KR20210028202A - 칸나비노이드 수용체 2의 억제제로서 신규한 피리딘 및 피라진 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00064

상기 식에서,
A1, A2, X 및 R1 내지 R3은 발명의 설명 및 청구범위에서와 같이 정의된다.
화학식 I의 화합물은 이의 칸나비노이드 수용체 2 억제에 기인하여 약제로서 사용될 수 있다.

Description

칸나비노이드 수용체 2의 억제제로서 신규한 피리딘 및 피라진 화합물
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 바람직한 작용제에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알콕시아제티딘일, 다이할로아제티딘일 또는 피롤리딘일이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
A1은 -CH- 또는 질소이고;
A2는 -CH2- 또는 카보닐이고;
X는 할로겐이고;
n은 0 내지 3이고;
m은 0 또는 1이되,
n 및 m은 동시에 둘다 0은 아니다.
칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 높은 친화도 및 큰 선택성을 갖는 신규한 피리딘 및 피라진 유도체가 발견되었다. 상기 화합물은 CB2 수용체의 활성에 조절 효과를 갖는다. 용어 "조절 효과"는 특히 작용제, 길항제 및/또는 역작용제 효과를 의미한다.
칸나비노이드 수용체 2의 작용제는 통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈/경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량(bone mass) 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
칸나비노이드 수용체 2의 역작용제는 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신 이상, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역성 장애, 관절염, 위장 장애, 정신 장애 또는 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 상과에 속하는 세포 막 수용체의 부류이다. 현재 2 개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 주로 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포 상에서(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 문헌[Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계에서(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70]) 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
칸나비노이드 수용체 2의 조절제는 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9 (1), 11-25]), 죽상동맥경화증(문헌[Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골량 제한증(문헌[Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8)], 신경 염증(문헌[Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 수많은 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 나타냈다는 사실로 인해, 지난 10 년간 꾸준히 증가해왔다(현재 30 내지 40 건의 특허 출원/년).
허혈/재관류(I/R) 손상은 뇌졸중, 심근경색, 심폐 우회술 및 기타 혈관 수술 및 장기 이식과 같은 상태에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일뿐만 아니라 다양한 병인의 순환 쇼크 과정과 합병되는 말단-장기 손상의 주요 기전이다. 이러한 모든 상태는 불충분한 조직의 산소화를 야기하는 정상적인 혈액 공급이 교란으로 특성 규명된다. 재-산소화, 예를 들어, 재관류는 정상 조직 산소화를 복원시키는 궁극적인 치료법이다. 그러나 혈액으로부터 산소와 영양분의 결핍은 순환의 복원이 추가의 조직 손상을 야기하는 상태를 만든다. 재관류 손상의 피해는 부분적으로는 손상된 조직의 염증 반응에 기인한다. 새로 돌아오는 혈액에 의해 이 구역으로 운반된 백혈구는 조직 손상에 대한 반응으로 자유 라디칼뿐만 아니라 인터루킨과 같은 염증 인자의 호스트를 방출한다. 복원된 혈류는 세포 내에서 산소를 재도입하고, 이는 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시킨다.
원격 허혈 사전 조정(RIPC)은 허혈 및 재관류로 인한 손상에 대한 신체의 내생적 보호 능력을 활용하는 전략이다. 이는 하나 장기 또는 조직의 일시적인 비-치명적 허혈 및 재관류가 원격 장기 또는 조직에서의 "치명적인" 허혈 재관류 손상에 대한 내성을 부여하는 흥미로운 현상을 기술한다. 하나의 장기 또는 조직의 일과성 허혈 및 재관류가 실제로 어떤 기전을 통해 보호를 부여하는지는 현재 알려지지 않았지만 몇 가지 가설이 제시되어왔다.
체액성 가설은 원격 장기 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예를 들어 아데노신, 브라디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신(Angiotensin) I 또는 아직 확인되지 않은 체액성 인자)이 혈류에 들어와서 표적 조직의 이의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈 사전 조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성한다.
최근의 데이터에 의하면, 엔도칸나비노이드와 그 수용체, 특히 CB2가 사전 조정에 관여하고, 염증 반응의 하향 조절(downregulation)로 재관류 손상 방지에 기여할 수 있다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252 -62]). 구체적으로, CB2 툴(tool) 작용제를 사용하는 최근의 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서 I/R 손상을 감소시키는 것에 대한 이러한 개념의 효능을 입증하였다
더욱이, 지난 몇 년 동안 CB2가 아-만성 및 만성 설정에 관여될 수 있음을 나타내는 문헌이 증가하고 있다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절(upregulation)은 섬유증 진행과 관련된 세포인 근섬유 아세포에서 CB2의 관련 발현과 함께 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6, Yang, YY et. al.Liver Int 2009, 29 (5), 678-85]).
선택적 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로 확산성 전신 경화증(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6])에서 항-섬유증 효과를 발현함을 보여주고, CB2 수용체는 실험적 피부 섬유증에서(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36]), 및 만성 간 질환과 관련된 섬유 형성을 포함하는 간 병태 생리학에서(문헌[Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9]) 중요한 표적으로 등장했다.
칸나비노이드 수용체 2의 역작용제는 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신 이상, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역성 장애, 관절염, 위장 장애, 정신 장애 또는 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
CB2 수용체에 대한 관심은 지난 10년 동안 꾸준히 증가해왔다(현재 30 내지 40 건의 특허 출원/년). 다양한 출처로부터의 증거가 CB2 수용체를 통한 지질 엔도칸나비노이드 신호전달이 포유동물의 보호적 수단(armamentarium)을 나타낸다는 관점을 지지한다(문헌[Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193]). 선택성 CB2 수용체 작용제 또는 역작용제/길항제에 의한 이의 조절은 (질환 및 이의 단계에 따라) 다양한 질환에 있어서 고유한 치료적 잠재성을 띤다. CB2 역작용제/길항제에 있어서, 치료 가능성이 다수의 병리적 상태, 예컨대 통증(문헌[Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391]), 신경병성 통증(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 정신 장애(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 정신 이상(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 골다공증 및 염증(문헌[Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18]), 정신 질환 및 정신 이상(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 종양(문헌[Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65]), 뇌염 및 말라리아(문헌[Zimmer, A. WO 2011045068]), 알러지 및 염증(문헌[Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414]), 천식(문헌[Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780]), 면역 장애(문헌[Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653]), 류마티스성 관절염(문헌[Chackalamannil, S. US 7776889]), 관절염(문헌[Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780]) 및 위장 장애(문헌[Barth, F. FR 2887550])에 대해 입증되어 왔다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하고, CB1 수용체 활성을 낮춘다.
본원에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1 내지 C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실, 이성질성 헵틸 및 이성질성 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 특히, 알킬의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸이다. 메틸, 에틸 및 프로필은 화학식 I의 화합물에서 "알킬"의 특정한 예이다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 단독 또는 조합으로 용어 "알킬"이 전술된 의미를 갖는 화학식 알킬-O-의 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 의미한다.
용어 "옥시"는 단독 또는 조합으로 -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 보다 구체적으로 불소를 나타낸다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합으로, 상기 기의 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4 개의 할로겐, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로의 치환을 나타낸다. 플루오로는 특히 할로겐이다.
용어 "카보닐"은 단독 또는 조합으로 -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로, 또는 다르게도 바람직하 다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온(zwitter ion)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하여 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4 개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 나타낸다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규정에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
R1이 메톡시아제티딘일, 다이플루오로아제티딘일 또는 피롤리딘일인, 본 발명에 따른 화합물;
R2 및 R3이 독립적으로 수소, 에틸 및 부틸로부터 선택되는, 본 발명에 따른 화합물;
R2 및 R3이 둘다 동시에 에틸이거나, R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나가 부틸인, 본 발명에 따른 화합물;
A1이 -CH-인, 본 발명에 따른 화합물;
X가 불소인, 본 발명에 따른 화합물; 및
n이 1, 2 또는 3인, 본 발명에 따른 화합물.
또한, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
플루오로메틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
3-플루오로프로필 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
플루오로메틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
3-플루오로프로필 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2R)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2R)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(플루오로메톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(2-플루오로에톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(3-플루오로프로폭시)메틸]펜탄-3-일}-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(플루오로메톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(2-플루오로에톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(3-플루오로프로폭시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
플루오로(다이듀테리오)메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
플루오로(다이듀테리오)메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
플루오로(다이듀테리오)메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로(4,4-다이듀테리오)부타노에이트;
에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로(4,4-다이듀테리오)부타노에이트;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)-N-(3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일)피콜린아미드;
에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로부타노에이트;
에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-3-플루오로부타노에이트;
에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로부타노에이트; 및
에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-3-플루오로부타노에이트.
또한, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]피리딘-2-카복사미드; 및
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드.
또한 본 발명은 특히 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 합성은 예컨대 하기 반응식들에 따라 성취될 수 있다.
하기 반응식 1에 따른 절차에 따라, 화합물 AA(R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 또다른 적합한 보호기(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. AA는 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
화합물 AB는 당업자에게 공지된 조건하에 적합한 산화 시약을 사용한 산화에 의해, 예컨대 주위 온도에서 다이클로로메탄 중 3-클로로 퍼벤조산을 사용한 처리에 의해, AA로부터 제조될 수 있다(단계 a).
화합물 AB의 6-클로로 또는 6-브로모-피콜린 AC(X는 Cl 또는 Br임)로의 전환은 예컨대 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 추가 용매 없이 또는 적합한 용매, 클로로포름 중 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드로 처리함으로써, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용함으로써, 성취될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 6-브로모-피콜린 AC(X는 Cl 또는 Br임)는 실온 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드를 사용하거나 사용하지 않고 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적절히 치환된 1차 또는 2차 알코올 AD, 예컨대 사이클로프로필메탄올을 반응시킴으로써 화합물 AE로 전환될 수 있다(단계 c).
당업자에게 주지된 에스터 AE(R'은 H가 아님)의 비누화(0℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란/에탄올 또는 또다른 적합한 용매 중 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용함)는 화학식 II의 산을 생성한다(단계 d).
화합물 I(화학식 I의 화합물)(R"은 사이클로프로필메틸옥시임)은 적합한 아민 결합 형성 반응에 의해 화합물 II 및 상응하는 아민 III로부터 제조될 수 있다(단계 e). 상기 반응은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 커플링 시약, 예컨대 N,N '-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N '-다이사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)가 이러한 전환에 영향을 주는데 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예컨대 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중 HBTU 및 염기, 예를 들어 N-메틸모트폴린을 사용하는 것이다.
다르게는, 화합물 AC(R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 또다른 적합한 보호기(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)임)는 (i) 단계 d에 기재된 이의 산 동류물(congener) AC(R'은 H임)로 전환되고; (ii) 단계 e에 기재된 아민 III에 의한 처리에 의해 상응하는 아미드로 전환되고; (iii) 단계 c에 기재된 알코올 AD로 처리되어 화합물 I이 생성된다.
아민 III 및 알코올 AD는 시판되거나 문헌에 기재되거나, 당업자에 의해 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
출발 물질, 화합물 AA, AD 또는 III이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당업계에 주지되어 있는 결정적인 단계를 적용하기 전에, 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 합성의 후기 단계에 제거될 수 있다.
화합물 AA 내지 AE, AD, II 또는 III 중 하나 이상이 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물 I 피콜린이 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 주지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예컨대 결정화에 의한 부분 이성질체 염을 통하거나, 키랄 흡수제 또는 키랄 용리제를 사용한 특수한 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체 분리에 의해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 2에 따른 절차에 따라, 화합물 BA(R'은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 또다른 적합한 보호기(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)임)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. BA는 시판되거나(예컨대 R'이 메틸인 경우, 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터, CAN 1214353-79-3), 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
당업자에 의해 주지된 방법에 의해, 예를 들어 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중 예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐, 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 바람직하게는 상기 용매의 비점에서 사용하여, 화합물 AC'이 추가 처리되어 아민 BB(M은 H임)와 커플링됨으로써 화합물 BA가 생성될 수 있다(단계 a).
화합물 AC'과 (i) 반응식 1의 단계 c에 기재된 화합물 AD와 반응하여 AE가 형성됨; (ii) 반응식 1의 단계 c에 기재된 비누화; 및 (iii) 반응식 1의 단계 e에 기재된 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I(R'은 사이클로프로필메틸옥시임)이 생성될 수 있다.
또한, 화합물 BA는 반응식 1의 단계 c에 기재된 화합물 AD에 의한 처리에 의해 화합물 BC로 전환될 수 있다(단계 b).
화합물 BC의 화합물 AE로의 후속 전환은 BA를 AC'으로 전환하는 것에 대해 논의된 바와 같이 성취될 수 있다(단계 a).
화합물 AE이 i) 반응식 1의 단계 d에 기재된 비누화; 및 ii) 반응식 1의 단계 e에 기재된 아미드 결합 형성에 의해 추가 처리되어 화합물 I(R"은 사이클로프로필메틸옥시임)이 생성될 수 있다.
다르게는, 화합물 BC(R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 또다른 적합한 보호기(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)임)는 (i) 단계 d에 기재된 이의 산 동류물 BC(R'은 H임)로 전환되고; (ii) 반응식 1의 단계 e에 기재된 아민 III에 의한 처리에 의해 상응하는 아미드 BD로 전환되고; (iii) 단계 a에 기재된 BB로 처리되어 화합물 I(R"은 사이클로프로필메틸옥시임)이 생성된다.
또한, 화합물 I은 하기 반응 순서를 적용함으로써 합성될 수 있다: (i) 화합물 BA(R'은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 또다른 적합한 보호기(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)임)가 비누화 되어 이의 산 동류물 BA(R'은 H임)가 생성됨; (ii) 반응식 1의 단계 e에 기재된 아민 III에 의한 처리에 의해 상응하는 아미드로 전환됨; (iii) 단계 a에 기재된 화합물 BB와의 반응; 및 (iv) 단계 b에 기재된 화합물 AD와의 반응. 임의적으로, 단계 iii 및 단계 iv는 서로 순서가 바뀔 수 있다.
출발 물질 화합물 CA, CB 또는 BC 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)가 당업계에 주지된 방법을 적용하여 중요 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준적인 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화합물 BA, BB 또는 AD의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 함유하는 경우, 피콜린 AC' 및 AE가 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 주지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예컨대 결정화에 의한 부분 이성질체 염을 통하거나, 키랄 흡수제 또는 키랄 용리제를 사용한 특수한 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체 분리에 의해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) R1-H, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계:
[화학식 A]
Figure pct00004
; 및
(b) NH2-C(R2R3)-A2-O-(CH2)n-(CD2)m-X, 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계:
[화학식 B]
Figure pct00005
상기 식에서, A1, A2, X, R1-R3, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Y는 할로겐이다.
단계 b의 커플링제는 편리하게는 아미드 결합 형성제, 예컨대 N,N '-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N '-다이사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)이다.
N-메틸모르폴린이 단계 b에 편리한 염기이다.
HBTU는 유리하게는 단계 b에서 N-메틸모르폴린과 조합으로 사용될 수 있다.
단계 b의 용매는 유리하게는 다이메틸포름아미드이다.
단계 a에서, 팔라듐 촉매는 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐일 수 있다.
단계 a에서, 염기는 예컨대 세슘 카보네이트일 수 있다.
단계 a에서, 용매는 유리하게는 1,4-다이옥산이다.
단계 a에서, Y는 편리하게는 브롬이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 공정에 따라 제조될 때의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 원하는 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체(즉 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체)와 혼합되어 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5) 중에서 제형화된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료할 특정 질환, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의료적 종사자에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분사제, 좌제, 젤, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 훌륭한 외양을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 효과량을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
특히, 본 발명은 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허열 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 제한적인 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예 1
플루오로메틸 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00006
a) 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산
Figure pct00007
25 mL 환저 플라스크에, 에틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부타노에이트(CAN 1778678-14-0, 210 mg, 501 μmol, 당량: 1)을 THF(3 mL) 및 MeOH(3.3 mL)와 합쳐 무색 용액을 생성하였다. KOH(140 mg, 2.5 mmol, 당량: 5)(물(3 mL) 중 용해됨)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하였다. KOH(75 mg) 및 1 mL THF, MeOH 및 물을 첨가하고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 수성 층을 acidified(1 N HCl). 생성된 백색 현탁액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물(연갈색 오일)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 392.314 [MH+].
b) 플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
10 mL 환저 플라스크에, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(37 mg, 94.5 μmol, 당량: 1)을 DMF(500 μL)와 합쳐 연갈색 용액. K2CO3(65.3 mg, 473 μmol, 당량: 5) 및 플루오로-요오도-메탄(76.3 mg, 32.2 μL, 473 μmol, 당량: 5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 EtOAc로 희석하고 포화 NaCl(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5 g, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 68%)(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 424.341 [MH+].
실시예 2
2- 플루오로에틸 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00008
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 1의 a)을 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 438.346 [MH+].
실시예 3
3- 플루오로프로필 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00009
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(실시예 1의 a)을 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 452.4 [MH+].
실시예 4
플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00010
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(CAN 1415896-50-2)을 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 100%)을 수득하였다. 430.1952 [MH+].
실시예 5
2- 플루오로에틸 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3-다이 플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00011
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(CAN 1415896-50-2)을 플루오로-요오도-에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 100%)을 수득하였다. 444.2109 [MH+].
실시예 6
3- 플루오로프로필 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3-다이 플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00012
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(CAN 1415896-50-2)을 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 100%)을 수득하였다. 458.2263 [MH+].
실시예 7
3- 플루오로프로필 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00013
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(CAN 1415897-34-5)을 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 98%)을 수득하였다. 436.2615 [MH+].
실시예 8
플루오로메틸 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2- 카보닐 ]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00014
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(CAN 1415897-34-5)을 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 96%)을 수득하였다. 408.2301 [MH+].
실시예 9
2- 플루오로에틸 2-{[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트
Figure pct00015
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-2-에틸부탄산(CAN 1415897-34-5)을 플루오로-요오도-에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 97%)을 수득하였다. 422.2463 [MH+].
실시예 10
플루오로메틸 N-[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
Figure pct00016
a) (S)-메틸 2-(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트
Figure pct00017
100 mL 환저 플라스크에, 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린산(CAN 1415898-37-1, 850 mg, 3.12 mmol, 당량: 1) DMF(15 mL)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. TBTU(1.1 g, 3.44 mmol, 당량: 1.1), DIPEA(1.61 g, 2.18 mL, 12.5 mmol, 당량: 4) 및 L-류신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(CAN 7517-19-3, 794 mg, 4.37 mmol, 당량: 1.4)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 합치고 포화 NaHCO3(3 x 20 mL), 1 M HCl(3 x 20 mL) 및 포화 NaCl(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 미정제 표제 생성물(1.1 g, 88%)(연갈색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. (ISP): 399.162 [MH+].
b) (S)-메틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트
Figure pct00018
20 mL 밀폐된 관에서, (S)-메틸 2-(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트(385 mg, 964 μmol, 당량: 1)를 톨루엔(10 mL)과 합쳐 무색 용액을 생성하였다. 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 148644-09-1, 179 mg, 1.45 mmol, 당량: 1.5) 및 Cs2CO3(943 mg, 2.89 mmol, 당량: 3)을 첨가하였다. rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(120 mg, 193 μmol, 당량: 0.2) 및 팔라듐(II) 아세테이트(43.3 mg, 193 μmol, 당량: 0.2)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 110℃로 1시간 동안 가열하고 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 합치고 1 M HCl(3 x 50 mL) 및 포화 NaCl(1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 50 g, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(287 mg, 73%)(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 406.319 [MH+].
c) (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산
Figure pct00019
25 mL 환저 플라스크에, (S)-메틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트(270 mg, 666 μmol, 당량: 1)를 THF(2 mL), 물(2 mL) 및 MeOH(2 mL)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. KOH(112 mg, 2 mmol, 당량: 3)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 층을 1 M HCl에 의해 pH 2로 조정하고 EtOAc(3 x 20 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물(정량측정)(연갈색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. (ISP): 392.316 [MH+].
d) 플루오로메틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산을 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 424.289 [MH+].
실시예 11
2- 플루오로에틸 N-[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
Figure pct00020
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산(실시예 10의 c)을 플루오로-요오도-에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 438.294 [MH+].
실시예 12
3-플루오로프로필 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
Figure pct00021
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산(실시예 10의 c)을 1-플루오로-3-요오도프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 452.351 [MH+].
실시예 13
플루오로메틸 N-[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2- 카보닐 ]-L-류시네이트
Figure pct00022
a) (S)-메틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트
Figure pct00023
실시예 10의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-메틸 2-(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트(실시예 10의 a)를 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물(연황색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 95%)을 수득하였다. 390.2403 [MH+].
b) (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산
Figure pct00024
실시예 10의 c에 기재된 절차와 유사하게, (S)-메틸 2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜타노에이트 KOH로 가수분해하여 표제 화합물(갈색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. (ISP): 376.307 [MH+].
c) 플루오로메틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산을 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 408.276 [MH+].
실시예 14
2- 플루오로에틸 N-[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
Figure pct00025
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산(실시예 13의 b)을 플루오로-요오도-에탄과 반응시켜 표제 화합물(연갈색 오일)을 수득하였다. (ISP): 422.332 [MH+].
실시예 15
3- 플루오로프로필 N-[6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트
Figure pct00026
실시예 1의 b에 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-4-메틸펜탄산(실시예 13의 b)을 1-플루오로-3-요오도프로판과 반응시켜 표제 화합물(연갈색 오일)을 수득하였다. (ISP): 436.338 [MH+].
실시예 16
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00027
5 mL 환저 플라스크에, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(CAN 1415894-55-1, 40 mg, 111 μmol, 당량: 1)를 DMF(1 mL)와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 이를 0℃로 냉각하였다. 광유에서 나트륨 수소화물(22.1 mg, 553 μmol, 당량: 5)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 플루오로-요오도-메탄(88.5 mg, 37.3 μL, 553 μmol, 당량: 5)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 합치고 포화 NaCl(3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5 g, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(24 mg, 55%)(백색 고체)을 수득하였다. (ISP): 394.271 [MH+].
실시예 17
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸펜탄 -2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00028
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(CAN 1415894-55-1)를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 408.327 [MH+].
실시예 18
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(3- 플루오로프로폭시 )-4- 메틸펜탄 -2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00029
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(CAN 1415894-55-1)를 1-플루오로-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 422.332 [MH+].
실시예 19
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-( 플루오로메톡시 )-3- 메틸부탄 -2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00030
a) (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00031
50 mL 환저 플라스크에, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린산(CAN 1415898-45-1, 295 mg, 1.12 mmol, 당량: 1) DMF(15 mL)와 합쳐 황색 용액을 생성하였다. DIPEA(727 mg, 982 μL, 5.62 mmol, 당량: 5) 및 TBTU(397 mg, 1.24 mmol, 당량: 1.1)를 첨가하였다. L-발린올(CAN 2026-48-4, 174 mg, 1.69 mmol, 당량: 1.5)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 포화 NaHCO3(3 x 20 mL), 1 M HCl(3 x 20 mL) 및 포화 NaCl(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(240 mg, 61%)(연황색 오일)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS(ISP): 348.239 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드를 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 380.265 [MH+].
실시예 20
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(2- 플루오로에톡시 )-3- 메틸부탄 -2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00032
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(실시예 19의 a)를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 394.326 [MH+].
실시예 21
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(3- 플루오로프로폭시 )-3- 메틸부탄 -2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00033
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(실시예 19의 a)를 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 408.391 [MH+].
실시예 22
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00034
a) (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00035
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린산(CAN 1415898-45-1)을 L-알라닌올(CAN 2749-11-3)과 반응시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 320.209 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드를 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 352.204 [MH+].
실시예 23
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(2- 플루오로에톡시 )프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00036
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(실시예 22의 a)를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 366.298 [MH+].
실시예 24
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(3- 플루오로프로폭시 )프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00037
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드(실시예 22의 a)를 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 380.265 [MH+].
실시예 25
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-( 플루오로메톡시 )-4- 메틸펜탄 -2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00038
a) (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00039
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1613292-59-3)을 L-류신올(CAN 7533-40-6)과 축합시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 378.309 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드를 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 100%)을 수득하였다. 380.265 [MH+].
실시예 26
6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00040
a) (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00041
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1415898-88-2)을 L-류신올(CAN 7533-40-6)과 축합시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 384.279 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)피콜린아미드를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 430.338. [MH+].
실시예 27
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸펜탄 -2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00042
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드(실시예 25의 a)를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 424.362 [MH+].
실시예 28
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00043
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드(실시예 25의 a)를 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 438.375 [MH+].
실시예 29
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-( 플루오로메톡시 )-3- 메틸부탄 -2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00044
a) (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00045
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1613292-59-3)을 L-발린올(CAN 2026-48-4)과 축합시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 364.252 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드를 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 396.3 [MH+].
실시예 30
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(2- 플루오로에톡시 )-3- 메틸부탄 -2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00046
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드(실시예 29의 b)를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 410.335 [MH+].
실시예 31
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(3- 플루오로프로폭시 )-3- 메틸부탄 -2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00047
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (S)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드(실시예 29의 b)를 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 424.362 [MH+].
실시예 32
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(2- 플루오로에톡시 )프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00048
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00049
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1613292-59-3)을 L-알라닌올(CAN 2749-11-3)과 축합시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 336.242 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 382.270 [MH+].
실시예 33
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2S)-1-(3- 플루오로프로폭시 )프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00050
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드(실시예 32의 a)를 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 396.279 [MH+].
실시예 34
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-{3-[( 플루오로메톡시 ) 메틸 ]펜탄-3-일}-5-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00051
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)펜탄-3-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00052
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1613292-59-3)을 2-아미노-2-에틸부탄-1-올(CAN 19792-52-0)과 축합시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 378.303 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(플루오로메톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)펜탄-3-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드를 플루오로-요오도-메탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 410.348 [MH+].
실시예 35
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-{3-[(2- 플루오로에톡시 ) 메틸 ]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00053
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)펜탄-3-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드(실시예 34의 a)를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(연갈색 오일)을 수득하였다. (ISP): 424.362 [MH+].
실시예 36
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-{3-[(3- 플루오로프로폭시 ) 메틸 ]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00054
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-(하이드록시메틸)펜탄-3-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드(실시예 34의 a)를 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시켜 표제 화합물(연갈색 오일)을 수득하였다. (ISP): 438.346 [MH+].
실시예 37
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2R)-1-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸펜탄 -2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00055
a) (R)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00056
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린산(CAN 1415898-45-1)을 D-류신올(CAN 53448-09-2)과 축합시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 362.725. [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2R)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (R)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 408.359 [MH+].
실시예 38
6-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[(2R)-1-(2- 플루오로에톡시 )-4- 메틸펜탄 -2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00057
a) (R)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00058
실시예 19의 a에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1613292-59-3)을 D-류신올(CAN 53448-09-2)과 축합시켜 표제 화합물(연황색 오일)을 수득하였다. (ISP): 378.3 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2R)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, (R)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피콜린아미드를 1-플루오로-2-요오도에탄과 반응시켜 표제 화합물(무색 오일)을 수득하였다. (ISP): 424.327 [MH+].
실시예 39
6-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3- 플루오로 -3- 메틸아제티딘 -1-일)-N-(3-(3- 플루오로프로필카바모일 )펜탄-3-일)피콜린아미드
Figure pct00059
5 mL 배-형태(pear-shaped) 플라스크에, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피콜린산(CAN 1812888-92-8, 5 mg, 17.8 μmol, 당량: 1.0), 2-아미노-2-에틸-N-(3-플루오로프로필)부탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 1613239-88-5, 4.45 mg, 19.6 μmol, 당량: 1.10), 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(5.37 mg, 19.6 μmol, 당량: 1.10) 및 DIPEA(8.07 mg, 10.7 μL, 62.4 μmol, 당량: 3.50)을 1,4-다이옥산(100 μL)과 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고 건조시켰다. 미정제물을 분취 TLC(실리카겔, EtOAc, CH2Cl2/EtOAc 1:1로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 62%)(백색 고체)을 수득하였다. (ESI): 453.3 [MH+].
실시예 40
약리학 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해, 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합 분석
인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 권장량을 각각, 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머)과 함께 사용하여, 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. 결합은 총 부피 0.2 mL의 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA, pH 7.4; 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA, pH 7.4) 중에서 1 시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5 % 폴리에틸렌이민으로 코팅된 미세여과 플레이트(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값으로 비선형 회귀 분석(액티비티 베이스(Activity Base), 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business 용액, Limited))을 수행하여, Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대해 탁월한 친화도를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석에서 0.5 nM 내지 10 μM의 활성(Ki)을 갖는다. 특정 화학식 I의 화합물은 상기 분석에서 0.5 nM 내지 3 μM의 활성(Ki)을 갖는다. 다른 특정 화학식 I의 화합물은 상기 분석에서 0.5 nM 내지 100 nM의 활성(Ki)을 갖는다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에서, 1 x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)에 50,000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5 % CO2 및 37 ℃로 항온처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙스 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30 ℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30 ℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5 % 트리톤(Triton) X100, 2.5 % NP40, 10 % NaN3) 및 검출 용액(50 μL; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 중단하고 2 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간에 따른 에너지 전달을, 여기 원(excitation source)으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트(gate)를 갖는 방출, 총 노출 시간 10 초를 사용하여 상기 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 하기와 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이 때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nm에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning)의 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
액티비티 베이스 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 참조 화합물에 대한 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물에 대해 수득된 결과는 하기 표에 제시된다.
Figure pct00060

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    R1은 알콕시아제티딘일, 다이할로아제티딘일 또는 피롤리딘일이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    A1은 -CH- 또는 질소이고;
    A2는 -CH2- 또는 카보닐이고;
    X는 할로겐이고;
    n은 0 내지 3이고;
    m은 0 또는 1이되,
    n 및 m은 동시에 둘다 0은 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시아제티딘일, 다이플루오로아제티딘일 또는 피롤리딘일인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소, 에틸 및 부틸로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 둘다 동시에 에틸이거나, R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나가 부틸인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -CH-인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 불소인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1, 2 또는 3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    플루오로메틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    3-플루오로프로필 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    플루오로메틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    3-플루오로프로필 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2R)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2R)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(3-플루오로프로폭시)프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(플루오로메톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(2-플루오로에톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(3-플루오로프로폭시)메틸]펜탄-3-일}-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(플루오로메톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(2-플루오로에톡시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-{3-[(3-플루오로프로폭시)메틸]펜탄-3-일}-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    플루오로메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    플루오로(다이듀테리오)메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    플루오로(다이듀테리오)메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    플루오로(다이듀테리오)메틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}프로판-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}-3-메틸부탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-{[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[플루오로(다이듀테리오)메틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[2-플루오로(2,2-다이듀테리오)에틸]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-({[3-플루오로(3,3-다이듀테리오)프로필]옥시}메틸)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로(4,4-다이듀테리오)부타노에이트;
    에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로(4,4-다이듀테리오)부타노에이트;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)-N-(3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일)피콜린아미드;
    에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로부타노에이트;
    에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-3-플루오로부타노에이트;
    에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-4-플루오로부타노에이트; 및
    에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸-3-플루오로부타노에이트
    로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-플루오로에틸 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    3-플루오로프로필 2-{[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노}-2-에틸부타노에이트;
    2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    2-플루오로에틸 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-L-류시네이트;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(플루오로메톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]피리딘-2-카복사미드; 및
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(2S)-1-(2-플루오로에톡시)-4-메틸펜탄-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사미드
    로부터 선택되는 화합물.
  10. (a) R1-H, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    (b) NH2-C(R2R3)-A2-O-(CH2)n-(CD2)m-X, 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00062

    [화학식 B]
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    A1, A2, X, R1-R3, m 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    Y는 할로겐이다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    제10항의 제조 방법에 따라 제조되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    치료 불활성 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  14. 통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후 흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 제한증, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  18. 전술된 본 발명.
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