TWI398444B - 吡咯並〔２，３－ｄ〕嘧啶化合物類 - Google Patents

吡咯並〔２，３－ｄ〕嘧啶化合物類 Download PDF

Info

Publication number
TWI398444B
TWI398444B TW099134779A TW99134779A TWI398444B TW I398444 B TWI398444 B TW I398444B TW 099134779 A TW099134779 A TW 099134779A TW 99134779 A TW99134779 A TW 99134779A TW I398444 B TWI398444 B TW I398444B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
hydrogen
pyrrolo
Prior art date
Application number
TW099134779A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201125866A (en
Inventor
Brad Alan Acker
Susan J Hartmann
Horng-Chih Huang
Eric Jon Jacobsen
Michele Ann Promo
Sergey Gregory Wolfson
Jin Xie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW201125866A publication Critical patent/TW201125866A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI398444B publication Critical patent/TWI398444B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物類
本發明提供具有藥學活性之吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物類及類似物類。該等化合物係用於抑制Janus激酶(JAK)。本發明亦關於包含該等化合物之組成物、製備該等化合物之方法及治療和預防經JAK媒介的症狀之方法。
蛋白激酶係催化蛋白質內特定殘基之磷酸化的酶家族且概括地被區分為酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶。已發現因突變、過度表現或不適當調節、調節不良或去調節及生長因子或細胞介素之過度或不充分產製所引起的不適當之激酶活性與許多疾病有關，該等疾病包括但不限於癌症、心血管疾病、過敏、氣喘和其他呼吸性疾病、自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病及神經系統和神經變性疾病(諸如Alzheimer氏疾病)。不適當之激酶活性引起各種不同之生物性細胞反應，該等生物性細胞反應係與上述和相關疾病所涉及之細胞生長、細胞分化、存活、細胞凋亡、有絲分裂、細胞週期控制及細胞移動性有關。
因此，蛋白激酶已成為作為治療性介入之標的的重要酶類。特定地，細胞蛋白酪胺酸激酶之JAK家族(Jak1、Jak2、Jak3及Tyk2)於細胞介素傳訊上扮演主要角色(Kisseleva et al.,Gene,2002,285,1；Yamaoka et al.,Genome Biology 2004,5,253)。細胞介素與彼等之受體結合會活化JAK，該JAK隨後使該細胞介素受體磷酸化，進而產生供傳訊分子(特別地訊號傳導蛋白和轉錄活化子(STAT)家族之成員)停泊之位置，該等傳訊分子最終導致基因表現。已知多種細胞介素能活化JAK家族。此等細胞介素包括IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、干擾素樣細胞因子(limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、減肥蛋白(leptin)、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)及與G蛋白偶合之受體(AT1)。
仍需要能有效抑制JAK酶(其包括JAK1、JAK2、JAK3及/或Tyk2)之替代化合物。
發明簡述
本發明部分關於大抵含括於下述式I結構之化合物：
或彼之藥學上可接受之鹽；其中A環係雜環基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羧基、氰基、側氧基、芳基、雜環基、(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ；其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 、-N(R33 )C(O)R34 或-N(R35 )S(O)2 R36 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、芳基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、雜環基羰基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 及R36 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、雜環基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R29 係選自氫或雜環基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基胺基羰基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
發明詳細說明
藉由下述僅作為實例之說明將可更為詳細地瞭解本發明。本發明關於吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物類。特定地，本發明關於作為JAK抑制劑之吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物類。但是本發明並不受限於此，經由下述之討論說明及實施例可得到對本發明之各種不同方面的瞭解。
定義
下述列示說明本文所使用之各種術語的定義：符號代表連接點。
“烷基”係指具有直鏈或支鏈或彼等之組合的烴基。烷基可為單價、二價或環狀基。單價烷基之實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基、己基、異己基及類似基。二價烷基之實例包括及類似基。環狀烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基係如上述定義者。該取代基之實例包括甲氧基(CH3 -O-)、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及類似基。
“環烷基”表示含有3至約20個(較佳地含有3至8個)碳原子之飽和碳環基取代基。環烷基可為單一環基或多個稠合環基。該等環烷基包括例如單環結構(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及類似基)或多個環結構(諸如金剛烷基及類似基)。
“芳基”表示含有6至14個碳環原子之芳香族碳環基。芳基包含單環和多環。芳基之實例包括苯基、萘基、茚基及類似基。
“芳基烷基”表示經芳基取代之烷基，其中烷基和芳基係如上述所定義者。
“烷基胺基”表示經烷基取代之胺基。該烷基胺基包含經單烷基取代和二烷基取代。
“羧基”表示OH-C(O)-，其亦可被描繪為：
“C(O)”代表羰基，其亦可被描繪為：
“側氧基”表示雙鍵氧基且可被描繪為=O。
“羥基”表示OH-。
“羥基烷基”表示經一或多個羥基取代之烷基，其中羥基和烷基係如上述所定義者。
“鹵素”係指溴、氯、氟或碘。
“氧基”表示醚取代基且可被描繪為-O-。
“磺醯基”表示SO2 -。
“硫基”表示HS-。
“烷硫基”係經烷基取代之硫基，其亦被描繪為：烷基，其中硫基和烷基係如上述所定義者。
“羥基烷基”係經羥基取代之烷基，且該羥基烷基之實例包括羥基甲基、羥基乙基及類似基。
“鹵(素)烷基”係經一或多個鹵素取代之烷基，該鹵(素)烷基之實例包括氟甲基、溴甲基、三氟甲基及類似基。
“雜環基”表示含有總數為3至14個環原子之未飽和、飽和或部分飽和之環結構。該等環原子中至少一者係雜原子(即氧、氮或硫)且其餘之環原子係各別選自碳、氧、氮或硫。
雜環基可為單環，其典型地含有3至7個環原子，較典型地含有3至6個環原子且更典型地含有5至6個環原子。雜環基亦可為2或3個稠合環。雜環基之實例包括氮基、二氮基、啉基、哌啶基、哌基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯並二唑基、苯並呋喃基、呋喃基、咪唑基、異唑基、二唑基、嗒基、嘧啶基、吡咯並吡啶基、吡唑基、吡基、吡啶基、喹啉基、四唑基、四氫噻唑基、硫啉基、三唑基、2,7-二氮雜螺[4.5]癸基及類似基。
若取代基被描述為“各別(或獨立)選自”基團，則每個取代基各別獨立於其他取代基而選自基團。因此，每個取代基可相同或不同於其他取代基。
“家畜”係指經農業設施飼養或畜養以製造產物(諸如食物或纖維)或取用勞動力之動物。於某些較佳體系中，家畜係適於供哺乳動物(例如人)消費使用。家畜動物之實例包括哺乳動物(諸如牛、山羊、馬、豬、羊(其包括小羊)及兔)及禽類(諸如雞、鴨及火雞)。
“陪伴動物”係指寵物或家庭動物。陪伴動物之實例包括但不限於狗、貓、齧齒類動物(其包括倉鼠、天竺鼠、沙鼠及類似者)、兔、白鼬及鳥類。
“治療(上)有效”係指藥劑預防病症或改善病症之嚴重性並同時避免典型上與替代療法有關之不利的副作用之能力。應瞭解的是該“治療(上)有效”係等同“治療、預防或改善(上)有效”且該二者欲界定用於組合治療中每一種藥劑之量(其中該組合治療將達到改善癌症、心血管疾病、疼痛及發炎之嚴重性的目標)及每一種藥劑本身於治療期間之給藥頻率並同時避免典型上與替代療法有關之不利的副作用。
“治療”係指減緩與疾病、病症或症狀有關之徵狀或中止該等徵狀之進一步進展或惡化。取決於病患之疾病和症狀，本文所使用之“治療”可包括一或多種治癒性、治標性及預防性治療。治療亦可包括給予本發明之醫藥調製劑與其他治療之組合。本發明之化合物亦可與其他藥物及/或治療同時給予。
本發明之化合物
於本發明之許多較佳體系中，本發明包括具有式I結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中A環係雜環基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羧基、氰基、側氧基、芳基、雜環基、(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ；其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 、-N(R33 )C(O)R34 或-N(R35 )S(O)2 R36 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、芳基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、雜環基羰基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 及R36 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、雜環基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R29 係選自氫或雜環基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基胺基羰基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式I結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中A環係選自任意地經取代之哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基或哌基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式I結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中A環係選自哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基或哌基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自羧基、氰基、側氧基、氟、(C1 -C8 )烷基、苯基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯啶基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基、苯基、吡啶基、哌基、吡基、吡唑基、嗒基、異唑基、嘧啶基、吡咯啶基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 或-N(R33 )C(O)R34 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、胺基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基胺基羰基胺基、二乙基胺基羰基甲基、苯基或吡咯啶基羰基甲基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 及R34 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫、三級丁氧基、三氟甲基、甲氧基或苯基甲氧基；R20 係選自氫、甲基、苯基、苄基、苯基乙基或環丙基甲基；R23 係選自氫、甲基、苯基、吡啶基甲基或環丙基甲基；R29 係選自氫或吡啶基；且R30 係選自氫、甲基、丙基或環丙基甲基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基或甲氧基；其中異唑基、二唑基、吡啶基、哌基及嗒基，無論何處出現於A環取代基、R23 取代基及R29 取代基，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、甲基、乙基、甲基磺醯基甲基或環丙基胺基羰基。
於一較佳體系中，本發明包括具有式Ia結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中A環係選自哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基或哌基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羧基、氰基、側氧基、芳基、雜環基、(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 、-N(R33 )C(O)R34 或-N(R35 )S(O)2 R36 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、芳基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、雜環基羰基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 及R36 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、雜環基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R29 係選自氫或雜環基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基；其中雜環基，無論何處出現於A環取代基、R23 取代基及R29 取代基，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基胺基羰基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式Ia結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自羧基、氰基、側氧基、氟、(C1 -C8 )烷基、苯基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯啶基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基、苯基、吡啶基、哌基、吡基、吡唑基、嗒基、異唑基、嘧啶基、吡咯啶基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 或-N(R33 )C(O)R34 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、胺基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基胺基羰基胺基、二乙基胺基羰基甲基、苯基或吡咯啶基羰基甲基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 及R34 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫、三級丁氧基、三氟甲基、甲氧基或苯基甲氧基；R20 係選自氫、甲基、苯基、苄基、苯基乙基或環丙基甲基；R23 係選自氫、甲基、苯基、吡啶基甲基或環丙基甲基；R29 係選自氫或吡啶基；且R30 係選自氫、甲基、丙基或環丙基甲基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基或甲氧基；其中異唑基、二唑基、吡啶基、哌基及嗒基，無論何處出現於A環取代基、R23 取代基及R29 取代基，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、甲基、乙基、甲基磺醯基甲基或環丙基胺基羰基。
於一較佳體系中，本發明包括具有式Ib結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式I所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式II結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5a 及R5b 係各別選自氫、羧基、氰基、鹵素、(C1 -C8 )烷基、芳基、雜環基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 或-N(R18 )C(O)R19 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、雜環基、-OR23 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SO2 R30 或-SO2 NR31 R32 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 及R32 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個鹵素取代；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式II結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5a 及R5b 係各別選自氫、氟、羧基、氰基、(C1 -C8 )烷基、苯基、二唑基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 或-N(R18 )C(O)R19 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、-OR23 、-C(O)NR27 R28 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 或-N(R33 )C(O)R34 ；R10 係選自羥基或乙氧基；n係1或2；R11 係選自氫、甲基、乙基、三級丁基、異丙基或胺基羰基甲基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 及R34 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫或苯基甲氧基；R23 係選自氫、甲基、環丙基甲基或苯基；且R30 係選自氫、甲基、丙基或環丙基甲基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個氟取代；其中二唑基或嗒基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自甲基或甲基磺醯基甲基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式II結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 、R5a 及R5b 係氫；R2a 和R2b 係各別選自氫、乙基、甲氧基或苄氧羰基胺基；R3a 和R3b 係各別選自氫、氰基、羥基、羥基甲基、羥基丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、胺基、胺基羰基、胺基羰基甲基、苯基、甲基磺醯基甲基二唑基、嘧啶基甲基、甲基嗒基、環丙基甲氧基甲基或環丙基甲基磺醯基甲基；且R4a 和R4b 係各別選自氫、羥基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基胺基、甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、丙基磺醯基甲基、羥基甲基、胺基羰基、胺基羰基甲氧基、胺基磺醯基甲基、甲基二唑基、吡啶基甲基、吡咯啶基甲基或氟苯氧基甲基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式II結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 、R5a 及R5b 係氫；R2a 和R2b 係選自氫、乙基、甲氧基或苄氧羰基胺基；R3a 和R3b 係選自氫、氰基、羥基、羥基甲基、羥基丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、胺基、胺基羰基、胺基羰基甲基、苯基、 ；且R4a 和R4b 係選自氫、羥基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基胺基、甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、丙基磺醯基甲基、羥基甲基、胺基羰基、胺基羰基甲氧基、胺基磺醯基甲基、
於某些較佳體系中，本發明包括具有式II結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5a 及R5b 係各別選自(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 或-C(O)NR14 R15 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經-OR23 取代；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R12 、R14 及R15 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫或(C1 -C6 )烷基。
於一較佳體系中，本發明包括選自下述之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：N-(反式-4-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；(3R)-1-[({(1S,3R,4S)-3-甲基-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；反式-(R)-1-((4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-基三甲基乙酸酯；(3S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-基磷酸二乙酯；N-[反式-4-({[3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(反式-4-{[(3-異丁氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(反式-4-{[(3-乙氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；{1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-基}甲醇；N-[反式-4-({[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1-((反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)哌啶-4-基)甲醇；(3S)-1-[({(1S,3R,4S)-3-甲基-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；(3R,4R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3,4-二醇；1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-4-醇；(3R,4S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3,4-二醇；4-(2-甲氧基乙基)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-4-羧醯胺；及N-(反式-4-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺。
於一較佳體系中，本發明包括具有式IIa結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式II所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式IIb結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式II所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式III結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R8a 、R8b 、R9a 及R9b 係各別選自氫、氰基、鹵素、(C1 -C8 )烷基、芳基、雜環基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-NR25 R26 或-SR29 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、鹵素(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、胺基羰基(C1 -C6 )烷基或雜環基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R25 及R26 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基或鹵素(C1 -C6 )烷基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基或雜環基-(C1 -C6 )烷基；且R29 係選自氫或雜環基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、(C1 -C6 )烷氧基或氰基；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自(C1 -C6 )烷基或側氧基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式III結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R8a 、R8b 、R9a 及R9b 係各別選自氫、氰基、氟、(C1 -C8 )烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、苯基、異唑基、哌基、吡基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、-OR23 、-NR25 R26 或-SR29 ；R11 係選自氫、甲基、三級丁基、異丙基、乙氧基乙基、二甲基胺基羰基甲基、二乙基胺基羰基甲基、苯基或吡咯啶基羰基甲基；R12 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R25 及R26 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫、三級丁氧基或三氟甲基；R20 係選自氫、甲基、苄基或苯基乙基；R23 係選自氫、甲基、苯基或吡啶基甲基；且R29 係選自氫或吡啶基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基各別選自氟或甲氧基；其中異唑基、吡啶基或哌基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、甲基或乙基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式III結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R6a 、R6b 及R9b 係氫；R7a 和R7b 係各別選自氫、氟、羥基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羥基甲基、苯基、吡啶基或
R8a 和R8b 係各別選自氫、氟、羥基、胺基、胺基羰基、乙基胺基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基胺基羰基甲氧基、二乙基胺基羰基甲氧基、甲基胺基磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲基羰基胺基、羥基甲基、氰基甲基、苯基、苄基、氟苯基、嘧啶基、吡啶基、甲基異唑基乙基、吡唑基甲基、嘧啶基甲基、苄基磺醯基、苄基甲基磺醯基、甲氧基苄基磺醯基、吡啶基硫甲基、氟苯氧基甲基、氰基苯氧基、吡啶基甲氧基甲基、吡啶基甲氧基甲基、吡咯啶基羰基甲氧基、；且R9a 係選自氫、甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、甲基吡啶基或吡咯啶基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式III結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R6a 、R6b 及R9b 係氫；R7a 和R7b 係各別選自氫、氟、羥基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羥基甲基、苯基、
R8a 和R8b 係各別選自氫、氟、羥基、胺基、胺基羰基、乙基胺基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基胺基羰基甲氧基、二乙基胺基羰基甲氧基、甲基胺基磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲基羰基胺基、羥基甲基、氰基甲基、苯基、苄基
；且R9a 係選自氫、甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、
於某些較佳體系中，本發明包括具有式III結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R8a 、R8b 、R9a 及R9b 係各別選自鹵素、(C1 -C8 )烷基、-OR11 或-N(R18 )C(O)R19 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經-OR23 取代；R11 係選自氫或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R18 係選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫或(C1 -C6 )烷氧基；R23 係選自氫或(C1 -C6 )烷基。
於一較佳體系中，本發明包括選自下述之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：(R)-1-(反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)吡咯啶-3-醇；{(3r ,4r )-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-基}甲醇；{(3R,4R)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-基}甲醇；3-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-醇；(3R,4S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3,4-二醇；N-[反式-4-({[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇；(3R,4R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3,4-二醇N-[反式-4-({[(3R)-3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-醇；{(3S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-基}胺甲酸三級丁酯；N-[反式-4-({[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[反式-4-({[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；及N-[反式-4-({[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺。
於一較佳體系中，本發明包括具有式IIIa結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式III所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式IIIb結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式III所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式IV結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中R37a 、R37b 、R38a 、R38b 、R39a 及R39b 係選自氫、鹵素、羥基、雜環基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基磺醯基、芳基磺醯基或(C1 -C6 )烷氧羰基胺基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式IV結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R37a 、R37b 、R38a 、R38b 、R39a 及R39b 係各別選自氫、羥基、氟、嘧啶基、吡啶基、四唑基、環丙基甲基磺醯基、苯基磺醯基或甲氧羰基胺基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式IV結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R37a 、R37b 、R38b 、R39a 及R39b 係氫；且R38a 係選自氫、氟、羥基、甲氧羰基胺基、環丙基甲基磺醯基、苯基磺醯基、嘧啶基、吡啶基或四唑基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式IV結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R37a 、R37b 、R38b 、R39a 及R39b 係氫；且R38a 係選自氫、氟、羥基、甲氧羰基胺基、
於一較佳體系中，本發明包括具有式IVa結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式IV所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式IVb結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式IV所定義者。
於一較佳體系中，本發明包括具有式V結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中R40 、R41 、R42 、R43 及R44 係各別選自氫、(C1 -C8 )烷基、雜環基或雜環基(C1 -C6 )烷基；且其中雜環基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基胺基羰基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式V結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R40 、R41 、R42 、R43 及R44 係各別選自氫、甲基、吡啶基或吡啶基甲基；且其中吡啶基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、甲基或環丙基胺基羰基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式V結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R40 、R41 及R43 係氫；R42 係選自甲基、吡啶基、吡啶基甲基、甲基吡啶基、氰基吡啶基或環丙基胺基羰基吡啶基；且R44 係選自氫或甲基。
於某些較佳體系中，本發明包括具有式V結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽，其中R40 、R41 及R43 係氫；R42 係選自甲基、 ；且R44 係選自氫或甲基。
於一較佳體系中，本發明包括具有式Va結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式V所定義者。於一較佳體系中，本發明包括具有式Vb結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
其中該等取代基係如式V所定義者。於一較佳體系中，本發明包括下式結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
於一較佳體系中，本發明包括一種醫藥組成物，其包含式I化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，本發明包括一種醫藥組成物，其包含式Ia化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，本發明包括一種醫藥組成物，其包含下式結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
於一較佳體系中，本發明包括一種對需要治療之個體提供治療Janus激酶媒介的症狀之方法，其中該方法包含對該個體給予供治療該Janus激酶媒介的症狀之有效量的式I化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，本發明包括一種對需要治療之個體提供治療Janus激酶媒介的症狀之方法，其中該方法包含對該個體給予供治療該Janus激酶媒介的症狀之有效量的式Ia化合物或彼之藥學上可接受之鹽。
於一較佳體系中，本發明包括一種對需要治療之個體提供治療Janus激酶媒介的症狀之方法，其中該方法包含對該個體給予供治療該Janus激酶媒介的症狀之有效量的下式結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
於一較佳體系中，該Janus激酶媒介的症狀係Alzheimer氏疾病、關節炎、自體免疫甲狀腺疾病、癌症、糖尿病、白血病、T細胞原淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、狼瘡、多發性骨髓瘤、多發性硬化症、骨關節炎、敗血症、銀屑病性關節炎、前列腺癌、T細胞自體免疫疾病、發炎疾病、慢性和急性同種異體移植物排斥、骨髓移植物排斥、中風、氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏、枝氣管炎、病毒疾病或第I型糖尿病和糖尿病引起之併發症。於一較佳體系中，該Janus激酶媒介的症狀係選自氣喘、Crohn氏疾病、乾眼症、葡萄膜炎、腸發炎疾病、器官移植物排斥、銀屑病、類風濕性關節炎或潰瘍性結腸炎。
式I化合物之藥學上可接受之鹽包括式I化合物之酸加成鹽和鹼鹽。
適當之酸加成鹽係由形成非毒性鹽之酸所形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反式丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥基苯甲醯基苯甲酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順式丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘二酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥基萘酸鹽。
適當之鹼鹽係由形成非毒性鹽之鹼所形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二羥胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、環吡酮胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺基丁三醇鹽及鋅鹽。
亦可形成酸和鹼之半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。對適當鹽之回顧，參閱文獻Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。
藉由下述3種方法中之一或多者可製備式I化合物之藥學上可接受之鹽：(i)藉由令式I化合物與所欲之酸或鹼反應；(ii)藉由使用所欲之酸或鹼自式I化合物之適當前驅物除去酸或鹼不穩定之保護基或藉由使適當之環前驅物(例如內酯或內醯胺)開環；或(iii)藉由與適當之酸或鹼反應或藉由使用適當之離子交換管柱使式I化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。所有該3種反應典型上係於溶液中進行。所生成之鹽可沉澱析出並經過濾收集或可藉由蒸發溶劑加以回收。所生成之鹽的離子化程度可自完全離子化至幾乎非離子化之間加以變化。
本發明之化合物可於介於完全無定形至完全結晶之間的連續固體狀態存在。“無定形”係指物質之一種狀態，其中該物質於分子階層缺少長範圍次序，且取決於溫度，該物質可呈固體或液體之物理性質。典型上，該等物質並未顯現獨特之X射線繞射圖譜，且雖然呈現固體之性質，但較正式上被稱為液體。經加熱時，自固體性質轉變為液體性質，該性質轉變之特徵為狀態改變，典型上為第二階(‘玻璃轉化’)。“結晶”係指物質之固相，其中該物質於分子階層具有規則次序之內部結構且顯現具有界定波峰的獨特之X射線繞射圖譜。該等物質當經充分加熱時亦將呈現液體之性質，但是自固體轉變為液體之特徵為相改變，典型上為第一階(‘熔點’)。
本發明之化合物亦可呈非溶劑化和溶劑化之型式。本文所使用之“溶劑化物”描述一種分子複合物，其包含本發明之化合物和一或多種藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)。所使用之“水合物”係指其中該溶劑係水。
對有機水合物之現今接受的分類系統係界定經分離之部位、孔道或金屬離子配位之水合物者(參閱文獻Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain,Marcel Dekker,1995))。經分離之部位水合物係其中水分子藉由介入有機分子而分離且沒有互相直接接觸者。於孔道水合物中，水分子係位於晶格孔道內且與其他水分子相鄰。於金屬離子配位之水合物中，水分子係與金屬離子鍵結。
當溶劑或水係經緊密鍵結時，複合物將具有與濕度無關之充分界定的化學計量關係。然而，當溶劑或水係經弱鍵結時，如見於孔道溶劑化物和吸濕性化合物者，該水/溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。對此等複合物，非化學計量關係將為常態。
本發明之範圍亦包括多個成分之複合物(非為鹽和溶劑化物)，其中藥劑和至少一種其他成分係以化學計量關係或非化學計量關係存在。此類複合物包括晶籠化合物(藥劑-宿主包含複合物)和共結晶物。該後者典型上被定義為中性分子成分經由非共價之交互作用而鍵結在一起之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。藉由熔融結晶、自溶劑再結晶或令多種成分一起經物理性碾磨，可製備共結晶物(參閱文獻Chem Commun,17,1889-1896,O. Almarsson and M. J. Zaworotko(2004))。對多個成分之複合物的一般回顧，參閱文獻J Pharm Sci,64(8),1269-1288,Haleblian(1975,8月)。
當於適當之條件下，本發明之化合物亦可呈介晶態(中間相或液晶)。該介晶態係介於真正結晶態與真正液態(熔融或溶液)之間的中間態。因溫度變化所產生之介晶現象被稱為“向熱性”且因加入第二種成分(諸如水或另一種溶劑)所產生之介晶現象被稱為“向液性”。具有形成向液性中間相能力之化合物被稱為“兩親性”分子且係由含有離子性(諸如-COO- Na+ 、-COO- K+ 或-SO3 - Na+ )或非離子性(諸如-N- N+ (CH3 )3 )極性頭基之分子所構成。對於進一步之資訊，參閱文獻Crystals and the Polarizing Microscope ,N. H. Hartshorne and A. Stuart,第4版(Edward Arnold,1970)。
下文中，所有述及之式I化合物包括彼之鹽、溶劑化物、多個成分之複合物及液晶以及彼之鹽的溶劑化物、多個成分之複合物及液晶。
本發明之化合物包括上述定義之式I化合物，其包括式I化合物之所有多晶型物和結晶慣態、如下文所定義之前藥和異構物(其包括旋光異構物、幾何異構物及互變異構物)及經同位素標記之式I化合物。
如所指者，所謂式I化合物之“前藥”亦含括於本發明之範圍內。因此，本身不具有藥理活性或僅具有極小藥理活性之式I化合物的某些衍生物當被投予至體內或體表面時，可藉由例如水解切割作用被轉化為具有所欲活性之式I化合物。此等衍生物被稱為“前藥”。使用前藥之進一步資訊可參閱文獻Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14,ACS Symposium Series(T. Higuchi和W. Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press,1987(Ed. E. B. Roche,American Pharmaceutical Association)。
藉由例如使用熟習此技藝之人士所習知之作為“前基團”的某些基團(參閱文獻例如Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier,1985)所描述者)替代存在於式I化合物中之適當官能基，可製備本發明之前藥。
本發明之前藥的某些實例包括：(i)其中式I化合物含有羧酸官能基(-COOH)或彼之酯，例如其中式I化合物之羧酸官能基的氫係經(C1 -C8 )烷基替代之化合物；(ii)其中式I化合物含有醇官能基(-OH)或彼之酯，例如其中式I化合物之醇官能基的氫係經(C1 -C6 )烷醯氧基甲基替代之化合物；及(iii)其中式I化合物含有一級或二級胺官能基(-NH2 或-NHR，其中R≠H)或彼之醯胺，例如其中於可能之情況下式I化合物之胺官能基的1或2個氫係經(C1 -C10 )烷醯基替代之化合物。依據上述之實例和其他前藥類型之實例，替代基團之其他實例可見於上述之參考文獻。再者，某些式I化合物本身可作為其他式I化合物之前藥。
本發明之範圍亦包括式I化合物之代謝物，即投予該藥物後於活體內所形成之化合物。依據本發明之代謝物的某些實例包括：(i)其中式I化合物含有甲基，彼之羥甲基衍生物(-CH3 ->-CH2 OH)；(ii)其中式I化合物含有烷氧基，彼之羥基衍生物(-OR->-OH)；(iii)其中式I化合物含有三級胺基，彼之二級胺基衍生物(-NR1 R2 ->-NHR1 或-NHR2 )；(iv)其中式I化合物含有二級胺基，彼之一級胺基衍生物(-NHR1 ->-NH2 )；(v)其中式I化合物含有苯基部分，彼之酚衍生物(-Ph->-PhOH)；及(vi)其中式I化合物含有醯胺基，彼之羧酸衍生物(-CONH2 ->-COOH)。
含有一或多個不對稱碳原子之式I化合物可以兩個或多個立體異構物之型式存在。其中式I化合物含有烯基或伸烯基，可存在幾何順式/反式(或Z/E)異構物。其中結構異構物經由低能量障礙可相互轉換者，可發生互變異構現象(tautomerism)。此可採取含有例如亞胺基、酮基或肟基之式I化合物的質子互變異構現象或含有芳香族部分之化合物的所謂之化合價互變異構現象的形式。進而，單一化合物可具有超過一種類型之異構現象。
本發明之範圍包括式I化合物之所有立體異構物、幾何異構物及互變異構型式，其包括具有超過一種類型之異構現象的化合物及該等異構物之一或多種的混合物。本發明亦包括其中抗衡離子呈旋光活性之酸加成鹽或鹼鹽，例如d -乳酸鹽或l -離胺酸，或消旋體，例如dl -酒石酸鹽或dl -精胺酸。
藉由熟習此技藝之人士所習知之慣用技術(例如層析和分級結晶)可分離順式/反式異構物。
用於製備/分離個別之鏡像異構物的慣用技術包括自適當之旋光性純前驅物進行手性(chiral)合成或使用例如手性高壓液相層析(HPLC)進行消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)之解析。
可替代地，消旋物(或消旋物前驅物)可與適當之旋光活性化合物(例如醇)反應，或於其中式I化合物含有酸或鹼基團之情況下，該消旋物(或消旋物前驅物)可與鹼或酸(諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。藉由層析及/或分級結晶可分離所生成之非鏡像異構混合物且藉由熟習此技藝之人士所習知之方法可將非鏡像異構物之一或二者轉化為對應之純鏡像異構物。
藉由層析(典型上HPLC)，使用不對稱樹脂和由烴(典型上庚烷或己烷)所構成之流動相(其含有0至50體積%(典型上2至20體積%)之異丙醇和0至5體積%之烷胺(典型上0.1體積%之二乙胺))，可得到富含鏡像異構型式的本發明之手性化合物(和彼之手性前驅物)。濃縮析出液以生成富含之混合物。
當任何消旋物結晶時，可能存有兩種不同類型之結晶。第一類型係上述所指之消旋化合物(真正消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物的一種均質結晶形式。第二類型係消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳量之兩種結晶形式，其中每一種結晶形式包含單一鏡像異構物。雖然存在於消旋混合物中之兩種結晶形式具有相同之物理性質，但是與真正消旋物相比較，該兩種結晶形式可能具有不同之物理性質。藉由熟習此技藝之人士所習知之慣用技術，可分離消旋混合物(參閱例如文獻Stereochemistry of Organic Compounds ,E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley,1994))。
本發明包括所有藥學上可接受之經同位素標記的式I化合物，其中一或多個原子係經具有相同原子數但不同於天然占多數之原子量或質量數的原子量或質量數之原子替代。適合含括於本發明之化合物的同位素之實例包括氫之同位素(諸如2 H和3 H)、碳之同位素(諸如11 C、13 C及14 C)、氯之同位素(諸如36 Cl)、氟之同位素(諸如18 F)、碘之同位素(諸如123 I和125 I)、氮之同位素(諸如13 N和15 N)、氧之同位素(諸如15 O、17 O及18 O)、磷之同位素(諸如32 P)及硫之同位素(諸如35 S)。某些經同位素標記之式I化合物(例如併有放射活性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈硏究。對此目的，放射活性同位素氚(即3 H)和碳-14(即14 C)係特別有用的，因為3 H和14 C易於併入且方便偵測。經較重之同位素(諸如氘(即2 H))取代可提供因較佳之代謝安定性所產生之某些治療益處(例如增加之活體內半生期或減少所需之劑量)並因此於某些情況下可能係較佳的。經發射正子之同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可用於正子發射斷層掃描(Positron Emission Topography(PET))硏究以檢驗受質受體佔據。一般藉由熟習此技藝之人士所習知之慣用技術或類似於附隨之實施例和製備所描述之方法並使用適當之經同位素標記之反應劑以替代先前使用之未經標記之反應劑，可製備經同位素標記之式I化合物。
本發明的藥學上可接受之溶劑化物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代者(例如D2 O、d6 -丙酮或d6 -DMSO)之溶劑化物。
本發明之範圍亦包括上述定義之式I之中間體化合物、彼之所有鹽、溶劑化物及複合物以及如上述定義之式I化合物般的彼等鹽之所有溶劑化物和複合物。本發明包括上述化合物和彼等之結晶體的所有多晶型物。
當製備本發明之式I化合物時，熟習此技藝之人士可開放且慣常地選擇式I化合物之形式，該形式能提供對此目的所需特徵之最佳組合。該等特徵包括熔點、溶解度、中間體形式之可加工性和產率及產物於分離純化上之產製容易性。
醫藥組成物
本發明亦提供用於治療或改善各種不同之JAK相關症狀之組成物，該組成物可藉由混合本文所描述之一或多種化合物或彼(等)之藥學上可接受之鹽或互變異構物和藥學上可接受之載體、賦形劑、結合劑、稀釋劑或類似者加以製備。藉由此技藝習知之方法(諸如特別是慣用之顆粒化、混合、溶解、膠囊化、冷凍乾燥、乳化或磨細方法)，可製備本發明之醫藥組成物。該等組成物可呈例如粒子、粉末、藥片、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳化液、酏劑、懸浮液或溶液之形式。本發明之組成物可經調製以供不同之給藥途徑，例如口服、經黏膜、經直腸、局部或皮下給藥及椎管內、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內、眼內或心室內注射。本發明之一或多種化合物亦可經局部方式而非系統性方式給藥，諸如經緩釋型調製劑注射。下述之劑型係供舉例說明且不應被解釋為限制本發明。
對口服、經頰及舌下給藥，粉末、懸浮液、顆粒、藥片、丸、膠囊、凝膠藥丸及糖衣錠係可接受之固體劑型。該等劑型可藉由例如混合本發明之一或多種化合物或彼等之藥學上可接受之鹽或互變異構物與至少一種添加劑或賦形劑(諸如澱粉或其他添加劑)加以製備。適當之添加劑或賦形劑係蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、氫化麥芽糖、葡聚糖、山梨醇、澱粉、瓊脂、藻朊酸鹽、幾丁質、脫乙醯殼多糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成之聚合物或甘油酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及/或聚乙醯基吡咯啶酮。可任意地，口服劑型可含有能幫助給藥之其他成分，諸如非活性之稀釋劑、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)、保存劑(諸如對羥基苯甲酸或山梨酸)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸、生育酚或半胱胺酸)、崩解劑、結合劑、增稠劑、緩衝劑、甜味劑、芳香劑或香氣劑。額外地，可加入染料或顏料以供辨識。藥片和丸可進一步經此技藝習知之適當塗覆材料加以處理。
供口服給藥之液體劑型可呈藥學上可接受之乳化液、糖漿、酏劑、懸浮液、泥漿及溶液的型式，該等液體劑型可含有非活性之稀釋劑(諸如水)。可使用無菌液體(諸如但不限於油、水、醇及彼等之組合)以製備呈液體懸浮液或溶液之醫藥調製劑。可加入藥學上適當之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑以利口服或非經腸給藥。
如上所述，懸浮液可包括油。該等油包括但不限於花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油及彼等之混合物。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之酯，諸如油酸乙酯、十四酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化之脂肪酸甘油酯。懸浮液調製劑可包括醇，諸如但不限於乙醇、異丙醇、十六醇、甘油及丙二醇。亦可使用醚(諸如但不限於聚(乙二醇))、石油烴(諸如礦物油和礦脂)及水於懸浮液調製劑中。
該等化合物亦可局部、經皮(內)或穿皮投予至皮膚或黏膜。用於此目的之典型調製劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、塵粒粉末、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、包藥麵包、移植物、海綿劑、纖維、繃帶及微乳化液。亦可使用脂質體。典型之載劑包括醇、水、礦物油、液態礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入穿透促進劑(參閱例如文獻J Pharm Sci,88:(10),955-958,Finnin and Morgan(1999年10月))。
局部給藥之其他方式包括經由電穿透法、離子電滲療法、超音藥物透入療法、聲動藥物透入療法及微針或無針(例如PowderjectTM ,BiojectTM 等)注射進行投藥。
用於局部給藥之調製劑可被調製成立即釋出型及/或修改釋出型調製劑。修改釋出型調製劑包括遲延釋出型、持續釋出型、脈衝釋出型、控制釋出型、標的釋出型及程式化釋出型調製劑。
用於經鼻給藥之醫藥調製劑可為噴霧或氣溶膠，其含有適當之溶劑和任意之其他化合物(諸如但不限於安定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH修改劑、界面活性劑、生物可利用性改質劑及彼等之組合)。用於氣溶膠調製劑之推進劑可包括壓縮空氣、氮、二氧化碳或以烴為底質之低沸點溶劑。本發明之一或多種化合物可方便地自噴霧器或類似者以氣溶膠噴霧之形式進行投藥。
可注射之劑型通常包括水溶性懸浮液或油溶性懸浮液，該等懸浮液可藉由使用適當之分散劑或濕潤劑和懸浮劑加以製備。可注射之型式可呈藉由溶劑或稀釋劑製備之溶液相或懸浮液之型式。可接受之溶劑或載劑包括無菌水、Ringer氏溶液或等滲性鹽水溶液。可替代地，可使用無菌油作為溶劑或懸浮劑。通常，該油或脂肪酸係非揮發性且包括天然或合成之油、脂肪酸、單、二或三甘油酯。
用於注射之醫藥調製劑可為適合與適當之上述溶液重構的粉末。該等粉末包括但不限於經冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉末、無定形粉末、顆粒、沉澱物或塵粒。用於注射之調製劑可任意地含有安定劑、pH修改劑、界面活性劑、生物可利用性改質劑及彼等之組合。該等化合物可經調製以供非經腸注射給藥，諸如大丸劑注射或連續輸液。供注射之單位劑型可為安瓿或多劑量容器。
用於經直腸給藥之醫藥調製劑可為用於小腸、乙狀結腸曲及/或直腸釋出化合物之栓劑、軟膏、灌腸劑、藥片或乳霜。直腸栓劑係藉由混合本發明之一或多種化合物或彼等之藥學上可接受之鹽或互變異構物與可接受之載劑(例如於正常貯存溫度下呈固相且於體內(諸如直腸內)適於釋出藥物之溫度下呈液相的椰子油或聚乙二醇)加以製備。亦可使用油以製備軟明膠類型和栓劑之調製劑。可使用水、鹽水、右旋糖水溶液和相關糖之溶液及甘油以製備懸浮液調製劑，該等懸浮液調製劑亦可含有懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomers)、甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素)及緩衝劑和保存劑。
除了上述之代表性劑型外，藥學上可接受之賦形劑和載劑通常係為熟習此技藝之人士所習知者且因此含括於本發明之範圍內。該等賦形劑和載劑係描述於例如文獻“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub. Co.,New Jersey(1991)中。
本發明之調製劑可經設計為短效型、迅速釋出型、長效型及持續釋出型。因此，該醫藥調製劑亦可經調製以用於控制釋出或緩慢釋出。
本發明之組成物亦可包含例如微團或脂質體或某些其他膠囊化型式，或可以緩釋型給藥以提供延長貯存及/或給藥之效果。因此，該醫藥調製劑可被壓縮成小丸或圓柱體且可經肌肉內或皮下移植成為貯存注射劑或移植物(諸如移植片固定膜)。該等移植物可使用習知之材料，諸如聚矽氧和可經生物降解之聚合物。
取決於給藥方法，該等組成物可含有例如約0.1重量%至約90重量%或大於90重量%之活性成分。當該組成物包含劑量單位時，每個單位可含有例如約0.1至500 mg或大於500 mg之該活性成分。取決於給藥途徑和頻率，供成人治療使用之劑量可介於例如約0.1至1000 mg/天。
取決於與JAK有關之疾病的症狀、個體之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食、劑量間隔、給藥途徑、排泄速率及藥物組合，可調整為特定劑量。含有有效量之任何上述劑型係屬於慣用之實驗方法並因此含括於本發明之範圍內。通常，於單一劑量或多個分開之劑量中，全部每日劑量典型上可介於約1 mg/kg/天至約500 mg/kg/天。典型上，於單一劑量或多個劑量中，用於人體之劑量可介於約5 mg至約100 mg/天。
治療上有效劑量或量可依據給藥途徑和劑型而加以變化。本發明之某些組成物係具有高治療指數之調製劑。該治療指數係毒性效果與治療功效之劑量比例，其可以LD50 與ED50 之比例值表示。該LD50 值係對群體之50%為致死的劑量且該ED50 值係對群體之50%為治療有效的劑量。該等LD50 和ED50 值可藉由動物細胞培養物或實驗模型且使用標準之藥學方法加以測定。
JAK抑制劑(諸如該式I化合物)之醫藥製劑可呈單獨或與一或多種其他藥劑組合之型式，該等其他藥劑可包括但不限於環孢菌素A、納巴黴素、藤黴素、納巴黴素(sirolimus)、癌伏妥(everolimus)、黴酚酸酯(例如Cellcept(R),Myfortic(R)等)、硝基咪唑硫嘌呤、布喹那(brequinar)、去氧斯波高林(deoxyspergualin)、艾炎寧(leflunomide)、神經鞘胺醇-1-磷酸受體激動劑(例如芬葛林莫(fingolimod),KRP-203等)、LEA-29Y、抗IL-2受體抗體(例如daclizumab等)、抗CD3抗體(例如OKT3等)、抗T細胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、阿斯匹靈、CD28-B7阻斷分子(例如Belatacept,Abatacept等)、CD40-CD154阻斷分子(例如抗CD40抗體等)、蛋白激酶C抑制劑(例如AEB-071等)、對乙醯胺基酚、異丁苯丙酸、奈波芬(naproxen)、吡氧噻、胺甲蝶呤、抗發炎類固醇(例如氫化潑尼松或地塞米松)或揭露於文獻PCT申請案號PCT/IB2007/002468者。此等組合可以相同或分開劑型之一部分經由相同或不同之給藥途徑給藥且可依據標準藥學實務以相同或不同之給藥時間表給藥。
本發明亦提供一種包含醫藥組成物之製造物件，該醫藥組成物包含於包裝材料內所含有的本發明之化合物及標籤或包裝內含物，該標籤或包裝內含物表示該醫藥組成物可用於治療本文所描述之與JAK有關的症狀。
治療方法
於一較佳體系中，本發明提供治療或預防個體(諸如哺乳動物，即人或非人之哺乳動物)之與JAK有關的症狀之方法，其包含給予該個體有效量的本文所描述之一或多種化合物。該與JAK有關的症狀可與JAK1、JAK2、JAK3及/或Tyk2有關。可被治療之適當的非人之個體包括畜養動物或野生動物、陪伴動物(諸如狗、貓及類似者)、家畜(其包括馬、牛和其他反芻動物、豬、家禽、兔及類似者)、靈長類動物(例如猴(諸如短尾猿(其包括恆河猴)和獼猴(亦稱為食蟹猴或長尾猴))、小猿、狨猴及類似者、大猩猩(其包括黑猩猩)及猩猩)及齧齒類動物(諸如大鼠、小鼠、沙鼠、天竺鼠及類似者)。於一較佳體系中，該化合物係以藥學上可接受之型式給予且可任意地存在於藥學上可接受之載體中。
JAK/STAT傳訊已涉及媒介許多異常之免疫反應，諸如過敏、氣喘、自體免疫疾病(諸如移植物(同種異體移植物)排斥)、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症以及固體和血液之惡性腫瘤(諸如白血病和淋巴瘤)。對JAK/STAT途徑之藥物介入的回顧，參閱文獻Frank,(1999),Mol. Med. 5: 432:456和Seidel et al.,(2000),Oncogene 19: 2645-2656。
JAK3尤其已涉及多種生物性發展歷程。例如，已顯示由IL-4和IL-9引起之鼠科動物肥大細胞的增生和存活係取決於JAK3和γ鏈傳訊(Suzuki et al.,(2000),Blood 96:2172-2180)。JAK3亦於IgE受體媒介之肥大細胞去顆粒化反應中扮演決定性角色(Malaviya et al.,(1999),Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813)，且已顯示對JAK3激酶之抑制作用能預防第I型超敏感性反應(其包括超敏反應)(Malaviya et al.,(1999),J. Biol. Chem. 274: 27028-27038)。亦已顯示對JAK3之抑制作用能對同種異體移植物排斥產生免疫抑制作用(Kirken,(2001),Transpl. Proc. 33: 3268-3270)。JAK3激酶亦已與涉及類風濕性關節炎(Muller-Ladner et al.,(2000),J. Immunal. 164: 3894-3901)、家族性肌萎縮性側索硬化(Trieu et al.,(2000),Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25)、白血病(Sudbeck et al.,(1999),Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582)、蕈類肉牙腫(即一種T細胞淋巴瘤形式)(Nielsen et al.,(1997),Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769)及異常細胞生長(Yu et al.,(1997),J. Immunol. 159: 5206-5210；Catlett-Falcone et al.,(1999),Immunity 10: 105-115)之早期和晚期階段的機轉有關。
JAK激酶(其包括JAK3)係大量地表現於罹患急性淋巴母細胞白血病(即一種最為普遍之孩童癌症)之孩童的原發性白血病細胞中，且硏究已發現某些細胞之STAT活化與訊號調節之細胞凋亡有關(Demoulin et al.,(1996),Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6；Jurlander et al.,(1997),Blood 89: 4146-52；Kaneko et al.,(1997),Clin. Exp. Immun. 109: 185-193及Nakamura et al.,(1996),J. Biol. Chem. 271: 19483-8)。亦已知JAK激酶對淋巴細胞之分化、功能及存活的重要性。JAK-3尤其於淋巴細胞、巨噬細胞及肥大細胞之功能上扮演重要角色。基於JAK激酶之重要性，能調節JAK途徑之化合物(其包括對JAK3具有選擇性者)可用於治療涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞之功能的症狀(Kudlacz et al.,(2004),Am. J. Transplant 4: 51-57；Changelian(2003)Science 302: 875-878)。
預期以JAK途徑為標靶或調節JAK激酶(特別是JAK3)係治療上有用之症狀包括關節炎、氣喘、自體免疫疾病、癌症或腫瘤、糖尿病、某些眼睛之疾病、病症或症狀、發炎、腸發炎、過敏或症狀、神經變性疾病、銀屑病、移植物排斥及病毒感染。能自抑制JAK3受益之症狀係進一步詳細說明如下。
於是，本發明所描述之化合物、藥學上可接受之鹽及醫藥組成物可用於治療諸如下述之各種不同的症狀。
於某些較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療結締組織和關節疾病，諸如關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、纖維肌痛、脊椎關節病、痛風性關節炎、腰脊椎關節強硬、脕管徵候群、銀屑病性關節炎、硬皮症、犬髖部發育異常、全身性紅斑狼瘡、青少年關節炎、骨關節炎、肌腱炎及滑膜囊炎。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療神經發炎和神經變性疾病，諸如Alzheimer氏疾病、多發性硬化症(MS)、Parkinson氏疾病、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化、Huntington氏疾病、大腦局部缺血、因外傷引起之神經變性疾病、AIDS之神經系統性併發症、脊髓損傷及某些周圍神經變性病和神經變性疾病。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療自體免疫疾病或病症，其包括指名為單一器官或單一細胞類型之自體免疫病症者，例如橋本(Hashimoto)氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏疾病、自體免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、Graves氏疾病、原發性膽汁性肝硬變、慢性侵犯性肝炎、潰瘍性結腸炎、膜性腎小球病、Sjogren氏徵候群、Reiter氏徵候群、多肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、多發性硬化症及大疱性類天疱瘡以及可以O細胞(體液)或T細胞為基礎之其他自體免疫疾病(其包括Cogan氏徵候群、Wegener氏肉芽腫病、自體免疫性禿髮及甲狀腺炎)。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療糖尿病，其包括第I型糖尿病、青少年發生之糖尿病及因糖尿病引起之併發症。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療癌症或腫瘤，其包括消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(其包括急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、T細胞原淋巴細胞性白血病、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、轉移性黑色素瘤、Kaposi氏肉瘤、骨髓瘤(其包括多發性骨髓瘤)、骨髓增生性疾病、增生性糖尿病性視網膜病變及與血管生成有關之疾病(其包括固體腫瘤)。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療呼吸疾病，諸如氣喘、枝氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道超反應性、枝氣管氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、粉塵氣喘、胰囊性纖維變性、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺肉樣瘤病、矽肺、肺纖維變性、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫徵候群及氣腫。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療病毒感染，該病毒係諸如Epstein Barr病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HIV、HTLV1、Varicella-Zoster病毒及人乳頭狀瘤病毒。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療皮膚疾病，諸如痤瘡、銀屑病、濕疹、燒傷、毒葛、毒櫟、皮膚炎、異位性皮膚炎、瘙癢症及硬皮病。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療手術疾病，諸如手術後疼痛和腫脹、手術後感染及手術後發炎。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療移植物排斥，其包括胰島移植物排斥、骨髓移植物排斥、移植物抗宿主疾病、器官和細胞移植物(諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、島、腎、肢體、肝、肺、肌肉、肌纖維母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸或氣管)排斥、慢性和急性同種異體移植物排斥及異種移植排斥。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療胃腸疾病，諸如腸發炎疾病、應激性腸徵候群、Crohn氏疾病、胃炎、應激性腸徵候群、腹瀉、便秘、痢疾、潰瘍性結腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃靜脈曲張、潰瘍、胃灼熱、腹腔疾病、直腸炎、嗜伊紅性胃腸炎及肥大細胞增多症。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療眼疾，諸如視網膜病變、葡萄膜炎、眼畏光、眼組織之急性傷害、結膜炎、與年齡有關之黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、視網膜剝離、青光眼、第II型卵形黃斑性營養不良、脈絡膜視網膜環狀萎縮、結膜炎、角膜感染、角膜上皮失養症、虹膜角膜內皮徵候群、錐形角膜、角膜格子狀營養不良、地圖-點-指紋狀角膜失養症、眼疱疹、翼狀胬肉、近視、遠視、白內障、角膜結膜炎、春季結膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Grave氏眼疾、Vogt-Koyanagi-Harada徵候群、乾性角膜結膜炎(乾眼症)、小水疱、虹膜睫狀體炎、肉樣瘤病、內分泌性眼疾、交感性眼疾、過敏性結膜炎及眼新血管生成。
於其他較佳體系中，本發明之方法和組成物包含治療疼痛，其包括但不限於慢性疼痛、急性疼痛、關節疼痛、傷害感受性疼痛、神經病性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、燒傷疼痛、女性經痛、腎結石、頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、牙齒疼痛、重症肌無力、多發性硬化症、肉樣瘤病、Behcet氏徵候群、肌炎、多肌炎、齒齦炎、超敏感性、傷害後發生之腫脹、閉合性顱腦損傷、子宮內膜異位症、脈管炎、敗血症、麩胺酸神經毒性或低氧症、中風之局部缺血/再灌流損傷、心肌缺血、腎局部缺血、心臟病發作、中風、心臟肥大、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和動脈硬化、器官低氧症、血小板凝聚、中風及類似病症。
與JAK抑制作用有關且可被治療之疾病和病症的其他實例包括揭示於WO 2007/077949和美國專利公開案號US 2007/0259904、US 2007/0207995、US 2007/0203162及US 2006/0293311中者。
本發明所描述之化合物亦可預防性用於預防器官移植物排斥。例如，本發明之化合物和醫藥調製劑可於手術(諸如器官移植手術)進行之前、期間及/或之後給予。
另一較佳體系提供一種抑制JAK酶(其包括JAK-1、JAK-2、JAK-3及/或Tyk-2)之方法，其包括令JAK酶與非治療用量或治療上有效量的本發明之一或多種化合物接觸。該方法可於活體內或活體外進行。活體外接觸可涉及篩選分析測定，該篩選分析測定能測定該一或多種化合物於不同量或濃度時對經選擇之酶的功效。於動物活體內與治療有效量之該一或多種化合物接觸可治療所描述之症狀或預防器官移植排斥。亦可測定或測量該一或多種化合物對JAK酶及/或宿主動物之功效。測定JAK活性之方法包括實施例及文獻WO 99/65908、WO 99/65909、WO 01/42246、WO 02/00661、WO 02/096909、WO 2004/046112或WO 2007/012953所揭示者。
化學合成
製備本發明之化合物的代表性方法係描繪於下述之反應圖中。起始物可經購得或可藉由使用熟習此技藝之人士所習知之方法加以製備。同樣地，使用此技藝所習知之方法可完成各種不同之中間體的製備。起始物可加以變化且可使用額外之步驟以製備本發明所含括之化合物(如示於下述之實施例)。此外，典型上可使用不同之溶劑和反應劑以完成上述之轉化反應。再者，於某些情況下，改變反應進行之順序可能是有利的。為完成上述之轉化反應，保護反應基亦可能是必要的。通常，需要保護基及用於連接和除去該等保護基之必要條件將為熟習有機合成技藝之人士所明瞭。當使用保護基時，通常需要進行去保護反應。適當之保護基及進行保護和去保護反應之方法(諸如文獻Protecting Groups in Organic Synthesis ,Greene and Wuts所描述者)係為此技藝所習知且瞭解。藉由如本發明之實施例所示之方法，可合成本文所描述之化合物。自商業上可購得之來源(諸如Sigma Aldrich)可取得A環之環胺。
一般合成方法1依據下述之一般反應圖I，亦可合成本文所描述之化合物：
於某些合成方法中，官能基於本發明之化合物的合成期間可能需要被保護和去保護。於本發明中，保護基係以字母Pg單獨表示或以字母Pg加上指定數字表示(諸如Pg或Pg1)。熟習此技藝之人士當能瞭解，藉由使用慣用之方法(例如文獻“Protective Groups in Organic Synthesis”,TW Greene and PGM Wuts,John Wiley & Sons Inc(1999)和本文所引述之參考文獻所描述者)可完成化合物之保護和去保護反應。於反應圖I中，4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(a)可經商業上購得(GL Synthesis,Inc.,Worchester,MA)。4-[(甲基胺基)-環己基]甲醇(b)可得自對應之羧酸(即4-[(三級丁氧羰基)胺基]環己烷羧酸)與還原劑(諸如氫化鋁鋰)反應，該反應可於非質子性無水溶劑(諸如四氫呋喃)中進行。化合物(a)轉化為化合物(b)之反應可於典型上介於約0至60℃之溫度下進行，且該反應之完成可能需費時達數小時。如示於反應圖I，於適當之溶劑(諸如極性非質子性溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺、二烷水溶液及/或二甲亞碸)中且於適當之鹼(諸如三乙胺及/或碳酸鉀)的存在下，藉由令4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(a)與4-[(甲基胺基)-環己基]甲醇(b)反應，可合成結構(c)之化合物。該反應可於升高至約90℃之溫度下進行且該反應可能費時達數小時或更久。
自如上述之結構(c)之化合物可合成結構(d)之化合物。例如，合成結構(d)之化合物可於極性非質子性溶劑(諸如二氯甲烷)中藉由使用溴化反應劑(諸如亞硫醯溴或三溴化磷)以生成未經保護之環己基甲基溴化物，且隨後藉由加入適當之保護反應劑(諸如甲苯磺醯氯)以生成經保護之結構(d)之化合物。藉由使用保護反應，可自結構(c)之化合物製備結構(e)之化合物。例如，當Pg和Pg1皆為甲苯磺醯基時，於極性非質子性溶劑(諸如二氯甲烷)、觸媒(諸如DMAP)及弱鹼(諸如三乙胺)之存在下，經未經保護之結構(c)之化合物與甲苯磺醯氯的一個步驟反應，可製備結構(e)之化合物。
藉由使用適當之親核劑進行S-烷基化反應，可自結構(e)之化合物合成結構(f)之化合物。因此，結構(e)之化合物(其中該保護基(Pg1)係適當之羥基保護基(諸如甲苯磺醯基或甲磺醯基))可於極性溶劑(諸如二甲亞碸或N-甲基吡咯啶)中與硫代乙酸鉀反應以生成結構(f)之化合物。該反應可於升高達至75℃之溫度下進行且可能費時達2小時或更久。
藉由氧化反應，可自結構(f)之化合物合成結構(g)之化合物。該氧化步驟對本反應圖並不具關鍵性，且許多氧化條件係為熟習此技藝之人士所習知，例如文獻“Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”(S.D. Burke和R. L. Danheiser編輯)所描述者。於某些較佳體系中，結構(f)之化合物(其可任意地經水濕潤)可與甲酸反應，隨後緩慢加入過氧化氫。該反應可於室溫和攪拌下進行達約15小時或更久以生成結構(g)之化合物。可替代地，可使用極性溶劑(諸如乙酸)中之Oxone(DuPont)。於一較佳體系中，該反應係於乙酸鉀之存在下進行並生成結構(g)之化合物的鉀鹽。
於極性溶劑中，藉由令結構(e)之化合物與適當之硫親核劑(諸如亞硫酸鈉)反應，可直接合成結構(g)之化合物。可替代地，藉由令結構(d)之化合物經亞硫酸鈉進行親核性取代反應，可合成結構(g)之化合物。
於極性非質子性溶劑(諸如二氯甲烷)和極性共溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，令式(g)之磺酸與氯化劑(諸如亞硫醯氯)反應可生成適當氯化之化合物。此反應可於回流條件下進行。隨後於非質子性無水溶劑(諸如四氫呋喃)中，可令該氯化之化合物與適當之胺(該胺可呈純之氣相形式或可溶解於非質子性無水溶劑(諸如四氫呋喃)中)反應以生成結構(h)之化合物。於某些較佳體系中，該反應可於室溫下進行。任意地，可使用無水之弱鹼(諸如三乙胺)以除去該反應所產生之氫氯酸。
藉由熟習此技藝之人士所習知之去保護反應，自式(h)之化合物(其中Pg係適當之保護基)，可製備本發明之式Ia化合物。例如，當該保護基(Pg)係甲苯磺醯基時，適當之去保護反應條件涉及於質子溶劑(諸如甲醇或異丙醇)和任意地可溶混之共溶劑(諸如四氫呋喃和水)中與鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鉀)反應。此去保護反應可於約室溫下進行數小時或更久並因此產生去保護之式Ia之胺。
一般合成方法2依據下述之一般反應圖2，合成本發明所描述之化合物。
於實施例中，Ts係指下述結構之甲苯磺醯基，其中表示連接點：
步驟1：於22-28℃下，將亞硫醯氯(10 ml)經10分鐘緩慢加入至載有((1r,4r)-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(4.2 g,8.75毫莫耳)、二氯甲烷(80 ml)及N,N’-二甲基甲醯胺(300 μl)之圓底燒瓶(250 ml)中(其中該反應係放熱且於加入期間產生氣體)。令反應混合物經加熱至回流狀態達3小時。令反應物經冷卻至室溫並於氮氣下經隔夜攪拌。減壓下蒸發大部分溶劑並隨後於高真空下經乾燥至少2小時以生成乾褐色固體，該產物未經任何純化而立即用於下一個步驟中。
步驟2：先後將得自步驟1之新製備之磺醯氯的無水N,N’-二甲基甲醯胺溶液(125微莫耳,2 ml,0.0625 M)和三乙胺(100 μl)加入至載有適當胺R1 R2 NH(200微莫耳)之小瓶中。令該反應混合物於室溫下經搖晃16小時後，於減壓下蒸發溶劑。將5% Na2 CO3 (2 ml)和乙酸乙酯(2 ml)之溶液加入至該小瓶內。令該混合物經渦旋振動和離心。收集有機相並於減壓下經濃縮成乾燥狀態。
步驟3：令樣品再溶解於MeOH/THF/H2 O(1 ml,2/2/1,v/v/v)中。加入2N氫氧化鋰(0.1 ml,200微莫耳)溶液並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。除去溶劑並令樣品經二甲亞碸(1.5 ml)稀釋且經HPLC純化。
一般合成方法3依據下述之一般反應圖3，亦可合成本發明所描述之化合物。
(R)-1-(反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)吡咯啶-3-醇
步驟1：合成(R)-1-(反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)吡咯啶-3-醇令反式-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(0.5 g,1.04毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4 ml)和N,N’-二甲基甲醯胺(50 μl)之溶液中。令該系統經氮氣沖洗並逐滴加入亞硫醯氯(0.38 ml,5.22毫莫耳)。令反應混合物於40-45℃下經加熱2小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(5 ml)中。先後加入三乙胺(0.3 ml)和(3R)-3-吡咯啶醇(383 mg,4.18毫莫耳)之氯仿(5 ml)溶液。令反應混合物於室溫和氮氣下經隔夜攪拌。令反應混合物經乙酸乙酯稀釋並經飽和NaHCO3 水溶液沖洗。令有機相經鹽水沖洗並經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(3 ml)、甲醇(3 ml)及水(1 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(50 mg,2.08毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並加入水。令所生成之沉澱物經過濾並經水沖洗。分離白色固體之產物(210 mg,51%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.19-1.45(m,2 H) 1.63-1.99(m,7 H) 2.05(d,J=11.27 Hz,2 H) 2.90-3.06(m,2 H) 3.08-3.23(m,4 H) 3.25-3.46(m,3 H) 4.29(br s,1 H) 4.68(br s,1 H) 5.06(d,J=3.07 Hz,1 H) 6.53(brs,1 H)7.01-7.29(m,1 H)8.09(s,1 H)11.60(br s,1 H)。LCMS m/z 394.1(M+H計算C18 H27 N5 O3 S係394.18)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析10分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間3.02分鐘)。
(1-((反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)哌啶-4-基)甲醇步驟1：合成(1-((反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)哌啶-4-基)甲醇令反式-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(0.5 g,1.04毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4 ml)和N,N’-二甲基甲醯胺(50 μl)之溶液中。令該系統經氮氣沖洗並逐滴加入亞硫醯氯(0.38 ml,5.22毫莫耳)。令反應混合物於40-45℃下經加熱2小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(5 ml)中。先後加入三乙胺(0.3 ml)和4-(羥基甲基)哌啶(507 mg,4.18毫莫耳)之氯仿(5 ml)溶液。令反應混合物於室溫和氮氣下經隔夜攪拌。令反應混合物經乙酸乙酯稀釋並經飽和NaHCO3 水溶液沖洗。令有機相經鹽水沖洗並經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(3 ml)、甲醇(3 ml)及水(1 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(50 mg,2.08毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並經製備性逆相HPLC純化(於210 nm處收集產物)。令結合之分級液經蒸發並令所生成之固體溶解於甲醇中且隨後經通過碳酸氫鹽管柱過濾。令所生成之沉澱物經過濾並經水沖洗。分離白色固體之產物(81 mg)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.04-1.21(m,2 H) 1.23-1.39(m,2 H) 1.48(br s,1 H) 1.65-1.80(m,6 H) 1.87(d,J=10.92 Hz,1 H) 2.03(br s,2 H) 2.65-2.82(m,2 H) 2.85-3.01(m,2 H) 3.17(s,3 H) 3.28(d,J=3.76 Hz,2 H) 3.60(d,J=11.95 Hz,2 H) 4.53(br s,1 H) 4.66(br s,1 H) 6.55(br s,1 H) 7.13(d,J=2.73 Hz,1 H) 8.10(s,1 H) 11.66(br s,1H)。LCMS m/z 422.1(M+H計算C20 H31 N5 O3 S係422.21)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析10分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間3.37分鐘)。
依據一般合成方法1，合成表1之化合物。
(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇令((1r ,4r )-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(250 mg,0.52毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4 ml)和N,N’-二甲基甲醯胺(100 μl)之溶液中。令該系統經氮氣沖洗並逐滴加入亞硫醯氯(0.15 ml,2.1毫莫耳)。令反應混合物於40-45℃下經加熱2小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(10 ml)中。先後加入二異丙基乙胺(0.25 ml,1.4毫莫耳)和(R)-3-羥基哌啶氫氯化物(100 mg,0.727毫莫耳)之溶液。令反應混合物經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(3 ml)和甲醇(3 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(10 mg,0.4毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並加入水。令所生成之沉澱物經過濾並先後經水和二乙醚沖洗。分離白色固體之產物(58 mg,85%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.091.36(m,2 H)1.37-1.53(m,1 H)1.60-1.75(m,4 H)1.78-1.93(m,2 H)2.04(d,J =10.92 Hz,2 H)2.60(dd,J =10.75,8.36 Hz,1 H)2.72-2.82(m,1 H)2.75-2.84(m,1 H)2.95(t,J =6.49 Hz,2 H)3.16(s,3 H)3.26-3.41(m,2 H)3.44-3.62(m,2 H)4.58-4.75(m,1 H)5.01(d,J =4.10 Hz,1 H)6.53(d,J =2.73 Hz,1 H)7.12(d,J =3.07 Hz,1 H)8.09(s,1 H)11.60(br. s.,1 H)。
依據一般合成方法2，合成表2之化合物。
4-苄氧羰基胺基-3-甲基-苯甲酸步驟1：合成4-苄氧羰基胺基-3-甲基-苯甲酸令4-胺基-3-甲基苯甲酸(35.1 g,232毫莫耳)於水(400 ml)中之混合物與2.5 N NaOH(200 ml,500毫莫耳)和氯甲酸苄酯(37.0 ml,259毫莫耳)反應。經1小時後，加入水(150 ml)並令所生成之混合物與冰醋酸(15 ml)反應且藉由過濾以收集固體。令濾餅經水輕洗且將所生成之固體置入乙酸乙酯/2-甲基四氫呋喃中。令有機相經鹽水沖洗，置於MgSO4 上乾燥且經過濾和濃縮。令所生成之固體經真空下乾燥以生成標的化合物(45.1 g)。LCMS m/z=307.9 MH+ ,Rt=2.508分鐘。步驟2：合成4-(苄氧羰基-甲基-胺基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
將4-苄氧羰基胺基-3-甲基-苯甲酸(45.1 g,158毫莫耳)之N,N -二甲基甲醯胺(250 ml)溶液逐滴加入至60%氫化鈉(13.1 g,330毫莫耳)之N,N -二甲基甲醯胺(150 ml)的經冷卻(冰/水浴)漿泥中。該加入經約1小時完成。經2小時後，移除冰浴並令混合物經攪拌至周溫下。經1小時後，加入碘甲烷(44 ml,680毫莫耳)。令該混合物經攪拌16小時，加入冰醋酸(1.0 ml)並令該混合物經濃縮。令所生成之懸浮液經水處理並經二乙醚(3 x 250 ml)萃取。令結合之有機相經鹽水沖洗，置於MgSO4 上乾燥且經過濾和濃縮。令所生成之油經層析(SiO2 ；使用0→35%乙酸乙酯/庚烷)以生成標的化合物(45.2 g)。LCMS m/z=313.9 MH+ ,Rt=3.134分鐘。
步驟3：合成(順式,順式)-3-甲基-4-甲基胺基-環己烷羧酸甲酯氫氯化物
於48 PSI H2 下令4-(苄氧羰基-甲基-胺基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(45.0 g,144毫莫耳)、冰醋酸(250 ml)及5%銠/氧化鋁之混合物經攪拌2小時。令反應物經氮氣清洗並再次調整H2 氣壓至48 PSI。使用60℃加熱罩加熱該混合物並令該混合物經攪拌48小時。令該混合物經冷卻，經通過寅氏鹽過濾並令濾餅經甲醇輕洗。令濾液經濃HCl(14 ml,168毫莫耳)處理並令該混合物經濃縮。加入甲苯和甲醇並再次令該混合物經濃縮。令所生成之橙/褐色油經甲醇(45 ml)和二乙醚(250 ml)處理。令所生成之固體經過濾，經10%甲醇/二乙醚(100 ml)和二乙醚(100 ml)沖洗並經乾燥以生成標的化合物(16.9 g)。MS m/z=186.1 MH+ 。
步驟4：製備(順式，順式)-N -(4-甲氧羰基-2-甲基-環己基)-N -甲基-酞酸甲酯
令3-甲基-4-甲基胺基-環己烷羧酸甲酯氫氯化物(16.8 g,75.8毫莫耳)與二氯甲烷(175 ml)和N,N -二異丙基乙胺(34 ml,200毫莫耳)反應。使用冰/水浴使該混合物冷卻並經20分鐘加入2-氯羰基-苯甲酸甲酯(18.1 g,90.9毫莫耳)之二氯甲烷(75 ml)溶液。移除冷卻浴並令該混合物經攪拌1小時。加入水，分離相層，濃縮有機相並令所生成之油經層析(SiO2 ；使用0→60%乙酸乙酯/庚烷)以生成標的化合物(22.6 g)。LCMS m/z=347.9 MH+ ,2.543分鐘。
步驟5：製備(順式，反式)-N -(4-甲氧羰基-2-甲基-環己基)-N -甲基-酞酸甲酯
令(順式，順式)-N -(4-甲氧羰基-2-甲基-環己基)-N -甲基-酞酸甲酯(20.0 g,57.6毫莫耳)之甲醇(65 ml)溶液與1,5-二氮雜雙環(5,4,0)十一碳-5-烯(4.0 ml,26毫莫耳)反應。令該溶液分成幾近5等分，每一等分係各別於密封管中經使用微波照射加熱至95℃。經6小時後，令該等混合物經結合和濃縮並令所生成之油經層析(SiO2 ；使用0→ 75%乙酸乙酯/庚烷)以生成標的化合物(17.71 g)。LCMS m/z=347.9 MH+ ,2.537分鐘。
步驟6：製備(順式，反式)-2-羥基甲基-N -(4-羥基甲基-2-甲基-環己基)-N -甲基-苯甲醯胺
令(順式，反式)-N -(4-甲氧羰基-2-甲基-環己基)N -甲基-酞酸甲酯(0.540 g,1.5毫莫耳)於2-丙醇(14 ml)和水(3 ml)中之混合物與氫硼化鈉(0.312 g,5.3毫莫耳)反應。經21小時後，小心地加入冰醋酸(0.5 ml)並令所生成之混合物吸附於SiO2 上且經層析(SiO2 ；使用0→ 10%甲醇/二氯甲烷)以生成標的化合物(0.384 g)。LCMS m/z=292.0 MH+ ,1.840分鐘。
步驟7：製備(反式，反式)-3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基)-甲醇
令(順式，反式)-2-羥基甲基-N -(4-羥基甲基-2-甲基-環己基)-N -甲基-苯甲醯胺(1.70 g,5.8毫莫耳)於正丁醇(20 ml)中之混合物與冰醋酸(0.1 ml,1.8毫莫耳)反應。令該混合物於密封管中經使用微波照射加熱至120℃。經1小時後，加入N,N -二異丙基乙胺(2.5 ml,14毫莫耳)和化合物4-氯-7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶(2.00 g,6.5毫莫耳)。再次令該混合物經使用微波照射加熱至120℃。經8小時後，令該混合物經冷卻、濃縮和層析(SiO2 ；使用10→ 50%(10%甲醇之乙酸乙酯溶液)/庚烷)以生成標的化合物(1.92 g)。LCMS m/z 428.9 MH+ ,2.569分鐘。
步驟8：製備(反式，反式)-甲苯-4-磺酸-3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3]嘧啶-4-基]-胺基}-環己基甲酯
令(反式，反式)-3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基)-甲醇(1.92 g,4.5毫莫耳)於二氯甲烷(50 ml)中之混合物與N,N -二異丙基乙胺(2.2 ml,13毫莫耳)、4-二甲基胺基吡啶(0.060 g,0.5毫莫耳)及對甲苯磺醯氯(1.86 g,9.5毫莫耳)反應。令混合物於50℃浴中經加熱2.5小時。隨後使用冰/水浴使該混合物冷卻並加入額外之N,N -二異丙基乙胺(2.2 ml,13毫莫耳)、4-二甲基胺基吡啶(0.085 g,0.7毫莫耳)及對甲苯磺醯氯(1.86 g,9.5毫莫耳)。於溫熱至周溫下令該混合物經隔夜攪拌。經24小時後，令該混合物經濃縮和層析(SiO2 ；使用0→ 75%乙酸乙酯/庚烷)以生成標的化合物(1.11 g)。LCMS m/z 582.9 MH+ ,3.693分鐘。
步驟9：製備(反式，反式)-硫乙酸S-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基甲基)酯
令(反式，反式)-甲苯-4-磺酸3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-]嘧啶-4-基]-胺基}-環己基甲酯(1.10 g,1.9毫莫耳)於甲亞碸(8 ml)中之混合物與硫代乙酸鉀(0.237 g,2.1毫莫耳)反應。經隔夜攪拌後，加入飽和NaHCO3 溶液(15 ml)。令所生成之固體經過濾，經水沖洗並經層析(SiO2 ；使用0→ 50%乙酸乙酯/庚烷)以生成標的化合物(0.747 g)。LCMS m/z 487.2 MH+ ,3.778分鐘。
步驟10：製備(反式,反式)-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基)-甲磺酸
令(反式，反式)-硫乙酸S-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基甲基)酯(0.740 g,1.5毫莫耳)於甲酸(4 ml)中之混合物與逐滴加入之約30% H2 O2 反應。經1小時後，將該混合物加入至偏亞硫酸氫鈉(0.540 g,2.8毫莫耳)於水(9 ml)中之混合物中。使用50% NaOH溶液(約5.0 ml)將所生成之混合物的pH調整至約5。傾析液體並令固體經層析(SiO2 ；使用0→15%甲醇/二氯甲烷)以生成標的化合物(0.658 g)。LCMS m/z 492.9 MH+ ,2.029分鐘。
步驟11：製備(反式，反式)-N -甲基-C-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基)-甲磺醯胺
步驟11a：令(反式，反式)-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基)-甲磺酸(0.519 g,1.1毫莫耳)於二氯甲烷(5.0 ml)中之混合物與N,N -二甲基甲醯胺(0.1 ml)和亞硫醯氯(0.30 ml,4毫莫耳)反應。使用40℃鋁塊加熱該混合物。經30分鐘後，濃縮反應物以生成殘餘物，該殘餘物經二氯甲烷處理，再經濃縮且於高真空下經乾燥以生成粗固體(763 mg)，該產物未經進一步純化而使用。
步驟11b：令部分(539 mg)之得自步驟11a之固體經氯仿(10 ml)處理並加入甲胺於四氫呋喃(5.0 ml,10毫莫耳)中之2.0 M溶液。使用40℃鋁塊加熱該混合物。經1.5小時後，濃縮反應物並令殘餘物分佈於乙酸乙酯和水中。分離有機層並經濃縮，且令所生成之殘餘物經層析(SiO2 ；使用0→75%乙酸乙酯/庚烷)以生成標的化合物(0.301 g)。LCMS m/z 505.9 MH+ ,2.659分鐘。
步驟12：製備(反式，反式)-N -甲基-C-{3-甲基-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}-甲磺醯胺
令(反式，反式)-N -甲基-C-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-環己基)-甲磺醯胺(0.295 g,0.58毫莫耳)於四氫呋喃(3.5 ml)和甲醇(3.5 ml)中之混合物與LiOH(38.4 mg,1.6毫莫耳)之水(1.0 ml)溶液反應。經隔夜攪拌後，加入1滴冰醋酸並令該混合物經濃縮。令殘餘物經層析(SiO2 ；使用0→15%甲醇/乙酸乙酯)以生成固體，該固體經甲醇/二乙醚過濾以生成標的化合物(0.082 g)。LCMS m/z 352.0 MH+ ,1.639分鐘。
使用Chiralpak AD-H 30 x 250 mm管柱以純化該產物之異構物。使用40% MeOH/60%CO2 ＠ 70 ml/分鐘進行溶析。
依據一般合成方法3，合成表3之化合物。
實施例133
((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇
步驟A：製備(3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯氯令(3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(0.400 g,0.81毫莫耳)、CH2 Cl2 (10 ml)及DMF(50 ul)之混合物與亞硫醯氯反應並經溫熱至40℃。經1.5小時後，令反應混合物經冷卻並經甲苯(5 ml)處理且經濃縮。令所生成之產物經Et2 O碾製且經乾燥以生成(3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯氯，所生成之產物未經額外之操作而立即使用。MS C22 H27 ClN4 O4 S2 (ESI)(MH)+ m/z =512。
步驟B：製備((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇令(S)-吡咯啶-3-基甲醇(0.150 g,1.5毫莫耳)、CHCk3 (5 ml)及DIEA(0.5 ml,3毫莫耳)之混合物與(3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯氯(0.208 g,0.41毫莫耳)、CHCl3 (3.0 ml)及DMF(1.5 ml)之混合物反應。經1小時後，令該混合物經濃縮並令所生成之殘餘物經層析(使用0→ 8% MeOH之CH2 Cl2 溶液)。令產物分級液集中並經濃縮以生成((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇(0.126 g,54%)。MS C27 H37 N5 O5 S2 (ESI)(MH)+ m/z =576。
步驟C：製備((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇令((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)甲醇(0.050 g,0.09毫莫耳)、LiOH(0.009 g,0.4毫莫耳)、MeOH(1.5 ml)、THF(1.5 ml)及水(1.0 ml)之混合物經隔夜攪拌。隨後令該混合物經1滴AcOH處理並令該混合物經濃縮。令所生成之混合物經逆相層析純化以生成標的化合物。MSC20 H31 N5 O3 S(ESI)(MH)+ m/z =422。
實施例134
反式 -(R)-1-((4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-基三甲基乙酸酯令反式 -(R)-1-((4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-醇(0.400 g,0.98毫莫耳)、DMF(10 ml)及DIEA(0.25 ml,1.4毫莫耳)之混合物與三甲基乙醯氯(0.10 ml,0.81毫莫耳)反應並令該混合物於周溫下經隔夜攪拌。令該混合物經濃縮並令所生成之殘餘物經層析(SiO2 ；使用0→ 5% MeOH之CH2 Cl2 溶液)。令所欲之產物分級液集中並經濃縮以生成標的化合物(0.182 g,38%)。MS C24 H37 N5 O4 S(ESI)(MH)+ m/z =492。
實施例135
{(3r ,4r )-4-甲基-1-[((反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-基}甲醇令((1r ,4r )-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基)-環己基)甲磺酸(0.5 g,1.04毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4 ml)和N,N ’-二甲基甲醯胺(50 μl)之溶液中。令該系統經氮氣清洗並逐滴加入亞硫醯氯(0.38 ml,5.22毫莫耳)。令反應混合物於40-45℃下經加熱2小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(5 ml)中。先後加入二異丙基乙胺(5 ml)和((3r ,4r )-4-甲基吡咯啶-3-基)甲醇(241 mg,2.09毫莫耳)之氯仿(5 ml)溶液。令反應混合物於室溫和氮氣下經隔夜攪拌。令反應混合物經乙酸乙酯稀釋並經飽和NaHCO3 水溶液沖洗。令有機層經鹽水沖洗並經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(10 ml)、甲醇(10 ml)及水(2 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(100 mg)並令該反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令該反應混合物經蒸發並加入水。令所生成之沉澱物經過濾並先後經水和二乙醚沖洗。分離白色固體之產物(273 mg,62%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.98(d,J =6.59 Hz,3 H)1.22-1.33(m,2 H)1.67(d,J =7.32 Hz,4 H)1.85(d,J =4.76 Hz,2 H)1.88(br. s.,1 H)1.95-2.06(m,3 H)2.81(t,J =9.15 Hz,1 H)2.98(d,J =6.22 Hz,2 H)3.02-3.11(m,1 H)3.14(s,3 H)3.35-3.41(m,1 H)3.42-3.49(m,2 H)4.68(t,J =5.12 Hz,2 H)6.51(br. s.,1 H)7.08-7.13(m,1 H)8.07(s,1 H)11.58(br. s.,1 H)。LCMS m/z 423.1(M+H計算C20 H31 N5 O3 S要求423)。LCMS(C-18管柱,梯度溶析5分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間1.77分鐘)。
實施例136
N-甲基-N-(反式-4-{[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺
令((1r ,4r )-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基)環己基)-甲磺酸(1 g,2.09毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4 ml)和N ,N ’-二甲基甲醯胺(50 μl)之溶液中。令該系統經氮氣清洗並逐滴加入亞硫醯氯(0.75 ml,10毫莫耳)。令反應混合物於40-45℃下經加熱2小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(5 ml)中。先後加入三乙胺(0.5 ml)和1-甲基哌(0.7 ml,6.27毫莫耳)之氯仿(5 ml)溶液。令反應混合物於室溫和氮氣下經隔夜攪拌。令反應混合物經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(3 ml)、甲醇(3 ml)及水(1 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(250 mg)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並經製備性逆相HPLC純化。令結合之分級液經蒸發並令所生成之固體溶解於甲醇中且隨後經通過碳酸氫鹽管柱過濾。令所生成之沉澱物經過濾並經水沖洗。分離白色固體之產物(105 mg)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.12-1.41(m,2 H)1.55-1.74(m,4 H)1.84(d,J =3.52 Hz,1 H)1.91-2.03(m,2 H)2.15(s,3 H)2.45(dt,J =3.76,1.93 Hz,3 H)2.91(d,J =6.45 Hz,2 H)3.03-3.19(m,7 H)3.27(s,1 H)4.46-4.78(m,1 H)6.47(d,J =3.52 Hz,1 H)7.06(d,J =3.71 Hz,1 H)8.03(s,1 H)11.53(d,J =1.17 Hz,1 H)。
實施例137
3-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]吡咯啶-3-醇
令((1r ,4r )-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(1 g,2.09毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(4 ml)和N,N’-二甲基甲醯胺(50 μl)之溶液中。令該系統經氮氣清洗並逐滴加入亞硫醯氯(0.75 ml,10毫莫耳)。令反應混合物於40-45℃下經加熱2小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(5 ml)中。先後加入三乙胺(5 ml)和2-甲基吡咯啶-3-醇(241 mg,2.09毫莫耳)之氯仿(5 ml)溶液。令反應混合物經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(10 ml)、甲醇(10 ml)及水(2 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(100 mg)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並加入水。令所生成之沉澱物經過濾並先後經水和二乙醚沖洗。分離白色固體之產物(200 mg,23%)。1 H NMR(600 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.21-1.29(m,5 H)1.62-1.70(m,4 H)1.74-1.82(m,2 H)1.83-1.87(m,1 H)2.01(ddd,J =10.30,6.73,3.30 Hz,2 H)2.46(br. s.,3H)2.94(qd,J =13.92,6.05 Hz,2 H)3.06-3.09(m,1 H)3.10-3.15(m,3 H)3.27-3.36(m,2 H)4.79(s,1 H)6.48(d,J =2.20 Hz,1 H)7.05-7.08(m,1 H)8.04(s,1 H)11.49(br. s.,1 H)。LCMS m/z 409.8(M+H計算C19 H29 N5 O3 S要求409)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析5分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間1.36分鐘)。
實施例138
N-(反式-4-{[(3-異丁氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺
令((1r ,4r )-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(1 g,2毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(100 ml)和N,N’-二甲基甲醯胺(100 μl)之溶液中。令該系統經氮氣清洗並逐滴加入草醯氯(0.73 ml,8.36毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(100 ml)中。先後加入二異丙基乙胺(3.7 ml,20.9毫莫耳)和3-異丁氧基哌啶(657 mg,4.18毫莫耳)固體。令反應混合物經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(20 ml)、甲醇(20 ml)及水(5 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(500 mg)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並加入水。令所生成之沉澱物經過濾並先後經水和己烷沖洗。分離白色固體之產物(831 mg,90%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.85(d,J =6.59 Hz,7 H) 1.25(d,J =4.39 Hz,1 H) 1.28(d,J =6.95 Hz,1 H) 1.34-1.45(m,2 H) 1.65-1.75(m,6 H) 1.83(br. s.,1 H) 1.87(br. s.,1 H) 2.02(d,J =12.81 Hz,2 H) 2.86(dd,J =11.53,7.50 Hz,1 H) 2.90-3.01(m,3 H) 3.13-3.25(m,6 H) 3.44(dd,J =10.98,2.93 Hz,1 H) 6.51(br. s.,1 H) 7.08-7.12(m,1 H) 8.07(s,1 H) 11.58(br. s.,1 H)。LCMS m/z 464.9(M+H計算C23 H37 N5 O3 S要求463.2)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析5分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間2.2分鐘)。
實施例139
N-[反式-4-({[3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺
令((1r ,4r )-4-(甲基-(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺酸(1 g,2毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(100 ml)和N,N’-二甲基甲醯胺(100 μl)之溶液中。令該系統經氮氣清洗並逐滴加入草醯氯(0.73 ml,8.36毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時並經真空下濃縮且令殘餘物溶解於氯仿(100 ml)中。先後加入二異丙基乙胺(3.7 ml,20.9毫莫耳)和3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(637 mg,4.0毫莫耳)。令反應混合物經真空下濃縮。令殘餘物溶解於四氫呋喃(20 ml)、甲醇(20 ml)及水(5 ml)之混合液中。加入氫氧化鋰(500 mg)並令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經蒸發並加入水。令所生成之沉澱物經過濾並先後經水和己烷沖洗。分離淡黃色固體之產物(735 mg,75%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.25(br. s.,1 H) 1.25-1.33(m,2 H) 1.42(d,J =6.95 Hz,2 H) 1.45(br. s.,1 H) 1.64-1.76(m,5 H) 1.83(br. s.,1 H) 1.85(d,J =6.22 Hz,1 H) 2.02(d,J =10.98 Hz,2 H) 2.89-3.00(m,4 H) 3.15(s,3 H) 3.20-3.28(m,4 H) 3.37-3.46(m,4 H) 3.51-3.60(m,2 H) 6.51(br. s.,1 H) 7.06-7.12(m,1 H) 8.07(s,1 H) 11.58(br. s.,1 H) 。LCMS m/z 466.3(M+H計算C23 H37 N5 O3 S要求466.2)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析5分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間1.5分鐘)。
實施例140
(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-基磷酸二乙酯
令(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇(100 mg,0.24毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5 ml)中。先後加入二異丙基乙胺(0.05 ml,0.3毫莫耳)和氯磷酸二乙酯(0.036 ml,0.24毫莫耳)。令反應混合物於氮氣下經隔夜攪拌。對該燒瓶加入甲醇(1 ml)並令反應混合物經真空下濃縮且令所生成之殘餘物經製備性逆相HPLC純化以生成產物(100 mg,75%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.19(t,J =6.95 Hz,6 H)1.23-1.29(m,3 H)1.40-1.49(m,1 H)1.64-1.76(m,5 H)1.80(d,J =12.81 Hz,1 H)1.87(d,J =3.66 Hz,1 H)2.02(d,J =10.98 Hz,2 H)2.58(dd,J =10.98,8.42 Hz,1 H)2.73-2.81(m,1 H)2.88-2.99(m,2 H)3.15(s,3 H)3.44-3.55(m,2 H)4.05-4.12(m,2 H)4.14-4.21(m,2 H)5.00(d,J =4.03 Hz,1 H)6.79(br. s.,1 H)7.27(dd,J =3.66,2.20 Hz,1 H)8.23(s,1 H)。LCMS m/z 544.8(M+H計算C23 H38 N5 O6 PS要求543.2)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析5分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間1.81分鐘)。
實施例141
(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-基二氫磷酸酯
令(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇(100 mg,0.24毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5 ml)中。先後加入二異丙基乙胺(0.05 ml,0.3毫莫耳)和氯磷酸二乙酯(0.036 ml,0.24毫莫耳)。令反應混合物於氮氣下經隔夜攪拌。對該燒瓶加入甲醇(1 ml)並令反應混合物經真空下濃縮。令殘餘物溶解於二氯甲烷(10 ml)中並加入溴三甲基矽烷(2 ml,14.4毫莫耳)。令反應混合物於室溫和氮氣下經攪拌18小時並隨後經真空下濃縮。令殘餘物經逆相HPLC純化以生成產物(2 mg,5%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.28(br. s.,1 H)1.50(br. s.,1 H)1.63-1.72(m,2 H)1.86(d,J =2.56 Hz,1 H)2.02(d,J =10.98 Hz,1 H)2.83(s,1 H)2.94(td,J =14.46,6.59 Hz,2 H)3.14(s,2 H)3.47(br. s.,9 H)3.52(br. s.,11 H)6.51(br. s.,1 H)7.09(d,J =2.93 Hz,1 H)。LCMS m/z 488.8(M+H計算C19 H30 N5 O6 PS要求487.5)。LCMS(C-18管柱，梯度溶析5分鐘層析,95:5至5:95水/乙腈，滯留時間1.23分鐘)。
生物性評估
JAK酶催化分析
材料
重組JAK1(批號PV4775)、JAK2(批號PV4210)及JAK3(批號PV3855)係購自Invitrogen Corporation,Madison,WI。本硏究使用之Tyk2(His-Tyk2(888-1182,C936S,C1142S))係於Pfizer實驗室經表現和純化。腺苷5’-三磷酸(ATP)係購自Sigma Chemical Company,St. Louis,MO。用於JAK2和JAK3分析測定之JAKtide肽(肽序列FITC-KGGEEEEYFELVKK)和用於JAK1和Tyk2分析測定之IRS-1肽(肽序列5-FAM-KKSRGDYMTMQIG)係購自American Peptide Company,Sunnyvale,CA。塗覆反應劑3係購自Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA。
方法
使用肽遷移率變動分析(peptide mobility shift assay)以定量JAKtide(JAK2和JAK3)或IRS-1肽(JAK1和Tyk2)之磷酸化。於384個孔槽盤(Matrical MP-101)上且於總體積10 μl中進行反應。反應混合物含有20 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM氯化鎂、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005% Tween-20、ATP(4 μM用於JAK2和JAK3；40 μM用於JAK1；7 μM用於Tyk2)、2% DMSO及1 μM肽受質(JAKtide對JAK2和JAK3且IRS-1肽對JAK1和Tyk2)。化合物經100% DMSO系列稀釋並於11個劑量反應位點經二重複或四重複測試(對每10 μl反應物加入200 nl化合物/DMSO)。藉由加入酶(最終濃度為2 nM JAK2、1 nM JAK3、12 nM Tyk2或20 nM JAK1)以起始反應。JAK1之分析測定進行240分鐘，JAK2之分析測定進行150分鐘，JAK3之分析測定進行90分鐘且Tyk2之分析測定進行70分鐘。使用20 μl之140 mM HEPES、22.5 mM EDTA及0.15%塗覆反應劑3於特定之時間使該分析測定中止。將該等盤置於LabChip 3000(LC3000)儀器(購自Caliper Life Sciences)上以測量磷酸化肽之生成。使用Hits Well Analyzer軟體(購自Caliper Life Sciences)分析數據以得到所生成之產物量。
將數據引入內部應用，其中每個數據點係以未受抑制和不含酶之對照組為基礎的%抑制作用表示。利用4參數邏輯方程式(即方程式1)配合劑量反應數據以測定IC50 值。
方程式1：
其中max係配合之未受抑制值，min係配合之完全抑制值且s 係斜率因子。
利用此方法，得到下述之結果：
小鼠膠原引起之關節炎模型
雄性DBA/1小鼠(8-10週大；18-22 g)係得自Harlan Laboratories(Indianapolis,IN)且對該等小鼠無限制地供應食物和水。令小鼠經於完全Freund氏佐劑(Sigma,St. Louis,MO)中乳化之雞第II型膠原(50 μg；得自Dr. Marie Griffiths,University of Utah)皮下免疫且於第21天後經於不完全Freund氏佐劑(Sigma)中之相同抗原(50 μg)追加免疫。令化合物再懸浮於含有50 mM檸檬酸單水合物(pH 3)(購自Fisher Scientific;Pittsburgh,PA)之0.5%甲基纖維素/0.025% Tween-20(Sigma)中。藉由灌食對小鼠給予載體或不同劑量之化合物，且於免疫後第35天開始每天監測疾病進展。對每隻腳以0至3之尺度記錄嚴重性分數(最大分數12/小鼠)，其中0=無徵候，1=腳趾發紅或腫脹，2=整隻腳之蔓延性腫脹或變形(或殘廢)且3=關結僵硬，且該分數係以每個處理組之平均嚴重性分數表示。對每個劑量之化合物計算自疾病嚴重性時間經過之曲線下的面積(AUC)，且使用對照組活性%作為功效測量。
本文所使用之“一”表示“一或多”者。除非指明數目，全文中複數者和單一者應被視為可為互換。
熟習此技藝之人士當能瞭解的是，為任何和所有目的，特別是自提供敘述之角度，本文所揭露之所有範圍亦包含任何和所有可能之次範圍和彼等之次範圍的多種組合及構成該範圍之個別值(特別是整數值)。任何列示之範圍可輕易地被認定為能充分地描述相同之範圍並使該相同之範圍可經切割成至少等半、1/3、1/4、1/5、1/10等範圍。作為非限制性實例，本文所描述之每個範圍可易於被切割為下部分1/3、中間段1/3及上部分1/3等。例如，範圍C1 -C6 包括次範圍C2 -C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C4 -C6 等及個別之C1 (甲基)、C2 (乙基)、C3 (丙基)、C4 (丁基)、C5 (戊基)及C6 (己基)。熟習此技藝之人士亦當能瞭解的是，所有術語(諸如“達(至)”、“至少”、“超過(或大於或多於)”、“低於(或少於)”、“高於(或多於)”、“或多”及類似者)包括所述及之數目且係指可隨後經切割為上述之次範圍的範圍。同樣地，本文所描述之所有比例亦包括含括於較寬比例內之所有次比例。
熟習此技藝之人士亦當能易於認知的是，當多種(個)構件以共同方式(諸如以馬庫西(Markush)型式)集聚時，本發明不僅包含所列示之整個組群，亦包含該組群內之每個個別成員及主要組群之所有可能的次組群。此外，為所有目的，本發明不僅包含該主要組群，亦包含缺少該組群之一或多個成員的主要組群。本發明亦面臨所請求專利之發明的任何組群成員之一或多者的明顯例外。
熟習此技藝之人士當能瞭解的是，所有數字(其包括表示成分數量、性質(諸如分子量)、反應條件等者)係近似值且於所有情況下係經“約”字修飾。取決於熟習此技藝之人士利用本發明之教示欲得到之所欲性質，該等值可加以變化。亦瞭解的是，該等值固有地含有因彼等之各別測試方法所產生的標準誤差而必定引起之可變性。
上述詳細說明之較佳體系僅欲使熟習此技藝之人士瞭解本發明、本發明之原理及實際應用，使得熟習此技藝之人士可熟習本發明並以本發明之多種方式實施本發明，因為該等多種方式係最適於特定使用之多項要求。因此，本發明不限於上述之較佳體系且可經多種變化。
<110>　輝瑞股份有限公司
<120>　吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物類
<140>　TW099134779
<141>　2010-10-12
<150>　US 61/252039
<151>　2009-10-15
<160>　2
<170>　PatentIn版本3.4
<210>　1
<211>　14
<212>　PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　FITC合成肽
<400>　1
<210>　2
<211>　13
<212>　PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　5-FAM合成肽
<400>　2

Claims (29)

  1. 一種式I化合物 或彼之藥學上可接受之鹽；其中A環係選自哌啶基、吡咯啶基、哌基、四氫吖唉基、四氫噻唑基或硫啉基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羧基、氰基、側氧基、芳基、雜環基、(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 、-N(R33 )C(O)R34 或-N(R35 )S(O)2 R36 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、芳基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 - C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、雜環基羰基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 及R36 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、雜環基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R29 係選自氫或雜環基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基胺基羰基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A環係選自任意地經取代之哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基或哌基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中A環係選自哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基或哌基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自羧基、氰基、側氧基、氟、(C1 -C8 )烷基、苯基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯啶基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基、苯基、吡啶基、哌基、吡基、吡唑基、嗒基、異唑基、嘧啶基、吡咯啶基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 或-N(R33 )C(O)R34 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、胺基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基胺基羰基胺基、二乙基胺基羰基甲基、苯基或吡咯啶基羰基甲基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 及R34 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫、三級丁氧基、三氟甲基、甲氧基或苯 基甲氧基；R20 係選自氫、甲基、苯基、苄基、苯基乙基或環丙基甲基；R23 係選自氫、甲基、苯基、吡啶基甲基或環丙基甲基；R29 係選自氫或吡啶基；且R30 係選自氫、甲基、丙基或環丙基甲基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基或甲氧基；其中異唑基、二唑基、吡啶基、哌基及嗒基，無論何處出現於A環取代基、R23 取代基及R29 取代基，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、甲基、乙基、甲基磺醯基甲基或環丙基胺基羰基。
  4. 一種式Ia化合物 或彼之藥學上可接受之鹽；其中A環係選自哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基或哌基；其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代 基選自鹵素、羧基、氰基、側氧基、芳基、雜環基、(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 、-N(R33 )C(O)R34 或-N(R35 )S(O)2 R36 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、芳基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、雜環基羰基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 及R36 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基； R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、雜環基(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；R29 係選自氫或雜環基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基；其中雜環基，無論何處出現於A環取代基、R23 取代基及R29 取代基，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基胺基羰基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中A環係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自羧基、氰基、側氧基、氟、(C1 -C8 )烷基、苯基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯啶基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-N(R18 )S(O)2 R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基、苯基、吡啶基、哌基、吡基、吡唑基、嗒基、異唑基、嘧啶基、吡咯啶基、-OR23 、 -OC(O)R24 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SR29 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 或-N(R33 )C(O)R34 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、胺基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基胺基羰基胺基、二乙基胺基羰基甲基、苯基或吡咯啶基羰基甲基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 及R34 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫、三級丁氧基、三氟甲基、甲氧基或苯基甲氧基；R20 係選自氫、甲基、苯基、苄基、苯基乙基或環丙基甲基；R23 係選自氫、甲基、苯基、吡啶基甲基或環丙基甲基；R29 係選自氫或吡啶基；且R30 係選自氫、甲基、丙基或環丙基甲基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、氰基或甲氧基；其中異唑基、二唑基、吡啶基、哌基及嗒基，無論何處出現於A環取代基、R23 取代基及R29 取代基，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、氰基、甲基、乙基、甲基磺醯基甲基或環丙基 胺基羰基。
  6. 一種式II化合物 或彼之藥學上可接受之鹽；其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5a 及R5b 係各別選自氫、羧基、氰基、鹵素、(C1 -C8 )烷基、芳基、雜環基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 或-N(R18 )C(O)R19 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、雜環基、-OR23 、-NR25 R26 、-C(O)NR27 R28 、-SO2 R30 或-SO2 NR31 R32 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基或胺基羰基(C1 -C6 )烷基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R25 、R26 、R27 、R28 、R31 及R32 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫或芳基(C1 -C6 )烷氧基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基或(C3 -C8 )環 烷基(C1 -C6 )烷基；且R30 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個鹵素取代；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷基磺醯基(C1 -C6 )烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5a 及R5b 係各別選自氫、氟、羧基、氰基、(C1 -C8 )烷基、苯基、二唑基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)R13 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 或-N(R18 )C(O)R19 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、-OR23 、-C(O)NR27 R28 、-SO2 R30 、-SO2 NR31 R32 或-N(R33 )C(O)R34 ；R10 係選自羥基或乙氧基；n係1或2；R11 係選自氫、甲基、乙基、三級丁基、異丙基或胺基羰基甲基；R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R27 、R28 、R31 、R32 、R33 及R34 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫或苯基甲氧基； R23 係選自氫、甲基、環丙基甲基或苯基；且R30 係選自氫、甲基、丙基或環丙基甲基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個氟取代；其中二唑基或嗒基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自甲基或甲基磺醯基甲基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1a 、R1b 、R5a 及R5b 係氫；R2a 和R2b 係各別選自氫、乙基、甲氧基或苄氧羰基胺基；R3a 和R3b 係各別選自氫、氰基、羥基、羥基甲基、羥基丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、胺基、胺基羰基、胺基羰基甲基、苯基、甲基磺醯基甲基二唑基、嘧啶基甲基、甲基嗒基、環丙基甲氧基甲基或環丙基甲基磺醯基甲基；且R4a 和R4b 係各別選自氫、羥基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基胺基、甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、丙基磺醯基甲基、羥基甲基、胺基羰基、胺基羰基甲氧基、胺基磺醯基甲基、甲基二唑基、吡啶基甲基、吡咯啶基甲基或氟苯氧基甲基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 R1a 、R1b 、R5a 及R5b 係氫；R2a 和R2b 係選自氫、乙基、甲氧基或苄氧羰基胺基；R3a 和R3b 係選自氫、氰基、羥基、羥基甲基、羥基丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、胺基、胺基羰基、胺基羰基甲基、苯基、、、、或；且R4a 和R4b 係選自氫、羥基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基胺基、甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、丙基磺醯基甲基、羥基甲基、胺基羰基、胺基羰基甲氧基、胺基磺醯基甲基、、、、或
  10. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1 、R1b 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5a 及R5b 係各別選自(C1 -C8 )烷基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 或-C(O)NR14 R15 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經-OR23 取代；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基 (C1 -C6 )烷基；R12 、R14 及R15 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫或(C1 -C6 )烷基。
  11. 一種式III化合物 或彼之藥學上可接受之鹽；其中R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R8a 、R8b 、R9a 及R9b 係各別選自氫、氰基、鹵素、(C1 -C8 )烷基、芳基、雜環基、-OP(O)(R10 )n 、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、芳基、雜環基、-OR23 、-NR25 R26 或-SR29 ；R10 係選自羥基或(C1 -C6 )烷氧基；n係1或2；R11 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基、鹵素(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基胺基羰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、胺基羰基(C1 -C6 )烷基或雜環基羰基 (C1 -C6 )烷基；R12 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R25 及R26 係各別選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫、(C1 -C6 )烷氧基或鹵素(C1 -C6 )烷基；R20 係選自氫、(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷基；R23 係選自氫、(C1 -C6 )烷基、芳基或雜環基-(C1 -C6 )烷基；且R29 係選自氫或雜環基；其中芳基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自鹵素、(C1 -C6 )烷氧基或氰基；其中雜環基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自(C1 -C6 )烷基或側氧基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R8a 、R8b 、R9a 及R9b 係各別選自氫、氰基、氟、(C1 -C8 )烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-OR11 、-OC(O)R12 、-C(O)NR14 R15 、-NR16 R17 、-N(R18 )C(O)R19 、-SO2 R20 或-SO2 NR21 R22 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、苯基、異唑基、哌基、吡基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、-OR23 、 -NR25 R26 或-SR29 ；R11 係選自氫、甲基、三級丁基、異丙基、乙氧基乙基、二甲基胺基羰基甲基、二乙基胺基羰基甲基、苯基或吡咯啶基羰基甲基；R12 、R16 、R17 、R18 、R21 、R22 、R25 及R26 係各別選自氫、甲基或乙基；R19 係選自氫、三級丁氧基或三氟甲基；R20 係選自氫、甲基、苄基或苯基乙基；R23 係選自氫、甲基、苯基或吡啶基甲基；且R29 係選自氫或吡啶基；其中苯基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基各別選自氟或甲氧基；其中異唑基、吡啶基或哌基，無論何處出現，係任意地各別經一或多個取代基取代，該等取代基選自側氧基、甲基或乙基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R6a 、R6b 及R9b 係氫；R7a 和R7b 係各別選自氫、氟、羥基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羥基甲基、苯基、吡啶基或 R8a 和R8b 係各別選自氫、氟、羥基、胺基、胺基羰基、乙基胺基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基胺基羰基甲氧基、二乙基胺基羰基甲氧基、甲基胺基磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲基羰基胺基、羥基甲基、氰基甲基、苯基、苄 基、氟苯基、嘧啶基、吡啶基、甲基異唑基乙基、吡唑基甲基、嘧啶基甲基、苄基磺醯基、苄基甲基磺醯基、甲氧基苄基磺醯基、吡啶基硫甲基、氟苯氧基甲基、氰基苯氧基、吡啶基甲氧基甲基、乙基吡啶基甲氧基甲基、吡咯啶基羰基甲氧基、或；且R9a 係選自氫、甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、甲基吡啶基或吡咯啶基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R6a 、R6b 及R9b 係氫；R7a 和R7b 係各別選自氫、氟、羥基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羥基甲基、苯基、或 R8a 和R8b 係各別選自氫、氟、羥基、胺基、胺基羰基、乙基胺基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基胺基羰基甲氧基、二乙基胺基羰基甲氧基、甲基胺基磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲基羰基胺基、羥基甲基、氰基甲基、苯基、苄基、 、、或；且R9a 係選自氫、甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、
  15. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R8a 、R8b 、R9a 及R9b 係各別選自鹵素、(C1 -C8 )烷基、-OR11 或-N(R18 )C(O)R19 ，其中該(C1 -C8 )烷基係任意地經-OR23 取代；R11 係選自氫或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R18 係選自氫或(C1 -C6 )烷基；R19 係選自氫或(C1 -C6 )烷氧基；R23 係選自氫或(C1 -C6 )烷基。
  16. 一種式IV化合物 或彼之藥學上可接受之鹽；其中R37a 、R37b 、R38a 、R38b 、R39a 及R39b 係選自氫、鹵素、羥基、雜環基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基磺醯基、芳基磺醯基或(C1 -C6 )烷氧羰基胺基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中 R37a 、R37b 、R38a 、R38b 、R39a 及R39b 係各別選自氫、羥基、氟、嘧啶基、吡啶基、四唑基、環丙基甲基磺醯基、苯基磺醯基或甲氧羰基胺基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R37a 、R37b 、R38b 、R39a 及R39b 係氫；且R38a 係選自氫、氟、羥基、甲氧羰基胺基、環丙基甲基磺醯基、苯基磺醯基、嘧啶基、吡啶基或四唑基。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R37a 、R37b 、R38b 、R39a 及R39b 係氫；且R38a 係選自氫、氟、羥基、甲氧羰基胺基、、
  20. 一種式V化合物 或彼之藥學上可接受之鹽；其中R40 、R41 、R42 、R43 及R44 係各別選自氫、(C1 -C8 )烷基、雜環基或雜環基(C1 -C6 )烷基；且其中雜環基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基胺基羰基。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R40 、R41 、R42 、R43 及R44 係各別選自氫、甲基、吡啶基或吡啶基甲基；且其中吡啶基，無論何處出現，係任意地經一或多個取代基取代，該等取代基選自氰基、甲基或環丙基胺基羰基。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R40 、R41 及R43 係氫；R42 係選自甲基、吡啶基、吡啶基甲基、甲基吡啶基、氰基吡啶基或環丙基胺基羰基吡啶基；且R44 係選自氫或甲基。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R40 、R41 及R43 係氫；R42 係選自甲基、、、、、或；且R44 係選自氫或甲基。
  24. 一種具有下式結構之化合物或彼之藥學上可接受之鹽：
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自：N-(反式-4-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)-磺醯基]哌啶-3-醇；(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；(3R)-1-[({(1S,3R,4S)-3-甲基-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；反式-(R)-1-((4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)哌啶-3-基三甲基乙酸酯；(3S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]-哌啶-3-醇；(3R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-基磷酸二乙酯；N-[反式-4-({[3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(反式-4-{[(3-異丁氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(反式-4-{[(3-乙氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； {1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)-磺醯基]哌啶-3-基}甲醇；N-[反式-4-({[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；(1-((反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)哌啶-4-基)甲醇；(3S)-1-[({(1S,3R,4S)-3-甲基-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3-醇；(3R,4R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3,4-二醇；1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)-磺醯基]哌啶-4-醇；(3R,4S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]哌啶-3,4-二醇；4-(2-甲氧基乙基)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)磺醯基]哌啶-4-羧醯胺；N-(反式-4-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基]甲基}環己基)-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；(R)-1-(反式-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲磺醯基)-吡咯啶-3-醇；{(3r ,4r )-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)-磺醯基]吡咯啶- 3-基}甲醇；{(3R,4R)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)-磺醯基]吡咯啶-3-基}甲醇；3-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]-吡咯啶-3-醇；(3R,4S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]-吡咯啶-3,4-二醇；N-[反式-4-({[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環己基)甲基磺醯基)-吡咯啶-3-基)甲醇；(3R,4R)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]-吡咯啶-3,4-二醇；N-[反式-4-({[(3R)-3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；3-甲基-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環己基}甲基)磺醯基]-吡咯啶-3-醇；{(3S)-1-[({反式-4-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-環己基}甲基)-磺醯基]吡咯啶-3-基}胺甲酸三級丁酯； N-[反式-4-({[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-[反式-4-({[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；及N-[反式-4-({[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]磺醯基}甲基)環己基]-N-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；或彼之藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或彼之藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體。
  27. 一種如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製備供治療個體的經Janus激酶媒介之症狀的藥物之用途。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該Janus激酶媒介的症狀係Alzheimer氏疾病、關節炎、自體免疫甲狀腺疾病、癌症、糖尿病、白血病、T細胞原淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、狼瘡、多發性骨髓瘤、多發性硬化症、骨關節炎、敗血症、銀屑病性關節炎、前列腺癌、T細胞自體免疫疾病、發炎疾病、慢性和急性同種異體移植物排斥、骨髓移植物排斥、中風、氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏、枝氣管炎、病毒疾病或第I型糖尿病和糖尿病引起之併發症。
  29. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該Janus 激酶媒介的症狀係選自氣喘、Crohn氏疾病、乾眼症、葡萄膜炎、腸發炎疾病、器官移植物排斥、銀屑病、類風濕性關節炎或潰瘍性結腸炎。
TW099134779A 2009-10-15 2010-10-12 吡咯並〔２，３－ｄ〕嘧啶化合物類 TWI398444B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25203909P 2009-10-15 2009-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201125866A TW201125866A (en) 2011-08-01
TWI398444B true TWI398444B (zh) 2013-06-11

Family

ID=43413616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099134779A TWI398444B (zh) 2009-10-15 2010-10-12 吡咯並〔２，３－ｄ〕嘧啶化合物類

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8633206B2 (zh)
EP (1) EP2488524B1 (zh)
JP (1) JP5629324B2 (zh)
KR (1) KR20120083452A (zh)
CN (1) CN102574860A (zh)
AP (1) AP2012006192A0 (zh)
AR (1) AR078635A1 (zh)
AU (1) AU2010308028A1 (zh)
CA (1) CA2776028C (zh)
CL (1) CL2012000795A1 (zh)
CO (1) CO6531451A2 (zh)
CR (1) CR20120164A (zh)
CU (1) CU20120059A7 (zh)
DO (1) DOP2012000080A (zh)
EA (1) EA201290147A1 (zh)
EC (1) ECSP12011855A (zh)
ES (1) ES2426407T3 (zh)
IL (1) IL218802A0 (zh)
IN (1) IN2012DN02577A (zh)
MA (1) MA33670B1 (zh)
MX (1) MX2012004379A (zh)
NI (1) NI201200053A (zh)
PE (1) PE20121077A1 (zh)
TN (1) TN2012000146A1 (zh)
TW (1) TWI398444B (zh)
UY (1) UY32947A (zh)
WO (1) WO2011045702A1 (zh)
ZA (1) ZA201202718B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
SG184767A1 (en) 2009-03-23 2012-10-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
JP5657638B2 (ja) 2009-03-23 2015-01-21 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐａ１調節因子としての縮合ピリミジンジオン誘導体
CN102596204B (zh) 2009-07-06 2016-11-23 波涛生命科学有限公司 新的核酸前药及其使用方法
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
ES2461967T3 (es) * 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
WO2012039448A1 (ja) * 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
ES2626488T3 (es) 2011-07-19 2017-07-25 Wave Life Sciences Pte. Ltd. Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados
IN2014MN00228A (zh) 2011-08-12 2015-09-25 Nissan Chemical Ind Ltd
EP2873674B1 (en) 2012-07-13 2020-05-06 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
AU2013288048A1 (en) 2012-07-13 2015-01-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
SG11201500232UA (en) 2012-07-13 2015-04-29 Wave Life Sciences Pte Ltd Chiral control
HUE036238T2 (hu) * 2012-07-17 2018-06-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Szelektív androgén receptor modulátorokként ható indolkarbonitril vegyületek
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
EP2951590A1 (en) 2013-02-04 2015-12-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
US9475813B2 (en) 2013-02-08 2016-10-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic pyrrolopyridine compound, and JAK inhibitor
HUE037192T2 (hu) 2013-02-22 2018-08-28 Pfizer Pirrolo [2,3-D]pirimidin származékok mint a Janus-kinázok (JAK) inhibitorai
UA116801C2 (uk) * 2013-05-02 2018-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА CB2
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
EP3095459A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
EP3095461A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
CN106068325B (zh) 2014-01-16 2021-07-09 波涛生命科学有限公司 手性设计
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
NZ725001A (en) 2014-05-14 2021-08-27 Nissan Chemical Ind Ltd Tricyclic compound and jak inhibitor
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
MX2018009912A (es) * 2016-02-16 2018-11-29 Zoetis Services Llc Proceso para preparar compuestos de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
US20200088732A1 (en) 2017-04-13 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Mèdicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
KR20210120074A (ko) * 2019-01-30 2021-10-06 가르가멜 (주하이) 바이오테크 리미티드 Jak 억제제 및 그 제조 방법
IL264854A (en) * 2019-02-14 2020-08-31 Bahat Anat Spt5 inhibitors and methods of use thereof
US20220380310A1 (en) * 2019-07-01 2022-12-01 Ligang Qian P2x7r antagonists
PL4021452T3 (pl) * 2019-08-26 2024-05-06 Chemwerth Inc Podstawione związki (7h-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminowe przydatne jako inhibitory jak1
CN115246833B (zh) * 2021-04-27 2024-08-13 洛阳惠中兽药有限公司 一种奥拉替尼化合物及其中间体化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060183906A1 (en) * 2004-12-22 2006-08-17 Rodgers James D Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
CA2412560C (en) * 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CN1726192A (zh) 2002-11-21 2006-01-25 辉瑞产品公司 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法
WO2005020921A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
EP1725562A1 (en) 2004-03-05 2006-11-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
EP1773826A4 (en) * 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
SI1913000T1 (sl) 2005-07-29 2012-02-29 Pfizer Prod Inc Derivati pirolo(2,3-d)pirimidina; njihovi intermediati in sinteza
KR20080063809A (ko) 2005-09-30 2008-07-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 데아자퓨린
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1990335A4 (en) * 2006-03-02 2009-11-11 Astellas Pharma Inc 17-BETA-HSD-type-5 INHIBITOR
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
ES2467109T3 (es) * 2008-08-20 2014-06-11 Zoetis Llc Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060183906A1 (en) * 2004-12-22 2006-08-17 Rodgers James D Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TN2012000146A1 (fr) 2013-09-19
IL218802A0 (en) 2012-06-28
AP2012006192A0 (en) 2012-04-30
KR20120083452A (ko) 2012-07-25
CR20120164A (es) 2012-11-07
NI201200053A (es) 2012-08-09
DOP2012000080A (es) 2012-06-15
EA201290147A1 (ru) 2012-11-30
CU20120059A7 (es) 2012-06-29
CN102574860A (zh) 2012-07-11
JP5629324B2 (ja) 2014-11-19
ES2426407T3 (es) 2013-10-23
JP2013508266A (ja) 2013-03-07
ECSP12011855A (es) 2012-06-29
AR078635A1 (es) 2011-11-23
WO2011045702A1 (en) 2011-04-21
EP2488524B1 (en) 2013-07-03
US8633206B2 (en) 2014-01-21
PE20121077A1 (es) 2012-08-10
CA2776028C (en) 2015-12-01
UY32947A (es) 2011-05-31
CO6531451A2 (es) 2012-09-28
AU2010308028A1 (en) 2012-04-19
TW201125866A (en) 2011-08-01
IN2012DN02577A (zh) 2015-08-28
CL2012000795A1 (es) 2012-09-07
ZA201202718B (en) 2012-12-27
US20110136765A1 (en) 2011-06-09
EP2488524A1 (en) 2012-08-22
CA2776028A1 (en) 2011-04-21
MX2012004379A (es) 2012-06-01
MA33670B1 (fr) 2012-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI398444B (zh) 吡咯並〔２，３－ｄ〕嘧啶化合物類
EP2513114B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
JP7471348B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法
EP2928881B1 (en) Novel pyridine derivatives
EP3468963A1 (en) Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
EP3126349B1 (en) 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
CN115590854A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
HUE034807T2 (en) New quinoline-substituted compound
KR20200096261A (ko) 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도
CN118076586A (zh) Kif18a抑制剂
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2004108705A1 (en) 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
JP7478672B2 (ja) カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物
WO2006110447A2 (en) Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer
JPWO2020002270A5 (zh)
OA19370A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees