ES2626488T3 - Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados - Google Patents

Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de fosforotiotriésteres de estructura IIIc que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un H-fosfonato de estructura lc con un reactivo de sililación para proporcionar un sililoxifosfonato; ii) hacer reaccionar el sililoxifosfonato con un reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc para proporcionar un fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc; iii) hacer reaccionar el fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc con un nucleófilo de estructura VIc para proporcionar los fosforotriotriésteres de estructura IIIc; en la que, el H-fosfonato de estructura lc tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante; Rc es un grupo bloqueante; cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo- Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2- o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1; cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo bloqueante; cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada; Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato; R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; y n es entre 1 y aproximadamente 200; y el reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno; cada R6 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; el nucleófilo de estructura VIc tiene la siguiente estructura: R7-SH, en la que R7 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo; y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc tienen la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2; R es R7-S-S-X-; R7 es alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo; X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante; Rc es un grupo bloqueante; cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo- Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2- o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1; cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo bloqueante; cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada; Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato; R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; n es entre 1 y aproximadamente 200; y en la que los enlaces de fósforo del H-fosfonato de estructura Ic, el fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc, y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc pueden comprender opcionalmente enlaces de fósforo no estereoaleatorios.

Description

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R2 se selecciona de:
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Otro procedimiento proporciona un proceso para la preparación de fosforotiotriésteres que comprenden enlaces 5 de fósforo no estereoaleatorios de estructura IIIb, en la que el reactivo de sililación se selecciona de: 1,1,3,3-tetrametil-1,3-difenildisilazano, 1,3-dimetil-1,1,3,3-tetrafenildisilazano; 1-(trimetilsilil)imidazol; N-trimetilsilil-N-metil-trifluoroacetamida; 10 bis(dimetilamino)dimetilsilano; bromotrimetilsilano; clorodimetil(pentafluorofenil)silano; clorotrietilsilano; clorotriisopropilsilano; 15 clorotrimetilsilano; diclorodimetilsilano; hexametildisilazano N,N'-bis(trimetilsilil)urea; N,N-bis(trimetilsilil)metilamina; 20 N,N-dimetiltrimetilsililamina; N,O-bis(trimetilsilil)acetamida; N,O-bis(trimetilsilil)carbamato; N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida; N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida; 25 N-metil-N-trimetilsililacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida;
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clorotriisopropilsilano; clorotrimetilsilano; diclorodimetilsilano; hexametildisilazano N,N'-bis(trimetilsilil)urea; N,N-bis(trimetilsilil)metilamina; N,N-dimetiltrimetilsililamina; N,O-bis(trimetilsilil)acetamida; N,O-bis(trimetilsilil)carbamato; N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida; N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida; N-metil-N-trimetilsililacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida; N-terc-butildimetilsilil-N-metiltrifluoroacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida; trimetilsililtriflato; trietilsililtriflato; triisopropilsililtriflato; o terc-butildimetilsililtriflato. Otro procedimiento proporciona el proceso, en el que el reactivo de sililación se selecciona de N,O
bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, trimetilsililtriflato, clorotrimetilsilano o 1-(trimetilsilil)imidazol.
Otro procedimiento proporciona el proceso, en el que el reactivo de sililación se selecciona de N,Obis(trimetilsilil)trifluoroacetamida. Otro procedimiento proporciona el proceso, en el que el H-fosfonato se une covalentemente a una fase sólida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada que expone modos de realización ilustrativos, en los que se utilizan los principios de la invención, y los dibujos adjuntos, de los cuales:
La Figura 1 proporciona el espectro de RMN de 31P del Compuesto 100S en CD3CN como se describe en el Ejemplo 6;
La Figura 2 proporciona el espectro de RMN de 31P del Compuesto 100S en CD3CN después de la adición de BSTFA como se describe en el Ejemplo 6;
La Figura 3 proporciona el espectro de RMN de 31P del Compuesto 100S en CD3CN después de la adición de BSTFA, TEA y MTS como se describe en el Ejemplo 6;
La Figura 4 proporciona el espectro de RMN de 31P del Compuesto 100R en CD3CN como se describe en el Ejemplo 6;
La Figura 5 proporciona el espectro de RMN de 31P del Compuesto 100R en CD3CN como se describe en el Ejemplo 6;
La Figura 6 proporciona el espectro de RMN de 31P del Compuesto 100R en CD3CN después de la adición de BSTFA, TEA y MTS como se describe en el Ejemplo 6;
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o de sus átomos de nitrógeno (imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo). Del mismo modo, un grupo heteroarilo se puede sustituir adicionalmente a través de cualquiera o de todos sus átomos de carbono, y/o de cualquiera o de todos sus heteroátomos. Un radical heteroarilo fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados, en los que el anillo de unión es un anillo heteroaromático y los otros anillos individuales pueden ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarilo con un único anillo incluye piridilo; los grupos heteroarilo con anillos fusionados incluyen bencimidazolilo, quinolinilo, acridinilo; y un grupo biheteroarilo no fusionado incluye bipiridinilo. Otros ejemplos de heteroarilos incluyen, sin limitación, furanilo, tienilo, oxazolilo, acridinilo, fenazinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isotiazolilo, isoindoliloxadiazolilo, indazolilo , piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirazolilo, purinilo, ftalazinilo, pteridinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo, tiadiazolilo y similares, y sus óxidos, tales como, por ejemplo, piridil-N-óxido. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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En un modo de realización, el «heteroarilo» está sustituido. A menos que se indique de otro modo, el «heteroarilo» no está sustituido.
El término «heterociclilo», como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere colectivamente a grupos heteroaliciclilo y heteroarilo. En el presente documento, cuando se indica el número de átomos de carbono de un heterociclo (por ejemplo, heterociclo C1-C6), al menos un átomo que no es carbono (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones tales como «heterociclo C1-C6» se refieren solo al número de átomos de carbono del anillo y no se refieren al número total de átomos del anillo. Designaciones tales como «heterociclo de 4-6 miembros» se refieren al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el que al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los dos a cuatro átomos restantes son o bien átomos de carbono o bien heteroátomos). Para heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo tres átomos en el anillo, mientras que los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos cinco átomos en el anillo. La unión (es decir, la unión a una molécula original o sustitución adicional) a un heterociclo se puede hacer a través de un heteroátomo o de un átomo de carbono. En un modo de realización, el «heterociclilo» está sustituido. A menos que se indique de otro modo, el «heterociclilo» no está sustituido.
Los términos «halógeno», «halo» o «haluro», como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a fluoro, cloro, bromo y/o yodo.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, por tanto, a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos Z como los E (por ejemplo, cis o trans). Del mismo modo, se pretende que se incluyan también todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas.
Un «estereoisómero» se refiere a la relación entre dos o más compuestos formados por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero con estructuras tridimensionales diferentes, que no son superponibles. El término «enantiómero» se refiere a dos estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Se contempla que los diversos estereoisómeros de los compuestos divulgados en el presente documento, y sus mezclas, están dentro del alcance de la presente divulgación e incluyen específicamente los enantiómeros.
Un «tautómero» se refiere a un compuesto en el que es posible el desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden existir como tautómeros. En las soluciones en la que la tautomerización sea posible, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo la
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temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico se muestran a continuación.
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El término «enlace(s) de fósforo no estereoaleatorio(s)», como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo quiral de fósforo en el fosfodiéster, u otro enlace internucleotídico de tipo de enlace isostérico. Para modos de realización que comprenden más de un enlace internucleotídico de fósforo, la quiralidad en el fósforo se selecciona independientemente en cada átomo de fósforo. En un modo de realización, el oligonucleótido descrito en el presente documento es un diastereómero puro. En otro modo de realización, el oligonucleótido tiene una pureza diastereomérica mayor del 95 %. En otro modo de realización, el oligonucleótido tiene una pureza diastereomérica mayor del 90 %.
«Opcional» u «opcionalmente» significa que el acontecimiento o la circunstancia descrita a continuación puede tener lugar o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho acontecimiento o circunstancia tiene lugar y casos en los que no. Por ejemplo, «alquilo opcionalmente sustituido» significa que el radical alquilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales alquilo sustituidos como radicales alquilo que no tienen ninguna sustitución.
Cierta terminología sobre ácidos nucleicos
Los ácidos nucleicos naturales tienen una cadena principal de fosfato; los ácidos nucleicos artificiales pueden contener otros tipos de cadenas principales, pero contienen las mismas bases.
El término «nucleótido», como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad monomérica de un polinucleótido que consiste en una base heterocíclica, un azúcar y uno o más grupos fosfato. Las bases naturales (guanina (G), adenina (A), citosina (C), timina (T) y uracilo (U)) son derivados de purina o pirimidina, aunque se debe entender que también se incluyen análogos de las bases naturales y no naturales. El azúcar natural es la pentosa (azúcar de cinco átomos de carbono) desoxirribosa (que forma ADN) o ribosa (que forma RNA), aunque se debe entender que también se incluyen análogos de azúcares naturales y no naturales. Los ácidos nucleicos se unen a través de enlaces fosfato para formar ácidos nucleicos, o polinucleótidos, aunque muchos otros enlaces son conocidos en la técnica (tales como, aunque no limitados a, fosforotioatos, boranofosfatos y similares). Los ácidos nucleicos artificiales incluyen PNA (ácidos nucleicos peptídicos), fosfotionatos y otras variantes de la cadena principal de fosfato de ácidos nucleicos naturales.
El término «nucleósido» se refiere a un resto en el que una base nitrogenada o una base nitrogenada modificada se une covalentemente a un azúcar o azúcar modificado.
El término «azúcar» se refiere a un monosacárido en forma cerrada y/o abierta. Los azúcares incluyen, pero no se limitan a, restos de ribosa, desoxirribosa, pentofuranosa, pentopiranosa y hexopiranosa.
El término «azúcar modificado» se refiere a un resto que puede sustituir a un azúcar. El azúcar modificado imita la configuración espacial, propiedades electrónicas o alguna otra propiedad fisicoquímica de un azúcar.
Los términos «ácido nucleico» y «polinucleótido», como se usan en el presente documento, se refieren a una
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forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sean ribonucleótidos (ARN) o desoxirribonucleótidos (ADN). Estos términos se refieren a la estructura primaria de las moléculas y, por tanto, incluyen ADN bicatenario y monocaterio, y ARN bicatenario y monocatenario. Estos términos incluyen, como equivalentes, análogos de ARN o ADN obtenidos a partir de análogos de nucleótidos y polinucleótidos modificados, tales como, aunque no limitados a, polinucleótidos metilados y/o con caperuza. Los términos abarcan poli-u oligorribonucleótidos (ARN) y poli-u oligodesoxirribonucleótidos (ADN); ARN o ADN derivado de N-glucósidos o C-glucósidos de bases nitrogenadas y/o bases nitrogenadas modificadas; ácidos nucleicos derivados de azúcares y/o azúcares modificados; y ácidos nucleicos derivados de puentes de fosfato y/o puentes de átomos de fósforo modificados. El término abarca ácidos nucleicos que contienen cualquier combinación de bases nitrogenadas, bases nitrogenadas modificadas, azúcares, azúcares modificados, puentes de fosfato o puentes de átomos de fósforo modificados. Los ejemplos incluyen, y no se limitan a, ácidos, nucleicos que contienen restos de ribosa, ácidos nucleicos que contienen restos de desoxirribosa, ácidos nucleicos que contienen restos tanto de ribosa como de desoxirribosa, ácidos nucleicos que contienen restos de ribosa y de ribosa modificada. El prefijo "poli-" se refiere a un ácido nucleico que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 000 nucleótidos como unidades monoméricas y el prefijo "oligo-" se refiere a un ácido nucleico que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 nucleótidos como unidades monoméricas.
El término «base nitrogenada» se refiere a las partes de los ácidos nucleicos que están implicadas en el enlace de hidrógeno que une una cadena de un ácido nucleico a otra cadena complementaria de una manera específica de la secuencia. Las bases nitrogenadas naturales más comunes son adenina (A), guanina (G), uracilo (U), citosina (C) y timina (T).
El término «base nitrogenada modificada» se refiere a un resto que puede sustituir a una base nitrogenada. La base nitrogenada modificada imita la configuración espacial, propiedades electrónicas o alguna otra propiedad fisicoquímica de la base nitrogenada y conserva la propiedad de formar enlaces de hidrógenos que unen una hebra de ácido nucleico a otro de una manera específica de la secuencia. Una base nitrogenada modificada se puede emparejar con las cinco bases naturales (uracilo, timina, adenina, citosina o guanina) sin afectar sustancialmente el comportamiento de fusión, el reconocimiento por las enzimas intracelulares o la actividad de los dúplex de oligonucleótidos.
El término «reactivo quiral» se refiere a un compuesto que es quiral o enantiopuro y que se puede usar para inducción asimétrica en la síntesis de ácidos nucleicos.
El término «ligando quiral» o «auxiliar quiral» se refiere a un resto que es quiral o enantiopuro y que controla el resultado estereoquímico de una reacción.
En una reacción de condensación, el término «reactivo de condensación» se refiere a un reactivo que activa un sitio menos reactivo y lo hace más susceptible al ataque por un nucleófilo.
El término «grupo bloqueante» se refiere a un grupo que enmascara transitoriamente la reactividad de un grupo funcional. El grupo funcional se puede desenmascarar posteriormente por eliminación del grupo bloqueante.
El término «resto» se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los restos químicos son a menudo entidades químicas reconocidas integradas en una molécula o añadidas a la misma.
El término «soporte sólido» se refiere a cualquier soporte que permite la producción sintética en masa de ácidos nucleicos y se puede reutilizar en caso de necesidad. Como se usa en el presente documento, el término se refiere a un polímero, que es insoluble en los medios empleados en las etapas de reacción realizadas para sintetizar ácidos nucleicos, y que se derivatiza para comprender grupos reactivos.
El término «resto de unión» se refiere a cualquier resto opcionalmente posicionado entre el nucleósido terminal y el soporte sólido o entre el nucleósido terminal y otro nucleósido, nucleótido o ácido nucleico.
Una «molécula de ADN» se refiere a la forma polimérica de desoxirribonucleótidos (adenina, guanina, timina o citosina) en su forma monocatenaria o en forma de una hélice bicatenaria. Este término se refiere solo a la estructura primaria y secundaria de la molécula, y no la limita a ninguna forma terciaria en particular. Por lo tanto, este término incluye ADN bicatenario encontrado, entre otras, en moléculas lineales de ADN (por ejemplo, fragmentos de restricción), virus, plásmidos y cromosomas. Al analizar la estructura de moléculas de ADN bicatenario particulares, las secuencias se pueden describir en el presente documento de acuerdo con la convención normal de dar solo la secuencia en la dirección 5‘ a 3' a lo largo de la cadena no transcrita de ADN (es decir, la cadena que tiene una secuencia homóloga al ARNm).
Como se usa en el presente documento, una molécula de ácido nucleico «antisentido» comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a un ácido nucleico «sentido» que codifica una proteína, por ejemplo, complementaria a la cadena codificante de una molécula de ADNc bicatenario, complementaria a una secuencia de ARNm o complementaria a la cadena codificante de un gen. En consecuencia, una molécula de ácido nucleico antisentido se puede unir mediante un enlace de hidrógeno a una molécula de ácido nucleico sentido.
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Como se usa en el presente documento, un «ADN complementario» o «ADNc» incluye polinucleótidos recombinantes sintetizados por transcripción inversa de ARNm y de los que se han eliminado secuencias intermedias (intrones).
Métodos sintéticos para la preparación de novedosos ácidos nucleicos funcionalizados y profármacosde ácidos nucleicos
En el presente documento se describen procedimientos para la síntesis de novedosos ácidos nucleicos funcionalizados y profármacos de ácidos nucleicos. En algunos modos de realización, los ácidos nucleicos comprenden restos de fósforo quirales.
Un procedimiento divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de fosforotiotriésteres de estructura IIIa que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un H-fosfonato de estructura la con un reactivo de sililación para proporcionar un sililoxifosfonato; y
ii) hacer reaccionar el sililoxifosfonato con un reactivo de tiosulfonato de estructura IIa para proporcionar un fosforotiotriéster de estructura IIIa;
en la que,
el H-fosfonato de estructura la tiene la siguiente estructura:
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en la que, W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-,
alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante; Rc es un grupo bloqueante; cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido,
carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo-Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2-o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1;
Y2 es O, NRdo S;
cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRC, y Rb es un grupo bloqueante;
cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada;
R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; y
n es entre 1 y aproximadamente 200; y
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N,O-bis(trimetilsilil)acetamida; N,O-bis(trimetilsilil)carbamato; N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida; N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida; N-metil-N-trimetilsililacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida; N-terc-butildimetilsilil-N-metiltrifluoroacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida; trimetilsililtriflato; trietilsililtriflato; triisopropilsililtriflato; o terc-butildimetilsililtriflato. Otro procedimiento proporciona el proceso, en el que el reactivo de sililación se selecciona de N,O
bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, trimetilsililtriflato, clorotrimetilsilano o 1-(trimetilsilil)imidazol.
Otro procedimiento proporciona el proceso, en el que el reactivo de sililación se selecciona de N,Obis(trimetilsilil)trifluoroacetamida. Otro procedimiento proporciona el proceso, en el que el H-fosfonato se une covalentemente a una fase sólida. Un procedimiento divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención proporciona un
proceso para la preparación de fosforotiotriésteres que comprenden enlaces de fósforo no estereoaleatorios de
estructura IIIb que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un H-fosfonato que comprende enlaces de fósforo no estereoaleatorios de estructura Ib con un reactivo de sililación para proporcionar un sililoxifosfonato; y
ii) hacer reaccionar el sililoxifosfonato con un reactivo de tiosulfonato de estructura IIb para proporcionar un fosforotiotriéster que comprende enlaces de fósforo no estereoaleatorios de estructura IIIb;
en la que, el H-fosfonato que comprende enlaces de fósforo no estereoaleatorios de estructura Ib tiene la siguiente estructura:
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en la que, W se selecciona independientemente de O, NH o CH2; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-,
alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante;
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Rc es un grupo bloqueante;
cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);
cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo-Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2-o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1;
Y2 es O, NRdo S; cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRC, y Rb es un grupo bloqueante; cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada
modificada, bloqueada o no bloqueada;
R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; y n es entre 1 y aproximadamente 200; y el reactivo de tiosulfonato de estructura IIb tiene la siguiente estructura:
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Estructura IIb en la que,
X es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R1-R2;
R1 se selecciona de -S-alquenileno-, -S-alquileno-, -S-alquileno-aril-alquileno-, -S-CO-aril-alquileno-o -S-CO
alquileno-aril-alquileno-;
R2 se selecciona de heterociclo-alquileno-S-, heterociclo-alquenileno-S-, aminoalquilo-S-, o (alquil)4N-alquileno-S-; y el fosforotioéster quiral que comprende enlaces de fósforo no estereoaleatorios de estructura IIIb tiene la
siguiente estructura:
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en la que, W se selecciona independientemente de O, NH o CH2; R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R1-R2; R1 se selecciona de -S-alquenileno-, -S-alquileno-, -S-alquilen-aril-alquileno-, -S-CO-aril-alquileno-o -S-CO
alquilen-aril-alquileno-; R2 se selecciona de heterociclo-alquileno-S-, heterociclo-alquenileno-S-, aminoalquilo-S-, o (alquil)4N-alquileno-S-;
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en la que, W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2; R es R7-S-S-X-R7 es alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo; X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-,
alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante; Rc es un grupo bloqueante; cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido,
carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re);
cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo-Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2-o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1; cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo
bloqueante; cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada;
Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato;
R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; n es entre 1 y aproximadamente 200; y en la que los enlaces de fósforo del H-fosfonato de estructura Ic, el fosforotiotriéster que comprende un grupo
tiosulfonato de estructura Vc, y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc pueden comprender opcionalmente
enlaces de fósforo no estereoaleatorios. Un modo de realización proporciona el proceso en el que los fosforotiotriésteres de estructura IIIc comprenden enlaces de fósforo no estereoaleatorios y el H-fosfonato de estructura Ic comprenden enlaces de fósforo no estereoaleatorios; y W se selecciona independientemente de O, NH o CH2. Otro modo de realización proporciona el proceso en el que W es O.
Otro modo de realización proporciona el proceso en el que R6 es metilo. Otro modo de realización proporciona el proceso en el que el reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc se selecciona de:
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Otro modo de realización proporciona el proceso en el que el nucleófilo de estructura VIc tiene la siguiente estructura:
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5 Otro modo de realización proporciona un proceso para la preparación de fosforotiotriésteres de estructura IIIc, en el que el reactivo de sililación se selecciona de: 1,1,3,3-tetrametil-1,3-difenildisilazano, 1,3-dimetil-1,1,3,3-tetrafenildisilazano; 1-(trimetilsilil)imidazol; 10 N-trimetilsilil-N-metil-trifluoroacetamida; bis(dimetilamino)dimetilsilano; bromotrimetilsilano; clorodimetil(pentafluorofenil)silano; clorotrietilsilano; 15 clorotriisopropilsilano; clorotrimetilsilano; diclorodimetilsilano; hexametildisilazano N,N'-bis(trimetilsilil)urea; 20 N,N-bis(trimetilsilil)metilamina; N,N-dimetiltrimetilsililamina; N,O-bis(trimetilsilil)acetamida; N,O-bis(trimetilsilil)carbamato; N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida; 25 N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida; N-metil-N-trimetilsililacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida; N-terc-butildimetilsilil-N-metiltrifluoroacetamida; N-metil-N-trimetilsililheptafluorobutiramida; 30 trimetilsililtriflato;
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E. J. Wykes, S. B. Holder y G. R. Galluppi, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 661-663; G. R. Gough, M. J. Braden y
P. T. Gilham, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 4177-4180). Los soportes de membrana y membranas poliméricas (véase, por ejemplo, Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis, Peptides, Proteins and Nucleic Acids, cap. 21 pp 157-162, 1994, Ed. Roger Epton y patente de los EE. UU. n.º 4.923.901) también son útiles para la síntesis de ácidos nucleicos. Una vez formada, una membrana se puede funcionalizar químicamente para su uso en la síntesis de ácidos nucleicos. Además de la unión de un grupo funcional a la membrana, el uso de un grupo enlazador o espaciador unido a la membrana se puede utilizar para minimizar el impedimento estérico entre la membrana y la cadena sintetizada.
Otros soportes sólidos adecuados incluyen los conocidos generalmente en la técnica como adecuados para su uso en metodologías de fase sólida, incluyendo, por ejemplo, vidrio comercializado como soporte PrimerTM 200; vidrio de poro controlado (CPG); vidrio de poro controlado con oxalilo (véase, por ejemplo, Alul, el al., Nucleic Acids Research, 1991, 19, 1527); TentaGel Support, un soporte derivatizado de aminopolietilenglicol (véase, por ejemplo, Wright, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3373); y Poros, un copolímero de poliestireno/divinilbenceno.
Se ha demostrado el uso de polímeros con superficie activada en la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas naturales y modificados en varios medios de soportes sólidos. El material de soporte sólido puede ser cualquier polímero de porosidad adecuadamente uniforme, que tenga un contenido de aminas suficiente y que sea suficientemente flexible para someterse a manipulaciones concomitantes sin perder su integridad. Ejemplos de materiales seleccionados adecuados incluyen nylon, polipropileno, poliéster, politetrafluoroetileno, poliestireno, policarbonato y nitrocelulosa. Otros materiales pueden servir como soporte sólido, dependiendo del diseño del investigador. En consideración de algunos diseños, por ejemplo, se puede seleccionar un metal recubierto, en particular, oro o platino (véase, por ejemplo, la publicación de los EE. UU. n.º 20010055761). En un modo de realización de la síntesis de oligonucleótidos, por ejemplo, un nucleósido se ancla a un soporte sólido que se funcionaliza con residuos hidroxilo o amino. De forma alternativa, el soporte sólido se derivatiza para proporcionar un grupo trialcoxitritilo lábil en medio ácido, tal como un grupo trimetoxitritilo (TMT). Sin pretender imponer ninguna teoría, se espera que la presencia del grupo protector trialcoxitritilo permitirá la destritilación inicial en condiciones comúnmente utilizadas en los sintetizadores de ADN. Para una liberación más rápida del material oligonucleotídico en solución con amoniaco acuoso, se introduce opcionalmente un enlazador diglucoato en el soporte.
Resto de unión
Un resto de unión o enlazador se utiliza opcionalmente para conectar el soporte sólido al compuesto que comprende un resto nucleófilo libre. Se conocen enlazadores adecuados, tales como moléculas cortas que sirven para conectar un soporte sólido a grupos funcionales (por ejemplo, grupos hidroxilo) de moléculas de nucleósidos iniciales en técnicas de síntesis en fase sólida. En algunos modos de realización, el resto de unión es un enlazador de ácido succinámico, o un enlazador de succinato (-CO-CH2-CH2-CO-) o un enlazador de oxalilo (-CO-CO-). En otros modos de realización, el resto de unión y el nucleósido están unidos entre sí a través de un enlace éster. En otros modos de realización, el resto de unión y el nucleósido están unidos entre sí a través de un enlace amida. En modos de realización adicionales, el resto de unión conecta el nucleósido a otro nucleótido o ácido nucleico. Enlazadores adecuados se divulgan en, por ejemplo, Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach, Ekstein, F. Ed., IRL Press, N.Y., 1991, cap. 1.
Un resto enlazador se usa para conectar el compuesto que comprende un resto nucleófilo libre a otro nucleósido, nucleótido o ácido nucleico. En algunos modos de realización, el resto de unión es un enlace fosfodiéster. En otros modos de realización, el resto de unión es un resto H-fosfonato. En aún otros modos de realización, el resto de unión es un resto X-fosfonato.
Disolventes para síntesis
La síntesis de los ácidos nucleicos se realiza en un disolvente orgánico aprótico. En algunos modos de realización, el disolvente es acetonitrilo, piridina o NMP. En algunos modos de realización, el disolvente es acetona, acetonitrilo, NMP, acetato de etilo, THF, dioxano, DMF, DMSO, DCM, cloroformo, piridina, 2,6-lutidina, HMPA, HMPT, DMA, glyme, diglyme, sulfona, éter metil-terc-butílico o combinaciones de los mismos. En algunos
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