体BA(R’=H)にし;ii)スキーム1の工程eに記載のとおり、アミンIIIで処理することによって対応するアミドに転換し;iii)工程aに記載のとおり、化合物BBと反応させ;そして、iv)工程bに記載のとおり、化合物ADと反応させる。場合により、工程iii)及び工程iv)は相互交換可能であり得る。
出発物質、式BA、BB、AD、又はIIIの化合物のうちの1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基(P)(例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような)を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
式BA、BB、AD、又はIIIのうちの1つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式AC’、AE、BC、BD、及びIのピコリンは、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、(キラル)HPLC又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
スキーム3に係る手順に従って、化合物CA(R’=H、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基)を出発物質として使用することができる。CAは、市販されているか(例えば、R’=メチルの場合:5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル、CAN 33332-25-1)、文献に記載されているか、又は当業者によって合成され得る。
当業者に周知の方法によりアミンBB(MはHである)とカップリングさせることによって、例えば、室温~45℃の範囲の温度で、不活性溶媒、特にジオキサン中、塩基、特にトリエチルアミンの存在下で、対応するアミンBB(MはHである)と反応させることによって、CAから化合物CBを調製することができる(工程a)。
好適な溶媒中における求電子性芳香族臭素化によって、特に、高温、特に60℃でクロロホルム中N-ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、又は文献で公知の他の条件を使用することによって、化合物CBをCCに変換することができる(工程b)。
0℃~使用した溶媒の還流温度の温度で、例えば、テトラヒドロフラン/エタノール又は別の好適な溶媒中水性LiOH、NaOH、又はKOHを使用する、当業者に周知の方法によって、一般式CCのエステルを鹸化して、一般式CDの酸にする(工程c)。
室温~溶媒の還流温度の範囲の温度、特に室温で、DMSO等の不活性溶媒を使用して又は使用せずに、水酸化カリウム等の塩基の存在下で、置換シクロプロピルメタノール等の好適に置換された第一級又は第二級のアルコールADと反応させることによって、ブロモ-ピラジンCDを化合物CEに転換することができる(工程d)。
好適なアミド結合形成反応によって、酸CE及び式IIIの対応するアミンから化合物Iを調製することができる(工程e)。これら反応は、当技術分野において公知である。例えば、N,N’-カルボニル-ジイミダゾール(CDI)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBT)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、及びO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート(HBTU)等のカップリング試薬を使用して、このような転換を行うことができる。簡便な方法は、例えば、室温で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、HBTUとN-メチルモルホリン等の塩基とを使用することである。
アミンIII及びアルコールADは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか、又は実験部分に記載のとおり合成され得る。
出発物質、式CA、BB、AD、又はIIIの化合物のうちの1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基(P)(例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような)を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
式CA、BB、AD、又はIIIのうちの1つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式CB~CE又はIのピラジンは、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、(キラル)HPLC又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
したがって、本発明は、また、以下の工程の1つを含む本発明に係る化合物を調製するためのプロセスに関する:
(a)式(A1)の化合物
を式(A2)の化合物
と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程;
(b)式(B)の化合物
を、R2M、パラジウム触媒、及び塩基の存在下で反応させる工程;
(式中、A1、A2、R1~R5、及びXは、上に定義したとおりであり、そして、Yは、ハロゲンである)。
(a)式(A1)の化合物
を式(A2)の化合物
と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程;
(b)式(B)の化合物
を、R2M、パラジウム触媒、及び塩基の存在下で反応させる工程;
(式中、A1、A2、R1~R5、及びXは、上に定義したとおりであり、そして、Yは、ハロゲンである)。
工程(a)のカップリング剤は、簡便には、例えば、N,N’-カルボニル-ジイミダゾール(CDI)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HOBT)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、又は及びO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート(HBTU)等のアミド結合形成剤である。
N-メチルモルホリンが、工程(a)にとって便利な塩基である。
HBTUは、有利には、工程(a)においてN-メチルモルホリンと併用してよい。
工程(a)の溶媒は、有利には、ジメチルホルムアミドであってよい。
工程(b)では、パラジウム触媒は、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム/ジメチルビスジフェニル-ホスフィノキサンテンであってよい。
工程(b)では、塩基は、例えば、炭酸セシウムであってよい。
工程(b)では、溶媒は、有利には、1,4-ジオキサンである。
Yは、簡便には、臭素であってよい。
本発明は、また、本発明のプロセスに従って製造したときの本発明に係る化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と、処置的に不活性の担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3~約8の範囲のいずれかである。一例では、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式(I)の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
組成物は、良質の医療実施基準(good medical practice)に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)を美しく見せるために又は医薬品(すなわち、医薬)の製造を支援するために、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
また、本発明は、特に、以下に関する。
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、式(I)の化合物の使用。
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、式(I)の化合物の使用。
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において使用するための、式(I)の化合物。そして、
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防する方法であって、有効量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝硬変、又は肝腫瘍、具体的には、虚血又は再灌流傷害を治療又は予防するための、式(I)の化合物に関する。
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
略語
AcOH-=酢酸; rac-BINAP=ラセミ 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル); CAN=CAS番号; DCM=ジクロロメタン; DEA=ジエタノールアミン; DIPEA=N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン; DMF=ジメチルホルムアミド; DPPA=ジフェニルホスホリルアジド; EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; EI=電子衝撃; EtOAc=酢酸エチル; HATU=2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート(V); HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート; HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; ISP=イオンスプレー、ESI(エレクトロスプレー)に対応する; LAH=水素化リチウムマルミニウム; LC=液体クロマトグラフィー; LiTMP=リチウムテトラメチルピペリジン; MS=質量分析; NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6-DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする; 結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)である; m-CPBA=メタ-クロロペルオキシ安息香酸; mp=融点; PTSA=p-トルエンスルホン酸; RT=室温; Rt=保持時間; SFC=超臨界流体クロマトグラフィー; SOR=比旋光度; TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド; TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボラート; THF=テトラヒドロフラン。
AcOH-=酢酸; rac-BINAP=ラセミ 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル); CAN=CAS番号; DCM=ジクロロメタン; DEA=ジエタノールアミン; DIPEA=N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン; DMF=ジメチルホルムアミド; DPPA=ジフェニルホスホリルアジド; EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; EI=電子衝撃; EtOAc=酢酸エチル; HATU=2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート(V); HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート; HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; ISP=イオンスプレー、ESI(エレクトロスプレー)に対応する; LAH=水素化リチウムマルミニウム; LC=液体クロマトグラフィー; LiTMP=リチウムテトラメチルピペリジン; MS=質量分析; NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6-DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする; 結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)である; m-CPBA=メタ-クロロペルオキシ安息香酸; mp=融点; PTSA=p-トルエンスルホン酸; RT=室温; Rt=保持時間; SFC=超臨界流体クロマトグラフィー; SOR=比旋光度; TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド; TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボラート; THF=テトラヒドロフラン。
実施例1
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (Rac)-trans-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸
250mLの丸底フラスコ中で、鉱油中水素化ナトリウム(507mg、12.7mmol、当量:2)を、DMF(50mL)と合わせて灰色の懸濁液を得、これを0℃に冷却した。(Rac)-trans-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(2.06g、9.52mmol、当量:1.5)をDMF(100mL)に溶解し、反応混合物に加え、これを0℃で1時間撹拌した。5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9、1500mg、6.34mmol、当量:1)をDMF(20mL)に溶解し、反応混合物に加えた。撹拌を室温で20時間続けた。水素化ナトリウム(250mg)を加え、撹拌を3時間続けた。別の部分のNaH(450mg)及び(rac)-trans-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(300mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物を、HCl(1M)の添加により注意深く酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3×250mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して無色の油状物になった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、濃縮された標記化合物(1g)を得、これは次の工程で実施するのに十分に純粋であった、MS(ISP):416.3 [MH+]。
250mLの丸底フラスコ中で、鉱油中水素化ナトリウム(507mg、12.7mmol、当量:2)を、DMF(50mL)と合わせて灰色の懸濁液を得、これを0℃に冷却した。(Rac)-trans-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(2.06g、9.52mmol、当量:1.5)をDMF(100mL)に溶解し、反応混合物に加え、これを0℃で1時間撹拌した。5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9、1500mg、6.34mmol、当量:1)をDMF(20mL)に溶解し、反応混合物に加えた。撹拌を室温で20時間続けた。水素化ナトリウム(250mg)を加え、撹拌を3時間続けた。別の部分のNaH(450mg)及び(rac)-trans-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(300mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物を、HCl(1M)の添加により注意深く酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3×250mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して無色の油状物になった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、濃縮された標記化合物(1g)を得、これは次の工程で実施するのに十分に純粋であった、MS(ISP):416.3 [MH+]。
b) (Rac)-trans-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
50mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸(1.02g、2.45mmol、当量:1.5)を、DMF(28.2mL)と合わせて無色の溶液を得た。DIPEA(1.06g、1.43mL、8.18mmol、当量:5)及びTBTU(788mg、2.45mmol、当量:1.5)を加えた。エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、320mg、1.64mmol、当量:1)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(3×20mL)、1M HCl(3×20mL)、及び飽和NaCl(3×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(235mg、26%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):556.8 [M-H-]。
50mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸(1.02g、2.45mmol、当量:1.5)を、DMF(28.2mL)と合わせて無色の溶液を得た。DIPEA(1.06g、1.43mL、8.18mmol、当量:5)及びTBTU(788mg、2.45mmol、当量:1.5)を加えた。エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、320mg、1.64mmol、当量:1)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(3×20mL)、1M HCl(3×20mL)、及び飽和NaCl(3×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(235mg、26%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):556.8 [M-H-]。
c) (Rac)-trans-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
20mLの密封管中で、(rac)-trans-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(228mg、409μmol、当量:1)を、トルエン(15mL)と合わせて無色の溶液を得た。Cs2CO3(400mg、1.23mmol、当量:3)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1、75.5mg、613μmol、当量:1.5)を加えた。rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(50.9mg、81.8μmol、当量:0.2)及びパラジウム(II)アセタート(18.4mg、81.8μmol、当量:0.2)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を合わせ、1M HCl(3×25mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、20g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(207mg、90%)を無色の油状物として得た。
20mLの密封管中で、(rac)-trans-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(228mg、409μmol、当量:1)を、トルエン(15mL)と合わせて無色の溶液を得た。Cs2CO3(400mg、1.23mmol、当量:3)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1、75.5mg、613μmol、当量:1.5)を加えた。rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(50.9mg、81.8μmol、当量:0.2)及びパラジウム(II)アセタート(18.4mg、81.8μmol、当量:0.2)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を合わせ、1M HCl(3×25mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、20g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(207mg、90%)を無色の油状物として得た。
d) (Rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
50mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(200mg、355μmol、当量:1)を、AcOH(3mL)、水(1mL)及びTHF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(3×10mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(186mg、定量)を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、MS(ISP):450.343 [MH+]。
50mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(200mg、355μmol、当量:1)を、AcOH(3mL)、水(1mL)及びTHF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(3×10mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(186mg、定量)を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、MS(ISP):450.343 [MH+]。
e) エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
5mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(31mg、69μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム(13.8mg、345μmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。フルオロ-ヨード-メタン(55.1mg、23.3μL、345μmol、当量:5)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(2.5mg、5.19μmol、8%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(31mg、69μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム(13.8mg、345μmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。フルオロ-ヨード-メタン(55.1mg、23.3μL、345μmol、当量:5)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(2.5mg、5.19μmol、8%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
実施例2
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)をフルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):492.359 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)をフルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):492.359 [MH+]。
実施例3
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (Rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアート
5mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d、50mg、111μmol、当量:1)を、CH2Cl2(1000μL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(33.8mg、46.5μL、334μmol、当量:3)及び塩化メタンスルホニル(25.5mg、17.3μL、222μmol、当量:2)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。更なる10uLの塩化メタンスルホニルを加え、撹拌を30分間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を1M HCl(3×10mL)、飽和NaHCO3(3×10mL)、及び飽和NaCl(1×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、LC-MS:528.3 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d、50mg、111μmol、当量:1)を、CH2Cl2(1000μL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(33.8mg、46.5μL、334μmol、当量:3)及び塩化メタンスルホニル(25.5mg、17.3μL、222μmol、当量:2)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。更なる10uLの塩化メタンスルホニルを加え、撹拌を30分間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を1M HCl(3×10mL)、飽和NaHCO3(3×10mL)、及び飽和NaCl(1×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、LC-MS:528.3 [MH+]。
b) エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
20mLの密封管中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアート(64mg、121μmol、当量:1)を、アルゴンの雰囲気下でアセトニトリル(10mL)と合わせて、無色の溶液を得た。THF中のTBAF(606μL、606μmol、当量:5)を加え、反応混合物を80℃に1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl(3×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(19mg、35%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
20mLの密封管中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアート(64mg、121μmol、当量:1)を、アルゴンの雰囲気下でアセトニトリル(10mL)と合わせて、無色の溶液を得た。THF中のTBAF(606μL、606μmol、当量:5)を加え、反応混合物を80℃に1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl(3×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(19mg、35%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
実施例4
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (Rac)-Cis-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、(rac)-trans-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)メトキシ)シクロプロピル)メタノール(CAN 124200-37-9)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):418.162 [MH+]。
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、(rac)-trans-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)メトキシ)シクロプロピル)メタノール(CAN 124200-37-9)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):418.162 [MH+]。
b) (Rac)-Cis-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
実施例1bに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸を、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)90%、559.2032 [MH+]。
実施例1bに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸を、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)90%、559.2032 [MH+]。
c) (Rac)-Cis-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
実施例1cに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物(60mg、85%)を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、564.3469 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物(60mg、85%)を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、564.3469 [MH+]。
d) (Rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例1dに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、AcOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):550.343 [MH+]。
実施例1dに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、AcOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):550.343 [MH+]。
e) (Rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例3aに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、塩化メタンスルホニルと反応させて、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):528.300 [MH+]。
実施例3aに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、塩化メタンスルホニルと反応させて、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):528.300 [MH+]。
f) エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例3bに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアートを、TBAFと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
実施例3bに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアートを、TBAFと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
実施例5
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例4d)を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例4d)を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
実施例6
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例4d)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):496.324 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例4d)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):496.324 [MH+]。
a) エチル 2-(4-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
5mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(CAN 1778678-14-0、28mg、66.7μmol、当量:1)を、DMF(1.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。N-ブロモスクシンイミド(23.8mg、133μmol、当量:2)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水/ブライン(1×15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(21mg、63%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):498.229 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(CAN 1778678-14-0、28mg、66.7μmol、当量:1)を、DMF(1.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。N-ブロモスクシンイミド(23.8mg、133μmol、当量:2)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水/ブライン(1×15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(21mg、63%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):498.229 [MH+]。
b) エチル 2-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}-2-エチルブタノアート
5mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(4-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(21mg、42.1μmol、当量:1)及びCsF(128mg、843μmol、当量:20)を、DMSO(500μL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を120℃に7日間加熱し、EtOAcで希釈し、そしてブライン(3×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.7mg、4%)を白色の固体として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、438.2417 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(4-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(21mg、42.1μmol、当量:1)及びCsF(128mg、843μmol、当量:20)を、DMSO(500μL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を120℃に7日間加熱し、EtOAcで希釈し、そしてブライン(3×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.7mg、4%)を白色の固体として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、438.2417 [MH+]。
a) 6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリン酸
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(CAN 66582-32-9)と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た、MS(ISP):394.060 [MH+]。
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(CAN 66582-32-9)と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た、MS(ISP):394.060 [MH+]。
b) エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
実施例1bに記載した手順と同様にして、6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリン酸を、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2)と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た、MS(ISP):535.200 [MH+]。
実施例1bに記載した手順と同様にして、6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリン酸を、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2)と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た、MS(ISP):535.200 [MH+]。
c) エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
実施例1cに記載した手順と同様にして、エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物(680mg、88%)を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):542.357 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物(680mg、88%)を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):542.357 [MH+]。
d) エチル 2-エチル-2-(6-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
100mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(665mg、1.23mmol、当量:1)を、EtOAc(30mL)及びMeOH(3mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Pd-C担持炭(600mg、5.64mmol、当量:4.59)を加えた。混合物を水素雰囲気下で48時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、目標化合物(523mg、94%)を白色の固体として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
100mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(665mg、1.23mmol、当量:1)を、EtOAc(30mL)及びMeOH(3mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Pd-C担持炭(600mg、5.64mmol、当量:4.59)を加えた。混合物を水素雰囲気下で48時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、目標化合物(523mg、94%)を白色の固体として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
e) エチル 2-エチル-2-({6-[3-(フルオロメトキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、エチル 2-エチル-2-(6-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):484.237 [MH+]。
実施例1eに記載した手順と同様にして、エチル 2-エチル-2-(6-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):484.237 [MH+]。
実施例9
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
(Rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)を、分取キラルHPLC(Column Chiralpak AD、90%ヘプタン/10%エタノール及びNH4OAc)に付した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機相を水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、450.2624 [MH+]。
(Rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)を、分取キラルHPLC(Column Chiralpak AD、90%ヘプタン/10%エタノール及びNH4OAc)に付した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機相を水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、450.2624 [MH+]。
b) (+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
5mLの丸底フラスコ中で、(+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(56mg、125μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム(24.9mg、623μmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。フルオロ-ヨード-メタン(99.6mg、42μL、623μmol、当量:5)を加え、撹拌を90分間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(10mg、17%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、(+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(56mg、125μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム(24.9mg、623μmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。フルオロ-ヨード-メタン(99.6mg、42μL、623μmol、当量:5)を加え、撹拌を90分間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(10mg、17%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
実施例10
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート又は鏡像異性体
実施例9aに記載した手順と同様にして、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)を、分取キラルHPLCに付して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)99%、450.2631 [MH+]。
実施例9aに記載した手順と同様にして、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)を、分取キラルHPLCに付して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)99%、450.2631 [MH+]。
b) (-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例9bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
実施例9bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
実施例11
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸
10mLの丸底フラスコ中で、(-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例10a、117mg、260μmol、当量:1)を、THF(2mL)、MeOH(2.2mL)及び水(2mL)と合わせて、無色の溶液を得た。KOH(73mg、1.3mmol、当量:5)を加えた。混合物を90℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相をpH 2(1M HCl)に調整し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物(110mg、定量)を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、LC-MS(ES):420.3 [M-H-]。
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸
10mLの丸底フラスコ中で、(-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例10a、117mg、260μmol、当量:1)を、THF(2mL)、MeOH(2.2mL)及び水(2mL)と合わせて、無色の溶液を得た。KOH(73mg、1.3mmol、当量:5)を加えた。混合物を90℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相をpH 2(1M HCl)に調整し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物(110mg、定量)を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、LC-MS(ES):420.3 [M-H-]。
b) (-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
50mLの試験管中で、K2CO3(32.5mg、235μmol、当量:3)を、DMF(2mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(33mg、78.3μmol、当量:1)及びフルオロ-ヨード-メタン(37.6mg、15.9μL、235μmol、当量:3)を加えた。撹拌を2時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(23mg、65%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):454.308 [MH+]。
50mLの試験管中で、K2CO3(32.5mg、235μmol、当量:3)を、DMF(2mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(33mg、78.3μmol、当量:1)及びフルオロ-ヨード-メタン(37.6mg、15.9μL、235μmol、当量:3)を加えた。撹拌を2時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(23mg、65%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):454.308 [MH+]。
実施例12
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸
実施例11aに記載した手順と同様にして、(+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例9a)を、KOHで処理して、標記化合物を白色の固体として得た、MS(ISP):422.281 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、(+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例9a)を、KOHで処理して、標記化合物を白色の固体として得た、MS(ISP):422.281 [MH+]。
b) (+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):454.308 [MH+]。
実施例11bに記載した手順と同様にして、(+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):454.308 [MH+]。
実施例13
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例12a)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):468.313 [MH+]。
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例12a)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):468.313 [MH+]。
実施例14
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例11a)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):468.313 [MH+]。
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例11a)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):468.313 [MH+]。
実施例15
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート
2Lの1口丸底フラスコに、撹拌機、Dean-Starkトラップ及び冷却器を備えた。フラスコに、無水コハク酸(64g、0.64mol、1当量)、l-メントール(199.88g、1.3mol、2当量)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.1g、6.39mmol、0.01当量)及びトルエン(tolune)(576mL)を入れた。混合物を還流下で24時間加熱し、25℃に冷却し、ヘキサン(640mL)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム(800mL)、メタノール(320mL)及び水(320mL)の混合物に注いだ。層を分離し、水相をヘキサン(2×320mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(640mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール(240mL)に溶解した。溶液を+4℃に16時間冷却して、無色の結晶を形成し、これを吸引濾過により収集した。結晶を、メタノール(240mL)からの再結晶化により精製して、純粋なビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート(212g、84%)を得た。
SOR値:≒25℃で[-87.64°]、CHCl3中1.0132%溶液。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート
2Lの1口丸底フラスコに、撹拌機、Dean-Starkトラップ及び冷却器を備えた。フラスコに、無水コハク酸(64g、0.64mol、1当量)、l-メントール(199.88g、1.3mol、2当量)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.1g、6.39mmol、0.01当量)及びトルエン(tolune)(576mL)を入れた。混合物を還流下で24時間加熱し、25℃に冷却し、ヘキサン(640mL)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム(800mL)、メタノール(320mL)及び水(320mL)の混合物に注いだ。層を分離し、水相をヘキサン(2×320mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(640mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール(240mL)に溶解した。溶液を+4℃に16時間冷却して、無色の結晶を形成し、これを吸引濾過により収集した。結晶を、メタノール(240mL)からの再結晶化により精製して、純粋なビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート(212g、84%)を得た。
SOR値:≒25℃で[-87.64°]、CHCl3中1.0132%溶液。
b) 1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート
THF中ブチルリチウム(152.2mmol、84mL)の1.8M溶液を、N2雰囲気下、0℃でTHF(225mL)に加えた。撹拌しながら、リチウムテトラメチルピペリジド(28.2mL、167mmol)を20分間かけて滴下した。撹拌を0℃で1時間続けた。次に、反応混合物を-78℃に冷却した。THF(60mL)中のビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート(30g、76.1mmol)の溶液を、20分間かけて滴下した。黄色の溶液を1時間撹拌した。ブロモクロロメタン(4.08mL、60.91mmol)を20分間かけて滴下した。混合物を-78℃で3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(120mL)を加えた。25℃で30分間撹拌した後、混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100~200メッシュ、0.5~1%の酢酸エチル及びヘキサン)により精製して、標記化合物(38g、42%)を無色の結晶として得た。メタノール(380mL)からこの物質の再結晶化が、純粋な1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート(27g、36%)を得た。
SOR値:≒25℃で[+18.18°]、CHCl3中1.0288%溶液。
THF中ブチルリチウム(152.2mmol、84mL)の1.8M溶液を、N2雰囲気下、0℃でTHF(225mL)に加えた。撹拌しながら、リチウムテトラメチルピペリジド(28.2mL、167mmol)を20分間かけて滴下した。撹拌を0℃で1時間続けた。次に、反応混合物を-78℃に冷却した。THF(60mL)中のビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート(30g、76.1mmol)の溶液を、20分間かけて滴下した。黄色の溶液を1時間撹拌した。ブロモクロロメタン(4.08mL、60.91mmol)を20分間かけて滴下した。混合物を-78℃で3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(120mL)を加えた。25℃で30分間撹拌した後、混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100~200メッシュ、0.5~1%の酢酸エチル及びヘキサン)により精製して、標記化合物(38g、42%)を無色の結晶として得た。メタノール(380mL)からこの物質の再結晶化が、純粋な1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート(27g、36%)を得た。
SOR値:≒25℃で[+18.18°]、CHCl3中1.0288%溶液。
c) (1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸 モノ-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシル)エステル
イソプロパノール(250mL)中の1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート(25g、61.58mmol)の溶液に、5M NaOH溶液(13.54mL、67.73mmol)を25℃で加えた。混合物を70℃で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×150mL)で洗浄した。水層を2N HCl(pH約2)で酸性化し、酢酸エチル (3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(1S,2S)-2-({[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(11.4g、69%)をオフホワイトの半固体として得た。
イソプロパノール(250mL)中の1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート(25g、61.58mmol)の溶液に、5M NaOH溶液(13.54mL、67.73mmol)を25℃で加えた。混合物を70℃で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×150mL)で洗浄した。水層を2N HCl(pH約2)で酸性化し、酢酸エチル (3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(1S,2S)-2-({[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(11.4g、69%)をオフホワイトの半固体として得た。
d) (1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート
THF(200mL)中の(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸 モノ-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシル)エステル(20g、74.63mmol)の撹拌した溶液に、THF中のボランの1M溶液(56mL)を-78℃で滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。水を加え(50mL)、混合物を酢酸エチル (2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15~19%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(13.66g、72%)を帯黄色の半固体として得た。
THF(200mL)中の(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸 モノ-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシル)エステル(20g、74.63mmol)の撹拌した溶液に、THF中のボランの1M溶液(56mL)を-78℃で滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。水を加え(50mL)、混合物を酢酸エチル (2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15~19%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(13.66g、72%)を帯黄色の半固体として得た。
e) (1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート
DMF(140mL)中の(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(20g、78.74mmol)の撹拌した溶液に、NaH(4.72g、118.11mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(18.70mL、157.48mmol)を加え、撹拌を25℃で30分間続けた。NH4Cl水溶液(150mL)を加え、混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×120mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.9% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート(22g、81%)を淡黄色の油状物として得た。
DMF(140mL)中の(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(20g、78.74mmol)の撹拌した溶液に、NaH(4.72g、118.11mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(18.70mL、157.48mmol)を加え、撹拌を25℃で30分間続けた。NH4Cl水溶液(150mL)を加え、混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×120mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.9% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート(22g、81%)を淡黄色の油状物として得た。
f) [(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール
THF(200mL)中の(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート(10g、29.07mmol)の撹拌した溶液に、LAH(58.14mL、THF中1M)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で40分間撹拌し、NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチル (3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~35%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(5.33g、95%)を淡黄色の油状物として得た。
THF(200mL)中の(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート(10g、29.07mmol)の撹拌した溶液に、LAH(58.14mL、THF中1M)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で40分間撹拌し、NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチル (3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~35%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(5.33g、95%)を淡黄色の油状物として得た。
g) 6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸
DMF(45mL)中の5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸(CAN 959958-25-9、4g、19.80mmol)の溶液に、NaH(2.77g、69.31mmol)を0℃で少量ずつ加え、0℃で20分間撹拌した。DMF(15mL)中の[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(4.18g、21.78mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を25℃で15分間撹拌し、80℃に3時間加熱し、25℃に冷却し、そして2N HCl水溶液でpHを約2にクエンチした。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(7.7g、99%)をオフホワイトの粘着性液体として得た。
DMF(45mL)中の5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸(CAN 959958-25-9、4g、19.80mmol)の溶液に、NaH(2.77g、69.31mmol)を0℃で少量ずつ加え、0℃で20分間撹拌した。DMF(15mL)中の[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(4.18g、21.78mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を25℃で15分間撹拌し、80℃に3時間加熱し、25℃に冷却し、そして2N HCl水溶液でpHを約2にクエンチした。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(7.7g、99%)をオフホワイトの粘着性液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は76.78%であり、保持時間=2.60分、MS計算値:391、MS実測値:391.8 [M+H]。
h) エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート
DMF(100mL)中の6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(15.5g、39.54mmol)の溶液に、DIPEA(27.49mL、158.16mmol)、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート(CAN 189631-96-7、7.73g、39.54mmol)及びTBTU(15.25g、47.449mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(170mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×120mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(20.5g、97%)を淡褐色の油状物として得た。
DMF(100mL)中の6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(15.5g、39.54mmol)の溶液に、DIPEA(27.49mL、158.16mmol)、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート(CAN 189631-96-7、7.73g、39.54mmol)及びTBTU(15.25g、47.449mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(170mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×120mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(20.5g、97%)を淡褐色の油状物として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は91.47%であり、保持時間=2.58分、MS計算値:533、MS実測値:533.0 [M+H]。
i) エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート
トルエン(160mL)中のエチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(4g、7.50mmol)の溶液に、3-メトキシアゼチジン(1.39g、11.26mmol)及び炭酸セシウム(7.33g、22.51mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。Rac-BINAP(0.935g、1.50mmol)及びPd(II)アセタート(0.34g、1.50mmol)を加えた。混合物を110℃に3時間加熱し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてEtOAc(3×100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(42~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(3.1g、76%)を淡褐色の油状物として得た。
トルエン(160mL)中のエチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(4g、7.50mmol)の溶液に、3-メトキシアゼチジン(1.39g、11.26mmol)及び炭酸セシウム(7.33g、22.51mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。Rac-BINAP(0.935g、1.50mmol)及びPd(II)アセタート(0.34g、1.50mmol)を加えた。混合物を110℃に3時間加熱し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてEtOAc(3×100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(42~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(3.1g、76%)を淡褐色の油状物として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は96.74%であり、保持時間=2.37分、MS計算値:539、MS実測値:539.9 [M+H+]。
j) エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(butanoat)
EtOAc:MeOH(10:1)(735mL)中のエチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(26g、48.24mmol)の撹拌した溶液を、30分間脱気した。Pd/C(10%)(6.5g)を加えた。混合物を40PSIで水素雰囲気下、25℃で28時間水素化し、セライトベッドで濾過し、そして10% MeOH/EtOAc(4×200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10~50% EtOAc:ヘキサン)を適用して精製して、エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(19.3g、89%)を無色の粘着性液体として得た。
SOR値:≒20℃で[+15.51°]、MeOH中0.2514%。
EtOAc:MeOH(10:1)(735mL)中のエチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(26g、48.24mmol)の撹拌した溶液を、30分間脱気した。Pd/C(10%)(6.5g)を加えた。混合物を40PSIで水素雰囲気下、25℃で28時間水素化し、セライトベッドで濾過し、そして10% MeOH/EtOAc(4×200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10~50% EtOAc:ヘキサン)を適用して精製して、エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(19.3g、89%)を無色の粘着性液体として得た。
SOR値:≒20℃で[+15.51°]、MeOH中0.2514%。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は98.93%であり、保持時間=3.26分、MS計算値:449、MS実測値:449.9 [M+H+]。
k) 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸
25mlの丸底フラスコ中で、エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(100mg、0.22mmol)を、THF(2.0mL)、MeOH(2.2mL)及び水(2.0mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。KOHペレット(62mg、1.11mmol)を加えた。混合物を90℃に加熱した。18時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水相をpH約2(1M HCl)に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、純粋な2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(90mg、96%)を無色の粘着性の塊として得た。
25mlの丸底フラスコ中で、エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(100mg、0.22mmol)を、THF(2.0mL)、MeOH(2.2mL)及び水(2.0mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。KOHペレット(62mg、1.11mmol)を加えた。混合物を90℃に加熱した。18時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水相をpH約2(1M HCl)に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、純粋な2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(90mg、96%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は95.49%であり、保持時間=2.00分、MS計算値:419、MS実測値:420.4 [M+H+]。
l) 3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(260mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(256mg、1.85mmol)及び3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(711mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水に注ぎ、1(N)HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカカラム及びヘキサン中20~80% EtOAcを用いるcombiflashにより精製して、純粋な3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(255mg、65%)を無色の粘着性の塊として得た。
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(260mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(256mg、1.85mmol)及び3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(711mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水に注ぎ、1(N)HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカカラム及びヘキサン中20~80% EtOAcを用いるcombiflashにより精製して、純粋な3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(255mg、65%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は90.68%であり、保持時間=3.48分、MS計算値:633、MS実測値:634.4 [M+H+]。
m) 3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例12a)を、フルオロ-ヨード-プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例12a)を、フルオロ-ヨード-プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
実施例16
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例11a)を、フルオロ-ヨード-プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例11a)を、フルオロ-ヨード-プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
実施例17
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
a) 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、3-オキセタンメタノール(CAN 6246-06-6)と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た、MS(ISP):287.998 [MH+]。
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、3-オキセタンメタノール(CAN 6246-06-6)と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た、MS(ISP):287.998 [MH+]。
b) メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナート
実施例11bに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸を、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):302.003 [MH+]。
実施例11bに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸を、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):302.003 [MH+]。
c) メチル 5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナート
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):309.209 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):309.209 [MH+]。
d) 5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナートを、KOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナートを、KOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
e) (S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリンアミド
5mLの丸底フラスコ中で、5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸(45mg、153μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。TBTU(58.9mg、183μmol、当量:1.2)及びDIPEA(98.8mg、134μL、765μmol、当量:5)を加えた。L-Leucinol(CAN 7533-40-6、53.8mg、58.6μL、459μmol、当量:3)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(44mg、73%)を無色の固体として得た、MS(ISP):394.326 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸(45mg、153μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。TBTU(58.9mg、183μmol、当量:1.2)及びDIPEA(98.8mg、134μL、765μmol、当量:5)を加えた。L-Leucinol(CAN 7533-40-6、53.8mg、58.6μL、459μmol、当量:3)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(44mg、73%)を無色の固体として得た、MS(ISP):394.326 [MH+]。
f) N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
10mLの丸底フラスコ中で、(S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリンアミド(45mg、114μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、黄色の溶液を得、これを0℃に冷却した。水素化ナトリウム、鉱油上の分散液(13.7mg、343μmol、当量:3)を加え、混合物を室温まで放温した。15分後、1-フルオロ-2-ヨードエタン(99.5mg、47.4μL、572μmol、当量:5)を加え、撹拌を室温で続けた。水素化ナトリウム(当量:3)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(当量:5)の添加を、15、17及び20時間後に繰り返した。室温で更に2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(6mg、12%)を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)99%、440.2561 [MH+]。
10mLの丸底フラスコ中で、(S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリンアミド(45mg、114μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、黄色の溶液を得、これを0℃に冷却した。水素化ナトリウム、鉱油上の分散液(13.7mg、343μmol、当量:3)を加え、混合物を室温まで放温した。15分後、1-フルオロ-2-ヨードエタン(99.5mg、47.4μL、572μmol、当量:5)を加え、撹拌を室温で続けた。水素化ナトリウム(当量:3)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(当量:5)の添加を、15、17及び20時間後に繰り返した。室温で更に2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(6mg、12%)を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)99%、440.2561 [MH+]。
a) メチル 6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナート
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナート(実施例17b)を、ピロリジン(CAN 123-75-1)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):293.162 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナート(実施例17b)を、ピロリジン(CAN 123-75-1)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):293.162 [MH+]。
b) 5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナートを、KOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、LC-MS(ES):279.2 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナートを、KOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、LC-MS(ES):279.2 [MH+]。
c) (S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド
実施例17eに記載した手順と同様にして、5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸を、L-leucinolと反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):378.327 [MH+]。
実施例17eに記載した手順と同様にして、5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸を、L-leucinolと反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):378.327 [MH+]。
d) N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例17fに記載した手順と同様にして、(S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミドを、1-フルオロ-2-ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):424.387 [MH+]。
実施例17fに記載した手順と同様にして、(S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミドを、1-フルオロ-2-ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):424.387 [MH+]。
実施例19
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル)2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル)2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
a) (1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-ヒドロキシ-プロピル)4-メチルベンゼンスルホナート
DCM(1mL)中の1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオプロパン-1,3-ジオール(46mg、0.55mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.2mL、1.64mmol)及び塩化トシル(156mg、0.82mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(15mL)で希釈し、1N HCl水溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、41%)を無色の液体として得た。
DCM(1mL)中の1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオプロパン-1,3-ジオール(46mg、0.55mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.2mL、1.64mmol)及び塩化トシル(156mg、0.82mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(15mL)で希釈し、1N HCl水溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、41%)を無色の液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は99.72%であり、保持時間=2.75分、MS計算値:236、MS実測値:237.1 [M+H+]。
b) (1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル)4-メチルベンゼンスルホナート
トリエチルアミン・3HF(0.09mL、0.55mmol)及びXtalFluor-E(登録商標)(94mg、0.41mmol)を、ジクロロメタン(5.0mL)に加えた。(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-ヒドロキシ-プロピル)4-メチルベンゼンスルホナート(65mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を25℃で17時間撹拌した。反応物を5% NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、80%)を無色の液体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
トリエチルアミン・3HF(0.09mL、0.55mmol)及びXtalFluor-E(登録商標)(94mg、0.41mmol)を、ジクロロメタン(5.0mL)に加えた。(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-ヒドロキシ-プロピル)4-メチルベンゼンスルホナート(65mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を25℃で17時間撹拌した。反応物を5% NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、80%)を無色の液体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
c) (1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル)2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DMF(1.5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、40mg、0.09mmol)の溶液に、K2CO3(39mg、0.29mmol)及び(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロポキシ)メチルベンゼン(45mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を17時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(35mg、77%)を無色の液体として得た。
DMF(1.5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、40mg、0.09mmol)の溶液に、K2CO3(39mg、0.29mmol)及び(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロポキシ)メチルベンゼン(45mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を17時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(35mg、77%)を無色の液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は83.98%であり、保持時間=3.21分、MS計算値:487、MS実測値:488.2 [M+H]。
実施例20
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート
a) 2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノイルアジド
30mLの丸底フラスコ中で、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例15k、338mg、802μmol、1当量)を、トルエン(14mL)に溶解した。トリエチルアミン(81mg、116μL、802μmol、1当量)及びDPPA(221mg、173μL、802μmol、1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、120g、ヘプタン中10~70% AcOEt)により精製して、標記化合物(177mg、0.396mmol、48%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.32 (s, 2 H, NH), 7.54 - 7.59 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.46 - 6.53 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 4.09 - 4.30 (m, 8 H, m, O-CH2, CH2-N-CH2, PO3-O-CH2, O-CH), 3.72 - 3.84 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.23 (s, 3 H, O-CH3), 2.35 - 2.51 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.68 - 1.89 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.24 - 1.34 (m, 2 H, CH-CH2-CH), 0.74 (t, 3J=7.5 Hz, 6 H, N3-CO-Cq-CH2-CH3), 0.63 - 0.72 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
HRMS(ESI):C21H30N6O5[M+H]+の計算値=447.2304; 実測値=447.2296。
30mLの丸底フラスコ中で、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例15k、338mg、802μmol、1当量)を、トルエン(14mL)に溶解した。トリエチルアミン(81mg、116μL、802μmol、1当量)及びDPPA(221mg、173μL、802μmol、1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、120g、ヘプタン中10~70% AcOEt)により精製して、標記化合物(177mg、0.396mmol、48%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.32 (s, 2 H, NH), 7.54 - 7.59 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.46 - 6.53 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 4.09 - 4.30 (m, 8 H, m, O-CH2, CH2-N-CH2, PO3-O-CH2, O-CH), 3.72 - 3.84 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.23 (s, 3 H, O-CH3), 2.35 - 2.51 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.68 - 1.89 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.24 - 1.34 (m, 2 H, CH-CH2-CH), 0.74 (t, 3J=7.5 Hz, 6 H, N3-CO-Cq-CH2-CH3), 0.63 - 0.72 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
HRMS(ESI):C21H30N6O5[M+H]+の計算値=447.2304; 実測値=447.2296。
b) 6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノイルアジド(177mg、0.396mmol、1当量)を、トルエン(10.0mL)に溶解した。反応混合物を、3時間撹拌してすぐに110℃に加熱し、次に真空中で濃縮した。THF(3mL)及び3N NaOH(7mL)を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに90℃に1時間加熱し、水(10mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(85mg、0.277mmol、70%)を淡橙色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (600MHz, CDCl3): δ ppm 8.18 (CO-NH2), 7.74 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.95 - 4.00 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.29 (m, 3 H, O-CH3), 1.20 - 1.36 (CH-CH2-CH), 0.54 - 0.79 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
MS(ESI):C15H21N3O4[M+H]+の計算値=308.14; 実測値=308.20.
25mLの丸底フラスコ中で、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノイルアジド(177mg、0.396mmol、1当量)を、トルエン(10.0mL)に溶解した。反応混合物を、3時間撹拌してすぐに110℃に加熱し、次に真空中で濃縮した。THF(3mL)及び3N NaOH(7mL)を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに90℃に1時間加熱し、水(10mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(85mg、0.277mmol、70%)を淡橙色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (600MHz, CDCl3): δ ppm 8.18 (CO-NH2), 7.74 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.95 - 4.00 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.29 (m, 3 H, O-CH3), 1.20 - 1.36 (CH-CH2-CH), 0.54 - 0.79 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
MS(ESI):C15H21N3O4[M+H]+の計算値=308.14; 実測値=308.20.
c) 6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリン酸
25mLの丸底フラスコ中で、6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド(85mg、0.277mmol、1当量)を、メタノール(3mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(55mg、1.38mmol、5当量)を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに85℃に12時間加熱し、水(10mL)及び1N HCl(3mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、12g、ヘプタン中40~100% AcOEt)により精製して、標記化合物(64mg、0.207mmol、75%)を淡橙色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.72 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=2.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.97 - 3.99 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.28 (m, 3 H, O-CH3), 1.18 - 1.32 (CH-CH2-CH), 0.56 - 0.81 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
HRMS(ESI):C15H20N2O5[M+H]+の計算値=309.1379; 実測値=309.1451。
25mLの丸底フラスコ中で、6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド(85mg、0.277mmol、1当量)を、メタノール(3mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(55mg、1.38mmol、5当量)を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに85℃に12時間加熱し、水(10mL)及び1N HCl(3mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、12g、ヘプタン中40~100% AcOEt)により精製して、標記化合物(64mg、0.207mmol、75%)を淡橙色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.72 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=2.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.97 - 3.99 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.28 (m, 3 H, O-CH3), 1.18 - 1.32 (CH-CH2-CH), 0.56 - 0.81 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
HRMS(ESI):C15H20N2O5[M+H]+の計算値=309.1379; 実測値=309.1451。
d) 3-フルオロプロピル 2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エノアート
3-フルオロプロパン-1-オール(1.55g、1.61mL、19.8mmol、当量:18)及び2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エン酸塩酸塩(CAN 1865695-91-5、180mg、1.1mmol、当量:1)を、丸底フラスコに加えた。二塩化硫黄(Sulfurous dichloride)(1.31g、798μL、11mmol、当量:10)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中20%~70% AcOEt)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)94%、187.1083 [MH+]。
3-フルオロプロパン-1-オール(1.55g、1.61mL、19.8mmol、当量:18)及び2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エン酸塩酸塩(CAN 1865695-91-5、180mg、1.1mmol、当量:1)を、丸底フラスコに加えた。二塩化硫黄(Sulfurous dichloride)(1.31g、798μL、11mmol、当量:10)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中20%~70% AcOEt)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)94%、187.1083 [MH+]。
e) 3-フルオロプロピル 2-(1,2-ジトリチオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3,4-ジトリチオ-ブタノアート
6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリン酸(19.8mg、64.1μmol、当量:0.8)及び3-フルオロプロピル 2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エノアート(15mg、80.1μmol、当量:1)を、CH2Cl2(1.34mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(41.4mg、55.2μL、320μmol、当量:4)、続いて1-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(V)(36.6mg、96.1μmol、当量:1.2)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中20%~70% AcOEt)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)98%、478.2399 [MH+]。
6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリン酸(19.8mg、64.1μmol、当量:0.8)及び3-フルオロプロピル 2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エノアート(15mg、80.1μmol、当量:1)を、CH2Cl2(1.34mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(41.4mg、55.2μL、320μmol、当量:4)、続いて1-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(V)(36.6mg、96.1μmol、当量:1.2)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中20%~70% AcOEt)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)98%、478.2399 [MH+]。
実施例21
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
2mlのジューテリウム化フラスコ中で、3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート(1.0mg、2.09μmol、1.0当量)及びPd/C(10%)(1.11mg、1.05μmol、0.5当量)を、ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁した。フラスコをジューテリウムマニホールド(RC-TRITEC)に取り付け、凍結-ポンプ-解凍により脱気した。ジューテリウムガスを導入し、黒色の懸濁液をジューテリウムの雰囲気下、600mbarで2.5時間激しく撹拌した。黒色の懸濁液を17mmのチタンHPLCフィルター(0.45μm、PTFE)で濾過し、メタノール(3×2ml)で洗浄した。無色の溶液を濃縮して、HPLC(SunFire C18、5μm、4.6×250mm; 溶離液:アセトニトリル[A]、水中5%アセトニトリル[B]; 勾配:10%[A]、90%[B]~99%[A]、12分で1%[B]、3分間保持、次に5分間初期条件に戻した)により測定したとおり、純度>98%で1mgの標記化合物を得た。MS m/z:483.4[M(2H)+H]+(4%)、484.4[M(2H2)+H]+(9%)、485.4[M(2H3)+H]+(14%)、486.4[M(2H4)+H]+(27%)、487.4[M(2H5)+H]+(21%)、488.4[M(2H6)+H]+(18%)、489.4 [M(2H7)+H]+(7%)。
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
2mlのジューテリウム化フラスコ中で、3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート(1.0mg、2.09μmol、1.0当量)及びPd/C(10%)(1.11mg、1.05μmol、0.5当量)を、ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁した。フラスコをジューテリウムマニホールド(RC-TRITEC)に取り付け、凍結-ポンプ-解凍により脱気した。ジューテリウムガスを導入し、黒色の懸濁液をジューテリウムの雰囲気下、600mbarで2.5時間激しく撹拌した。黒色の懸濁液を17mmのチタンHPLCフィルター(0.45μm、PTFE)で濾過し、メタノール(3×2ml)で洗浄した。無色の溶液を濃縮して、HPLC(SunFire C18、5μm、4.6×250mm; 溶離液:アセトニトリル[A]、水中5%アセトニトリル[B]; 勾配:10%[A]、90%[B]~99%[A]、12分で1%[B]、3分間保持、次に5分間初期条件に戻した)により測定したとおり、純度>98%で1mgの標記化合物を得た。MS m/z:483.4[M(2H)+H]+(4%)、484.4[M(2H2)+H]+(9%)、485.4[M(2H3)+H]+(14%)、486.4[M(2H4)+H]+(27%)、487.4[M(2H5)+H]+(21%)、488.4[M(2H6)+H]+(18%)、489.4 [M(2H7)+H]+(7%)。
実施例22
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
a) (Rac)-trans-6-(2-ベンジルオキシメチル-シクロプロピルメトキシ)-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸
DMF(35mL)中の5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸(2.0g、8.5mmol)の溶液を、アルゴン下で0℃に冷却した。NaH(60%油性懸濁液、1.01g、25.4mmol)を加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。DMF(5mL)中の(rac)-trans-[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(2.277g、11.8mmol)の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を80℃に3時間加熱し、25℃に冷却し、そして2N HCl水溶液でpHを約2に調整した。水を加え(400mL)、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を淡黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
DMF(35mL)中の5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸(2.0g、8.5mmol)の溶液を、アルゴン下で0℃に冷却した。NaH(60%油性懸濁液、1.01g、25.4mmol)を加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。DMF(5mL)中の(rac)-trans-[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(2.277g、11.8mmol)の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を80℃に3時間加熱し、25℃に冷却し、そして2N HCl水溶液でpHを約2に調整した。水を加え(400mL)、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を淡黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は71.32%であり、保持時間=2.67分、MS計算値:392、MS実測値:392.1 [M-H-]。
b) (Rac)-trans-エチル 2-[[6-[[2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
DMF(15mL)中の(rac)-trans-6-(2-ベンジルオキシメチル-シクロプロピルメトキシ)-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(3.3g、8.4mmol)の溶液に、DIPEA(5.9mL、33.7mmol)、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(1.646g、8.4mmol)及びTBTU(2.701g、8.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(200mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~5% AcOEt)により精製して、標記化合物(2.95g、66%)を無色のガム状物として得た。
DMF(15mL)中の(rac)-trans-6-(2-ベンジルオキシメチル-シクロプロピルメトキシ)-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(3.3g、8.4mmol)の溶液に、DIPEA(5.9mL、33.7mmol)、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(1.646g、8.4mmol)及びTBTU(2.701g、8.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(200mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~5% AcOEt)により精製して、標記化合物(2.95g、66%)を無色のガム状物として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は96.75%であり、保持時間=4.65分、MS計算値:533、MS実測値:534.8 [M+H+]。
c) (Rac)-trans-2-[[6-[[2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタン酸
KOH(282mg、2.34mmol)を、THF(4mL)、MeOH(4.4mL)及び水(4.0mL)中の(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(250mg、0.46mmol)の溶液に加えた。混合物を90℃に18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留水相のpHを1M HClを用いて2に調整した。EtOAc(3×25mL)での抽出が続いた。合わせた有機層をブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(230mg、97%)を淡黄色の粘着性の塊として得た。
KOH(282mg、2.34mmol)を、THF(4mL)、MeOH(4.4mL)及び水(4.0mL)中の(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(250mg、0.46mmol)の溶液に加えた。混合物を90℃に18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留水相のpHを1M HClを用いて2に調整した。EtOAc(3×25mL)での抽出が続いた。合わせた有機層をブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(230mg、97%)を淡黄色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は99.03%であり、保持時間=2.8分、MS計算値:505、MS実測値:503.3 [M+H+]。
d) (Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート
丸底フラスコ中で、K2CO3(230mg,1.66mmol)をDMF(8mL)に懸濁した。(Rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(280mg、0.55mmol)及び1-ヨード-3-フルオロ-プロパン(313mg、1.66mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。氷冷水を加え、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~30% AcOEt)により精製して、標記化合物(225mg、72%)を無色の粘着性の塊として得た。
丸底フラスコ中で、K2CO3(230mg,1.66mmol)をDMF(8mL)に懸濁した。(Rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(280mg、0.55mmol)及び1-ヨード-3-フルオロ-プロパン(313mg、1.66mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。氷冷水を加え、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~30% AcOEt)により精製して、標記化合物(225mg、72%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は99.38%であり、保持時間=2.41分、MS計算値:565、MS実測値:565.3 [M+H]。
e) 3-フルオロプロピル 2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エノアート
トルエン(5mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(225mg、0.39mmol)の溶液に、アゼチジン-3-オール・HCl(87mg、0.79mmol)及び炭酸セシウム(519mg、1.59mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。BINAP(100mg、0.16mmol)及びPd(II)アセタート(36mg、0.16mmol)を加え、混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトのベッドで濾過し、そして不良なセライトをEtOAc(30mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10%~70% EtOAc)により、続いてSFC精製により精製して、標記化合物(130mg、59%)を帯黄色の粘着性固体として得た。
トルエン(5mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(225mg、0.39mmol)の溶液に、アゼチジン-3-オール・HCl(87mg、0.79mmol)及び炭酸セシウム(519mg、1.59mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。BINAP(100mg、0.16mmol)及びPd(II)アセタート(36mg、0.16mmol)を加え、混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトのベッドで濾過し、そして不良なセライトをEtOAc(30mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10%~70% EtOAc)により、続いてSFC精製により精製して、標記化合物(130mg、59%)を帯黄色の粘着性固体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は98.28%であり、保持時間=3.63分、MS計算値:557、MS実測値:558.0 [M+H+]。
実施例23
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
a) 3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
DCM(5mL)中のプロパン-1,3-ジオール(500mg、6.58mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(2.3mL、19.74mmol)及び塩化トシル(2.508g、13.16mmol)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、1 HCl水溶液、水(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5%~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(1000mg、40%)を白色の固体として得た。
DCM(5mL)中のプロパン-1,3-ジオール(500mg、6.58mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(2.3mL、19.74mmol)及び塩化トシル(2.508g、13.16mmol)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、1 HCl水溶液、水(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5%~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(1000mg、40%)を白色の固体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は97.88%であり、保持時間=3.56分、MS計算値:384、MS実測値:402.1 [M+NH4
+]。
b) 3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、260mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(256mg、1.85mmol)及び3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(711mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20%~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(255mg、65%)を無色の粘着性の塊として得た。
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、260mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(256mg、1.85mmol)及び3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(711mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20%~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(255mg、65%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は90.68%であり、保持時間=3.48分、MS計算値:633、MS実測値:634.4 [M+H+]。
実施例24
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
a) [1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 4-メチルベンゼンスルホナート
DCM(1mL)中のプロパン-1,3-ジオール(d6)(73mg、0.87mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.5mL、4.34mmol)及び塩化トシル(496mg、2.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、1N HCl水溶液及び水(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(205mg、61%)を白色の固体として得た。
DCM(1mL)中のプロパン-1,3-ジオール(d6)(73mg、0.87mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.5mL、4.34mmol)及び塩化トシル(496mg、2.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、1N HCl水溶液及び水(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(205mg、61%)を白色の固体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は99.84%であり、保持時間=3.48分、MS計算値:390、MS実測値:408.1 [M+NH4
+]。
b) [1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DMF(5.0mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、50mg、0.12mmol)の溶液に、K2CO3(49mg、0.35mmol)及び[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 4-メチルベンゼンスルホナート(93mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、67%)を無色の液体として得た。
DMF(5.0mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、50mg、0.12mmol)の溶液に、K2CO3(49mg、0.35mmol)及び[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 4-メチルベンゼンスルホナート(93mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、67%)を無色の液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は95.50%であり、保持時間=3.47分、MS計算値:639、MS実測値:640.3 [M+H+]。
実施例25
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、60mg、0.14mmol)の溶液に、K2CO3(59mg、0.43mmol)及び1-ブロモ-4-フルオロブタン(66mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%~40% EtOAc)により精製して、標記化合物(26mg、37%)を無色の液体として得た。
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、60mg、0.14mmol)の溶液に、K2CO3(59mg、0.43mmol)及び1-ブロモ-4-フルオロブタン(66mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%~40% EtOAc)により精製して、標記化合物(26mg、37%)を無色の液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は92.73%であり、保持時間=1.39分、MS計算値:495、MS実測値:495.6 [M+H+]。
実施例26
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
DCM(5.0mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、30mg,0.06mmol)の溶液に、EDC・HCl(18mg、0.09mmol)及びHOBt(8mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール(11mg、0.09mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.09mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~70% EtOAc)により精製して、標記化合物(14mg、45%)を無色の粘着性の塊として得た。
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
DCM(5.0mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、30mg,0.06mmol)の溶液に、EDC・HCl(18mg、0.09mmol)及びHOBt(8mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール(11mg、0.09mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.09mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~70% EtOAc)により精製して、標記化合物(14mg、45%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は78.15%であり、保持時間=3.06分、MS計算値:520、MS実測値:521.2 [M+H+]。
実施例27
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
a) (Rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート
トルエン(12mL)中の(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(実施例22b、250mg、0.47mmol)の溶液に、3-フルオロアゼチジン(fluorozetidine)塩酸塩(78mg、0.70mmol)及び炭酸セシウム(458mg、1.41mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。Rac-BINAP(58mg、0.09mmol)及びPd(II)アセタート(21mg、0.09mmol)を加え、混合物を110℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%~20% EtOAc)により精製して、標記化合物(205mg、83%)を褐色の液体として得た。
トルエン(12mL)中の(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(実施例22b、250mg、0.47mmol)の溶液に、3-フルオロアゼチジン(fluorozetidine)塩酸塩(78mg、0.70mmol)及び炭酸セシウム(458mg、1.41mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。Rac-BINAP(58mg、0.09mmol)及びPd(II)アセタート(21mg、0.09mmol)を加え、混合物を110℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%~20% EtOAc)により精製して、標記化合物(205mg、83%)を褐色の液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は98.26%であり、保持時間=4.21分、MS計算値:527、MS実測値:527.9 [M+H+]。
b) (Rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸
25mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(290mg、0.55mmol)を、THF(2.5mL)、MeOH(2.8mL)及び水(2.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。KOHペレット(154mg、2.75mmol)を加えた。混合物を90℃に18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機部分を廃棄し、水相をpH約2(1M HCl)に調整し、そしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し真空中で、濃縮して、標記化合物(260mg、95%)を褐色の粘着性の塊として得た。
25mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(290mg、0.55mmol)を、THF(2.5mL)、MeOH(2.8mL)及び水(2.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。KOHペレット(154mg、2.75mmol)を加えた。混合物を90℃に18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機部分を廃棄し、水相をpH約2(1M HCl)に調整し、そしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し真空中で、濃縮して、標記化合物(260mg、95%)を褐色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は100%であり、保持時間=2.70分、MS計算値:497、MS実測値:498.4 [M+H+]。
c) trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド
DCM(12mL)中の(rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(180mg、0.36mmol)の溶液に、EDC・HCl(104mg、0.54mmol)及びHOBt(49mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。(S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン-1-オール(63mg、0.54mmol)及びDIPEA(0.09mL、0.54mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、DCM(30mL)で希釈し、そして水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~70% EtOAc)により精製して、標記化合物(160mg、74%)を粘着性固体として得た。
DCM(12mL)中の(rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(180mg、0.36mmol)の溶液に、EDC・HCl(104mg、0.54mmol)及びHOBt(49mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。(S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン-1-オール(63mg、0.54mmol)及びDIPEA(0.09mL、0.54mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、DCM(30mL)で希釈し、そして水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~70% EtOAc)により精製して、標記化合物(160mg、74%)を粘着性固体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は89.65%であり、保持時間=3.77分、MS計算値:598、MS実測値:599.1 [M+H+]。
d) N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中のtrans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(160mg、0.27mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%)(80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans-2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(130mg、86%)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IE(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物を得た(27mg、20%、100% ee)。
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中のtrans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(160mg、0.27mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%)(80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans-2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(130mg、86%)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IE(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物を得た(27mg、20%、100% ee)。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は97.62%であり、保持時間=3.09分、MS計算値:508、MS実測値:509.1 [M+H+]。
実施例28
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中のtrans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(160mg、0.27mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%)(80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans-2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(130mg、86%)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IE(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物を得た(27mg、20%、89% ee)。
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中のtrans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(160mg、0.27mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%)(80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans-2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(130mg、86%)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IE(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物を得た(27mg、20%、89% ee)。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は95.79%であり、保持時間=3.09分、MS計算値:508、MS実測値:509.3 [M+H+]。
実施例29
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
a) (Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート
DMF(10mL)中の(rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(実施例27b、170mg、0.34mmol)の溶液に、K2CO3(141mg、1.02mmol)及び1-フルオロ-3-ヨード-プロパン(192mg、1.02mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(170mg)を黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
DMF(10mL)中の(rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(実施例27b、170mg、0.34mmol)の溶液に、K2CO3(141mg、1.02mmol)及び1-フルオロ-3-ヨード-プロパン(192mg、1.02mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(170mg)を黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は63.82%であり、保持時間=4.02分、MS計算値:559、MS実測値:560.1 [M+H+]。
b) 3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(160mg、0.29mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%、80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート(140mg)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/イソプロピルアミン:80/20/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物(34mg、24%)を無色の粘着性の塊として得た。
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(160mg、0.29mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%、80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート(140mg)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/イソプロピルアミン:80/20/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物(34mg、24%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は98.47%であり、保持時間=3.26分、MS計算値:469、MS実測値:470.1 [M+H+]。
実施例30
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(160mg、0.29mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%、80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート(140mg)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/イソプロピルアミン:80/20/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物(37mg、26%)を無色の粘着性の塊として得た。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(160mg、0.29mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%、80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート(140mg)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/イソプロピルアミン:80/20/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物(37mg、26%)を無色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は98.46%であり、保持時間=3.28分、MS計算値:469、MS実測値:470.1 [M+H+]。
実施例31
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
a) (Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート
密封管中、DCM(5mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(実施例22e、225mg、0.40mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.25mL、2.02mmol)及び塩化トシル(230mg、1.21mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、そして1N HCl水溶液及び水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を帯黄色固体として得た(16mg、6%)。
密封管中、DCM(5mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(実施例22e、225mg、0.40mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.25mL、2.02mmol)及び塩化トシル(230mg、1.21mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、そして1N HCl水溶液及び水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を帯黄色固体として得た(16mg、6%)。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度:粗物質、保持時間=2.44分、MS計算値:711、MS実測値:712.5 [M+H+]。
b) (Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
EtOAc(2mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(16.0mg、0.02mmol)の溶液を、脱気した。Pd/C(10重量%、8.0mg)を加えた。混合物を脱気し、H2を入れ、そして周囲温度で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドをEtOAcで洗浄した。濾液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(10.1mg、72%)を無色の粘着性の塊として生成した。
EtOAc(2mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(16.0mg、0.02mmol)の溶液を、脱気した。Pd/C(10重量%、8.0mg)を加えた。混合物を脱気し、H2を入れ、そして周囲温度で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドをEtOAcで洗浄した。濾液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(10.1mg、72%)を無色の粘着性の塊として生成した。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は89.55%であり、保持時間=3.53分、MS計算値:621、MS実測値:622.2 [M+H+]。
実施例32
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
DMF(1.0mL)中の3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(実施例15m、20mg、0.04mmol)の溶液に、臭化ベンジル(7mg、0.04mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に置いた。水素化ナトリウム(3mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、HCl水溶液で酸性化し、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(20mg、94%)を黄色の粘着性の塊として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は84.14%であり、保持時間=0.54分、MS計算値:511、MS実測値:512.0 [M+H+]。
b) 3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
DMF(1.0mL)中の2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(20mg、0.04mmol)の溶液に、K2CO3(16mg、0.12mmol)及び1-ヨード-3-フルオロ-プロパン(22mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)により精製して、標記化合物(11mg、49%)を無色の液体として得た。
DMF(1.0mL)中の2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(20mg、0.04mmol)の溶液に、K2CO3(16mg、0.12mmol)及び1-ヨード-3-フルオロ-プロパン(22mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)により精製して、標記化合物(11mg、49%)を無色の液体として得た。
LCMS:Column Zorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:1.5分で、90%[水中10mM NH4OAc]及び10%[CH3CN]から70%[水中10mM NH4OAc]及び30%[CH3CN]に、更に3.0分で、10%[水中10mM NH4OAc]及び90%[CH3CN]に、この移動相組成を4分まで保持し、最終的に5分で初期条件に戻した)。純度は98.02%であり、保持時間=4.07分、MS計算値:571、MS実測値:572.1 [M+H+]。
a) メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-ブロモピコリナート
250mLの3口フラスコ中で、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9、1.8g、7.61mmol、当量:1)を、DMF(100mL)と合わせて、無色の溶液を得た。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(913mg、22.8mmol、当量:3)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。10mLの丸底フラスコ中で、(3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(CAN 142731-84-8、2.06g、9.9mmol、当量:1.3)を、DMF(10mL)と合わせて、無色の溶液を得、これを反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を80℃に4時間加熱し、周囲温度まで冷やした。ヨウ化メチル(3.24g、1.43mL、22.8mmol、当量:3)を加え、撹拌を18時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(2.82g、88%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):424.121 [MH+]。
250mLの3口フラスコ中で、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9、1.8g、7.61mmol、当量:1)を、DMF(100mL)と合わせて、無色の溶液を得た。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(913mg、22.8mmol、当量:3)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。10mLの丸底フラスコ中で、(3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(CAN 142731-84-8、2.06g、9.9mmol、当量:1.3)を、DMF(10mL)と合わせて、無色の溶液を得、これを反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を80℃に4時間加熱し、周囲温度まで冷やした。ヨウ化メチル(3.24g、1.43mL、22.8mmol、当量:3)を加え、撹拌を18時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(2.82g、88%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):424.121 [MH+]。
b) メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナート
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-ブロモピコリナートを、ピロリジンと反応させて、標記化合物を淡褐色の油状物として得た、MS(ISP):413.365 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-ブロモピコリナートを、ピロリジンと反応させて、標記化合物を淡褐色の油状物として得た、MS(ISP):413.365 [MH+]。
c) 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリン酸
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナートを、KOHで加水分解して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):399.305 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナートを、KOHで加水分解して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):399.305 [MH+]。
d) エチル 2-(6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート
25mlの丸底フラスコ中で、6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリン酸(660mg、1.66mmol、当量:1)を、DMF(10mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。TBTU(532mg、1.66mmol、当量:1)及びDIPEA(856mg、1.16mL、6.63mmol、当量:4)を加えた。エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、389mg、1.99mmol、当量:1.2)を加え、反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。更なる0.12当量のエチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩及び0.1当量のTBTUを加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×25mL)、1M HCl(3×25mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(587mg、66%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):540.432 [MH+]。
25mlの丸底フラスコ中で、6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリン酸(660mg、1.66mmol、当量:1)を、DMF(10mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。TBTU(532mg、1.66mmol、当量:1)及びDIPEA(856mg、1.16mL、6.63mmol、当量:4)を加えた。エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、389mg、1.99mmol、当量:1.2)を加え、反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。更なる0.12当量のエチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩及び0.1当量のTBTUを加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×25mL)、1M HCl(3×25mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(587mg、66%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):540.432 [MH+]。
e) エチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
25mlの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(556mg、1.03mmol、当量:1)を、酢酸エチル (5mL)及びMeOH(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。Pd/C(250mg、235μmol、当量:0.228)を加え、反応混合物を水素ガス雰囲気下で44時間撹拌した。別の部分のPd/C(200mg)を加え、撹拌を水素ガス雰囲気下で16時間続けた。混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(370mg、80%)を白色の固体として得た、MS(ISP):450.396 [MH+]。
25mlの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(556mg、1.03mmol、当量:1)を、酢酸エチル (5mL)及びMeOH(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。Pd/C(250mg、235μmol、当量:0.228)を加え、反応混合物を水素ガス雰囲気下で44時間撹拌した。別の部分のPd/C(200mg)を加え、撹拌を水素ガス雰囲気下で16時間続けた。混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(370mg、80%)を白色の固体として得た、MS(ISP):450.396 [MH+]。
f) 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸
実施例11aに記載した手順と同様にして、エチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、KOHで加水分解して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
実施例11aに記載した手順と同様にして、エチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、KOHで加水分解して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
g) フルオロメチル 2-エチル-2-[[6-[[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ]-5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):454.4 [MH+]。
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):454.4 [MH+]。
実施例34
2-フルオロエチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例33f)を、1-フルオロ-2-ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):468.4 [MH+]。
2-フルオロエチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例33f)を、1-フルオロ-2-ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):468.4 [MH+]。
実施例35
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例33f)を、1-ヨード-3-フルオロプロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):482.4 [MH+]。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例33f)を、1-ヨード-3-フルオロプロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):482.4 [MH+]。
実施例36
薬理試験
式Iの化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
薬理試験
式Iの化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
放射性リガンド結合アッセイ
ヒトのCNR1又はCNR2の受容体を発現しているヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製品(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)を併用して、カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性を求めた。総容量0.2mLの結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4、そして、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中にて30℃で1時間振盪して、結合を実施した。0.5%ポリエチレンイミンでコーティングされた精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)で急速濾過することにより、反応を停止させた。非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して、結合した放射活性のKiを分析し、飽和実験から[3H]CP55,940のKd値を求めた。式(I)の化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトのCNR1又はCNR2の受容体を発現しているヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製品(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)を併用して、カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性を求めた。総容量0.2mLの結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4、そして、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中にて30℃で1時間振盪して、結合を実施した。0.5%ポリエチレンイミンでコーティングされた精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)で急速濾過することにより、反応を停止させた。非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して、結合した放射活性のKiを分析し、飽和実験から[3H]CP55,940のKd値を求めた。式(I)の化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
式(I)に係る化合物は、0.5nM~10μMの上記アッセイにおける活性(Ki)を有する。特定の式(I)の化合物は、0.5nM~3μMの上記アッセイにおける活性(Ki)を有する。他の特定の式(I)化合物は、0.5nM~100nMの上記アッセイにおける活性(Ki)を有する。
cAMPアッセイ
実験の17~24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)の10%ウシ胎仔血清を含有し、1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、ヒトのCB1又はCB2の受容体を発現しているCHO細胞を50,000細胞/ウェルで播種し、そして、加湿インキュベーター内において5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するKrebs Ringer重炭酸バッファーに交換し、そして、30℃で30分間インキュベートした。最終アッセイ容量が100μLになるまで化合物を加え、そして、30℃で30分間インキュベートした。cAMP-Nano-TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3) 50μL及び検出液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム-2-AHA-cAMP)50μLを加えることによってアッセイを停止させ、そして、室温で2時間振盪した。励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により、時間分解エネルギー転移を測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、それぞれ730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で総照射時間10秒間でプレートを2回測定する。FRETシグナルを以下のように計算する:FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)(但し、P=Ru730-B730/Ru645-B645であり、式中、T730は、730nMで測定した試験ウェルであり、T645は、645nmで測定した試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ730nm及び645nmのバッファー対照である)。10μM~0.13nM cAMPに及ぶ標準曲線の関数からcAMP含量を求める。
実験の17~24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)の10%ウシ胎仔血清を含有し、1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、ヒトのCB1又はCB2の受容体を発現しているCHO細胞を50,000細胞/ウェルで播種し、そして、加湿インキュベーター内において5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するKrebs Ringer重炭酸バッファーに交換し、そして、30℃で30分間インキュベートした。最終アッセイ容量が100μLになるまで化合物を加え、そして、30℃で30分間インキュベートした。cAMP-Nano-TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3) 50μL及び検出液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム-2-AHA-cAMP)50μLを加えることによってアッセイを停止させ、そして、室温で2時間振盪した。励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により、時間分解エネルギー転移を測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、それぞれ730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で総照射時間10秒間でプレートを2回測定する。FRETシグナルを以下のように計算する:FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)(但し、P=Ru730-B730/Ru645-B645であり、式中、T730は、730nMで測定した試験ウェルであり、T645は、645nmで測定した試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ730nm及び645nmのバッファー対照である)。10μM~0.13nM cAMPに及ぶ標準曲線の関数からcAMP含量を求める。
Activity Base分析(ID Business Solution, Limited)を用いてEC50値を求めた。参照化合物についてこのアッセイから得られた広範なカンナビノイドアゴニストのEC50値は、科学文献に公開されている値と一致していた。
前述のアッセイでは、本発明に係る化合物は、0.5nM~10μMであるヒトCB2 EC50を有する。特定の本発明に係る化合物は、0.5nM~1μMであるヒトCB2 EC50を有する。更に特定の本発明に係る化合物は、0.5nM~100nMであるヒトCB2 EC50を有する。該化合物は、放射性リガンドアッセイ及びcAMPアッセイの両方において、又はこれら2つのアッセイのうちの1つにおいて、ヒトCB1受容体に対して少なくとも10倍の選択性を呈する。
本発明の代表的な化合物について得られた結果を以下の表に示す。
実施例A
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、従来どおり製造することができる。
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、従来どおり製造することができる。
活性成分を篩い、そして、微結晶性セルロースと混合し、そして、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて混合物を造粒する。次いで、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、圧縮して、それぞれ120又は350mg核(kernel)を生成する。該核に、上述のフィルムコーティングの水溶液/水分散液を塗布(lacquered)する。
実施例B
以下の成分を含有するカプセルは、従来どおり製造することができる。
以下の成分を含有するカプセルは、従来どおり製造することができる。
成分を篩い、そして、混合し、そして、サイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射液は、以下の組成を有し得る。
注射液は、以下の組成を有し得る。
活性成分を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解させる。酢酸を添加することによってpHを5.0に調整する。水の残量を添加することによって、体積を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な超過量(overage)を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。
Claims (23)
- 式(I)の化合物
(式中、
A1は、-CH-又は窒素であり;
A2は、-CH2-又はカルボニルであり;
R1は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、1-フルオロエチル、1-フルオロ-プロパ-2-イル、フルオロ-tert-ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、1-フルオロ-1,1-ジジューテロプロパ-2-イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、3-フルオロ-3,3-ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり;
R2は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、及びジュウテリオアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジュウテリオアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;そして、
Xは、酸素又は-NH-である)
又はその薬学的に許容し得る塩。 - A1が、-CH-である、請求項1記載の化合物。
- A2が、カルボニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキルである、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、フルオロメトキシメチルシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、又はヒドロキシメチルシクロプロピルである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、アルコキシアゼチジニル又はハロアゼチジニルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、メトキシアゼチジニル又はフルオロアゼチジニルである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、いずれも同時にアルキルであるか、又はいずれも同時にジュウテリオアルキルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、いずれも同時にエチルであるか又はいずれも同時にジジュウテリオエチルである、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、アルキル、ハロアルキル、又はハロジュウテリオアルキルである、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、エチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、酸素である、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
- エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[3-(フルオロメトキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-~2~H_2_)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-{[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2,2-ジメチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル) 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート;
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;及び
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
から選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;及び
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
から選択される、請求項1~13のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項15に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。
- 治療活性物質として用いるための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~14のいずれか一項記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において使用するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項1~14のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
- 本明細書に記載される発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18180114 | 2018-06-27 | ||
EP18180114.3 | 2018-06-27 | ||
PCT/EP2019/066733 WO2020002270A1 (en) | 2018-06-27 | 2019-06-25 | Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021528455A JP2021528455A (ja) | 2021-10-21 |
JPWO2020002270A5 true JPWO2020002270A5 (ja) | 2022-06-30 |
JP7454512B2 JP7454512B2 (ja) | 2024-03-22 |
Family
ID=62814859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020572638A Active JP7454512B2 (ja) | 2018-06-27 | 2019-06-25 | 優先的カンナビノイド2アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11655243B2 (ja) |
EP (1) | EP3814337A1 (ja) |
JP (1) | JP7454512B2 (ja) |
CN (1) | CN112074513A (ja) |
WO (1) | WO2020002270A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3642200B1 (en) | 2017-06-20 | 2023-05-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyridine derivatives |
CN116640118A (zh) | 2018-06-27 | 2023-08-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 放射性标记的大麻素受体2配体 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200808769A (en) * | 2006-04-18 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
WO2008040649A2 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators |
WO2009106561A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyrazine compounds for treating gpr119 related disorders |
US9321727B2 (en) * | 2011-06-10 | 2016-04-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor |
JP5815876B2 (ja) * | 2011-09-12 | 2015-11-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 5−シクロアルキル−又は5−ヘテロシクリル−ニコチンアミド類 |
TW201326139A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-07-01 | Hoffmann La Roche | 新穎吡□衍生物 |
US9403808B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-08-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazine derivatives |
PE20151073A1 (es) | 2012-12-07 | 2015-07-25 | Hoffmann La Roche | Piridina-2-amidas utiles como agonistas de cb2 |
RS57143B1 (sr) * | 2012-12-07 | 2018-07-31 | Hoffmann La Roche | Novi derivati piridina |
LT2928882T (lt) | 2012-12-07 | 2017-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pirazino dariniai kaip cb2 receptoriaus agonistai |
CA2885987A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists |
RS56927B1 (sr) | 2013-03-26 | 2018-05-31 | Hoffmann La Roche | Novi derivati piridina |
SG11201608108SA (en) * | 2014-04-04 | 2016-10-28 | Hoffmann La Roche | Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists |
AU2015239537B2 (en) | 2014-04-04 | 2019-04-04 | Eidgenoessische Technische Hochschule Zuerich | 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as Cannabinoid receptor agonists |
CN116102449A (zh) | 2015-12-09 | 2023-05-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为大麻素受体2激动剂的苯基衍生物 |
EP3642200B1 (en) | 2017-06-20 | 2023-05-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyridine derivatives |
KR20210028202A (ko) | 2018-06-27 | 2021-03-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 칸나비노이드 수용체 2의 억제제로서 신규한 피리딘 및 피라진 화합물 |
EP3814328A1 (en) | 2018-06-27 | 2021-05-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2 |
CN116640118A (zh) | 2018-06-27 | 2023-08-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 放射性标记的大麻素受体2配体 |
TWI687701B (zh) | 2018-12-05 | 2020-03-11 | 宏碁股份有限公司 | 判斷電量狀態的方法及其電子裝置 |
-
2019
- 2019-06-25 CN CN201980029322.XA patent/CN112074513A/zh active Pending
- 2019-06-25 EP EP19739206.1A patent/EP3814337A1/en active Pending
- 2019-06-25 JP JP2020572638A patent/JP7454512B2/ja active Active
- 2019-06-25 WO PCT/EP2019/066733 patent/WO2020002270A1/en unknown
-
2020
- 2020-12-17 US US17/125,647 patent/US11655243B2/en active Active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6426618B2 (ja) | 新規なピリジン誘導体 | |
CA2735764C (en) | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors | |
TWI398444B (zh) | 吡咯並〔2,3-d〕嘧啶化合物類 | |
JP6322646B2 (ja) | Cb2受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体 | |
JP2022003066A (ja) | カンナビノイド受容体2アゴニストとしてのフェニル誘導体 | |
US11655243B2 (en) | Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists | |
JP7445610B2 (ja) | 医療に有用な新規化合物 | |
JP7478672B2 (ja) | カンナビノイド受容体2の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物 | |
JPWO2020002270A5 (ja) | ||
RU2797345C2 (ru) | Новые соединения пиридинов и пиразинов в качестве ингибиторов каннабиноидного рецептора 2 |