BR112020007881A2 - Oligômeros anti-senso para o tratamento de condições e doenças baseadas no decaimento de rna mediado por nonsense - Google Patents

Oligômeros anti-senso para o tratamento de condições e doenças baseadas no decaimento de rna mediado por nonsense Download PDF

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Aditya Venkatesh
Juergen Scharner
Baruch Ticho
Gene Liau
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Stoke Therapeutics, Inc.
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Abstract

eventos de splicing alternativos nos genes podem levar a transcritos de mrna não produtivos, que por sua vez podem levar à expressão aberrante de proteínas, e agentes terapêuticos que podem direcionar os eventos de splicing alternativos nos genes podem modular o nível de expressão de proteínas funcionais em pacientes e/ou inibir aberrantes expressão de proteínas. tais agentes terapêuticos podem ser utilizados para tratar uma condição ou doença causada por deficiência de proteína.

Description

OLIGÔMEROS ANTI-SENSO PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES E DOENÇAS BASEADAS NO DECAIMENTO DE RNA MEDIADO POR NONSENSE REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório Nº 62/575.924, depositado em 23 de outubro de 2017, e do Pedido U.S. Provisório Nº 62/667.200, depositado em 4 de maio de 2018, cada um deles incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[002] Eventos de splicing alternativo em genes podem levar a transcritos de mRNA não produtivos os quais, por sua vez, podem levar à expressão de proteína aberrante, e agentes terapêuticos que podem visar os eventos de splicing alternativo em genes podem modular o nível de expressão de proteínas funcionais em pacientes e/ou inibir a expressão de proteína aberrante. Esses agentes terapêuticos podem ser usados para tratar uma condição ou doença causada por deficiência de proteína.
SUMÁRIO
[003] É descrito nesse relatório descritivo, em certas modalidades, um método de modulação da expressão de uma proteína-alvo por uma célula que possui um mRNA que compreende um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (éxon NMD) e codifica a proteína-alvo, o método compreendendo o contato de um agente terapêutico com a célula, pelo qual o agente terapêutico modula o splicing do éxon NMD do mRNA modulando, dessa forma, o nível de mRNA processado que codifica a proteína-alvo, e modulando a expressão da proteína-alvo na célula, em que a proteína-alvo é selecionada do grupo que consiste em: proteínas AKT3,
CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS e VCAN.
[004] É descrito nesse relatório descritivo, em certas modalidades, um método de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo necessitado por modulação da expressão de uma proteína-alvo em uma célula do indivíduo, que compreende: o contato da célula do indivíduo com um agente terapêutico que modula o splicing de um éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense (éxon NMD) por um mRNA na célula, em que o mRNA compreende o éxon NMD e codifica a proteína-alvo modulando, dessa forma, o nível de mRNA processado que codifica a proteína-alvo, e modulando a expressão da proteína-alvo na célula do indivíduo, em que a proteína-alvo é selecionada do grupo que consiste em: proteínas AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS e VCAN.
[005] Em algumas modalidades, o agente terapêutico: (a) se liga a uma porção visada do mRNA que codifica a proteína- alvo; (b) modula a ligação de um fator envolvido em splicing do éxon NMD; ou (c) uma combinação de (a) e (b).
[006] Em algumas modalidades, o agente terapêutico interfere com a ligação do fator envolvido em splicing do éxon NMD a uma região da porção visada. Em algumas modalidades, a porção visada é proximal ao éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante da extremidade 5’ do éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada está a pelo menos cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 40 nucleotídeos, cerca de 30 nucleotídeos, cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 10 nucleotídeos, cerca de 5 nucleotídeos, cerca de 4 nucleotídeos, cerca de 2 nucleotídeos, cerca de 1 nucleotídeo a montante da extremidade 5’ do éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada está, no máximo, a cerca de
1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante da extremidade 3’ do éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada está a pelo menos cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 40 nucleotídeos, cerca de 30 nucleotídeos, cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 10 nucleotídeos, cerca de 5 nucleotídeos, cerca de 4 nucleotídeos, cerca de 2 nucleotídeos, cerca de 1 nucleotídeo a jusante da extremidade 3’ do éxon NMD.
[007] Em algumas modalidades, a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610; GRCh38/hg38: chr1 196675450; GRCh38/hg38: chr15 92998149; GRCh38/hg38: chr16 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487;
GRCh38/hg38: chr2 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688; GRCh38/hg38: chr19 47835403; GRCh38/hg38: chr1 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335; GRCh38/hg38: chr1 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219; GRCh38/hg38: chr2 148490695; GRCh38/hg38: chr2 148505761; GRCh38/hg38: chr6 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825; GRCh38/hg38: chr6 75867431; GRCh38/hg38: chr17 31249955; GRCh38/hg38: chr22 29628658; GRCh38/hg38: chr5 37048127; GRCh38/hg38: chr12 100499841; GRCh38/hg38: chr5 177169394; GRCh38/hg38: chr5 177200761; GRCh38/hg38: chr5 177247924; GRCh38/hg38: chr5 177275947; GRCh38/hg38: chr3 193628509; GRCh38/hg38: chr3 193603500; GRCh38/hg38: chr13 100305751; GRCh38/hg38: chr12 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575; GRCh38/hg38: chr1 150327557; GRCh38/hg38: chr1 150330401; GRCh38/hg38: chr2 165327155; GRCh38/hg38: chr12 51688758; GRCh38/hg38: chr12 51780202; GRCh38/hg38: chr2 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059541; GRCh38/hg38: chr11 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268; GRCh38/hg38: chr19 1221621; GRCh38/hg38: chr6 33448789; GRCh38/hg38: chr9 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965.
[008] Em algumas modalidades, a porção visada está a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610; GRCh38/hg38: chr1 196675450; GRCh38/hg38: chr15 92998149; GRCh38/hg38: chr16 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487; GRCh38/hg38: chr2 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688; GRCh38/hg38: chr19 47835403; GRCh38/hg38: chr1 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335; GRCh38/hg38: chr1 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219; GRCh38/hg38: chr2 148490695; GRCh38/hg38: chr2 148505761; GRCh38/hg38: chr6 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825; GRCh38/hg38: chr6 75867431; GRCh38/hg38: chr17 31249955; GRCh38/hg38: chr22 29628658; GRCh38/hg38: chr5 37048127; GRCh38/hg38: chr12 100499841; GRCh38/hg38: chr5 177169394; GRCh38/hg38: chr5 177200761; GRCh38/hg38: chr5 177247924; GRCh38/hg38: chr5 177275947; GRCh38/hg38: chr3 193628509; GRCh38/hg38: chr3 193603500; GRCh38/hg38: chr13 100305751; GRCh38/hg38: chr12 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575; GRCh38/hg38: chr1 150327557; GRCh38/hg38: chr1 150330401; GRCh38/hg38: chr2 165327155; GRCh38/hg38: chr12 51688758; GRCh38/hg38: chr12 51780202; GRCh38/hg38: chr2 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059541; GRCh38/hg38: chr11 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268; GRCh38/hg38: chr19 1221621; GRCh38/hg38: chr6
33448789; GRCh38/hg38: chr9 32551469; e GRCh38/hg38: chr5
83544965.
[009] Em algumas modalidades, a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285; GRCh38/hg38: chr19 13236449; GRCh38/hg38: chr21 43059730; GRCh38/hg38: chr1 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644; GRCh38/hg38: chr6 33183634; GRCh38/hg38: chr2 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653; GRCh38/hg38: chr2 227015283; GRCh38/hg38: chr1 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366; GRCh38/hg38: chr1 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131; GRCh38/hg38: chr2 88582755; GRCh38/hg38: chr17 64102673; GRCh38/hg38: chr1 23798311; GRCh38/hg38: chrX 109383365; GRCh38/hg38: chrX 109439038; GRCh38/hg38: chr15 72362376; GRCh38/hg38: chr15 72345677; GRCh38/hg38: chr16 30115595; GRCh38/hg38: chr2 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522; GRCh38/hg38: chr19 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177248079; GRCh38/hg38: chr5
177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516; GRCh38/hg38: chr22 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238; GRCh38/hg38: chr7 80794854; GRCh38/hg38: chr7 85059498; GRCh38/hg38: chr11 225673; GRCh38/hg38: chr19 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365; e GRCh38/hg38: chr5 83545070.
[010] Em algumas modalidades, a porção visada está a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285; GRCh38/hg38: chr19 13236449; GRCh38/hg38: chr21 43059730; GRCh38/hg38: chr1 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644; GRCh38/hg38: chr6 33183634; GRCh38/hg38: chr2 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653; GRCh38/hg38: chr2 227015283; GRCh38/hg38: chr1 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366; GRCh38/hg38: chr1 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131; GRCh38/hg38: chr2 88582755; GRCh38/hg38: chr17 64102673; GRCh38/hg38: chr1 23798311; GRCh38/hg38: chrX 109383365; GRCh38/hg38: chrX 109439038; GRCh38/hg38: chr15 72362376; GRCh38/hg38: chr15
72345677; GRCh38/hg38: chr16 30115595; GRCh38/hg38: chr2 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522; GRCh38/hg38: chr19 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516; GRCh38/hg38: chr22 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238; GRCh38/hg38: chr7 80794854; GRCh38/hg38: chr7 85059498; GRCh38/hg38: chr11 225673; GRCh38/hg38: chr19 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365; e GRCh38/hg38: chr5
83545070.
[011] Em algumas modalidades, a porção visada está localizada em uma região intrônica entre duas regiões exônicas canônicas do mRNA que codifica a proteína-alvo, e em que a região intrônica contém o éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada se sobrepõe pelo menos parcialmente ao éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada se sobrepõe pelo menos parcialmente a um íntron a montante ou a jusante do éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada compreende junção éxon NMD–íntron 5’ ou junção éxon NMD-íntron 3’. Em algumas modalidades, a porção visada está dentro do éxon NMD. Em algumas modalidades, a porção visada compreende cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ou mais nucleotídeos consecutivos do éxon NMD.
[012] Em algumas modalidades, o mRNA que codifica a proteína-alvo compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 135-191. Em algumas modalidades, o mRNA que codifica a proteína-alvo é codificado por uma seqüência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57 e 192-211. Em algumas modalidades, a porção visada do mRNA compreende uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 135-191. Em algumas modalidades, o agente é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o ASO compreende uma seqüência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% complementar a pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 135-191.
[013] Em algumas modalidades, a porção visada do mRNA está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261;
GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541;
GRCh38/hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070.
[014] Em algumas modalidades, a porção visada do mRNA está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024;
GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070.
[015] Em algumas modalidades, a porção visada do mRNA compreende uma junção éxon-íntron do éxon selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824;
GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070.
[016] Em algumas modalidades, a proteína-alvo produzida é uma proteína de comprimento total ou uma proteína do tipo selvagem.
[017] Em algumas modalidades, o agente terapêutico promove a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo.
Em algumas modalidades, a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula colocada em contato com o agente terapêutico é aumentada por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico aumenta o nível do mRNA processado que codifica a proteína- alvo na célula.
Em algumas modalidades, o nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo produzida na célula colocada em contato com o agente terapêutico é aumentado por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico aumenta a expressão da proteína-alvo na célula.
Em algumas modalidades, um nível da proteína-alvo produzida na célula colocada em contato com o agente terapêutico é aumentado por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível da proteína-alvo produzida em uma célula de controle.
[018] Em algumas modalidades, a doença ou condição é induzida por uma mutação de perda-de-função na proteína- alvo.
[019] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada com haploinsuficiência de um gene que codifica a proteína-alvo, e em que o indivíduo possui um primeiro alelo que codifica uma proteína-alvo funcional, e um segundo alelo pelo qual a proteína-alvo não é produzida ou é produzida em um nível reduzido ou um segundo alelo que codifica uma proteína-alvo não funcional ou uma proteína-alvo parcialmente funcional. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Enxaqueca, familiar hemiplégica, 1; Ataxia episódica, tipo 2; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Síndrome de Wagner 1; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Alport; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Neurofibromatose tipo 1; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebelar; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Via (SNC); Síndrome de deleção de 16p11.2; Retardo mental, autossômico dominante 1; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; Retardo mental, autossômico dominante 5; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; e Convulsões febris, familiares, 3B.
[020] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada a uma mutação autossômica recessiva de um gene que codifica a proteína-alvo, em que o indivíduo possui um primeiro alelo codificador, pelo qual: (i) a proteína-alvo não é produzida ou é produzida em um nível reduzido, comparado com um alelo do tipo selvagem; ou (ii) a proteína- alvo produzida é não funcional ou parcialmente funcional, comparado com um alelo do tipo selvagem, e um segundo alelo, pelo qual: (iii) a proteína-alvo é produzida em um nível reduzido, comparado com um alelo do tipo selvagem e a proteína-alvo produzida é pelo menos parcialmente funcional, comparado com um alelo do tipo selvagem; ou (iv) a proteína- alvo produzida é parcialmente funcional, comparado com um alelo do tipo selvagem. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Síndrome de Alport; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Deficiência de galactose epimerase; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; Acidúria metil-malônica; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 59; Doença de Tay-Sachs;
Insensibilidade à dor, congênita; e HSAN2D, autossômica recessiva.
[021] Em algumas modalidades, o agente terapêutico promove a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo e aumenta a expressão da proteína- alvo na célula. Em algumas modalidades, o agente terapêutico inibe a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo. Em algumas modalidades, a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula colocada em contato com o agente terapêutico é diminuída por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle. Em algumas modalidades, o agente terapêutico diminui o nível do mRNA processado que codifica a proteína- alvo na célula. Em algumas modalidades, o nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula colocada em contato com o agente terapêutico é diminuído por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
[022] Em algumas modalidades, o agente terapêutico diminui a expressão da proteína-alvo na célula. Em algumas modalidades, um nível da proteína-alvo produzida na célula colocada em contato com o agente terapêutico é diminuído por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes,
cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível da proteína-alvo produzida em uma célula de controle.
[023] Em algumas modalidades, a doença ou condição é induzida por uma mutação de ganho-de-função na proteína- alvo. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um alelo pelo qual a proteína-alvo é produzida em um nível aumentado ou um alelo que codifica uma proteína-alvo mutante que exibe atividade aumentada na célula.
[024] Em algumas modalidades, o agente terapêutico inibe a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo e diminui a expressão da proteína-alvo na célula. Em algumas modalidades, a proteína-alvo compreende SCN8A. Em algumas modalidades, a doença ou condição compreende uma doença do sistema nervoso central. Em algumas modalidades, a doença ou condição compreende epilepsia. Em algumas modalidades, a doença ou condição compreende
Síndrome de Dravet.
[025] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende uma modificação do arcabouço que compreende uma ligação fosforotioato ou uma ligação fosforodiamidato. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende um morfolino fosforodiamidato, um ácido nucleico bloqueado, um ácido nucleico peptídico, um 2’-O-metil, um 2’-Flúor ou uma porção 2’-O-metoxietil.
[026] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende pelo menos uma porção de açúcar modificada. Em algumas modalidades, cada porção de açúcar é uma porção de açúcar modificada.
[027] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso consiste em de 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases ou 12 a 15 nucleobases.
[028] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso é pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% complementar à porção visada do mRNA.
[029] Em algumas modalidades, o método ainda compreende a avaliação do nível de mRNA ou do nível de expressão da proteína-alvo.
[030] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um feto, um embrião ou uma criança. Em algumas modalidades, as células são ex vivo. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é administrado por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intravítrea ou intravenosa ao indivíduo. Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um segundo agente terapêutico ao indivíduo.
[031] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é uma pequena molécula. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um oligômero anti-senso. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico corrige retenção de íntron.
[032] Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Síndrome de deleção de 16p11.2; Síndrome de Alport; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebelar; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Distrofia retiniana de cones-
bastonetes-2; Cornélia de Lange; Surdez, autossômica dominante 13; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Convulsões febris, familiares, 3B; Insensibilidade à dor, congênita; HSAN2D, autossômica recessiva; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Deficiência de galactose epimerase; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; Retardo mental, autossômico dominante 1; Retardo mental, autossômico dominante 5; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, familiar hemiplégica, 1; Ataxia episódica, tipo 2; NASH; Neurofibromatose tipo 1; Neurofibromatose tipo 2; Atrofia óptica tipo 1; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 18; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Tay-Sachs; e Síndrome de Wagner 1.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[033] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patentes individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[034] As características inéditas da revelação são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente revelação será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da revelação são utilizados e nos desenhos que a acompanham, nos quais:
[035] A FIG. 1 retrata uma representação esquemática de um mRNA-alvo que contém um éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD) e a exclusão mediada por agente terapêutico do éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense para aumentar a expressão da proteína-alvo de comprimento total ou RNA funcional. A FIG. 1A mostra uma célula dividida em compartimentos nuclear e citoplasmático. No núcleo, um transcrito de pré-mRNA de um gene-alvo passa por splicing para gerar mRNA, e esse mRNA é exportado para o citoplasma e traduzido em proteína-alvo. Para esse gene-alvo, alguma fração do mRNA contém um éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD) que é degradado no citoplasma levando, dessa forma, à ausência de produção da proteína-alvo.
[036] A FIG. 1B mostra um exemplo da mesma célula dividida em compartimentos nuclear e citoplasmático. O tratamento com um agente terapêutico, por exemplo, um oligômero anti-senso (ASO), promove a exclusão do éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense e resulta em um aumento em mRNA, que, por sua vez, se traduziu em níveis maiores de proteína-alvo. A FIG. 1C é uma representação esquemática de exclusão mediada por ASO terapêutico de um éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense, que transforma um mRNA não produtivo em um mRNA produtivo e aumenta a expressão da proteína-alvo de comprimento total pelo mRNA produtivo.
[037] A FIG. 2 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CD46. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CD46 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CD46 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 207770363 207783291, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[038] A FIG. 3 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene COL11A2. A identificação do éxon indutor de NMD no gene COL11A2 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene COL11A2 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[039] A FIG. 4 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CR1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CR1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CR1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 207630622 207639396, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[040] A FIG. 5 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CRX. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CRX com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CRX em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr19 47834545 47836242, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[041] A FIG. 6 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene DNAJC8. A identificação do éxon indutor de NMD no gene DNAJC8 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene DNAJC8 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[042] A FIG. 7 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MYH14. A identificação do éxon indutor de NMD no gene MYH14 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MYH14 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr19 50230625 50231929, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[043] A FIG. 8 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SEMA3C. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SEMA3C com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SEMA3C em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[044] A FIG. 9 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene VCAN. A identificação do éxon indutor de NMD no gene VCAN com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene VCAN em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr5 83542270 83545536, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[045] A FIG. 10 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene OPAI. A identificação do éxon indutor de NMD no gene OPAI com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene OPAI em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr3 193626204 193631611, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[046] A FIG. 11 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene COL4A3. A identificação do éxon indutor de NMD no gene COL4A3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene COL4A3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 227295318 227297673, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[047] A FIG. 12 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene DHDDS. A identificação do éxon indutor de NMD no gene DHDDS com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene DHDDS em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 26438286 26442730, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas)
flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[048] A FIG. 13 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CFH. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CFH com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CFH em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 196673964 196675988, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[049] A FIG. 14 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene AKT3. A identificação do éxon indutor de NMD no gene AKT3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene AKT3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[050] A FIG. 15 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene TOPORS. A identificação do éxon indutor de NMD no gene TOPORS com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene TOPORS em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr9 32550970 32552433, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[051] A FIG. 16 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene PRPF3. A identificação do éxon indutor de NMD no gene PRPF3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene PRPF3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 150325883 150328319, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[052] A FIG. 17 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene PRPF3. A identificação do éxon indutor de NMD no gene PRPF3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene PRPF3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 150328468 150332683, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[053] A FIG. 18 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NIPBL. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NIPBL com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NIPBL em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr5 37046201 37048501, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[054] A FIG. 19 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CBS. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CBS com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CBS em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr21 43059305 43060440, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[055] A FIG. 20 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene PKP2. A identificação do éxon indutor de NMD no gene PKP2 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene PKP2 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr12 32879034 32896508, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[056] A FIG. 21 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene COL4A4. A identificação do éxon indutor de NMD no gene COL4A4 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene COL4A4 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 227144560 227147412, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[057] A FIG. 22 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene COL4A4. A identificação do éxon indutor de NMD no gene COL4A4 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene COL4A4 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 227012299 227022047, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[058] A FIG. 23 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CYP2J2. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CYP2J2 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CYP2J2 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 59901104 59904870, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[059] A FIG. 24 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene PPARA. A identificação do éxon indutor de NMD no gene PPARA com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene PPARA em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr22 46198592 46215172, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[060] A FIG. 25 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SEMA3D. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SEMA3D com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SEMA3D em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[061] A FIG. 26 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene ERN1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene ERN1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene ERN1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr17 64098242 64129975, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[062] A FIG. 27 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene GUCY2F. A identificação do éxon indutor de NMD no gene GUCY2F com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene GUCY2F em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chrX 109382213 109385183, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas)
flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[063] A FIG. 28 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene GUCY2F. A identificação do éxon indutor de NMD no gene GUCY2F com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene GUCY2F em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[064] A FIG. 29 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SCN2A. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SCN2A com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SCN2A em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 165326986 165331329, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[065] A FIG. 30 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SCN8A. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SCN8A com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SCN8A em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr12 51687221 51689004, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[066] A FIG. 31 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SCN8A. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SCN8A com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SCN8A em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr12 51774364 51786541, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[067] A FIG. 32 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SCN9A. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SCN9A com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SCN9A em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 166304123 166305791, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[068] A FIG. 33 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CLN3. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CLN3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CLN3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr16 28477879 28482104, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[069] A FIG. 34 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MAPK3. A identificação do éxon indutor de
NMD no gene MAPK3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MAPK3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr16 30114710 30116635, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[070] A FIG. 35 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NF1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NF1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NF1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr17 31249120 31252937, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[071] A FIG. 36 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MBD5. A identificação do éxon indutor de NMD no gene MBD5 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MBD5 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 148502511 148510059, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[072] A FIG. 37 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MBD5. A identificação do éxon indutor de NMD no gene MBD5 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MBD5 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 148458873 148462581, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[073] A FIG. 38 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MBD5. A identificação do éxon indutor de NMD no gene MBD5 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MBD5 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 148490596 148502435, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[074] A FIG. 39 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NF2. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NF2 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NF2 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr22 29604114 29636750, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[075] A FIG. 40 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MYO6. A identificação do éxon indutor de NMD no gene MYO6 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MYO6 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr6 75867107 75870646, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[076] A FIG. 41 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SYNGAP1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SYNGAP1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SYNGAP1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr6 33447935 33451759, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[077] A FIG. 42 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene SIRT3. A identificação do éxon indutor de NMD no gene SIRT3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene SIRT3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr11 224241 230451, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas)
flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[078] A FIG. 43 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CACNA1A. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CACNA1A com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CACNA1A em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr19 13235732 13241520, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[079] A FIG. 44 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene CHD2. A identificação do éxon indutor de NMD no gene CHD2 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene CHD2 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[080] A FIG. 45 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NSD1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NSD1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NSD1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr5 177136032 177191883, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[081] A FIG. 46 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NSD1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NSD1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NSD1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr5 177192021 177204119, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[082] A FIG. 47 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NSD1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NSD1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NSD1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr5 177246798 177248180, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[083] A FIG. 48 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NSD1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NSD1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NSD1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr5 177273786 177280564, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[084] A FIG. 49 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene EIF2AK3. A identificação do éxon indutor de
NMD no gene EIF2AK3 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene EIF2AK3 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[085] A FIG. 50 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene GALE. A identificação do éxon indutor de NMD no gene GALE com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene GALE em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr1 23798232 23798614, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[086] A FIG. 51 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene HEXA. A identificação do éxon indutor de NMD no gene HEXA com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene HEXA em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr15 72356652 72375719, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[087] A FIG. 52 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene HEXA. A identificação do éxon indutor de NMD no gene HEXA com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene HEXA em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr15 72345552 72346234, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[088] A FIG. 53 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene NR1H4. A identificação do éxon indutor de NMD no gene NR1H4 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene NR1H4 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[089] A FIG. 54 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene STK11. A identificação do éxon indutor de NMD no gene STK11 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene STK11 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[090] A FIG. 55 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene STK11. A identificação do éxon indutor de NMD no gene STK11 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene STK11 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[091] A FIG. 56 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene PCCA. A identificação do éxon indutor de NMD no gene PCCA com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene PCCA em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[092] A FIG. 57 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene MUT. A identificação do éxon indutor de NMD no gene MUT com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene MUT em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr6 49435625 49440205, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[093] A FIG. 58 retrata a identificação de um éxon indutor de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplar no gene OPA1. A identificação do éxon indutor de NMD no gene OPA1 com o uso de seqüenciamento de RNA é mostrada, visualizada no UCSC navegador do genoma. O painel superior mostra uma representação gráfica do gene OPA1 em escala. Picos que correspondem às leituras de seqüenciamento de RNA foram identificados no íntron GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710, mostrados no painel do meio. A análise de bioinformática identificou uma seqüência do tipo éxon (painel inferior, seqüência realçada em letras maiúsculas) flanqueada por sítios de splice 3’ e 5’. A inclusão desse éxon leva à introdução de um códon de terminação prematura tornando o transcrito um alvo de NMD.
[094] A FIG. 59 retrata a confirmação do éxon indutor de NMD por meio de tratamento com puromicina ou cicloheximida em várias linhagens de células. Análise por RT-PCR usando RNA total de células tratadas com água, tratadas com DMSO, tratadas com puromicina ou tratadas com cicloheximida confirmou a presença de uma banda que corresponde ao éxon indutor de NMD 8x (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) do gene AKT3.
[095] A FIG. 60 retrata um ASO Walk exemplar em torno da região do éxon 8x (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3. A representação gráfica de um ASO Walk realizado para em torno da região do éxon 8x (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3 que visa seqüências a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, éxon 8x, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’, é mostrada. ASOs foram projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez.
[096] A FIG. 61 retrata o ASO Walk da região do éxon 8x (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3 avaliado por Taqman-qPCR por transcrição reversa. Um gráfico da razão de alteração do produto de mRNA produtivo de AKT3 em relação ao Simulado é plotado.
[097] A FIG. 62 retrata a confirmação do éxon indutor de NMD por meio de tratamento com cicloheximida em várias linhagens de células. Análise por RT-PCR usando RNA total de células tratadas com DMSO ou tratadas com cicloheximida confirmou a presença de uma banda que corresponde ao éxon indutor de NMD 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) do gene PCCA.
[098] A FIG. 63 retrata um ASO Walk exemplar em torno da região do éxon 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA. A representação gráfica de um ASO Walk realizado para em torno da região do éxon 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA que visa seqüências a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, éxon 14x, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’, é mostrada. ASOs foram projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez.
[099] A FIG. 64 retrata ASO Walk da região do éxon 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA avaliado por transcrição reversa Taqman -qPCR e RT-PCR. Um gráfico da razão de alteração do produto de mRNA produtivo de PCCA em relação ao Simulado (cinza) e percentagem de alteração in inclusão do éxon NMD (preto) é plotado.
[100] A FIG. 65 retrata a confirmação do éxon indutor de NMD por meio de tratamento com puromicina ou cicloheximida em várias linhagens de células, bem como a confirmação de éxon indutor de NMD em amostras de cérebro e retina. Análise por RT-PCR usando RNA total de células tratadas com água, tratadas com DMSO, tratadas com puromicina ou tratadas com cicloheximida confirmou a presença de uma banda que corresponde ao éxon indutor de NMD 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) do gene OPA1.
[101] A FIG. 66 retrata um ASO Walk exemplar em torno da região do éxon 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1. A representação gráfica de um ASO Walk realizado para em torno da região do éxon 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1 que visa seqüências a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, éxon 7x, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’, é mostrada. ASOs foram projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez ou 3 nucleotídeos através do sítio de splice regiões.
[102] As FIGS. 67 e 68 retratam ASO Walk da região do éxon 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1 avaliado por Taqman RT-qPCR. Gráficos de razão de alteração do produto de mRNA de OPA1 produtivo em relação ao Simulado são plotados.
[103] A FIG. 69 retrata a confirmação do éxon indutor de NMD por meio de tratamento com cicloheximida em ReNCell VM e existência de mRNA de éxon indutor de NMD (NF1) em córtices tanto humanos quanto de macaco. Análise por RT-PCR usando RNA total de células tratadas com DMSO ou tratadas com cicloheximida confirmou a presença de uma banda que corresponde ao éxon indutor de NMD 31x (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) do gene NF1.
[104] A FIG. 70 retrata um ASO Walk exemplar em torno da região do éxon 31x (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1. A representação gráfica de um ASO Walk realizado para em torno da região do éxon 31x (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1 que visa seqüências a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, éxon 31x, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’, é mostrada. ASOs foram projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez.
[105] A FIG. 71 retrata ASO Walk da região do éxon 31x (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1 avaliado por RT-PCR (superior) e RT-Taqman-qPCR (inferior). Resultados de RT-PCR que indicam uma diminuição em éxon 31x e um gráfico da razão de alteração do produto de mRNA produtivo de NF1 em relação ao Simulado são mostrados.
[106] A FIG. 72 retrata a confirmação do éxon indutor de NMD por meio de tratamento com puromicina ou cicloheximida em várias linhagens de células. Análise por RT-PCR usando RNA total de células tratadas com água, tratadas com DMSO, tratadas com puromicina ou tratadas com cicloheximida confirmou a presença de uma banda que corresponde ao éxon indutor de NMD 18x (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) do gene SYNGAP1.
[107] A FIG. 73 retrata um ASO Walk exemplar em torno da região do éxon 18x (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868)de SYNGAP1. A representação gráfica de um ASO Walk realizado para em torno da região do éxon 18x (GRCh38/hg38: chr6
33448789 33448868) de SYNGAP1 que visa seqüências a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, éxon 18x, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’, é mostrada. ASOs foram projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez.
[108] A FIG. 74 retrata ASO Walk da região do éxon 18x (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1 avaliado por RT-PCR (superior) e Taqman-qPCR (inferior). Gráficos do % de inclusão do éxon 18x e razão de alteração do produto de mRNA produtivo de SYNGAP1 em relação ao Simulado são plotados (superior e inferior, respectivamente).
[109] A FIG. 75 retrata a confirmação do éxon indutor de NMD por meio de tratamento com cicloheximida. Análise por RT-PCR usando RNA total de células tratadas com DMSO ou tratadas com cicloheximida confirmou a presença de uma banda que corresponde ao éxon indutor de NMD 30x (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) do gene CHD2. Também é mostrada a análise por RT-PCR que demonstra a presença de mRNA contendo éxon indutor de NMD 30x em amostras do córtex de camundongo, de primata não humano e humano.
[110] A FIG. 76 retrata um ASO Walk exemplar em torno da região do éxon 30x (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2. A representação gráfica de um ASO Walk realizado para em torno da região do éxon 30x (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2 que visa seqüências a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, éxon 30x, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’, é mostrada. ASOs foram projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez.
[111] A FIG. 77 retrata ASO Walk da região do éxon 30x
(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2 avaliado por RT-PCR. São mostrados resultados de RT-PCR que demonstram as alterações na quantidade de mRNA contendo éxon indutor de NMD 30x.
[112] A FIG. 78 retrata alterações induzidas por diferentes ASOs nos níveis de éxon não produtivo de CHD2 (éxon 30x (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261)) e mRNA produtivo de CHD2.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[113] Eventos de splicing alternativo no gene ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 podem levar a transcritos de mRNA não produtivos os quais, por sua vez, podem levar à expressão de proteína aberrante, e agentes terapêuticos que podem visar os eventos de splicing alternativo no gene ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2,
SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 podem modular o nível de expressão de proteínas funcionais em pacientes com DS e/ou inibem a expressão de proteína aberrante. Esses agentes terapêuticos podem ser usados para tratar uma condição causada por deficiência de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1.
[114] Um dos eventos de splicing alternativo que podem levar a transcritos de mRNA não produtivos é a inclusão de um éxon extra no transcrito de mRNA que pode induzir decaimento de mRNA mediado por nonsense. A presente revelação fornece composições e métodos para a modulação de splicing alternativo de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 para aumentar a produção de mRNA maduro codificador de proteína e, dessa forma, proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional traduzida.
Essas composições e métodos incluem oligômeros anti-senso (ASOs) que podem causar exon- skipping, por exemplo, pseudoexon-skipping, e promovem splicing constitutivo de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em várias modalidades, proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN,
AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional pode ser aumentada com o uso dos métodos da revelação para tratar uma condição causada por deficiência de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Decaimento de mRNA mediado por splicing e nonsense
[115] Seqüências intervenientes ou íntrons são removidas por um complexo RNA-proteína grande e altamente dinâmico denominado spliceossoma, que orquestra interações complexas entre transcritos primários, RNAs nucleares pequenos (snRNAs) e um grande número de proteínas. Spliceossomas se montam ad hoc em cada íntron de uma forma ordenada, começando com reconhecimento do sítio de splice 5’ (5’ss) por U1 snRNA ou do sítio de splice 3’ (3’ss) pela via de U2, o que envolve a ligação do fator auxiliar U2 (U2AF) à região 3’ss para facilitar a ligação de U2 à seqüência de ponto de ramificação (BPS). U2AF é um heterodímero estável composto por uma subunidade de 65 kD codificada por U2AF2 (U2AF65), que se liga ao trato de polipirimidina (PPT), e uma subunidade de 35 kD codificada por U2AF1 (U2AF35), que interage com dinucleotídeos AG altamente conservados em 3‘ss e estabiliza a ligação de U2AF65. Além da unidade BPS/PPT e 3’ss/5’ss, o splicing preciso exige seqüências ou estruturas auxiliares que ativam ou reprimem o reconhecimento do sítio de splice, conhecidas como potenciadores ou silenciadores de splicing intrônicos ou exônicos. Esses elementos permitem que sítios de splice genuínos sejam reconhecidos entre um grande excesso de sítios crípticos ou pseudo-sítios no genoma de eucariotas superiores, que possuem as mesmas seqüências, mas um número bem maior de sítios autênticos por uma ordem de magnitude. Embora eles freqüentemente tenham uma função regulatória, os mecanismos exatos de sua ativação ou repressão são pouco compreendidos.
[116] A decisão de fazer ou não splice pode ser tipicamente modelada como um processo estocástico, ao invés de um processo determinístico, de modo que até mesmo sinais de splicing mais definidos podem algumas vezes splice incorretamente. No entanto, sob condições normais, o splicing de pré-mRNA procede em fidelidade surpreendentemente alta. Isso é atribuído, em parte, à atividade de elementos reguladores de splicing cis-atuantes auxiliares exônicos e intrônicos adjacentes (ESRs ou ISRs). Tipicamente, esses elementos funcionais são classificados como potenciadores (ESEs ou ISEs) ou silenciadores (ESSs ou ISSs) de splicing exônicos ou intrônicos com base em sua habilidade para estimular ou inibir splicing, respectivamente. Embora haja agora evidências de que alguns elementos cis-atuantes auxiliares possam atuar por influência na cinética da montagem do spliceossoma, por exemplo, no arranjo do complexo entre U1 snRNP e os 5’ss, parece muito provável que muitos elementos funcionem em harmonia com proteínas de ligação ao RNA trans-atuantes (RBPs). Por exemplo, a família de RBPs ricas em serina e arginina (proteínas SR) é uma família de proteínas conservadas que possuem um papel crucial na definição de éxons. Proteínas SR promovem reconhecimento de éxon por recrutamento de componentes do pré-spliceossoma para sítios de splice adjacentes ou por antagonismo dos efeitos de ESSs nas vizinhanças. Os efeitos repressivos de ESSs podem ser mediados por membros da família de ribonucleoproteína nuclear heterogênea (hnRNP) e podem alterar o recrutamento de fatores de splicing centrais para sítios de splice adjacentes. Além de seus papéis na regulação de splicing, é sugerido que elementos silenciadores possuem um papel na repressão de pseudoéxons, conjuntos de sítios de splice intrônicos de armadilha com o espaçamento típico de um éxon, mas sem um quadro de leitura aberta funcional. ESEs e ESSs, em cooperação com suas RBPs trans-atuantes cognatas, representam componentes importantes em um conjunto de controles de splicing que especificam como, onde e quando mRNAs são montados por seus precursores.
[117] As seqüências que marcam os limites éxon-íntron são sinais degenerados de potências variáveis que podem ocorrer em freqüência elevada dentro de genes humanos. Em genes multiéxons, diferentes pares de sítios de splice podem ser ligados juntos em muitas combinações diferentes, criando um arranjo diverso de transcritos a partir de um único gene. Isso é comumente denominado splicing alternativo de pré- mRNA. Embora maioria das isoformas de mRNA produzidas por splicing alternativo possa ser exportada pelo núcleo e traduzida em polipeptídeos funcionais, diferentes isoformas de mRNA a partir de um único gene podem variar acentuadamente em sua eficiência de tradução. Aquelas isoformas de mRNA com códons de terminação prematura (PTCs) pelo menos 50 bp a montante de um complexo de junção de éxon provavelmente são visadas para degradação pela via de decaimento de mRNA mediado por nonsense (NMD). Mutações em motivos de splicing tradicionais (BPS/PPT/3’ss/5’ss) e auxiliares podem causar splicing aberrante, por exemplo, exon-skipping ou inclusão de éxon críptico (ou pseudo-) ou ativação de sítio de splice, e contribuem significativamente para a morbidade e mortalidade humanas. Padrões de splicing tanto aberrante quanto alternativo podem ser influenciados por variantes de DNA naturais em éxons e íntrons.
[118] Considerando que os limites éxon-íntron podem ocorrer em qualquer uma das três posições de um códon, está claro que somente um subconjunto de eventos de splicing alternativo pode manter o quadro de leitura aberta canônico. Por exemplo, somente éxons que são divisíveis igualmente por 3 podem ser saltados ou incluídos no mRNA sem nenhuma alteração do quadro de leitura. Os eventos de splicing que não possuem fases compatíveis induzirão uma mudanças de quadro (frame-shift). A menos que revertidas por eventos a jusante, mudanças de quadro podem certamente levar a um ou mais PTCs, provavelmente resultando em degradação subseqüente por NMD. NMD é um mecanismo acoplado à tradução que elimina mRNAs que contêm PTCs. NMD pode funcionar como uma via de vigilância que existe em todos os eucariotas. NMD pode reduzir erros na expressão gênica por eliminação de transcritos de mRNA que contêm códons de parada prematura. A tradução desses mRNAs aberrantes poderia, em alguns casos,
levar à atividade deletéria de ganho-de-função ou dominante- negativa das proteínas resultantes. NMD visa não apenas transcritos com PTCs, mas também um amplo arranjo de isoformas de mRNA expressas por muitos genes endógenos, sugerindo que NMD é um regulador importante que dirige ajustes tanto finos quanto grosseiros nos níveis de RNA no estado de equilíbrio na célula.
[119] Um éxon indutor de NMD (NIE) é um éxon ou um pseudoéxon que é uma região dentro de um íntron e pode ativar a via de NMD se incluído em um transcrito de RNA maduro. Em eventos de splicing constitutivos, o íntron que contém um NIE é normalmente emendado, mas o íntron ou uma porção deste (por exemplo, NIE) pode ser retido durante eventos de splicing alternativo ou aberrante. Transcritos de mRNA maduros que contêm esse NIE podem ser não produtivos em função de mudanças de quadro que induzem a via de NMD. A inclusão de um NIE em transcritos de RNA maduros pode infra- regular a expressão gênica. Transcritos de mRNA que contêm um NIE podem ser denominados “mRNA que contém NIE” ou “mRNA do éxon NMD” na presente revelação.
[120] Sítios de splice crípticos (ou pseudo-sítios de splice) possuem as mesmas seqüências de reconhecimento de splicing que sítios de splice genuínos, mas não são usados em reações de splicing. Eles superam em número sítios de splice genuínos no genoma humano por uma ordem de magnitude e são normalmente reprimidos por mecanismos moleculares até agora pouco compreendidos. Sítios de splice 5’ crípticos possuem o consenso NNN/GUNNNN ou NNN/GCNNNN, em que N é qualquer nucleotídeo e / é o limite éxon-íntron. Sítios de splice 3’ crípticos possuem o consenso NAG/N. Sua ativação é influenciada positivamente por nucleotídeos circundantes que os tornam mais similares ao consenso ótimo de sítios de splice autênticos, especificamente MAG/GURAGU e YAG/G, respectivamente, em que M é C ou A, R é G ou A, e Y é C ou U.
[121] Sítios de splice e suas seqüências reguladoras podem ser prontamente identificados por aqueles habilitados na técnica com o uso de algoritmos adequados disponíveis publicamente, listados, por exemplo, em Kralovicova, J. e Vorechovsky, I. (2007) “Global Control of Aberrant Splice Site Activation by Auxiliary Splicing Sequences: Evidence for a Gradient in Exon and Intron Definition”. Nucleic Acids Res., 35, 6.399-6.413, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2095810/pdf/gk m680.pdf).
[122] Os sítios de splice crípticos ou seqüências reguladoras de splicing podem competir por proteínas de ligação ao RNA, por exemplo, U2AF, com um sítio de splice do NIE. Em algumas modalidades, um agente pode se ligar a um sítio de splice críptico ou seqüência reguladora de splicing para evitar a ligação de proteínas de ligação ao RNA e, dessa forma, favorecer a ligação de proteínas de ligação ao RNA ao sítios de splice NIE.
[123] Em algumas modalidades, o sítio de splice críptico pode não compreender o sítio de splice 5’ ou 3’ do NIE. Em algumas modalidades, o sítio de splice críptico pode estar pelo menos 10 nucleotídeos, pelo menos 20 nucleotídeos, pelo menos 50 nucleotídeos, pelo menos 100 nucleotídeos ou pelo menos 200 nucleotídeos a montante do sítio de splice NIE 5’. Em algumas modalidades, o sítio de splice críptico pode estar pelo menos 10 nucleotídeos, pelo menos 20 nucleotídeos, pelo menos 50 nucleotídeos, pelo menos 100 nucleotídeos, pelo menos 200 nucleotídeos a jusante do sítio de splice NIE 3’.
Transcritos-alvo
[124] Em algumas modalidades, os métodos da presente revelação exploram a presença de NIE no pré-mRNA transcrito pelos genes ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. O splicing das espécies de pré- mRNA de NIE identificadas de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 para produzir mRNA funcional maduro de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN,
HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pode ser induzido com o uso de um agente terapêutico como, por exemplo, um ASO que estimula exon-skipping de um NIE.
A indução de exon-skipping pode resultar em inibição de uma via de NMD.
O mRNA maduro de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 resultante pode ser traduzido normalmente sem ativação da via de NMD aumentando, desse modo, a quantidade de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11,
PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 nas células do paciente e aliviando os sintomas de uma condição ou doença associada à deficiência de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, por exemplo, Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra-hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5.
[125] Em algumas modalidades, as doenças ou condições que podem ser tratadas ou melhoradas com o uso do método ou composição revelada nesse relatório descritivo não estão associadas diretamente à proteína-alvo (gene) que o agente terapêutico visa. Em algumas modalidades, um agente terapêutico fornecido nesse relatório descritivo pode visar uma proteína (gene) que não está associada diretamente a uma doença ou condição, mas a modulação da expressão da proteína- alvo (gene) pode tratar ou melhorar a doença ou condição. Por exemplo, o direcionamento a genes como CD46, CFH, CR1, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, GUCY2F, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3 ou AKT3 por um agente terapêutico fornecido nesse relatório descritivo pode tratar ou melhorar doenças ou condições oculares. Em algumas modalidades, o direcionamento aos genes CD46, CFH, CR1, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, GUCY2F, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3 ou AKT3 pode estar indicado para a Via (olho). Em algumas modalidades, o direcionamento a gene como SCN8A pode tratar ou melhorar doenças do sistema nervoso central, por exemplo, epilepsia, por exemplo, Síndrome de Dravet. Em algumas modalidades, esses genes-alvo como, por exemplo, SCN8A, está indicado para a Via (sistema nervoso central) ou Via (sistema nervoso central, epilepsia).
[126] Em várias modalidades, a presente revelação fornece um agente terapêutico que pode visar transcritos de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 para modular o nível de splicing ou de expressão de proteína. O agente terapêutico pode ser uma pequena molécula,
polinucleotídeo ou polipeptídeo.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um ASO.
Várias regiões ou seqüências no pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 podem ser visadas por um agente terapêutico, por exemplo, um ASO.
Em algumas modalidades, o ASO visa um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que contém um NIE.
Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência dentro de um NIE de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A,
SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência a montante (ou 5’) da extremidade 5’ de um NIE (3’ss) de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência a jusante (ou 3’) da extremidade 3’ de um NIE (5’ss) de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência que está dentro de um íntron que flanqueia na extremidade 5’ do NIE de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2,
CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência que está dentro de um íntron que flanqueia a extremidade 3’ do NIE de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência que compreende um limite NIE-íntron de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11,
PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Um limite NIE-íntron pode se referir à junção de uma seqüência de íntron e uma região de NIE.
A seqüência de íntron pode flanquear a extremidade 5’ do NIE ou a extremidade 3’ do NIE.
Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência dentro de um éxon de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência dentro de um íntron de um transcrito de pré- mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência que compreende tanto uma porção de um íntron quanto uma porção de um éxon de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4,
FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1.
[127] Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 4 até cerca de 300 nucleotídeos a montante (ou 5’) da extremidade 5’ do NIE. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 1 até cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 20 até cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 50 até cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 100 até cerca de 150 nucleotídeos, cerca de 150 até cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 200 até cerca de 250 nucleotídeos ou cerca de 250 até cerca de 300 nucleotídeos a montante (ou 5’) da extremidade 5’ do região de NIE. Em algumas modalidades, o ASO pode visar uma seqüência mais do que 300 nucleotídeos a montante da extremidade 5’ do NIE. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 4 até cerca de 300 nucleotídeos a jusante (ou 3’) da extremidade 3’ do NIE. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 1 até cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 20 até cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 50 até cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 100 até cerca de 150 nucleotídeos, cerca de 150 até cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 200 até cerca de 250 nucleotídeos ou cerca de 250 até cerca de 300 nucleotídeos a jusante da extremidade 3’ do NIE. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência mais do que 300 nucleotídeos a jusante da extremidade 3’ do NIE.
[128] Em algumas modalidades, o transcrito do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é codificado por uma seqüência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos 1-59 ou 192-211. Em algumas modalidades, o transcrito de pré-mRNA de NIE ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191.
[129] Em algumas modalidades, o transcrito do pré-mRNA que contém NIE (ou mRNA do éxon NMD) de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2,
CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191. Em algumas modalidades, o transcrito do pré-mRNA que contém NIE (ou mRNA do éxon NMD) de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é codificado por uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191. Em algumas modalidades, a porção visada do mRNA do éxon NMD compreende uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-
191.
[130] Em algumas modalidades, o ASO visa o éxon 8x de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4 que compreende o éxon 8 de NIE, éxon 9x de um pré-mRNA que contém NIE de ASS1 que compreende o éxon 9 de NIE, éxon 16x de um pré-mRNA que contém NIE de ATP8B1 que compreende o éxon 16 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de BAG3 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 31x de um pré-mRNA que contém NIE de CACNA1A que compreende o éxon 31 de NIE, éxon 36x de um pré- mRNA que contém NIE de CACNA1A que compreende éxon NIE 36, éxon 37x de um pré-mRNA que contém NIE de CACNA1A que compreende éxon NIE 37, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de CBS que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 12x de um pré-mRNA que contém NIE de CBS que compreende o éxon 12 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de CD55 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 16x de um pré-mRNA que contém NIE de CDKL5 que compreende o éxon 16 de NIE, éxon 3x do pré-mRNA que contém NIE de CFH que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 30x de um pré-mRNA que contém NIE de CHD2 que compreende o éxon 30 de NIE, éxon 4x do pré-mRNA que contém NIE de CHRNA7 que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de CISD2 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 15x do pré-mRNA que contém NIE de CLN3 que compreende o éxon 15 de NIE, éxon 11x de um pré-mRNA que contém NIE de COL4A3 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 41x de um pré-mRNA que contém NIE de COL4A3 que compreende o éxon 41 de NIE, éxon 22x de um pré-mRNA que contém NIE de COL4A4 que compreende o éxon 22 de NIE, éxon 44x de um pré- mRNA que contém NIE de COL4A4 que compreende o éxon 44 de NIE, éxon 20x do pré-mRNA que contém NIE de DEPDC5 que compreende o éxon 20 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de DHDDS que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de ELOVL4 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 5x de um pré-mRNA que contém NIE de FAH que compreende o éxon 5 de NIE, éxon 4x do pré-mRNA que contém NIE de FXN que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 4x de um pré-mRNA que contém NIE de GALE que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de GBE1 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 11x do pré-mRNA que contém NIE de GRIN2A que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de GRN que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de HEXA que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de KANSL1 que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de KCNQ2 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 50x de um pré-mRNA que contém NIE de KMT2D que compreende o éxon 50 de NIE, éxon 8x do pré-mRNA que contém NIE de MAPK3 que compreende o éxon 8 de NIE, éxon 13x do pré-mRNA que contém NIE de MBD5 que compreende o éxon 13 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de MECP2 que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 11x do pré-mRNA que contém NIE de MUT que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 31x do pré- mRNA que contém NIE de NF1 que compreende o éxon 31 de NIE, éxon 7x de um pré-mRNA que contém NIE de NIPBL que compreende o éxon 7 de NIE, éxon 38x de um pré-mRNA que contém NIE de NIPBL que compreende o éxon 38 de NIE, éxon 11x de um pré- mRNA que contém NIE de NSD1 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 6x de um pré-mRNA que contém NIE de OPA1 que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 28x de um pré-mRNA que contém NIE de OPA1 que compreende o éxon 28 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de OPTN que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de PCCA que compreende o éxon
1 de NIE, éxon 5x de um pré-mRNA que contém NIE de PCCB que compreende o éxon 5 de NIE, éxon 6x de um pré-mRNA que contém NIE de PCCB que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 4x de um pré-mRNA que contém NIE de PKP2 que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 23x de um PLCB1 pré-mRNA que contém NIE que compreende o éxon 23 de NIE, éxon 3x do pré-mRNA que contém NIE de PRPF3 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 9x do pré- mRNA que contém NIE de PRPF31 que compreende o éxon 9 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de RAI1 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 5x do pré-mRNA que contém NIE de RBFOX2 que compreende o éxon 5 de NIE, éxon 13x do pré-mRNA que contém NIE de SCN2A que compreende o éxon 13 de NIE, éxon 6x do pré-mRNA que contém NIE de SCN3A que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 7x do pré-mRNA que contém NIE de SCN3A que compreende o éxon 7 de NIE, éxon 4x do pré- mRNA que contém NIE de SCN8A que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 6x do pré-mRNA que contém NIE de SCN8A que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 20x do pré-mRNA que contém NIE de SCN8A que compreende o éxon 20 de NIE, éxon 6x do pré-mRNA que contém NIE de SCN9A que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 24x do pré-mRNA que contém NIE de SHANK3 que compreende o éxon 24 DE NIE, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 6x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 9x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 9 de NIE, éxon 11x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 13x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 13 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de SLC6A1 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 12x de um pré-mRNA que contém NIE de SPTAN1 que compreende o éxon 12 de NIE, éxon 10x de um pré-mRNA que contém NIE de TEK que compreende o éxon 10 de NIE, éxon 15x de um pré-mRNA que contém NIE de TEK que compreende o éxon 15 de NIE, éxon 1x de pré-mRNA que contém de TOPORS NIE que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 11x de um pré-mRNA que contém de TSC2 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 30x de um pré-mRNA que contém de TSC2 que compreende o éxon 30 de NIE, éxon 1x de pré-mRNA que contém de UBE3A que compreende éxon NIE 1 ou éxon 7x de um pré-mRNA que contém de VCAN que compreende o éxon 7 de NIE.
Em algumas modalidades, o ASO visa o éxon (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; éxon (GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; éxon (GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; éxon (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; éxon (GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765) de CLN3; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; éxon (GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; éxon (GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516) de CYP2J2; éxon (GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372) de DHDDS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252) de DNAJC8; éxon (GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; éxon (GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804) de ERN1; éxon (GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; éxon
(GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; éxon (GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; éxon (GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; éxon (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1; éxon (GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773) de NF2; éxon (GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; éxon (GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; éxon (GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778) de PKP2; éxon (GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; éxon (GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; éxon
(GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; éxon (GRCh38/hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; éxon (GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469) de TOPORS; éxon (GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070) de VCAN.
[131] Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante (ou 5’) da extremidade 5’ do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2,
éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante (ou 5’) de GRCh38/hg38: chr1 243564388 de AKT3; GRCh38/hg38: chr19 13236618 de CACNA1A; GRCh38/hg38: chr21 43060012 de CBS; GRCh38/hg38: chr1 207775610 de CD46; GRCh38/hg38: chr1 196675450 de CFH; GRCh38/hg38: chr15 92998149 de CHD2; GRCh38/hg38: chr16 28479765 de CLN3; GRCh38/hg38: chr6 33183698 de COL11A2; GRCh38/hg38: chr2 227296487 de COL4A3; GRCh38/hg38: chr2 227144833 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr2 227015360 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr1 207637688 de CR1; GRCh38/hg38: chr19 47835403 de CRX; GRCh38/hg38: chr1 59904516 de CYP2J2; GRCh38/hg38: chr1 26442335 de DHDDS; GRCh38/hg38: chr1 28230252 de DNAJC8; GRCh38/hg38: chr2 88582824 de EIF2AK3; GRCh38/hg38: chr17 64102804 de ERN1; GRCh38/hg38: chr1 23798484 de GALE; GRCh38/hg38: chrX
109383446 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chrX 109439175 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chr15 72362466 de HEXA; GRCh38/hg38: chr15 72345776 de HEXA; GRCh38/hg38: chr16 30115645 de MAPK3; GRCh38/hg38: chr2 148460219 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148490695 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148505761 de MBD5; GRCh38/hg38: chr6 49436597 de MUT; GRCh38/hg38: chr19 50230825 de MYH14; GRCh38/hg38: chr6 75867431 de MYO6; GRCh38/hg38: chr17 31249955 de NF1; GRCh38/hg38: chr22 29628658 de NF2; GRCh38/hg38: chr5 37048127 de NIPBL; GRCh38/hg38: chr12 100499841 de NR1H4; GRCh38/hg38: chr5 177169394 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177200761 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177247924 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177275947 de NSD1; GRCh38/hg38: chr3 193628509 de OPA1; GRCh38/hg38: chr3 193603500 de OPA1; GRCh38/hg38: chr13 100305751 de PCCA; GRCh38/hg38: chr12 32894778 de PKP2; GRCh38/hg38: chr22 46203575 de PPARA; GRCh38/hg38: chr1 150327557 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr1 150330401 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr2 165327155 de SCN2A; GRCh38/hg38: chr12 51688758 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr12 51780202 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr2 166304329 de SCN9A; GRCh38/hg38: chr7 80794957 de SEMA3C; GRCh38/hg38: chr7 85059541 de SEMA3D; GRCh38/hg38: chr11 226081 de SIRT3; GRCh38/hg38: chr19 1216268 de STK11; GRCh38/hg38: chr19 1221621 de STK11; GRCh38/hg38: chr6 33448789 de SYNGAP1; GRCh38/hg38: chr9 32551469 de TOPORS; ou GRCh38/hg38: chr5 83544965 de VCAN.
[132] Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência no máximo cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante (ou 5’) da extremidade 5’ do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência no máximo cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de
1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante (ou 5’) de GRCh38/hg38: chr1 243564388 de AKT3; GRCh38/hg38: chr19 13236618 de CACNA1A; GRCh38/hg38: chr21 43060012 de CBS; GRCh38/hg38: chr1 207775610 de CD46; GRCh38/hg38: chr1 196675450 de CFH; GRCh38/hg38: chr15 92998149 de CHD2; GRCh38/hg38: chr16 28479765 de CLN3; GRCh38/hg38: chr6 33183698 de COL11A2; GRCh38/hg38: chr2 227296487 de COL4A3; GRCh38/hg38: chr2 227144833 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr2 227015360 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr1 207637688 de CR1; GRCh38/hg38: chr19 47835403 de CRX; GRCh38/hg38: chr1 59904516 de CYP2J2; GRCh38/hg38: chr1 26442335 de DHDDS; GRCh38/hg38: chr1 28230252 de DNAJC8; GRCh38/hg38: chr2 88582824 de EIF2AK3; GRCh38/hg38: chr17 64102804 de ERN1; GRCh38/hg38: chr1 23798484 de GALE; GRCh38/hg38: chrX 109383446 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chrX 109439175 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chr15 72362466 de HEXA; GRCh38/hg38: chr15 72345776 de HEXA; GRCh38/hg38: chr16 30115645 de MAPK3; GRCh38/hg38: chr2 148460219 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148490695 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148505761 de MBD5; GRCh38/hg38: chr6 49436597 de MUT; GRCh38/hg38: chr19 50230825 de MYH14; GRCh38/hg38: chr6 75867431 de MYO6; GRCh38/hg38: chr17 31249955 de NF1; GRCh38/hg38: chr22 29628658 de NF2; GRCh38/hg38: chr5 37048127 de NIPBL; GRCh38/hg38: chr12 100499841 de NR1H4; GRCh38/hg38: chr5 177169394 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177200761 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5
177247924 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177275947 de NSD1; GRCh38/hg38: chr3 193628509 de OPA1; GRCh38/hg38: chr3 193603500 de OPA1; GRCh38/hg38: chr13 100305751 de PCCA; GRCh38/hg38: chr12 32894778 de PKP2; GRCh38/hg38: chr22 46203575 de PPARA; GRCh38/hg38: chr1 150327557 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr1 150330401 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr2 165327155 de SCN2A; GRCh38/hg38: chr12 51688758 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr12 51780202 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr2 166304329 de SCN9A; GRCh38/hg38: chr7 80794957 de SEMA3C; GRCh38/hg38: chr7 85059541 de SEMA3D; GRCh38/hg38: chr11 226081 de SIRT3; GRCh38/hg38: chr19 1216268 de STK11; GRCh38/hg38: chr19 1221621 de STK11; GRCh38/hg38: chr6 33448789 de SYNGAP1; GRCh38/hg38: chr9 32551469 de TOPORS; ou GRCh38/hg38: chr5 83544965 de VCAN.
[133] Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante (ou 3’) da extremidade 3’ do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante (ou 3’) de GRCh38/hg38: chr1 243564285 de AKT3; GRCh38/hg38: chr19 13236449 de CACNA1A; GRCh38/hg38: chr21 43059730 de CBS; GRCh38/hg38: chr1 207775745 de CD46; GRCh38/hg38: chr1 196675529 de CFH; GRCh38/hg38: chr15 92998261 de CHD2; GRCh38/hg38: chr16 28479644 de CLN3; GRCh38/hg38: chr6 33183634 de COL11A2; GRCh38/hg38: chr2 227296526 de COL4A3;
GRCh38/hg38: chr2 227144653 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr2 227015283 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr1 207637848 de CR1; GRCh38/hg38: chr19 47835579 de CRX; GRCh38/hg38: chr1 59904366 de CYP2J2; GRCh38/hg38: chr1 26442372 de DHDDS; GRCh38/hg38: chr1 28230131 de DNAJC8; GRCh38/hg38: chr2 88582755 de EIF2AK3; GRCh38/hg38: chr17 64102673 de ERN1; GRCh38/hg38: chr1 23798311 de GALE; GRCh38/hg38: chrX 109383365 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chrX 109439038 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chr15 72362376 de HEXA; GRCh38/hg38: chr15 72345677 de HEXA; GRCh38/hg38: chr16 30115595 de MAPK3; GRCh38/hg38: chr2 148460304 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148490787 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148505830 de MBD5; GRCh38/hg38: chr6 49436522 de MUT; GRCh38/hg38: chr19 50230999 de MYH14; GRCh38/hg38: chr6 75867523 de MYO6; GRCh38/hg38: chr17 31250125 de NF1; GRCh38/hg38: chr22 29628773 de NF2; GRCh38/hg38: chr5 37048354 de NIPBL; GRCh38/hg38: chr12 100500024 de NR1H4; GRCh38/hg38: chr5 177169559 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177200783 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177248079 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177276101 de NSD1; GRCh38/hg38: chr3 193628616 de OPA1; GRCh38/hg38: chr3 193603557 de OPA1; GRCh38/hg38: chr13 100305834 de PCCA; GRCh38/hg38: chr12 32894516 de PKP2; GRCh38/hg38: chr22 46203752 de PPARA; GRCh38/hg38: chr1 150327652 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr1 150330498 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr2 165327202 de SCN2A; GRCh38/hg38: chr12 51688849 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr12 51780271 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr2 166304238 de SCN9A; GRCh38/hg38: chr7 80794854 de SEMA3C; GRCh38/hg38: chr7 85059498 de SEMA3D; GRCh38/hg38: chr11 225673 de SIRT3; GRCh38/hg38: chr19 1216398 de STK11; GRCh38/hg38: chr19 1221846 de STK11;
GRCh38/hg38: chr6 33448868 de SYNGAP1; GRCh38/hg38: chr9 32551365 de TOPORS; ou GRCh38/hg38: chr5 83545070 de VCAN.
[134] Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência no máximo cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante (ou 3’) da extremidade 3’ do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13,
éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN. Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência no máximo cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de
1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante (ou 3’) de GRCh38/hg38: chr1 243564285 de AKT3; GRCh38/hg38: chr19 13236449 de CACNA1A; GRCh38/hg38: chr21 43059730 de CBS; GRCh38/hg38: chr1 207775745 de CD46; GRCh38/hg38: chr1 196675529 de CFH; GRCh38/hg38: chr15 92998261 de CHD2; GRCh38/hg38: chr16 28479644 de CLN3; GRCh38/hg38: chr6 33183634 de COL11A2; GRCh38/hg38: chr2 227296526 de COL4A3; GRCh38/hg38: chr2 227144653 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr2 227015283 de COL4A4; GRCh38/hg38: chr1 207637848 de CR1; GRCh38/hg38: chr19 47835579 de CRX; GRCh38/hg38: chr1 59904366 de CYP2J2; GRCh38/hg38: chr1 26442372 de DHDDS; GRCh38/hg38: chr1 28230131 de DNAJC8; GRCh38/hg38: chr2 88582755 de EIF2AK3; GRCh38/hg38: chr17 64102673 de ERN1; GRCh38/hg38: chr1 23798311 de GALE; GRCh38/hg38: chrX 109383365 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chrX 109439038 de GUCY2F; GRCh38/hg38: chr15 72362376 de HEXA; GRCh38/hg38: chr15 72345677 de HEXA; GRCh38/hg38: chr16 30115595 de MAPK3; GRCh38/hg38: chr2 148460304 de MBD5; GRCh38/hg38: chr2 148490787 de MBD5;
GRCh38/hg38: chr2 148505830 de MBD5; GRCh38/hg38: chr6 49436522 de MUT; GRCh38/hg38: chr19 50230999 de MYH14; GRCh38/hg38: chr6 75867523 de MYO6; GRCh38/hg38: chr17 31250125 de NF1; GRCh38/hg38: chr22 29628773 de NF2; GRCh38/hg38: chr5 37048354 de NIPBL; GRCh38/hg38: chr12 100500024 de NR1H4; GRCh38/hg38: chr5 177169559 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177200783 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177248079 de NSD1; GRCh38/hg38: chr5 177276101 de NSD1; GRCh38/hg38: chr3 193628616 de OPA1; GRCh38/hg38: chr3 193603557 de OPA1; GRCh38/hg38: chr13 100305834 de PCCA; GRCh38/hg38: chr12 32894516 de PKP2; GRCh38/hg38: chr22 46203752 de PPARA; GRCh38/hg38: chr1 150327652 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr1 150330498 de PRPF3; GRCh38/hg38: chr2 165327202 de SCN2A; GRCh38/hg38: chr12 51688849 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr12 51780271 de SCN8A; GRCh38/hg38: chr2 166304238 de SCN9A; GRCh38/hg38: chr7 80794854 de SEMA3C; GRCh38/hg38: chr7 85059498 de SEMA3D; GRCh38/hg38: chr11 225673 de SIRT3; GRCh38/hg38: chr19 1216398 de STK11; GRCh38/hg38: chr19 1221846 de STK11; GRCh38/hg38: chr6 33448868 de SYNGAP1; GRCh38/hg38: chr9 32551365 de TOPORS; ou GRCh38/hg38: chr5 83545070 de VCAN.
[135] Em algumas modalidades, o ASO possui uma seqüência complementar à porção visada do mRNA do éxon NMD de acordo com qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191.
[136] Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência a montante da extremidade 5’ de um NIE. Por exemplo, ASOs que visam uma seqüência a montante da extremidade 5’ de um NIE (por exemplo, éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon
12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN) compreende uma seqüência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% complementar a pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de qualquer um dos IDS.
DE SEQ.
Nos: 60-134. Por exemplo, ASOs que visam uma seqüência a montante da extremidade 5’ de um NIE (por exemplo, éxon (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; éxon (GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; éxon (GRCh38/hg38: chr1 196675450
196675529) de CFH; éxon (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; éxon (GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765) de CLN3; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; éxon (GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; éxon (GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516) de CYP2J2; éxon (GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372) de DHDDS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252) de DNAJC8; éxon (GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; éxon (GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804) de ERN1; éxon (GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; éxon (GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; éxon (GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; éxon (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1; éxon (GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773) de NF2; éxon (GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; éxon (GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; éxon
(GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; éxon (GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778) de PKP2; éxon (GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; éxon (GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; éxon (GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; éxon (GRCh38/hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; éxon (GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469) de TOPORS; éxon (GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070) de VCAN) podem compreender uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 135-191.
[137] Em algumas modalidades, os ASOs visam uma seqüência que contém um limite (ou junção) éxon-íntron. Por exemplo, ASOs que visam uma seqüência que contém um limite éxon-íntron podem compreender uma seqüência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% complementar a pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de qualquer um dos IDS.
DE SEQ.
Nos: 60-191. Em algumas modalidades, os ASOs visam uma seqüência a jusante da extremidade 3’ de um NIE.
Por exemplo, ASOs que visam uma seqüência a jusante da extremidade 3’ de um NIE (por exemplo, éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN) podem compreender uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS.
DE SEQ.
Nos: 60-134. Por exemplo, ASOs que visam uma seqüência a jusante da extremidade 3’ de um NIE (por exemplo, éxon (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; éxon (GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; éxon (GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; éxon (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; éxon (GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765) de CLN3; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; éxon (GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; éxon (GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516) de CYP2J2; éxon (GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372) de DHDDS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252) de DNAJC8; éxon (GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; éxon (GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804) de ERN1; éxon (GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; éxon
(GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; éxon (GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; éxon (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1; éxon (GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773) de NF2; éxon (GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; éxon (GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; éxon (GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778) de PKP2; éxon (GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; éxon (GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; éxon (GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; éxon (GRCh38/hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; éxon (GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469) de TOPORS; éxon (GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070) de VCAN) podem compreender uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%,
97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 135-191. Em algumas modalidades, ASOs target uma seqüência dentro de um NIE.
[138] Em algumas modalidades, o ASO visa o éxon 8x de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4 que compreende o éxon 8 de NIE, éxon 9x de um pré-mRNA que contém NIE de ASS1 que compreende o éxon 9 de NIE, éxon 16x de um pré-mRNA que contém NIE de ATP8B1 que compreende o éxon 16 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de BAG3 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 31x de um pré-mRNA que contém NIE de CACNA1A que compreende o éxon 31 de NIE, éxon 36x de um pré- mRNA que contém NIE de CACNA1A que compreende éxon NIE 36, éxon 37x de um pré-mRNA que contém NIE de CACNA1A que compreende éxon NIE 37, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de CBS que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 12x de um pré-mRNA que contém NIE de CBS que compreende o éxon 12 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de CD55 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 16x de um pré-mRNA que contém NIE de CDKL5 que compreende o éxon 16 de NIE, éxon 3x do pré-mRNA que contém NIE de CFH que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 30x de um pré-mRNA que contém NIE de CHD2 que compreende o éxon 30 de NIE, éxon 4x do pré-mRNA que contém NIE de CHRNA7 que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de CISD2 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 15x do pré-mRNA que contém NIE de CLN3 que compreende o éxon 15 de NIE, éxon 11x de um pré-mRNA que contém NIE de COL4A3 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 41x de um pré-mRNA que contém NIE de COL4A3 que compreende o éxon 41 de NIE, éxon 22x de um pré-mRNA que contém NIE de COL4A4 que compreende o éxon 22 de NIE, éxon 44x de um pré-
mRNA que contém NIE de COL4A4 que compreende o éxon 44 de NIE, éxon 20x do pré-mRNA que contém NIE de DEPDC5 que compreende o éxon 20 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de DHDDS que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de ELOVL4 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 5x de um pré-mRNA que contém NIE de FAH que compreende o éxon 5 de NIE, éxon 4x do pré-mRNA que contém NIE de FXN que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 4x de um pré-mRNA que contém NIE de GALE que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de GBE1 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 11x do pré-mRNA que contém NIE de GRIN2A que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de GRN que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de HEXA que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de KANSL1 que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de KCNQ2 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 50x de um pré-mRNA que contém NIE de KMT2D que compreende o éxon 50 de NIE, éxon 8x do pré-mRNA que contém NIE de MAPK3 que compreende o éxon 8 de NIE, éxon 13x do pré-mRNA que contém NIE de MBD5 que compreende o éxon 13 de NIE, éxon 2x de um pré-mRNA que contém NIE de MECP2 que compreende o éxon 2 de NIE, éxon 11x do pré-mRNA que contém NIE de MUT que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 31x do pré- mRNA que contém NIE de NF1 que compreende o éxon 31 de NIE, éxon 7x de um pré-mRNA que contém NIE de NIPBL que compreende o éxon 7 de NIE, éxon 38x de um pré-mRNA que contém NIE de NIPBL que compreende o éxon 38 de NIE, éxon 11x de um pré- mRNA que contém NIE de NSD1 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 6x de um pré-mRNA que contém NIE de OPA1 que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 28x de um pré-mRNA que contém NIE de OPA1 que compreende o éxon 28 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de OPTN que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de PCCA que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 5x de um pré-mRNA que contém NIE de PCCB que compreende o éxon 5 de NIE, éxon 6x de um pré-mRNA que contém NIE de PCCB que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 4x de um pré-mRNA que contém NIE de PKP2 que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 23x de um PLCB1 pré-mRNA que contém NIE que compreende o éxon 23 de NIE, éxon 3x do pré-mRNA que contém NIE de PRPF3 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 9x do pré- mRNA que contém NIE de PRPF31 que compreende o éxon 9 de NIE, éxon 1x de um pré-mRNA que contém NIE de RAI1 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 5x do pré-mRNA que contém NIE de RBFOX2 que compreende o éxon 5 de NIE, éxon 13x do pré-mRNA que contém NIE de SCN2A que compreende o éxon 13 de NIE, éxon 6x do pré-mRNA que contém NIE de SCN3A que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 7x do pré-mRNA que contém NIE de SCN3A que compreende o éxon 7 de NIE, éxon 4x do pré- mRNA que contém NIE de SCN8A que compreende o éxon 4 de NIE, éxon 6x do pré-mRNA que contém NIE de SCN8A que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 20x do pré-mRNA que contém NIE de SCN8A que compreende o éxon 20 de NIE, éxon 6x do pré-mRNA que contém NIE de SCN9A que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 24x do pré-mRNA que contém NIE de SHANK3 que compreende o éxon 24 DE NIE, éxon 3x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 3 de NIE, éxon 6x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 6 de NIE, éxon 9x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 9 de NIE, éxon 11x de um pré-mRNA que contém NIE de
SLC25A13 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 13x de um pré-mRNA que contém NIE de SLC25A13 que compreende o éxon 13 de NIE, éxon 1x do pré-mRNA que contém NIE de SLC6A1 que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 12x de um pré-mRNA que contém NIE de SPTAN1 que compreende o éxon 12 de NIE, éxon 10x de um pré-mRNA que contém NIE de TEK que compreende o éxon 10 de NIE, éxon 15x de um pré-mRNA que contém NIE de TEK que compreende o éxon 15 de NIE, éxon 1x de pré-mRNA que contém de TOPORS NIE que compreende o éxon 1 de NIE, éxon 11x de um pré-mRNA que contém de TSC2 que compreende o éxon 11 de NIE, éxon 30x de um pré-mRNA que contém de TSC2 que compreende o éxon 30 de NIE, éxon 1x de pré-mRNA que contém de UBE3A que compreende éxon NIE 1 ou éxon 7x de um pré-mRNA que contém de VCAN que compreende o éxon 7 de NIE.
Em algumas modalidades, o ASO visa uma seqüência a jusante (ou 3’) da extremidade 5’ do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2,
éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN pré-mRNA.
Em algumas modalidades, o ASO targets um éxon 20x seqüência a montante (ou 5’) da extremidade 3’ do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13,
éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN pré- mRNA.
[139] Em algumas modalidades, a porção visada do pré- mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 está no íntron 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50. Em algumas modalidades, a hibridização de um ASO para a porção visada do pré-mRNA de NIE resulta em exon-skipping de pelo menos um de NIE dentro do íntron 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 e, subseqüentemente, aumenta a produção de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN,
PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, a porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN está no íntron 8 de ABCB4, íntron 9 de ASS1, íntron 16 de ATP8B1, íntron 1 de BAG3, íntron 31 de CACNA1A, íntron 36 de CACNA1A, íntron 37 de CACNA1A, íntron 3 de CBS, íntron 12 de CBS, íntron 1 de CD55, íntron 16 de CDKL5, íntron 3 de CFH, íntron 30 de CHD2, íntron 4 de CHRNA7, íntron 1 de CISD2, íntron 15 de CLN3, íntron 11 de COL4A3, íntron 41 de COL4A3, íntron 22 de COL4A4, íntron 44 de COL4A4, íntron 20 de DEPDC5, íntron 2 de DHDDS, íntron 3 de ELOVL4, íntron 5 de FAH, íntron 4 de FN, íntron 4 de GALE, íntron 3 de GBE1, íntron 11 de GRIN2A, íntron 1 de GRN, íntron 2 de HEA, íntron 2 de KANSL1, íntron 50 de KMT2D, íntron 8 de MAPK3, íntron 13 de MBD5, íntron 2 de MECP2, íntron 11 de MUT, íntron 31 de NF1, íntron 7 de NIPBL, íntron 38 de NIPBL, íntron 11 de NSD1, íntron 6 de OPA1, íntron 28 de OPA1, íntron 1 de OPTN, íntron 1 de PCCA, íntron 5 de PCCB, íntron 6 de PCCB, íntron 4 de PKP2, íntron 23 de PLCB1, íntron 3 de PRPF3, íntron 9 de PRPF31, íntron 1 de RAI1, íntron 5 de RBFO2, íntron 13 de SCN2A, íntron 6 de SCN3A, íntron 7 de SCN3A, íntron 4 de SCN8A, íntron 6 de SCN8A, íntron 20 de SCN8A, íntron 6 de SCN9A, íntron 24 de SHANK3, íntron 3 de SLC25A13, íntron 6 de SLC25A13, íntron 9 de SLC25A13, íntron 11 de SLC25A13, íntron 13 de SLC25A13, íntron 1 de SLC6A1, íntron 12 de SPTAN1, íntron 10 de TEK, íntron 15 de TEK, íntron 1 de TOPORS, íntron 11 de TSC2, íntron 30 de TSC2, íntron 1 de UBE3A ou íntron 7 de VCAN.
Em algumas modalidades, a porção visada do pré-mRNA que contém NIE de AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ou VCAN está no íntron (GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925) de AKT3; íntron (GRCh38/hg38: chr19 13235731 13241520) de CACNA1A; íntron (GRCh38/hg38: chr21 43059304 43060440) de CBS; íntron (GRCh38/hg38: chr1 207770363 207783291) de CD46; íntron (GRCh38/hg38: chr1 196673963 196675988) de CFH; íntron (GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498) de CHD2; íntron (GRCh38/hg38: chr16 28477878 28482104) de CLN3; íntron (GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144) de COL11A2; íntron (GRCh38/hg38: chr2 227295317 227297673) de COL4A3; íntron (GRCh38/hg38: chr2 227144559 227147412) de COL4A4; íntron (GRCh38/hg38: chr2 227012299 227022047) de COL4A4; íntron (GRCh38/hg38: chr1 207630622 207639396) de CR1; íntron (GRCh38/hg38: chr19 47834544 47836242) de CRX; íntron (GRCh38/hg38: chr1 59901104 59904870) de CYP2J2; íntron (GRCh38/hg38: chr1 26438285 26442730) de DHDDS; íntron
(GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920) de DNAJC8; íntron (GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429) de EIF2AK3; íntron (GRCh38/hg38: chr17 64098242 64129975) de ERN1; íntron (GRCh38/hg38: chr1 23798231 23798614) de GALE; íntron (GRCh38/hg38: chrx 109382213 109385183) de GUCY2F; íntron (GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350) de GUCY2F; íntron (GRCh38/hg38: chr15 72356651 72375719) de HEXA; íntron (GRCh38/hg38: chr15 72345552 72346234) de HEXA; íntron (GRCh38/hg38: chr16 30114709 30116635) de MAPK3; íntron (GRCh38/hg38: chr2 148458872 148462581) de MBD5; íntron (GRCh38/hg38: chr2 148490595 148502435) de MBD5; íntron (GRCh38/hg38: chr2 148502510 148510059) de MBD5; íntron (GRCh38/hg38: chr6 49435625 49440205) de MUT; íntron (GRCh38/hg38: chr19 50230624 50231929) de MYH14; íntron (GRCh38/hg38: chr6 75867106 75870646) de MYO6; íntron (GRCh38/hg38: chr17 31249120 31252937) de NF1; íntron (GRCh38/hg38: chr22 29604113 29636750) de NF2; íntron (GRCh38/hg38: chr5 37046200 37048501) de NIPBL; íntron (GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574) de NR1H4; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177136031 177191883) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177192020 177204119) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177246797 177248180) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177273785 177280564) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr3 193626203 193631611) de OPA1; íntron (GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710) de OPA1; íntron (GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191) de PCCA; íntron (GRCh38/hg38: chr12 32879033 32896508) de PKP2; íntron (GRCh38/hg38: chr22 46198592 46215172) de PPARA; íntron (GRCh38/hg38: chr1 150325882 150328319) de PRPF3; íntron (GRCh38/hg38: chr1 150328467 150332683) de PRPF3; íntron
(GRCh38/hg38: chr2 165326985 165331329) de SCN2A; íntron (GRCh38/hg38: chr12 51687220 51689004) de SCN8A; íntron (GRCh38/hg38: chr12 51774363 51786541) de SCN8A; íntron (GRCh38/hg38: chr2 166304122 166305791) de SCN9A; íntron (GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091) de SEMA3C; íntron (GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423) de SEMA3D; íntron (GRCh38/hg38: chr11 224241 230451) de SIRT3; íntron (GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416) de STK11; íntron (GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948) de STK11; íntron (GRCh38/hg38: chr6 33447934 33451759) de SYNGAP1; íntron (GRCh38/hg38: chr9 32550969 32552433) de TOPORS; ou íntron (GRCh38/hg38: chr5 83542269 83545536) de VCAN.
[140] Em algumas modalidades, os métodos e composições da presente revelação são usados para aumentar a expressão de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 por indução de exon-skipping de um pseudoéxon de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A,
SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, o pseudoéxon é uma seqüência de qualquer um dos íntrons 1-50. Em algumas modalidades, o pseudoéxon é uma seqüência de qualquer um dos íntrons 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50. Em algumas modalidades, o pseudoéxon pode ser qualquer íntron de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ou uma porção deste.
Em algumas modalidades, o pseudoéxon está dentro do íntron 8 de ABCB4, íntron 9 de ASS1, íntron 16 de ATP8B1, íntron 1 de BAG3, íntron 31 de CACNA1A, íntron 36 de CACNA1A, íntron 37 de CACNA1A, íntron 3 de CBS, íntron 12 de CBS, íntron 1 de CD55, íntron 16 de CDKL5, íntron 3 de CFH, íntron 30 de CHD2, íntron 4 de CHRNA7, íntron 1 de CISD2, íntron 15 de CLN3, íntron 11 de COL4A3, íntron 41 de COL4A3, íntron 22 de COL4A4, íntron 44 de COL4A4, íntron 20 de DEPDC5, íntron 2 de DHDDS, íntron 3 de ELOVL4, íntron 5 de FAH, íntron 4 de FN, íntron 4 de GALE, íntron 3 de GBE1, íntron 11 de GRIN2A,
íntron 1 de GRN, íntron 2 de HEA, íntron 2 de KANSL1, íntron 50 de KMT2D, íntron 8 de MAPK3, íntron 13 de MBD5, íntron 2 de MECP2, íntron 11 de MUT, íntron 31 de NF1, íntron 7 de NIPBL, íntron 38 de NIPBL, íntron 11 de NSD1, íntron 6 de OPA1, íntron 28 de OPA1, íntron 1 de OPTN, íntron 1 de PCCA, íntron 5 de PCCB, íntron 6 de PCCB, íntron 4 de PKP2, íntron 23 de PLCB1, íntron 3 de PRPF3, íntron 9 de PRPF31, íntron 1 de RAI1, íntron 5 de RBFO2, íntron 13 de SCN2A, íntron 6 de SCN3A, íntron 7 de SCN3A, íntron 4 de SCN8A, íntron 6 de SCN8A, íntron 20 de SCN8A, íntron 6 de SCN9A, íntron 24 de SHANK3, íntron 3 de SLC25A13, íntron 6 de SLC25A13, íntron 9 de SLC25A13, íntron 11 de SLC25A13, íntron 13 de SLC25A13, íntron 1 de SLC6A1, íntron 12 de SPTAN1, íntron 10 de TEK, íntron 15 de TEK, íntron 1 de TOPORS, íntron 11 de TSC2, íntron 30 de TSC2, íntron 1 de UBE3A ou íntron 7 de VCAN.
Em algumas modalidades, o pseudoéxon está dentro do íntron (GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925) de AKT3; íntron (GRCh38/hg38: chr19 13235731 13241520) de CACNA1A; íntron (GRCh38/hg38: chr21 43059304 43060440) de CBS; íntron (GRCh38/hg38: chr1 207770363 207783291) de CD46; íntron (GRCh38/hg38: chr1 196673963 196675988) de CFH; íntron (GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498) de CHD2; íntron (GRCh38/hg38: chr16 28477878 28482104) de CLN3; íntron (GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144) de COL11A2; íntron (GRCh38/hg38: chr2 227295317 227297673) de COL4A3; íntron (GRCh38/hg38: chr2 227144559 227147412) de COL4A4; íntron (GRCh38/hg38: chr2 227012299 227022047) de COL4A4; íntron (GRCh38/hg38: chr1 207630622 207639396) de CR1; íntron (GRCh38/hg38: chr19 47834544 47836242) de CRX; íntron (GRCh38/hg38: chr1 59901104 59904870) de CYP2J2; íntron
(GRCh38/hg38: chr1 26438285 26442730) de DHDDS; íntron (GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920) de DNAJC8; íntron (GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429) de EIF2AK3; íntron (GRCh38/hg38: chr17 64098242 64129975) de ERN1; íntron (GRCh38/hg38: chr1 23798231 23798614) de GALE; íntron (GRCh38/hg38: chrx 109382213 109385183) de GUCY2F; íntron (GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350) de GUCY2F; íntron (GRCh38/hg38: chr15 72356651 72375719) de HEXA; íntron (GRCh38/hg38: chr15 72345552 72346234) de HEXA; íntron (GRCh38/hg38: chr16 30114709 30116635) de MAPK3; íntron (GRCh38/hg38: chr2 148458872 148462581) de MBD5; íntron (GRCh38/hg38: chr2 148490595 148502435) de MBD5; íntron (GRCh38/hg38: chr2 148502510 148510059) de MBD5; íntron (GRCh38/hg38: chr6 49435625 49440205) de MUT; íntron (GRCh38/hg38: chr19 50230624 50231929) de MYH14; íntron (GRCh38/hg38: chr6 75867106 75870646) de MYO6; íntron (GRCh38/hg38: chr17 31249120 31252937) de NF1; íntron (GRCh38/hg38: chr22 29604113 29636750) de NF2; íntron (GRCh38/hg38: chr5 37046200 37048501) de NIPBL; íntron (GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574) de NR1H4; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177136031 177191883) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177192020 177204119) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177246797 177248180) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr5 177273785 177280564) de NSD1; íntron (GRCh38/hg38: chr3 193626203 193631611) de OPA1; íntron (GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710) de OPA1; íntron (GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191) de PCCA; íntron (GRCh38/hg38: chr12 32879033 32896508) de PKP2; íntron (GRCh38/hg38: chr22 46198592 46215172) de PPARA; íntron (GRCh38/hg38: chr1 150325882 150328319) de PRPF3; íntron
(GRCh38/hg38: chr1 150328467 150332683) de PRPF3; íntron (GRCh38/hg38: chr2 165326985 165331329) de SCN2A; íntron (GRCh38/hg38: chr12 51687220 51689004) de SCN8A; íntron (GRCh38/hg38: chr12 51774363 51786541) de SCN8A; íntron (GRCh38/hg38: chr2 166304122 166305791) de SCN9A; íntron (GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091) de SEMA3C; íntron (GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423) de SEMA3D; íntron (GRCh38/hg38: chr11 224241 230451) de SIRT3; íntron (GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416) de STK11; íntron (GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948) de STK11; íntron (GRCh38/hg38: chr6 33447934 33451759) de SYNGAP1; íntron (GRCh38/hg38: chr9 32550969 32552433) de TOPORS; ou íntron (GRCh38/hg38: chr5 83542269 83545536) de VCAN. Expressão de proteína
[141] Em algumas modalidades, os métodos descritos nesse relatório descritivo são usados para aumentar a produção de uma proteína ou RNA funcional de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “funcional” se refere à quantidade de atividade ou função de uma proteína ou RNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH,
FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que é necessária para eliminar qualquer um ou mais sintomas de uma condição ou doença tratada, por exemplo, Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra- hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra-hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5. Em algumas modalidades, os métodos são usados para aumentar a produção de uma proteína ou RNA parcialmente funcional de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A,
VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “parcialmente funcional” se refere a qualquer quantidade de atividade ou função da proteína ou RNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que é menor do que a quantidade de atividade ou função que é necessária para eliminar ou evitar qualquer um ou mais sintomas de uma doença ou condição. Em algumas modalidades, uma proteína ou RNA parcialmente funcional terá pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95% menos atividade em relação à proteína ou RNA totalmente funcional.
[142] Em algumas modalidades, o método é um método de aumento da expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A,
SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 por células de um indivíduo que possuem um pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, em que o indivíduo possui Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra- hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13;
Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5 causado por uma quantidade deficiente de atividade da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1,
BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, e em que a quantidade deficiente da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é causada por haploinsuficiência da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em uma modalidade desse tipo, o indivíduo possui um primeiro alelo que codifica uma proteína
ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional, e um segundo alelo pelo qual a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 não é produzida.
Em outra modalidade desse tipo, o indivíduo possui um primeiro alelo que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou
SYNGAP1 funcional, e um segundo alelo que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 não funcional.
Em outra modalidade desse tipo, o indivíduo possui um primeiro alelo que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional, e um segundo alelo que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2,
SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 parcialmente funcional. Em qualquer uma dessas modalidades, o oligômero anti-senso se liga a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE transcrito pelo segundo alelo induzindo, dessa forma, exon-skipping do pseudoéxon pelo pré-mRNA, e causando um aumento no nível de mRNA maduro que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional, e um aumento na expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 nas células do indivíduo.
[143] Em algumas modalidades, o método é um método de aumento da expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1,
GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 por células de um indivíduo que possuem um pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, em que o indivíduo possui Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra- hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância;
Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5 causado por uma quantidade deficiente de atividade da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, e em que a quantidade deficiente da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é causada por herança autossômica recessiva.
[144] Em algumas modalidades, o método é um método de aumento da expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A,
SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 por células de um indivíduo que possuem um pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, em que o indivíduo possui Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra- hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13;
Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5 causado por uma quantidade deficiente de atividade da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1,
BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, e em que a quantidade deficiente da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é causada por herança autossômica dominante.
[145] Em algumas modalidades, o método é um método de aumento da expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4,
STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 por células de um indivíduo que possuem um pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, em que o indivíduo possui Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra- hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de
Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5 causado por uma quantidade deficiente de atividade da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5,
MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, e em que a quantidade deficiente da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é causada por herança dominante ligada ao X.
[146] Em modalidades relacionadas, o método é um método de utilização de um ASO para aumentar a expressão de uma proteína ou RNA funcional. Em algumas modalidades, um ASO pode ser usado para aumentar a expressão de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 em células de um indivíduo que possuem um pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, em que o indivíduo possui uma deficiência, por exemplo, Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra- hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra-hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; Síndrome de deleção de 16p11.2; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; NASH; ou Retardo mental, autossômico dominante 5, na quantidade ou função de uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3,
PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1.
[147] Em algumas modalidades, o transcrito do pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína que é causadora da doença ou condição é visado pelos ASOs descritos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, um transcrito do pré-mRNA que contém NIE que codifica uma proteína que não é causadora da doença é visado pelos ASOs. Por exemplo, uma doença que é o resultado de uma mutação ou deficiência de uma primeira proteína em uma via particular pode ser melhorada por direcionamento a um pré-mRNA que contém NIE que codifica uma segunda proteína aumentando, desse modo, a produção da segunda proteína. Em algumas modalidades, a função da segunda proteína é capaz de compensar a mutação ou deficiência da primeira proteína (que é causadora da doença ou condição).
[148] Em algumas modalidades, o indivíduo possui: (a) um primeiro alelo mutante pelo qual: (i) a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11,
PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é produzida em um nível reduzido, comparada com a produção por um alelo do tipo selvagem, (ii) a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é produzida em uma forma que possui função reduzida, comparada com uma proteína do tipo selvagem equivalente, ou (iii) a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ou RNA funcional não é produzida; e (b) um segundo alelo mutante pelo qual: (i) a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1,
NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é produzida em um nível reduzido, comparada com a produção por um alelo do tipo selvagem, (ii) a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 é produzida em uma forma que possui função reduzida, comparada com uma proteína do tipo selvagem equivalente, ou (iii) a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 não é produzida, e em que o pré-mRNA que contém NIE é transcrito pelo primeiro alelo e/ou pelo segundo alelo. Nessas modalidades, o ASO se liga a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE transcrito pelo primeiro alelo ou pelo segundo alelo induzindo, dessa forma, exon-skipping do pseudoéxon pelo pré-mRNA que contém NIE, e causando um aumento no nível de mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 e um aumento na expressão da proteína-alvo ou RNA funcional nas células do indivíduo. Nessas modalidades, a proteína-alvo ou RNA funcional que possui um aumento no nível de expressão que resulta do exon- skipping do pseudoéxon pelo pré-mRNA que contém NIE pode estar em uma forma que possui função reduzida, comparada com a proteína do tipo selvagem equivalente (parcialmente- funcional) ou que possui função completa, comparada com a proteína do tipo selvagem equivalente (totalmente funcional).
[149] Em algumas modalidades, o nível de mRNA que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3,
PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 está aumentado 1,1 a 10 vezes, quando comparado com a quantidade de mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que é produzida em uma célula de controle, por exemplo, uma que não é tratada com o oligômero anti-senso ou uma que é tratada com um oligômero anti-senso que não se liga à porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1.
[150] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com o uso dos métodos da presente revelação expressa uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 parcialmente funcional por um alelo, em que a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 parcialmente funcional pode ser causada por uma mutação de mudança de quadro, uma mutação nonsense, uma mutação missense ou uma deleção de gene parcial.
Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com o uso dos métodos da revelação expressa uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A,
SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 não funcional por um alelo, em que a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 não funcional pode ser causada por uma mutação de mudança de quadro, uma mutação nonsense, uma mutação missense, uma deleção de gene parcial, em um alelo. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com o uso dos métodos da revelação possui uma deleção completa do gene ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, em um alelo. Inclusão de éxon
[151] Como usado nesse relatório descritivo, um “pré-
mRNA que contém NIE” é um transcrito de pré-mRNA que contém pelo menos um pseudoéxon. Splicing alternativo ou aberrante pode resultar em inclusão do (pelo menos um) pseudoéxon nos transcritos de mRNA maduro. Os termos “mRNA maduro”, e “mRNA totalmente spliced”, são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo para descrever um mRNA totalmente processado. A inclusão do (pelo menos um) pseudoéxon pode ser mRNA não produtivo e levar ao NMD do mRNA maduro. mRNA que contém NIE maduro pode, algumas vezes, levar à expressão de proteína aberrante.
[152] Em algumas modalidades, o pseudoéxon incluído é o pseudoéxon mais abundante em uma população de pré-mRNAs que contêm NIE transcrito pelo gene que codifica a proteína-alvo em uma célula. Em algumas modalidades, o pseudoéxon incluído é o pseudoéxon mais abundante em uma população de pré-mRNAs que contêm NIE transcrito pelo gene que codifica a proteína- alvo em uma célula, em que a população de pré-mRNAs que contêm NIE compreende dois ou mais pseudoéxons incluídos. Em algumas modalidades, um oligômero anti-senso direcionado ao pseudoéxon mais abundante na população de pré-mRNAs que contêm NIE que codificam a proteína-alvo induz exon-skipping de um ou dois ou mais pseudoéxons na população, incluindo o pseudoéxon ao qual o oligômero anti-senso é direcionado ou se liga. Em algumas modalidades, a região visada está em um pseudoéxon que é o pseudoéxon mais abundante em um pré-mRNA que contém NIE que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2,
PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1.
[153] O grau de inclusão de éxon pode ser expresso como percentual de inclusão de éxon, por exemplo, a percentagem de transcritos nos quais certo pseudoéxon está incluído. Resumidamente, o percentual de inclusão de éxon pode ser calculado como a percentagem da quantidade de transcritos de RNA com a inclusão de éxon, sobre a soma da média da quantidade de transcritos de RNA com inclusão de éxon mais a média da quantidade de transcritos de RNA com exclusão de éxon.
[154] Em algumas modalidades, um pseudoéxon incluído é um éxon que é identificado como um pseudoéxon incluído com base em uma determinação de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45% ou pelo menos cerca de 50%, inclusão. Em modalidades, um pseudoéxon incluído é um éxon que é identificado como um pseudoéxon incluído com base em uma determinação de cerca de 5% até cerca de 100%, cerca de 5% até cerca de 95%, cerca de 5% até cerca de 90%, cerca de 5% até cerca de 85%, cerca de 5% até cerca de 80%, cerca de 5% até cerca de 75%, cerca de 5% até cerca de 70%, cerca de 5% até cerca de 65%, cerca de 5% até cerca de 60%, cerca de 5% até cerca de 55%, cerca de 5% até cerca de 50%, cerca de 5% até cerca de 45%, cerca de 5% até cerca de 40%, cerca de 5%
até cerca de 35%, cerca de 5% até cerca de 30%, cerca de 5% até cerca de 25%, cerca de 5% até cerca de 20%, cerca de 5% até cerca de 15%, cerca de 10% até cerca de 100%, cerca de 10% até cerca de 95%, cerca de 10% até cerca de 90%, cerca de 10% até cerca de 85%, cerca de 10% até cerca de 80%, cerca de 10% até cerca de 75%, cerca de 10% até cerca de 70%, cerca de 10% até cerca de 65%, cerca de 10% até cerca de 60%, cerca de 10% até cerca de 55%, cerca de 10% até cerca de 50%, cerca de 10% até cerca de 45%, cerca de 10% até cerca de 40%, cerca de 10% até cerca de 35%, cerca de 10% até cerca de 30%, cerca de 10% até cerca de 25%, cerca de 10% até cerca de 20%, cerca de 15% até cerca de 100%, cerca de 15% até cerca de 95%, cerca de 15% até cerca de 90%, cerca de 15% até cerca de 85%, cerca de 15% até cerca de 80%, cerca de 15% até cerca de 75%, cerca de 15% até cerca de 70%, cerca de 15% até cerca de 65%, cerca de 15% até cerca de 60%, cerca de 15% até cerca de 55%, cerca de 15% até cerca de 50%, cerca de 15% até cerca de 45%, cerca de 15% até cerca de 40%, cerca de 15% até cerca de 35%, cerca de 15% até cerca de 30%, cerca de 15% até cerca de 25%, cerca de 20% até cerca de 100%, cerca de 20% até cerca de 95%, cerca de 20% até cerca de 90%, cerca de 20% até cerca de 85%, cerca de 20% até cerca de 80%, cerca de 20% até cerca de 75%, cerca de 20% até cerca de 70%, cerca de 20% até cerca de 65%, cerca de 20% até cerca de 60%, cerca de 20% até cerca de 55%, cerca de 20% até cerca de 50%, cerca de 20% até cerca de 45%, cerca de 20% até cerca de 40%, cerca de 20% até cerca de 35%, cerca de 20% até cerca de 30%, cerca de 25% até cerca de 100%, cerca de 25% até cerca de 95%, cerca de 25% até cerca de 90%, cerca de 25% até cerca de 85%, cerca de 25% até cerca de 80%, cerca de 25% até cerca de 75%, cerca de 25% até cerca de 70%, cerca de 25% até cerca de 65%, cerca de 25% até cerca de 60%, cerca de 25% até cerca de 55%, cerca de 25% até cerca de 50%, cerca de 25% até cerca de 45%, cerca de 25% até cerca de 40% ou cerca de 25% até cerca de 35% de inclusão. Dados de ENCODE (descritos, por exemplo, por Tilgner, e cols., 2012, “Deep Sequencing of Subcellular RNA Fractions Shows Splicing to be Predominantly Co-Transcriptional in the Human Genome but Inefficient for lncRNAs”, Genoma Research 22 (9): 1.616-25) podem ser usados para auxiliar na identificação de inclusão de éxon.
[155] Em algumas modalidades, o contato de células com um ASO que é complementar a uma porção visada de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 resulta em um aumento na quantidade de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2,
SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 produzida por pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 ou 1.000%, comparada com a quantidade da proteína produzida por uma célula na ausência do ASO/ausência de tratamento.
Em algumas modalidades, a quantidade total de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 produzida pela célula com a qual o oligômero anti-senso é colocado em contato está aumentada cerca de 20% até cerca de 300%, cerca de 50% até cerca de 300%, cerca de 100% até cerca de 300%, cerca de 150% até cerca de 300%, cerca de 20% até cerca de 50%, cerca de 20% até cerca de 100%, cerca de 20% até cerca de 150%, cerca de 20% até cerca de 200%, cerca de 20% até cerca de 250%, cerca de 50% até cerca de 100%, cerca de 50% até cerca de 150%, cerca de 50% até cerca de 200%, cerca de 50% até cerca de 250%, cerca de 100% até cerca de 150%, cerca de 100% até cerca de 200%, cerca de 100% até cerca de 250%, cerca de 150% até cerca de 200%, cerca de 150% até cerca de 250%, cerca de 200% até cerca de 250%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de
200%, pelo menos cerca de 250% ou pelo menos cerca de 300%, comparada com a quantidade de proteína-alvo produzida por um composto de controle.
Em algumas modalidades, a quantidade total de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 produzida pela célula com a qual o oligômero anti-senso é colocado em contato está aumentada cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a quantidade de proteína-alvo produzida por um composto de controle. Um composto de controle pode ser, por exemplo, um oligonucleotídeo que não é complementar a uma porção visada do pré-mRNA.
[156] Em algumas modalidades, o contato de células com um ASO que é complementar a uma porção visada de um transcrito de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 resulta em um aumento na quantidade de mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, incluindo o mRNA maduro que codifica a proteína-alvo. Em algumas modalidades, a quantidade de mRNA que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7,
CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ou do mRNA maduro que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, é aumentada por pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 ou 1.000%, comparada com a quantidade da proteína produzida por uma célula na ausência do ASO/ausência de tratamento.
Em algumas modalidades, a quantidade total do mRNA que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6,
NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ou do mRNA maduro que codifica uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 produzida na célula com a qual o oligômero anti-senso é colocado em contato está aumentada cerca de 20% até cerca de 300%, cerca de 50% até cerca de 300%, cerca de 100% até cerca de 300%, cerca de 150% até cerca de 300%, cerca de 20% até cerca de 50%, cerca de 20% até cerca de 100%, cerca de 20% até cerca de 150%, cerca de 20% até cerca de 200%, cerca de 20% até cerca de 250%, cerca de 50% até cerca de 100%, cerca de 50% até cerca de 150%, cerca de 50% até cerca de 200%, cerca de 50% até cerca de 250%, cerca de 100% até cerca de 150%, cerca de 100% até cerca de 200%, cerca de 100% até cerca de 250%, cerca de 150% até cerca de 200%, cerca de 150% até cerca de 250%, cerca de 200% até cerca de 250%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 250% ou pelo menos cerca de 300%, comparada com a quantidade de RNA maduro produzida em uma célula não tratada, por exemplo, uma célula não tratada ou uma célula tratada com um composto de controle.
Em algumas modalidades, a quantidade total do mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ou do mRNA maduro que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 produzida na célula com a qual o oligômero anti-senso é colocado em contato está aumentada cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a quantidade de RNA maduro produzida em uma célula não tratada, por exemplo, uma célula não tratada ou uma célula tratada com um composto de controle. Um composto de controle pode ser, por exemplo, um oligonucleotídeo que não é complementar a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1.
[157] O NIE pode estar em qualquer comprimento. Em algumas modalidades, o NIE compreende uma seqüência completa de um íntron, quando então ele pode ser denominado retenção de íntron. Em algumas modalidades, o NIE pode ser uma porção do íntron. Em algumas modalidades, o NIE pode ser uma porção da extremidade 5’ de um íntron, incluindo uma seqüência 5’ss.
Em algumas modalidades, o NIE pode ser uma porção da extremidade 3’ de um íntron, incluindo uma seqüência 3’ss.
Em algumas modalidades, o NIE pode ser uma porção dentro de um íntron sem inclusão de uma seqüência 5’ss.
Em algumas modalidades, o NIE pode ser uma porção dentro de um íntron sem inclusão de uma seqüência 3’ss.
Em algumas modalidades, o NIE pode ser uma porção dentro de um íntron sem inclusão de uma seqüência 5’ss ou uma seqüência 3’ss.
Em algumas modalidades, o NIE pode ter de 5 nucleotídeos até 10 nucleotídeos de comprimento, de 10 nucleotídeos até 15 nucleotídeos de comprimento, de 15 nucleotídeos até 20 nucleotídeos de comprimento, de 20 nucleotídeos até 25 nucleotídeos de comprimento, de 25 nucleotídeos até 30 nucleotídeos de comprimento, de 30 nucleotídeos até 35 nucleotídeos de comprimento, de 35 nucleotídeos até 40 nucleotídeos de comprimento, de 40 nucleotídeos até 45 nucleotídeos de comprimento, de 45 nucleotídeos até 50 nucleotídeos de comprimento, de 50 nucleotídeos até 55 nucleotídeos de comprimento, de 55 nucleotídeos até 60 nucleotídeos de comprimento, de 60 nucleotídeos até 65 nucleotídeos de comprimento, de 65 nucleotídeos até 70 nucleotídeos de comprimento, de 70 nucleotídeos até 75 nucleotídeos de comprimento, de 75 nucleotídeos até 80 nucleotídeos de comprimento, de 80 nucleotídeos até 85 nucleotídeos de comprimento, de 85 nucleotídeos até 90 nucleotídeos de comprimento, de 90 nucleotídeos até 95 nucleotídeos de comprimento ou de 95 nucleotídeos até 100 nucleotídeos de comprimento.
Em algumas modalidades, o NIE pode ter pelo menos 10 nucleotídeos, pelo menos 20 nucleotídeos, pelo menos 30 nucleotídeos, pelo menos 40 nucleotídeos, pelo menos 50 nucleotídeos, pelo menos 60 nucleotídeos, pelo menos 70 nucleotídeos, pelo menos 80 nucleotídeos de comprimento, pelo menos 90 nucleotídeos ou pelo menos 100 nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, o NIE pode ter de 100 até 200 nucleotídeos de comprimento, de 200 até 300 nucleotídeos de comprimento, de 300 até 400 nucleotídeos de comprimento, de 400 até 500 nucleotídeos de comprimento, de 500 até 600 nucleotídeos de comprimento, de 600 até 700 nucleotídeos de comprimento, de 700 até 800 nucleotídeos de comprimento, de 800 até 900 nucleotídeos de comprimento, de 900 até 1.000 nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, o NIE pode ser mais longo do que 1.000 nucleotídeos de comprimento.
[158] A inclusão de um pseudoéxon pode levar a uma mudança de quadro e à introdução de um códon de terminação prematura (PIC) no transcrito de mRNA maduro, tornando o transcrito um alvo de NMD. O transcrito de mRNA mauro que contém NIE pode ser transcrito de mRNA não produtivo que não leva à expressão de proteína. O PIC pode estar presente em qualquer posição a jusante de um NIE. Em algumas modalidades, o PIC pode estar presente em qualquer éxon a jusante de um NIE. Em algumas modalidades, o PIC pode estar presente dentro do NIE. Por exemplo, a inclusão do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH,
éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN em um transcrito de mRNA codificado pelo gene de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN pode induzir um PIC no transcrito de mRNA.
Por exemplo, a inclusão do éxon (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; éxon (GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; éxon (GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; éxon (GRCh38/hg38: chr15 92998149
92998261) de CHD2; éxon (GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765) de CLN3; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; éxon (GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; éxon (GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516) de CYP2J2; éxon (GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372) de DHDDS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252) de DNAJC8; éxon (GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; éxon (GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804) de ERN1; éxon (GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; éxon (GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; éxon (GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; éxon (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1; éxon (GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773) de NF2; éxon (GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; éxon (GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; éxon
(GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; éxon (GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778) de PKP2; éxon (GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; éxon (GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; éxon (GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; éxon (GRCh38/hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; éxon (GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469) de TOPORS; éxon (GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070) de VCAN em um transcrito de mRNA codificado pelo gene de AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ou VCAN.
Agentes terapêuticos
[159] Em várias modalidades da presente revelação, composições e métodos que compreendem um agente terapêutico são fornecidos para modular o nível de expressão de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, são fornecidas nesse relatório descritivo composições e métodos para modular o splicing alternativo de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em algumas modalidades, são fornecidas nesse relatório descritivo composições e métodos para induzir exon-skipping no splicing de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1,
NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1, por exemplo, para induzir skipping de um pseudoéxon durante splicing de pré-mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Em outras modalidades, agentes terapêuticos podem ser usados para induzir a inclusão de um éxon a fim de diminuir o nível de expressão de proteína.
[160] Um agente terapêutico revelado nesse relatório descritivo pode ser um agente repressor de NIE. Um agente terapêutico pode compreender um polímero de ácido polinucleico. De acordo com um aspecto da presente revelação, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença associada a uma deficiência de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1,
PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional, que compreende a administração de um agente repressor de NIE a um indivíduo para aumentar os níveis de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 funcional, em que o agente se liga a uma região do transcrito de pré-mRNA para diminuir a inclusão do NIE no transcrito maduro.
Por exemplo, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento ou prevenção de uma condição associada a uma deficiência de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN funcional, que compreende a administração de um agente repressor de NIE a um indivíduo para aumentar os níveis de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55,
CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN funcional, em que o agente se liga a uma região de um íntron que contém um NIE (por exemplo, éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2,
éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN) do transcrito de pré-mRNA ou a uma seqüência reguladora de ativação de NIE no mesmo íntron.
Por exemplo, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento ou prevenção de uma condição associada a uma deficiência de proteína AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ou VCAN funcional, que compreende a administração de um agente repressor de NIE a um indivíduo para aumentar os níveis de proteína AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ou VCAN funcional, em que o agente se liga a uma região de um íntron que contém um NIE (por exemplo, éxon (GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) de AKT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618) de CACNA1A; éxon (GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012) de CBS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745) de CD46; éxon (GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529) de CFH; éxon (GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) de CHD2; éxon (GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765) de CLN3; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698) de COL11A2; éxon
(GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526) de COL4A3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360) de COL4A4; éxon (GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848) de CR1; éxon (GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579) de CRX; éxon (GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516) de CYP2J2; éxon (GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372) de DHDDS; éxon (GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252) de DNAJC8; éxon (GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824) de EIF2AK3; éxon (GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804) de ERN1; éxon (GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484) de GALE; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175) de GUCY2F; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776) de HEXA; éxon (GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645) de MAPK3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830) de MBD5; éxon (GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597) de MUT; éxon (GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999) de MYH14; éxon (GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523) de MYO6; éxon (GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) de NF1; éxon (GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773) de NF2; éxon (GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354) de NIPBL; éxon (GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024) de NR1H4; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079) de NSD1; éxon (GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101) de NSD1; éxon
(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557) de OPA1; éxon (GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) de PCCA; éxon (GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778) de PKP2; éxon (GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752) de PPARA; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498) de PRPF3; éxon (GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202) de SCN2A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271) de SCN8A; éxon (GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329) de SCN9A; éxon (GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957) de SEMA3C; éxon (GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541) de SEMA3D; éxon (GRCh38/hg38: chr11 225673 226081) de SIRT3; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846) de STK11; éxon (GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) de SYNGAP1; éxon (GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469) de TOPORS; éxon (GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070) de VCAN) do transcrito de pré-mRNA ou a uma seqüência reguladora de ativação de NIE no mesmo íntron.
[161] Quando é feita referência à redução da inclusão de NIE no mRNA maduro, a redução pode ser completa, por exemplo, 100%, ou pode ser parcial. A redução pode ser clinicamente significante. A redução/correção pode ser em relação ao nível de inclusão de NIE no indivíduo sem tratamento ou em relação à quantidade de inclusão de NIE em uma população de indivíduos similares. A redução/correção pode ser de pelo menos 10% menos inclusão de NIE em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. A redução pode ser de pelo menos 20% menos inclusão de NIE em relação a um indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. A redução pode ser de pelo menos 40% menos inclusão de NIE em relação a um indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. A redução pode ser de pelo menos 50% menos inclusão de NIE em relação a um indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. A redução pode ser de pelo menos 60% menos inclusão de NIE em relação a um indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. A redução pode ser de pelo menos 80% menos inclusão de NIE em relação a um indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. A redução pode ser de pelo menos 90% menos inclusão de NIE em relação a um indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
[162] Quando é feita referência ao aumento dos níveis de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ativa, o aumento pode ser clinicamente significante. O aumento pode ser em relação ao nível de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1,
NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ativa no indivíduo sem tratamento ou em relação à quantidade de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 ativa em uma população de indivíduos similares.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 10% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS,
ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 20% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 40% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 50% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 80% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 100% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2,
UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 200% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento. O aumento pode ser proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 pelo menos 500% mais ativa em relação ao indivíduo médio ou ao indivíduo antes do tratamento.
[163] Em modalidades nas quais o agente repressor de NIE compreende um polímero de ácido polinucleico, o polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 50 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 45 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 40 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 35 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 30 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 24 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 25 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 20 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 19 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 18 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 17 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 16 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 15 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 14 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 13 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 12 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 11 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter cerca de 10 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 50 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 45 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 40 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 35 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 30 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 25 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 10 e cerca de 20 nucleotídeos de comprimento.
O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 15 e cerca de 25 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 15 e cerca de 30 nucleotídeos de comprimento. O polímero de ácido polinucleico pode ter entre cerca de 12 e cerca de 30 nucleotídeos de comprimento.
[164] A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode ser pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,5% complementar a uma seqüência-alvo de um transcrito de mRNA, por exemplo, um transcrito de mRNA parcialmente processado. A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode ser 100% complementar a uma seqüência-alvo de um transcrito de pré- mRNA.
[165] A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode ter 4 ou menos erros de pareamento para uma seqüência-alvo do transcrito de pré-mRNA. A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode ter 3 ou menos erros de pareamento para uma seqüência-alvo do transcrito de pré-mRNA. A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode ter 2 ou menos erros de pareamento para uma seqüência-alvo do transcrito de pré- mRNA. A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode ter 1 ou menos erros de pareamento para uma seqüência-alvo do transcrito de pré-mRNA. A seqüência do polímero de ácido polinucleico pode não ter erros de pareamento para uma seqüência-alvo do transcrito de pré-mRNA.
[166] O polímero de ácido polinucleico pode hibridizar especificamente para uma seqüência-alvo do transcrito de pré-mRNA. Por exemplo, o polímero de ácido polinucleico pode ter 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 100% de complementaridade de seqüência para uma seqüência-
alvo do transcrito de pré-mRNA. A hibridização pode ser sob condições de hibridização de alto rigor.
[167] O polímero de ácido polinucleico que compreende uma seqüência com pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,5% de identidade de seqüência para uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 60-
191. O polímero de ácido polinucleico pode compreender uma seqüência com 100% de identidade de seqüência para uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191.
[168] Quando é feita referência a uma seqüência de polímero de ácido polinucleico, aqueles habilitados na técnica compreenderão que uma ou mais substituições podem ser toleradas, opcionalmente duas substituições podem ser toleradas na seqüência, de modo que ela mantenha a habilidade para hibridizar para a seqüência-alvo; ou, quando a substituição é em uma seqüência-alvo, a habilidade para ser reconhecida como a seqüência-alvo. Referências à identidade de seqüência podem ser determinadas por alinhamento de seqüências BLAST com o uso de parâmetros- padrão/padronizados. Por exemplo, a seqüência pode ter 99% de identidade e ainda funcionar de acordo com a presente revelação. Em outras modalidades, a seqüência pode ter 98% de identidade e ainda funcionar de acordo com a presente revelação. Em outra modalidade, a seqüência pode ter 95% de identidade e ainda funcionar de acordo com a presente revelação. Em outra modalidade, a seqüência pode ter 90% de identidade e ainda funcionar de acordo com a presente revelação.
Oligômeros anti-senso
[169] É fornecida nesse relatório descritivo uma composição que compreende um oligômero anti-senso que induz exon-skipping por ligação a uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Como usados nesse relatório descritivo, os termos “ASO” e “oligômero anti-senso” são usados de forma intercambiável e se referem a um oligômero como, por exemplo, um polinucleotídeo, que compreende nucleobases que hibridizam para uma seqüência de ácidos nucleicos-alvo (por exemplo, um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1) por pareamento de bases de Watson-Crick ou pareamento de bases de oscilação (G-U). O ASO pode ter a seqüência exata complementar à seqüência-alvo ou quase complementaridade (por exemplo, complementaridade suficiente para se ligar à seqüência-alvo e aumentar o splicing em um sítio de splice). ASOs são projetados de modo que se liguem (hibridizem) para um ácido nucleico-alvo (por exemplo, uma porção visada de um transcrito de pré-mRNA) e permanecem hibridizados sob condições fisiológicas. Tipicamente, caso eles hibridizem para um sítio diferente da seqüência de ácidos nucleicos desejada (visada), eles hibridizam para um número limitado de seqüências que não são um ácido nucleico- alvo (para poucos sítios diferentes de um ácido nucleico- alvo). O design de um ASO pode levar em consideração a ocorrência da seqüência de ácidos nucleicos da porção visada do transcrito de pré-mRNA ou uma seqüência de ácidos nucleicos suficientemente similar em outras localizações no genoma ou pré-mRNA ou transcriptoma celular, de modo que a probabilidade de que o ASO irá se ligar a outros sítios e causam efeitos “fora-do-alvo” seja limitada. Quaisquer oligômeros anti-senso conhecidos na técnica, por exemplo, no Pedido PCT Nº PCT/US2014/054151, publicado como WO 2015/035091, intitulado “Reducing Nonsense-Mediated mRNA Decay”, incorporado por referência nesse relatório descritivo, podem ser usados para a prática dos métodos descritos nesse relatório descritivo.
[170] Em algumas modalidades, ASOs “hibridizam especificamente” para ou são “específicos” para um ácido nucleico-alvo ou uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE. Tipicamente essa hibridização ocorre com uma Tm substancialmente maior do que 37°C, preferivelmente pelo menos 50°C e, tipicamente, entre 60°C até aproximadamente
90°C. Essa hibridização preferivelmente corresponde a condições de hibridização rigorosas. Em certa força iônica e pH, a Tm é a temperatura na qual 50% de uma seqüência-alvo hibridizam para um oligonucleotídeo complementar.
[171] Oligômeros, por exemplo, oligonucleotídeos, são “complementares” uns para os outros quando a hibridização ocorre em uma configuração antiparalela entre dois polinucleotídeos de fita simples. Um polinucleotídeo de fita dupla pode ser “complementar” a outro polinucleotídeo se a hibridização pode ocorrer entre uma das fitas do primeiro polinucleotídeo e do segundo. A complementaridade (o grau até o qual um polinucleotídeo é complementar com outro) é quantificável em termos da proporção (por exemplo, da percentagem) de bases em fitas opostas que supostamente formam ligações hidrogênio entre elas, de acordo com regras de pareamento de bases geralmente aceitas. A seqüência de um oligômero anti-senso (ASO) não precisa ser 100% complementar àquela de seu ácido nucleico-alvo para hibridizar. Em certas modalidades, ASOs podem compreender pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de complementaridade de seqüência para uma região-alvo dentro da seqüência de ácidos nucleicos-alvo à qual eles visam. Por exemplo, um ASO no qual 18 de 20 nucleobases do composto oligomérico são complementares a uma região-alvo e, portanto, hibridizariam especificamente, representaria 90 por cento de complementaridade. Nesse exemplo, as nucleobases não complementares restantes seriam agrupadas juntas ou espaçadas com nucleobases complementares e não precisam ser contíguas entre elas ou com nucleobases complementares. O percentual de complementaridade de um ASO com uma região de um ácido nucleico-alvo pode ser determinado rotineiramente usando programas BLAST (ferramentas de pesquisa de alinhamento local básico) e programas PowerBLAST conhecidos na técnica (Altschul e cols., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410; Zhang e Madden, Genome Res., 1997, 7, 649- 656).
[172] Um ASO não precisa hibridizar para todas as nucleobases em uma seqüência-alvo e as nucleobases às quais ele hibridiza podem ser contíguas ou não contíguas. ASOs podem hibridizar ao longo de um ou mais segmentos de um transcrito de pré-mRNA, de modo que segmentos intervenientes ou adjacentes não estejam envolvidos no evento de hibridização (por exemplo, uma estrutura de alça ou estrutura hairpin pode ser formada). Em certas modalidades, um ASO hibridiza para nucleobases não contíguas em um transcrito de pré-mRNA-alvo. Por exemplo, um ASO pode hibridizar para nucleobases em um transcrito de pré-mRNA que estão separadas por uma ou mais nucleobases às quais o ASO não hibridiza.
[173] Os ASOs descritos nesse relatório descritivo compreendem nucleobases que são complementares às nucleobases presentes em uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE. O termo “ASO” engloba oligonucleotídeos e qualquer outra molécula oligomérica que compreenda nucleobases capazes de hibridização para uma nucleobase complementar em um mRNA-alvo, mas não compreendem uma porção de açúcar, por exemplo, um ácido nucleico peptídico (PNA). Os ASOs podem compreender nucleotídeos de ocorrência natural, análogos de nucleotídeo, nucleotídeos modificados, ou qualquer combinação de dois ou três dos precedentes. O termo “nucleotídeos de ocorrência natural” inclui desoxirribonucleotídeos e ribonucleotídeos. O termo “nucleotídeos modificados” inclui nucleotídeos com grupos de açúcar modificados ou substituídos e/ou que possuem um arcabouço modificado. Em algumas modalidades, todos os nucleotídeos do ASO são nucleotídeos modificados. Modificações químicas de ASOs ou componentes de ASOs que são compatíveis com os métodos e composições descritos nesse relatório descritivo serão evidentes para aqueles habilitados na técnica e podem ser encontradas, por exemplo, na Patente U.S. Nº 8.258.109 B2, Patente U.S. Nº 5.656.612, Publicação de Patente U.S. Nº 2012/0190728 e Dias e Stein, Mol. Cancer Ther. 2002, 347-355, incorporados nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
[174] Uma ou mais nucleobases de um ASO podem ser qualquer nucleobase de ocorrência natural, não modificada, por exemplo, adenina, guanina, citosina, timina e uracil, ou qualquer nucleobase sintética ou modificada que seja suficientemente similar a uma nucleobase não modificada de modo que seja capaz de ligação hidrogênio com uma nucleobase presente em um pré-mRNA-alvo. Exemplos de nucleobases modificadas incluem, sem limitação, hipoxantina, xantina, 7- metilguanina, 5,6-diidrouracil, 5-metilcitosina e 5- hidroximetilcitosina.
[175] Os ASOs descritos nesse relatório descritivo também compreendem uma estrutura de arcabouço que conecta os componentes de um oligômero. Os termos “estrutura de arcabouço” e “ligações de oligômero” podem ser usados de forma intercambiável e se referem à conexão entre monômeros do ASO. Em oligonucleotídeos de ocorrência natural, o arcabouço compreende uma ligação fosfodiéster 3’-5’ que conecta porções de açúcar do oligômero. A estrutura de arcabouço ou ligações de oligômero dos ASOs descritos nesse relatório descritivo podem incluir (sem limitação) fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato, fosforodisselenoato, fosforoanilotioato, fosforaniladato, fosforamidato e semelhantes. Veja, por exemplo, LaPlanche e cols., Nucleic Acids Res. 14: 9.081 (1986); Stec e cols., J. Am. Chem. Soc. 106: 6.077 (1984), Stein e cols., Nucleic Acids Res. 16: 3.209 (1988), Zon e cols., Anti-Cancer Drug Design 6: 539 (1991); Zon e cols., “Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach”, páginas 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec e cols., Patente U.S. Nº 5.151.510; Uhlmann e Peyman, Chemical Reviews 90: 543 (1990). Em algumas modalidades, a estrutura de arcabouço do ASO não contém fósforo, mas, ao invés disso, contém ligações peptídicas, por exemplo, em um ácido nucleico peptídico (PNA), ou grupos de ligação que incluem carbamato, amidas e grupos hidrocarboneto lineares e cíclicos. Em algumas modalidades, a modificação do arcabouço é uma ligação fosfotioato. Em algumas modalidades, a modificação do arcabouço é uma ligação fosforamidato.
[176] Em modalidades, a estereoquímica em cada uma das ligações internucleotídeos de fósforo do arcabouço do ASO é aleatória. Em algumas modalidades, a estereoquímica em cada uma das ligações internucleotídeos de fósforo do arcabouço do ASO é controlada e não é aleatória. Por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente U.S. Nº 2014/0194610, “Methods for the Synthesis of Functionalized Nucleic Acids”,
incorporada nesse relatório descritivo por referência, descreve métodos para selecionar independentemente a destreza de quiralidade em cada átomo de fósforo em um oligômero de ácido nucleico. Em algumas modalidades, um ASO usado nos métodos da revelação incluindo, sem limitação, qualquer um dos ASOs apresentados nesse relatório descritivo nas Tabelas 5 e 6, compreende um ASO que possui ligações internucleotídeos de fósforo que não são aleatórias. Em algumas modalidades, uma composição usada nos métodos da revelação compreende um ASO diastereomérico puro. Em algumas modalidades, uma composição usada nos métodos da revelação compreende um ASO que possui pureza diastereomérica de pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, cerca de 100%, cerca de 90% até cerca de 100%, cerca de 91% até cerca de 100%, cerca de 92% até cerca de 100%, cerca de 93% até cerca de 100%, cerca de 94% até cerca de 100%, cerca de 95% até cerca de 100%, cerca de 96% até cerca de 100%, cerca de 97% até cerca de 100%, cerca de 98% até cerca de 100%, ou cerca de 99% até cerca de 100%.
[177] Em algumas modalidades, o ASO possui uma mistura não aleatória de configurações Rp e Sp em suas ligações internucleotídeos de fósforo. Por exemplo, foi sugerido que uma mistura de Rp e Sp é necessária em oligonucleotídeos anti-senso para obter um equilíbrio entre boa atividade e estabilidade de nuclease (Wan e cols., 2014, “Synthesis, Biophysical Properties and Biologic Activity of Second Generation Antisense Oligonucleotides Containing Chiral
Phosphorothioate Linkages”, Nucleic Acids Research 42 (22):
13.456-13.468, incorporado nesse relatório descritivo por referência). Em algumas modalidades, um ASO usado nos métodos da revelação incluindo, sem limitação, qualquer um dos ASOs apresentados nesse relatório descritivo nos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191, compreende cerca de 5-100% de Rp, pelo menos cerca de 5% de Rp, pelo menos cerca de 10% de Rp, pelo menos cerca de 15% de Rp, pelo menos cerca de 20% de Rp, pelo menos cerca de 25% de Rp, pelo menos cerca de 30% de Rp, pelo menos cerca de 35% de Rp, pelo menos cerca de 40% de Rp, pelo menos cerca de 45% de Rp, pelo menos cerca de 50% de Rp, pelo menos cerca de 55% de Rp, pelo menos cerca de 60% de Rp, pelo menos cerca de 65% de Rp, pelo menos cerca de 70% de Rp, pelo menos cerca de 75% de Rp, pelo menos cerca de 80% de Rp, pelo menos cerca de 85% de Rp, pelo menos cerca de 90% de Rp ou pelo menos cerca de 95% de Rp, com o restante Sp ou cerca de 100% de Rp. Em algumas modalidades, um ASO usado nos métodos da revelação incluindo, sem limitação, qualquer um dos ASOs apresentados nesse relatório descritivo, compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191, compreende cerca de 10% até cerca de 100% de Rp, cerca de 15% até cerca de 100% de Rp, cerca de 20% até cerca de 100% de Rp, cerca de 25% até cerca de 100% de Rp, cerca de 30% até cerca de 100% de Rp, cerca de 35% até cerca de 100% de Rp, cerca de 40% até cerca de 100% de Rp, cerca de 45% até cerca de 100% de Rp, cerca de 50% até cerca de 100% de Rp, cerca de 55% até cerca de 100% de Rp, cerca de 60% até cerca de 100% de Rp,
cerca de 65% até cerca de 100% de Rp, cerca de 70% até cerca de 100% de Rp, cerca de 75% até cerca de 100% de Rp, cerca de 80% até cerca de 100% de Rp, cerca de 85% até cerca de 100% de Rp, cerca de 90% até cerca de 100% de Rp ou cerca de 95% até cerca de 100% de Rp, cerca de 20% até cerca de 80% de Rp, cerca de 25% até cerca de 75% de Rp, cerca de 30% até cerca de 70% de Rp, cerca de 40% até cerca de 60% de Rp ou cerca de 45% até cerca de 55% de Rp, com o restante Sp.
[178] Em algumas modalidades, um ASO usado nos métodos da revelação incluindo, sem limitação, qualquer um dos ASOs apresentados nesse relatório descritivo, compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191, compreende cerca de 5-100% de Sp, pelo menos cerca de 5% de Sp, pelo menos cerca de 10% de Sp, pelo menos cerca de 15% de Sp, pelo menos cerca de 20% de Sp, pelo menos cerca de 25% de Sp, pelo menos cerca de 30% de Sp, pelo menos cerca de 35% de Sp, pelo menos cerca de 40% de Sp, pelo menos cerca de 45% de Sp, pelo menos cerca de 50% de Sp, pelo menos cerca de 55% de Sp, pelo menos cerca de 60% de Sp, pelo menos cerca de 65% de Sp, pelo menos cerca de 70% de Sp, pelo menos cerca de 75% de Sp, pelo menos cerca de 80% de Sp, pelo menos cerca de 85% de Sp, pelo menos cerca de 90% de Sp ou pelo menos cerca de 95% de Sp, com o restante Rp ou cerca de 100% de Sp. Em modalidades, um ASO usado nos métodos da revelação incluindo, sem limitação, qualquer um dos ASOs apresentados nesse relatório descritivo, compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-191, compreende cerca de 10% até cerca de 100% de Sp, cerca de 15% até cerca de 100% de Sp, cerca de 20% até cerca de 100% de Sp, cerca de 25% até cerca de 100% de Sp, cerca de 30% até cerca de 100% de Sp, cerca de 35% até cerca de 100% de Sp, cerca de 40% até cerca de 100% de Sp, cerca de 45% até cerca de 100% de Sp, cerca de 50% até cerca de 100% de Sp, cerca de 55% até cerca de 100% de Sp, cerca de 60% até cerca de 100% de Sp, cerca de 65% até cerca de 100% de Sp, cerca de 70% até cerca de 100% de Sp, cerca de 75% até cerca de 100% de Sp, cerca de 80% até cerca de 100% de Sp, cerca de 85% até cerca de 100% de Sp, cerca de 90% até cerca de 100% de Sp ou cerca de 95% até cerca de 100% de Sp, cerca de 20% até cerca de 80% de Sp, cerca de 25% até cerca de 75% de Sp, cerca de 30% até cerca de 70% de Sp, cerca de 40% até cerca de 60% de Sp ou cerca de 45% até cerca de 55% de Sp, com o restante Rp.
[179] Qualquer um dos ASOs descritos nesse relatório descritivo pode conter uma porção de açúcar que compreende ribose ou desoxirribose, como presente em nucleotídeos de ocorrência natural, ou uma porção de açúcar modificada ou análogo de açúcar, incluindo um anel morfolino. Exemplos não limitantes de porções de açúcar modificadas incluem substituições 2’ como, por exemplo, 2’-O-metil (2’-O-Me), 2’-O-metoxietil (2’MOE), 2’-O-aminoetil, 2’F; N3’->P5’ fosforamidato, 2’dimetilaminooxietoxi, 2’dimetilaminoetoxietoxi, 2’-guanidínio, 2’-O-guanidínio etil, açúcares de carbamato modificados e açúcares bicíclicos modificados. Em algumas modalidades, a modificação da porção de açúcar é selecionada de 2’-O-Me, 2’F e 2’MOE. Em algumas modalidades, a modificação da porção de açúcar é uma ligação em ponte extra, por exemplo, em um ácido nucleico bloqueado (LNA). Em algumas modalidades o análogo de açúcar contém um anel morfolino, por exemplo, fosforodiamidato morfolino (PMO). Em algumas modalidades, a porção de açúcar compreende uma modificação ribofuranosil ou 2’-desoxirribofuranosil. Em algumas modalidades, a porção de açúcar compreende modificações 2’-O-metiloxietil 2’4’- forçado (cMOE). Em algumas modalidades, a porção de açúcar compreende modificações cEt 2’-O 2’,4’-forçado etil BNA. Em algumas modalidades, a porção de açúcar compreende modificações triciclo-DNA (tcDNA). Em algumas modalidades, a porção de açúcar compreende modificações etileno-ácido nucleico (ENA). Em algumas modalidades, a porção de açúcar compreende modificações MCE. Modificações são conhecidas na técnica e descritas na literatura, por exemplo, por Jarver e cols., 2014, “A Chemical View of Oligonucleotides for Exon Skipping and Related Drug Applications”, Nucleic Acid Therapeutics 24 (1): 37-47, incorporado por referência para essa finalidade nesse relatório descritivo.
[180] Em algumas modalidades, cada monômero do ASO é modificado da mesma forma, por exemplo, cada ligação do arcabouço do ASO compreende uma ligação fosforotioato ou cada porção de açúcar de ribose compreende uma modificação 2’-O-metil. Essas modificações que estão presentes em cada um dos componentes monoméricos de um ASO são denominadas “modificações uniformes”. Em alguns exemplos, uma combinação de modificações diferentes pode ser desejada, por exemplo, um ASO pode compreender uma combinação de ligações fosforodiamidato e porções de açúcar que compreendem anéis morfolino (morfolinos). Combinações de modificações diferentes para um ASO são denominadas “modificações mistas” ou “químicas mistas”.
[181] Em algumas modalidades, o ASO compreende uma ou mais modificações do arcabouço. Em algumas modalidades, o ASO compreende uma ou mais modificações da porção de açúcar. Em algumas modalidades, o ASO compreende uma ou mais modificações do arcabouço e uma ou mais modificações da porção de açúcar. Em algumas modalidades, o ASO compreende uma modificação 2’MOE e um arcabouço de fosforotioato. Em algumas modalidades, o ASO compreende um fosforodiamidato morfolino (PMO). Em algumas modalidades, o ASO compreende um ácido nucleico peptídico (PNA). Qualquer um dos ASOs ou qualquer componente de um ASO (por exemplo, uma nucleobase, porção de açúcar, arcabouço) descrito nesse relatório descritivo pode ser modificado a fim de obter propriedades ou atividades desejadas do ASO ou reduzir propriedades ou atividades indesejadas do ASO. Por exemplo, um ASO ou um ou mais componentes de qualquer ASO pode ser modificado para aumentar a afinidade de ligação para uma seqüência-alvo em um transcrito de pré-mRNA; reduzir a ligação a qualquer seqüência-não alvo; reduzir a degradação por nucleases celulares (ou seja, RNase H); aumentar a captação do ASO em uma célula e/ou no núcleo de uma célula; alterar a farmacocinética ou farmacodinâmica do ASO; e/ou modular a meia-vida do ASO.
[182] Em algumas modalidades, os ASOs são compostos por nucleotídeos 2'-O-(2-metoxietil) (MOE) fosforotioato- modificados. ASOs compostos por esses nucleotídeos são especialmente bem adequados para os métodos revelados nesse relatório descritivo; foi demonstrado que oligômeros que possuem essas modificações possuem resistência significantemente aumentada à degradação por nuclease e biodisponibilidade aumentada, o que os tornam adequados, por exemplo, para liberação oral em algumas modalidades descritas nesse relatório descritivo. Veja, por exemplo, Geary e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 296 (3): 890- 7; Geary e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 296 (3): 898-904.
[183] Métodos de síntese de ASOs serão conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Alternativamente ou em adição, ASOs podem ser obtidos a partir de uma fonte comercial.
[184] Salvo especificação em contrário, a extremidade esquerda das seqüências de ácido nucleico de fita simples (por exemplo, transcrito de pré-mRNA, oligonucleotídeo, ASO etc.) é a extremidade 5’ e a direção para a esquerda de seqüências de ácidos nucleicos de fita simples ou dupla é chamada direção 5’. Similarmente, a extremidade ou direção para a direita de uma seqüência de ácidos nucleicos (de fita simples ou dupla) é a extremidade ou direção 3’. Geralmente, uma região ou seqüência que está 5’ para um ponto de referência em um ácido nucleico é referida como “a montante” e uma região ou seqüência que está 3’ para um ponto de referência em um ácido nucleico é referida como “a jusante”. Geralmente, a direção ou extremidade 5’ de um mRNA é onde o códon de iniciação ou de início está localizado, enquanto a extremidade ou direção 3’ é onde o códon de terminação está localizado. Em alguns aspectos, nucleotídeos que estão a montante de um ponto de referência em um ácido nucleico podem ser designados por um número negativo, enquanto nucleotídeos que estão a jusante de um ponto de referência podem ser designados por um número positivo. Por exemplo, um ponto de referência (por exemplo, uma junção éxon-éxon em mRNA) pode ser designado como o sítio “zero” e um nucleotídeo que está diretamente adjacente e a montante do ponto de referência é designado “menos um”, por exemplo, “-1”, enquanto um nucleotídeo que está diretamente adjacente e a jusante do ponto de referência é designado “mais um”, por exemplo, “+1”.
[185] Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a (e se ligam a) uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está a jusante (na direção 3’) do sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’ do NIE) do éxon incluído em um pré- mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN,
AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 (por exemplo, a direção designada por números positivos em relação ao sítio de splice 5’). Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região cerca de +1 até cerca de +500 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído.
Em algumas modalidades, os ASOs podem ser complementares a uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região entre nucleotídeos +6 e +40.000 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído.
Em alguns aspectos, os ASOs são complementares a uma porção visada que está dentro da região cerca de +1 até cerca de +40.000, cerca de +1 até cerca de +30.000, cerca de +1 até cerca de +20.000, cerca de +1 até cerca de +15.000, cerca de +1 até cerca de +10.000, cerca de +1 até cerca de +5.000, cerca de +1 até cerca de +4.000, cerca de +1 até cerca de +3.000, cerca de +1 até cerca de +2.000, cerca de +1 até cerca de +1.000, cerca de +1 até cerca de +500, cerca de +1 até cerca de +490, cerca de +1 até cerca de +480, cerca de +1 até cerca de +470, cerca de +1 até cerca de +460, cerca de +1 até cerca de +450, cerca de +1 até cerca de +440, cerca de +1 até cerca de +430, cerca de +1 até cerca de +420, cerca de +1 até cerca de +410, cerca de +1 até cerca de +400, cerca de +1 até cerca de +390, cerca de +1 até cerca de +380, cerca de +1 até cerca de +370, cerca de +1 até cerca de +360, cerca de +1 até cerca de +350, cerca de +1 até cerca de +340, cerca de +1 até cerca de +330, cerca de +1 até cerca de +320, cerca de +1 até cerca de +310, cerca de +1 até cerca de +300, cerca de +1 até cerca de +290, cerca de +1 até cerca de +280, cerca de +1 até cerca de +270, cerca de +1 até cerca de +260, cerca de +1 até cerca de +250, cerca de +1 até cerca de +240, cerca de +1 até cerca de +230, cerca de +1 até cerca de +220, cerca de +1 até cerca de +210, cerca de +1 até cerca de +200, cerca de +1 até cerca de +190, cerca de +1 até cerca de +180, cerca de +1 até cerca de +170, cerca de +1 até cerca de +160, cerca de +1 até cerca de +150, cerca de +1 até cerca de +140, cerca de +1 até cerca de +130, cerca de +1 até cerca de +120, cerca de +1 até cerca de +110, cerca de +1 até cerca de +100, cerca de +1 até cerca de +90, cerca de +1 até cerca de +80, cerca de +1 até cerca de +70, cerca de +1 até cerca de +60, cerca de +1 até cerca de +50,
cerca de +1 até cerca de +40, cerca de +1 até cerca de +30 ou cerca de +1 até cerca de +20 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído. Em alguns aspectos, os ASOs são complementares a uma porção visada que está dentro da região de cerca de +1 até cerca de +100, de cerca de +100 até cerca de +200, de cerca de +200 até cerca de +300, de cerca de +300 até cerca de +400 ou de cerca de +400 até cerca de +500 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído.
[186] Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a (e se ligam a) uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está a montante (na direção 5’) do sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído em um pré- mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2,
SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 (por exemplo, a direção designada por números negativos em relação ao sítio de splice 5’). Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região cerca de -4 até cerca de -270 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído.
Em algumas modalidades, os ASOs podem ser complementares a uma porção visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região entre nucleotídeos -1 e -40.000 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído.
Em alguns aspectos, os ASOs são complementares a uma porção visada que está dentro da região cerca de -1 até cerca de -40.000, cerca de -1 até cerca de -30.000, cerca de -1 até cerca de -20.000, cerca de -1 até cerca de -15.000, cerca de -1 até cerca de -10.000, cerca de -1 até cerca de -5.000, cerca de -1 até cerca de -4.000, cerca de -1 até cerca de -3.000, cerca de -1 até cerca de -2.000, cerca de -1 até cerca de -1.000, cerca de -1 até cerca de -500, cerca de -1 até cerca de - 490, cerca de -1 até cerca de -480, cerca de -1 até cerca de -470, cerca de -1 até cerca de -460, cerca de -1 até cerca de -450, cerca de -1 até cerca de -440, cerca de -1 até cerca de -430, cerca de -1 até cerca de -420, cerca de -1 até cerca de -410, cerca de -1 até cerca de -400, cerca de -1 até cerca de -390, cerca de -1 até cerca de -380, cerca de -1 até cerca de -370, cerca de -1 até cerca de -360, cerca de -1 até cerca de -350, cerca de -1 até cerca de -340, cerca de -1 até cerca de -330, cerca de -1 até cerca de -320, cerca de -1 até cerca de -310, cerca de -1 até cerca de -300, cerca de -1 até cerca de -290, cerca de -1 até cerca de -280, cerca de -1 até cerca de -270, cerca de -1 até cerca de -260, cerca de -1 até cerca de -250, cerca de -1 até cerca de -240, cerca de -1 até cerca de -230, cerca de -1 até cerca de -220, cerca de -1 até cerca de -210, cerca de -1 até cerca de -200, cerca de -1 até cerca de -190, cerca de -1 até cerca de -180, cerca de -1 até cerca de -170, cerca de -1 até cerca de -160, cerca de -1 até cerca de -150, cerca de -1 até cerca de -140, cerca de -1 até cerca de -130, cerca de -1 até cerca de -120, cerca de -1 até cerca de -110, cerca de -1 até cerca de -100, cerca de -1 até cerca de -90, cerca de -1 até cerca de -80, cerca de -1 até cerca de -70, cerca de -1 até cerca de -60, cerca de -1 até cerca de -50, cerca de -1 até cerca de -40, cerca de -1 até cerca de -30 ou cerca de -1 até cerca de -20 em relação ao sítio de splice 5’ (ou extremidade 3’) do éxon incluído.
[187] Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma região visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está a montante (na direção 5’) do sítio de splice 3’ (ou extremidade 5’) do éxon incluído em um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 (por exemplo, na direção designada por números negativos). Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA,
KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região cerca de -1 até cerca de -500 em relação ao sítio de splice 3’ (ou extremidade 5’) do éxon incluído. Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região -1 a -40.000 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon incluído. Em alguns aspectos, os ASOs são complementares a uma porção visada que está dentro da região cerca de -1 até cerca de -40.000, cerca de -1 até cerca de -30.000, -1 até cerca de -20.000, cerca de -1 até cerca de -15.000, cerca de -1 até cerca de -10.000, cerca de -1 até cerca de -5.000, cerca de -1 até cerca de -4.000, cerca de -1 até cerca de -3.000, cerca de -1 até cerca de -
2.000, cerca de -1 até cerca de -1.000, cerca de -1 até cerca de -500, cerca de -1 até cerca de -490, cerca de -1 até cerca de -480, cerca de -1 até cerca de -470, cerca de -1 até cerca de -460, cerca de -1 até cerca de -450, cerca de -1 até cerca de -440, cerca de -1 até cerca de -430, cerca de -1 até cerca de -420, cerca de -1 até cerca de -410, cerca de -1 até cerca de -400, cerca de -1 até cerca de -390, cerca de -1 até cerca de -380, cerca de -1 até cerca de -370, cerca de -1 até cerca de -360, cerca de -1 até cerca de -350, cerca de -1 até cerca de -340, cerca de -1 até cerca de -330, cerca de -1 até cerca de -320, cerca de -1 até cerca de -310, cerca de -1 até cerca de -300, cerca de -1 até cerca de -290, cerca de -1 até cerca de -280, cerca de -1 até cerca de -270, cerca de -1 até cerca de -260, cerca de -1 até cerca de -250, cerca de -1 até cerca de -240, cerca de -1 até cerca de -230, cerca de -1 até cerca de -220, cerca de -1 até cerca de -210, cerca de -1 até cerca de -200, cerca de -1 até cerca de -190, cerca de -1 até cerca de -180, cerca de -1 até cerca de -170, cerca de -1 até cerca de -160, cerca de -1 até cerca de -150, cerca de -1 até cerca de -140, cerca de -1 até cerca de -130, cerca de -1 até cerca de -120, cerca de -1 até cerca de -110, cerca de -1 até cerca de -100, cerca de -1 até cerca de -90, cerca de -1 até cerca de -80, cerca de -1 até cerca de -70, cerca de -1 até cerca de -60, cerca de -1 até cerca de -50, cerca de -1 até cerca de -40, cerca de -1 até cerca de -30 ou cerca de -1 até cerca de -20 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon incluído. Em alguns aspectos, os ASOs são complementares a uma porção visada que está dentro da região de cerca de -1 até cerca de -100, de cerca de -100 até cerca de -200, de cerca de -200 até cerca de -300, de cerca de -300 até cerca de -400 ou de cerca de -400 até cerca de -500 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon incluído.
[188] Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma região visada de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está a jusante (na direção 3’) do sítio de splice 3’ (extremidade 5’) do éxon incluído em um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 (por exemplo, na direção designada por números positivos). Em algumas modalidades, os ASOs são complementares a uma porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13,
SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 que está dentro da região de cerca de +1 até cerca de +40.000 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon incluído.
Em alguns aspectos, os ASOs são complementares a uma porção visada que está dentro da região cerca de +1 até cerca de +40.000, cerca de +1 até cerca de +30.000, cerca de +1 até cerca de +20.000, cerca de +1 até cerca de +15.000, cerca de +1 até cerca de +10.000, cerca de +1 até cerca de +5.000, cerca de +1 até cerca de +4.000, cerca de +1 até cerca de +3.000, cerca de +1 até cerca de +2.000, cerca de +1 até cerca de +1.000, cerca de +1 até cerca de +500, cerca de +1 até cerca de +490, cerca de +1 até cerca de +480, cerca de +1 até cerca de +470, cerca de +1 até cerca de +460, cerca de +1 até cerca de +450, cerca de +1 até cerca de +440, cerca de +1 até cerca de +430, cerca de +1 até cerca de +420, cerca de +1 até cerca de +410, cerca de +1 até cerca de +400, cerca de +1 até cerca de +390, cerca de +1 até cerca de +380, cerca de +1 até cerca de +370, cerca de +1 até cerca de +360, cerca de +1 até cerca de +350, cerca de +1 até cerca de +340, cerca de +1 até cerca de +330, cerca de +1 até cerca de +320, cerca de +1 até cerca de +310, cerca de +1 até cerca de +300, cerca de +1 até cerca de +290, cerca de +1 até cerca de +280, cerca de +1 até cerca de +270, cerca de +1 até cerca de +260, cerca de +1 até cerca de +250, cerca de +1 até cerca de +240, cerca de +1 até cerca de +230, cerca de +1 até cerca de +220, cerca de +1 até cerca de +210, cerca de +1 até cerca de +200, cerca de +1 até cerca de +190, cerca de +1 até cerca de +180, cerca de +1 até cerca de +170, cerca de +1 até cerca de +160, cerca de +1 até cerca de +150, cerca de +1 até cerca de +140, cerca de +1 até cerca de +130, cerca de +1 até cerca de +120, cerca de +1 até cerca de +110, cerca de +1 até cerca de +100, cerca de +1 até cerca de +90, cerca de +1 até cerca de +80, cerca de +1 até cerca de +70, cerca de +1 até cerca de +60, cerca de +1 até cerca de +50, cerca de +1 até cerca de +40, cerca de +1 até cerca de +30 ou cerca de +1 até cerca de +20 ou cerca de +1 até cerca de +10 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon incluído.
[189] Em algumas modalidades, a porção visada do pré- mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 está dentro da região +100 em relação ao sítio de splice 5’ (extremidade 3’) do éxon incluído até -100 em relação ao sítio de splice 3’ (extremidade 5’) do éxon incluído. Em algumas modalidades, a porção visada do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS,
TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 está dentro do NIE. Em algumas modalidades, a porção-alvo do pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 compreende um pseudoéxon e limite de íntron.
[190] Os ASOs podem ser de qualquer comprimento adequado para ligação específica e aumento de splicing eficaz. Em algumas modalidades, os ASOs consistem em 8 a 50 nucleobases. Por exemplo, o ASO pode ter 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 ou 50 nucleobases de comprimento. Em algumas modalidades, os ASOs consistem em mais do que 50 nucleobases. Em algumas modalidades, o ASO é tem 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases,
11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases, 12 a 15 nucleobases, 13 a 50 nucleobases, 13 a 40 nucleobases, 13 a 35 nucleobases, 13 a 30 nucleobases, 13 a 25 nucleobases, 13 a 20 nucleobases, 14 a 50 nucleobases, 14 a 40 nucleobases, 14 a 35 nucleobases, 14 a 30 nucleobases, 14 a 25 nucleobases, 14 a 20 nucleobases, 15 a 50 nucleobases, 15 a 40 nucleobases, 15 a 35 nucleobases, 15 a 30 nucleobases, 15 a 25 nucleobases, 15 a 20 nucleobases, 20 a 50 nucleobases, 20 a 40 nucleobases, 20 a 35 nucleobases, 20 a 30 nucleobases, 20 a 25 nucleobases, 25 a 50 nucleobases, 25 a 40 nucleobases, 25 a 35 nucleobases ou 25 a 30 nucleobases de comprimento. Em algumas modalidades, os ASOs têm 18 nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, os ASOs têm 15 nucleotídeos de comprimento. Em algumas modalidades, os ASOs têm 25 nucleotídeos de comprimento.
[191] Em algumas modalidades, são usados dois ou mais ASOs com químicas diferentes, mas complementares à mesma porção visada do pré-mRNA que contém NIE. Em algumas modalidades, são usados dois ou mais ASOs que são complementares a diferente porções visadas do pré-mRNA que contém NIE.
[192] Em algumas modalidades, os oligonucleotídeos anti- senso da revelação estão ligados quimicamente a uma ou mais porções ou conjugados, por exemplo, uma porção de direcionamento ou outro conjugado que aumenta a atividade ou captação celular do oligonucleotídeo. Essas porções incluem,
sem limitação, uma porção de lipídeo, por exemplo, uma porção de colesterol, uma porção de colesteril, uma cadeia alifática, por exemplo, resíduos de dodecanodiol ou undecil, uma poliamina ou uma cadeia de polietileno glicol, ou ácido acético adamantano. Oligonucleotídeos que compreendem porções lipofílicas e métodos de preparação foram descritos na literatura publicada. Em modalidades, o oligonucleotídeo anti-senso é conjugado a uma porção que inclui, sem limitação, um nucleotídeo abásico, um poliéter, uma poliamina, uma poliamida, peptídeos, um carboidrato, por exemplo, N-acetilgalactosamina (GalNAc), N-Ac-Glucosamina (GluNAc), ou manose (por exemplo, manose-6-fosfato), um lipídeo, ou um composto de polihidrocarboneto. Conjugados podem estar ligados a um ou mais de quaisquer nucleotídeos que compreendam o oligonucleotídeo anti-senso em qualquer uma de várias posições no açúcar, base ou grupo fosfato, como subentendido na técnica e descrito na literatura, por exemplo, usando um ligante. Ligantes podem incluir um ligante ramificado bivalente ou trivalente. Em modalidades, o conjugado está anexado à extremidade 3’ do oligonucleotídeo anti-senso. Métodos de preparação de conjugados de oligonucleotídeo são descritos, por exemplo, na Patente U.S. Nº 8.450.467, “Carbohydrate Conjugates as Delivery Agents for Oligonucleotides”, incorporado por referência nesse relatório descritivo.
[193] Em algumas modalidades, o ácido nucleico a ser visado por um ASO é um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2,
KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1 expresso em uma célula, por exemplo, uma célula eucariótica. Em algumas modalidades, o termo “célula” pode se referir a uma população de células. Em algumas modalidades, a célula está em um indivíduo. Em algumas modalidades, a célula é isolada de um indivíduo. Em algumas modalidades, a célula é ex vivo. Em algumas modalidades, a célula é uma célula ou uma linhagem de célula relevante para uma condição ou doença. Em algumas modalidades, a célula está in vitro (por exemplo, em cultura de célula). Composições farmacêuticas
[194] Composições ou formulações farmacêuticas que compreendem o agente, por exemplo, oligonucleotídeo anti- senso, das composições descritas e para uso em qualquer um dos métodos descritos, podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na indústria farmacêutica e descritas na literatura publicada. Em modalidades, uma composição ou formulação farmacêutica para o tratamento de um indivíduo compreende uma quantidade eficaz de qualquer oligômero anti-senso como descrito nesse relatório descritivo, ou um sal, solvato, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável deste. A formulação farmacêutica que compreende um oligômero anti-senso pode ainda compreender um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[195] Sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade desnecessária, irritação, resposta alérgica etc. e são compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável (veja, por exemplo, S.M.
Berge e cols., J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado nesse relatório descritivo por referência para essa finalidade.
Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou separadamente por reação da função de base livre com um ácido orgânico adequado.
Exemplos de sais de adição ácida atóxicos farmaceuticamente aceitáveis, são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou por utilização de outras metodologias documentadas como, por exemplo, troca de íons.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-
fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amônio atóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados com o uso de contra- íons como, por exemplo, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato e aril sulfonato.
[196] Em algumas modalidades, as composições são formuladas em qualquer uma das diversas formas de dosagem possíveis como, por exemplo, sem limitação, comprimidos, cápsulas, cápsulas em gel, xaropes líquidos, géis macios, supositórios e enemas. Em algumas modalidades, as composições são formuladas como suspensões em meios aquosos, não aquosos ou mistos. Suspensões aquosas podem ainda conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão incluindo, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrana. A suspensão também pode conter estabilizantes. Em modalidades, uma formulação ou composição farmacêutica da presente revelação inclui, sem limitação, uma solução, emulsão, microemulsão, espuma ou formulação contendo lipossomo (por exemplo, lipossomos catiônicos ou não catiônicos).
[197] A composição ou formulação farmacêutica descrita nesse relatório descritivo pode compreender um ou mais promotores de penetração, carreadores, excipientes ou outros ingredientes ativos ou inativos, como apropriado e bem conhecido por aqueles habilitados na técnica ou descritos na literatura publicada. Em modalidades, lipossomos também incluem lipossomos estericamente estabilizados, por exemplo, lipossomos que compreendem um ou mais lipídeos especializados. Esses lipídeos especializados resultam em lipossomos com meia-vida na circulação aumentada. Em modalidades, um lipossomo estericamente estabilizado compreende um ou mais glicolipídeos, ou é derivatizado com um ou mais polímeros hidrofílicos, por exemplo, uma porção de polietileno glicol (PEG). Em algumas modalidades, um tensoativo é incluído na formulação ou composições farmacêuticas. O uso de tensoativos em produtos, formulações e emulsões farmacológicas é bem conhecido na técnica. Em modalidades, a presente revelação emprega um promotor de penetração para efetuar a liberação eficiente do oligonucleotídeo anti-senso, por exemplo, para auxiliar na difusão através das membranas celulares e/ou aumentar a permeabilidade de um fármaco lipofílico. Em algumas modalidades, os promotores de penetração são um tensoativo, ácido graxo, sal biliar, agente quelante ou não tensoativo não quelante.
[198] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende múltiplos oligonucleotídeos anti-senso. Em modalidades, o oligonucleotídeo anti-senso é administrado em combinação com outro fármaco ou agente terapêutico. Terapias combinadas
[199] Em algumas modalidades, os ASOs revelados na presente revelação podem ser usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, os (um ou mais) agentes terapêuticos adicionais podem compreender uma pequena molécula. Por exemplo, os (um ou mais) agentes terapêuticos adicionais podem compreender uma pequena molécula descrita em WO 2016128343 A1, WO 2017053982 A1, WO 2016196386 A1, WO 201428459 A1, WO 201524876 A2, WO 2013119916 A2 e WO 2014209841 A2, que são incorporados por referência nesse relatório descritivo em sua totalidade. Em algumas modalidades, os (um ou mais) agentes terapêuticos adicionais compreendem um ASO que pode ser usado para corrigir a retenção de íntron. Tratamento de Indivíduos
[200] Qualquer uma das composições fornecidas nesse relatório descritivo pode ser administrada a um indivíduo. O termo “pessoa” pode ser usado de forma intercambiável com “indivíduo” ou “paciente”. Um indivíduo pode ser um mamífero, por exemplo, um humano ou animal como, por exemplo, um primata não humano, um roedor, um coelho, um rato, um camundongo, um cavalo, um macaco, uma cabra, um gato, um cão, uma vaca, um porco ou um carneiro. Em modalidades, o indivíduo é um humano. Em modalidades, o indivíduo é um feto, um embrião ou uma criança. Em outras modalidades, o indivíduo pode ser outro organismo eucariótico, por exemplo, uma planta. Em algumas modalidades, as composições fornecidas nesse relatório descritivo são administradas a uma célula ex vivo.
[201] Em algumas modalidades, as composições fornecidas nesse relatório descritivo são administradas a um indivíduo como um método de tratamento de uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma doença genética, por exemplo, qualquer uma das doenças descritas nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o indivíduo está em risco de ter uma doença, por exemplo, qualquer uma das doenças descritas nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o indivíduo está em risco aumentado de ter uma doença ou distúrbio causado por quantidade insuficiente de uma proteína ou atividade insuficiente de uma proteína. Se um indivíduo está “em um risco aumentado” de ter uma doença ou distúrbio causado por quantidade insuficiente de uma proteína ou atividade insuficiente de uma proteína, o método envolve o tratamento preventivo ou profilático. Por exemplo, um indivíduo pode estar em um risco aumentado de ter essa doença ou distúrbio por causa da história familiar da doença. Tipicamente, indivíduos em um risco aumentado de ter essa doença ou distúrbio se beneficia do tratamento profilático (por exemplo, por prevenção ou retardo do surgimento ou progressão da doença ou distúrbio). Em modalidades, um feto é tratado no útero, por exemplo, por administração da composição de ASO ao feto diretamente ou indiretamente (por exemplo, através da mãe).
[202] Vias adequadas para administração de ASOs da presente revelação podem variar dependendo do tipo de célula à qual a liberação dos ASOs é desejada. Múltiplos tecidos e órgãos são afetados por Síndrome de Dravet, com o cérebro sendo o tecido mais significativamente afetado. Os ASOs da presente revelação podem ser administrados a pacientes parenteralmente, por exemplo, por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intravítrea ou injeção intravenosa.
[203] Em modalidades, o oligonucleotídeo anti-senso é administrado com um ou mais agentes capazes de promoção de penetração do oligonucleotídeo anti-senso em questão através da barreira hematencefálica por qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, a liberação de agentes por administração de um vetor de adenovírus aos neurônios motores no tecido muscular é descrita na Patente U.S. Nº 6.632.427, “Adenoviral-Vector-Mediated Gene Transfer into Medullary Motor Neurons”, incorporado nesse relatório descritivo por referência. A liberação de vetores diretamente ao cérebro, por exemplo, ao estriado, ao tálamo, ao hipocampo ou à substância negra, é descrita, por exemplo, na Patente U.S. Nº 6.756.523, “Adenovirus Vectors for the Transfer of Foreign Genes into Cells of the Central Nervous System Particularly in Brain”, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[204] Em algumas modalidades, os oligonucleotídeos anti- senso são ligados ou conjugados com agentes que fornecem propriedades farmacêuticas ou farmacodinâmicas desejáveis. Em modalidades, o oligonucleotídeo anti-senso é acoplado a uma substância conhecida na técnica para promover penetração ou transporte através da barreira hematencefálica, por exemplo, um anticorpo para o receptor de transferrina. Em modalidades, o oligonucleotídeo anti-senso está ligado a um vetor viral, por exemplo, para tornar o composto anti-senso mais eficaz ou aumentar o transporte através da barreira hematencefálica. Em modalidades, a ruptura osmótica da barreira hematencefálica é auxiliada por infusão de açúcares, por exemplo, meso eritritol, xilitol, D(+) galactose, D(+) lactose, D(+) xilose, dulcitol, mioinositol, L(-) frutose, D(-) manitol, D(+) glicose, D(+) arabinose, D(-) arabinose, celobiose, D(+) maltose, D(+) rafinose, L(+)
ramnose, D(+) melibiose, D(-) ribose, adonitol, D(+) arabitol, L(-) arabitol, D(+) fucose, L(-) fucose, D(-) lixose, L(+) lixose e L(-) lixose, ou aminoácidos, por exemplo, glutamina, lisina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glicina, histidina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, valina e taurina. Métodos e materiais para o aumento da penetração da barreira hematencefálica são descritos, por exemplo, na Patente U.S. Nº 9.193.969, “Compositions and Methods for Selective Delivery of Oligonucleotide Molecules to Specific Neuron Types”, Patente U.S. Nº 4.866.042, “Method for the Delivery of Genetic Material Across the Blood-Brain Barrier”, Patente U.S. Nº
6.294.520, “Material for Passage Through the Blood-Brain Barrier” e Patente U.S. Nº 6.936.589, “Parenteral Delivery Systems”, cada um incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[205] Em algumas modalidades, um ASO da revelação é acoplado a um inibidor da recaptação de dopamina (DRI), um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), um inibidor da recaptação de noradrenalina (NRI), um inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina (NDRI) e um inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRI), usando métodos descritos, por exemplo, na Patente U.S. Nº
9.193.969, incorporada nesse relatório descritivo por referência.
[206] Em algumas modalidades, indivíduos tratados usando os métodos e composições são avaliados quanto a melhoras na condição com o uso de quaisquer métodos conhecidos e descritos na técnica.
Métodos de identificação de ASOs adicionais que induzem exon-skipping
[207] Também estão dentro do escopo da presente revelação métodos para identificação ou determinação de ASOs que induzem exon-skipping de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. Por exemplo, um método pode compreender a identificação ou determinação de ASOs que induzem skipping de pseudoéxon de um pré-mRNA que contém NIE de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ou SYNGAP1. ASOs que hibridizam especificamente para nucleotídeos diferentes dentro da região-alvo do pré-mRNA podem ser avaliados para identificar ou determinar ASOs que aumentam a taxa e/ou extensão de splicing do íntron-alvo. Em algumas modalidades,
o ASO pode bloquear ou interferir com o sítio (ou sítios) de ligação de um repressor (ou repressores) / silenciador de splicing. Qualquer método conhecido na técnica pode ser usado para identificar (determinar) um ASO que, quando hibridizado para a região-alvo do éxon, resulta no efeito desejado (por exemplo, skipping de pseudoéxon, produção de proteína ou RNA funcional). Esses métodos também podem ser usados para a identificação de ASOs que induzem exon-skipping do éxon incluído por ligação a uma região visada em um íntron que flanqueia o éxon incluído, ou em um éxon não incluído. Um exemplo de um método que pode ser usado é fornecido abaixo.
[208] Uma rodada de avaliação, referida como um ASO “walk”, pode ser realizada usando ASOs que foram projetados para hibridizar para uma região-alvo de um pré-mRNA. Por exemplo, os ASOs usados no ASO Walk podem ser cobertos a cada 5 nucleotídeos a partir de aproximadamente 100 nucleotídeos a montante do sítio de splice 3’ do éxon incluído (por exemplo, uma porção de seqüência do éxon localizada a montante do éxon-alvo/incluído) até aproximadamente 100 nucleotídeos de um sítio de splice 3’ a jusante do éxon-alvo/incluído e/ou a partir de aproximadamente 100 nucleotídeos a montante do sítio de splice 5’ do éxon incluído até aproximadamente 100 nucleotídeos de um sítio de splice 5’ a jusante do éxon- alvo/incluído (por exemplo, uma porção de seqüência do éxon localizada a jusante do éxon-alvo/incluído). Por exemplo, um primeiro ASO de 15 nucleotídeos de comprimento pode ser projetado para hibridizar especificamente para nucleotídeos +6 até +20 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon- alvo/incluído. Um segundo ASO pode ser projetado para hibridizar especificamente para nucleotídeos +11 até +25 em relação ao sítio de splice 3’ do éxon-alvo/incluído. ASOs são projetados de modo a transporem a região-alvo do pré- mRNA. Em modalidades, os ASOs podem ser cobertos mais intimamente, por exemplo, a cada 1, 2, 3 ou 4 nucleotídeos. Além disso, os ASOs podem ser cobertos a partir de 100 nucleotídeos um sítio de splice 5’ a jusante, até 100 nucleotídeos a montante do sítio de splice 3’. Em algumas modalidades, os ASOs podem ser cobertos a partir de cerca de
1.160 nucleotídeos a montante do sítio de splice 3’, até cerca de 500 nucleotídeos um sítio de splice 5’ a jusante. Em algumas modalidades, os ASOs podem ser cobertos a partir de cerca de 500 nucleotídeos a montante do sítio de splice 3’, até cerca de 1.920 nucleotídeos de um sítio de splice 3’ a jusante.
[209] Um ou mais ASOs, ou um ASO de controle (um ASO com uma seqüência embaralhada, seqüência que não se espera que hibridize para a região-alvo) são liberados, por exemplo, por transfecção, em uma linhagem de célula relevante para doença que expressa o pré-mRNA-alvo (por exemplo, um pré- mRNA que contém NIE descrito nesse relatório descritivo). O efeitos de exon-skipping de cada um dos ASOs podem ser avaliados por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, por (RT)-PCR com transcriptase reversa com o uso de iniciadores que transpõem a junção de splice, como descrito no Exemplo 4. Uma redução ou ausência de um produto de RT- PCR mais longo produzido com o uso dos iniciadores que transpõem a região que contém o éxon incluído (por exemplo, incluindo os éxons de flanqueamento do NIE) em células tratadas com ASO, quando comparadas com células tratadas com
ASO de controle, indica que o splicing do NIE-alvo foi aumentado. Em algumas modalidades, a eficiência de exon- skipping (ou a eficiência splicing para o splice do íntron que contém o NIE), a proporção de pré-mRNA spliced para unspliced, a taxa de splicing ou a extensão do splicing pode ser aumentada usando os ASOs descritos nesse relatório descritivo. A quantidade de proteína ou RNA funcional que é codificado pelo pré-mRNA-alvo também pode ser avaliada para determinar se cada ASO obteve o efeito desejado (por exemplo, produção aumentada de proteína funcional). Qualquer método conhecido na técnica para avaliação e/ou quantificação de produção de proteína, por exemplo, Western blotting, citometria de fluxo, microscopia por imunofluorescência e ELISA, pode ser usada.
[210] Uma segunda rodada de avaliação, denominada um ASO “micro-walk”, pode ser realizada usando ASOs que foram projetados para hibridizar para uma região-alvo de um pré- mRNA. Os ASOs usados no ASO micro-walk são cobertos a cada 1 nucleotídeo para refinar ainda mais a seqüência de ácido de nucleotídeo do pré-mRNA que, quando hibridizada com um ASO, resulta em exon-skipping (ou splicing aumentado de NIE).
[211] Regiões definidas por ASOs que promovem o splicing do íntron-alvo são exploradas em mais detalhe por meio de um ASO “micro-walk”, que envolve ASOs espaçados em 1-nt etapas, bem como ASOs mais longos, tipicamente de 18-25 nt.
[212] Como descrito para o ASO Walk acima, o ASO micro- walk é realizado por liberação de um ou mais ASOs, ou um ASO de controle (um ASO com uma seqüência embaralhada, seqüência que não se espera que hibridize para a região-alvo), por exemplo, por transfecção, em uma linhagem de célula relevante para doença que expressa o pré-mRNA-alvo. Os efeitos de indução de splicing de cada um dos ASOs podem ser avaliados por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, por (RT)-PCR com transcriptase reversa com o uso de iniciadores que transpõem o NIE, como descrito nesse relatório descritivo (veja, por exemplo, Exemplo 4). Uma redução ou ausência de um produto de RT-PCR mais longo produzido usando os iniciadores que transpõem o NIE em células tratadas com ASO, quando comparadas com células tratadas com ASO de controle, indica que o exon-skipping (ou splicing do íntron-alvo que contém um NIE) foi aumentado. Em algumas modalidades, a eficiência do exon-skipping (ou a eficiência de splicing para o splice do íntron que contém o NIE), a proporção de pré-mRNA spliced para unspliced, a taxa de splicing, ou a extensão do splicing pode ser aumentada usando os ASOs descritos nesse relatório descritivo. A quantidade de proteína ou RNA funcional que é codificado pelo pré-mRNA- alvo também pode ser avaliada para determinar se cada ASO obteve o efeito desejado (por exemplo, produção aumentada de proteína funcional). Qualquer método conhecido na técnica para avaliação e/ou quantificação de produção de proteína, por exemplo, Western blotting, citometria de fluxo, microscopia por imunofluorescência e ELISA, pode ser usada.
[213] ASOs que, quando hibridizados para uma região de um pré-mRNA resultam no exon-skipping (ou splicing aumentado do íntron que contém um NIE) e produção aumentada de proteína, podem ser testado in vivo usando modelos animais, por exemplo, modelos em camundongos transgênicos nos quais o gene humano de comprimento total foi knocked-in ou em modelos de doença em camundongos humanizados. Vias adequadas para administração de ASOs podem variar dependendo da doença e/ou dos tipos de células às quais se deseja a liberação dos ASOs. ASOs podem ser administrados, por exemplo, por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intravítrea ou injeção intravenosa. Após administração, as células, tecidos e/ou órgãos dos animais do modelo podem ser avaliados para determinar o efeito do tratamento com ASO, por exemplo, por avaliação do splicing (eficiência, taxa, extensão) e produção de proteína por métodos conhecidos na técnica e descritos nesse relatório descritivo. Os modelos animais também podem ser qualquer indicação fenotípica ou comportamental da doença ou severidade da doença.
[214] Também dentro do escopo da presente revelação é um método para identificar ou validar um éxon indutor de NMD na presença de um inibidor de NMD, por exemplo, cicloheximida. Um método exemplar é fornecido no Exemplo 2.
MODALIDADES ESPECÍFICAS
[215] Modalidade A1. Um método de tratamento de Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra- hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia,
generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Via (olho); Via (sistema nervoso central, epilepsia); Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; ou Síndrome de deleção de 16p11.2 em um indivíduo necessitado,
por aumento da expressão de uma proteína-alvo ou RNA funcional por uma célula do indivíduo, em que a célula possui um mRNA que contém um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD), e em que o mRNA do éxon NMD codifica a proteína-alvo ou RNA funcional, o método compreendendo o contato da célula do indivíduo com um agente terapêutico que se liga a uma porção visada do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional, pelo qual o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é excluído do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional aumentando, desse modo, o nível de mRNA que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional, e aumentando a expressão da proteína-alvo ou RNA funcional na célula do indivíduo.
[216] Modalidade A2. O método da modalidade A1, em que a proteína-alvo é ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[217] Modalidade A3. Um método de aumento da expressão de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN por uma célula que possui um mRNA que contém um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD) e codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, o método compreendendo o contato da célula um agente que se liga a uma porção visada do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, pelo qual o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é excluído do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN aumentando, desse modo, o nível de mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4,
DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, e aumentando a expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN na célula.
[218] Modalidade A4. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A3, em que o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é emendado pelo mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional.
[219] Modalidade A5. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A4, em que a proteína-alvo não compreende uma seqüência de aminoácidos codificada pelo éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense.
[220] Modalidade A6. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A5, em que a proteína-alvo é uma proteína- alvo de comprimento total.
[221] Modalidade A7. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A6, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) complementar à porção visada do mRNA do éxon NMD.
[222] Modalidade A8. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A7, em que o mRNA é pré-mRNA.
[223] Modalidade A9. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A8, em que o contato compreende o contato do agente terapêutico com o mRNA, em que o mRNA está em um núcleo da célula.
[224] Modalidade A10. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A9, em que a proteína-alvo ou o RNA funcional corrige uma deficiência na proteína-alvo ou RNA funcional no indivíduo.
[225] Modalidade A11. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A10, em que as células estão em ou são de um indivíduo com uma condição causada por uma quantidade ou atividade deficiente da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[226] Modalidade A12. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A11, em que a quantidade deficiente da proteína-alvo é causada por haploinsuficiência da proteína- alvo, em que o indivíduo possui um primeiro alelo que codifica uma proteína-alvo funcional, e um segundo alelo pelo qual a proteína-alvo não é produzida ou um segundo alelo que codifica uma proteína-alvo não funcional, e em que o oligômero anti-senso se liga a uma porção visada de a mRNA do éxon NMD transcrito pelo primeiro alelo.
[227] Modalidade A13. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A11, em que o indivíduo possui uma condição causada por um distúrbio que resulta de uma deficiência na quantidade ou função da proteína-alvo, em que o indivíduo possui: (a) um primeiro alelo mutante pelo qual: (i) a proteína-alvo é produzida em um nível reduzido, comparada com a produção por um alelo do tipo selvagem, (ii) a proteína-alvo é produzida em uma forma que possui função reduzida, comparada com uma proteína do tipo selvagem equivalente, ou (iii) a proteína-alvo não é produzida, e (b) um segundo alelo mutante pelo qual: (i) a proteína-alvo é produzida em um nível reduzido, comparada com a produção por um alelo do tipo selvagem, (ii) a proteína-alvo é produzida em uma forma que possui função reduzida, comparada com uma proteína do tipo selvagem equivalente, ou (iii) a proteína-alvo não é produzida, e em que quando o indivíduo possui um primeiro alelo mutante (a)(iii), o segundo alelo mutante é (b)(i) ou (b)(ii) e em que, quando o indivíduo possui um segundo alelo mutante (b)(iii), o primeiro alelo mutante é (a)(i) ou (a)(ii), e em que o mRNA do éxon NMD é transcrito pelo primeiro alelo mutante que é (a)(i) ou (a)(ii), e/ou o segundo alelo que é (b)(i) ou (b)(ii).
[228] Modalidade A14. O método da modalidade A13, em que a proteína-alvo é produzida em uma forma que possui função reduzida, comparada com a proteína do tipo selvagem equivalente.
[229] Modalidade A15. O método da modalidade A13, em que a proteína-alvo é produzida em uma forma que é totalmente funcional, comparada com a proteína do tipo selvagem equivalente.
[230] Modalidade A16. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A15, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense.
[231] Modalidade A17. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A15, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense.
[232] Modalidade A18. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A17, em que o mRNA do éxon NMD compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[233] Modalidade A19. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A17, em que o mRNA do éxon NMD é codificado por uma seqüência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para os IDS. DE SEQ. Nos: 1-59.
[234] Modalidade A20. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A17, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD compreende uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de SEQ ID NO: IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[235] Modalidade A21. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A20, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o ASO compreende uma seqüência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100%
complementar a pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[236] Modalidade A22. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A15, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[237] Modalidade A23. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A15, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[238] Modalidade A24. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A15, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD compreende uma junção éxon-íntron éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de
CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[239] Modalidade A25. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A24, em que a proteína-alvo produzida é proteína de comprimento total ou proteína do tipo selvagem.
[240] Modalidade A26. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A25, em que a quantidade total do mRNA que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional produzida na célula colocada em contato com o oligômero anti-senso está aumentada cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a quantidade total do mRNA que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional produzida em uma célula de controle.
[241] Modalidade A27. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A25, em que a quantidade total do mRNA que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional produzida na célula colocada em contato com o oligômero anti-senso está aumentada cerca de 20% até cerca de 300%, cerca de 50% até cerca de 300%, cerca de 100% até cerca de 300%, cerca de 150% até cerca de 300%, cerca de 20% até cerca de 50%, cerca de 20% até cerca de 100%, cerca de 20% até cerca de 150%, cerca de 20% até cerca de 200%, cerca de 20% até cerca de 250%, cerca de 50% até cerca de 100%, cerca de 50% até cerca de 150%, cerca de 50% até cerca de 200%, cerca de 50% até cerca de
250%, cerca de 100% até cerca de 150%, cerca de 100% até cerca de 200%, cerca de 100% até cerca de 250%, cerca de 150% até cerca de 200%, cerca de 150% até cerca de 250%, cerca de 200% até cerca de 250%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 250% ou pelo menos cerca de 300%, comparada com a quantidade total do mRNA que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional produzida em uma célula de controle.
[242] Modalidade A28. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A25, em que a quantidade total de proteína- alvo produzida pela célula colocada em contato com o oligômero anti-senso está aumentada cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a quantidade total de proteína-alvo produzida pela célula de controle.
[243] Modalidade A29. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A25, em que a quantidade total de proteína- alvo produzida pela célula colocada em contato com o oligômero anti-senso está aumentada cerca de 20% até cerca de 300%, cerca de 50% até cerca de 300%, cerca de 100% até cerca de 300%, cerca de 150% até cerca de 300%, cerca de 20% até cerca de 50%, cerca de 20% até cerca de 100%, cerca de 20% até cerca de 150%, cerca de 20% até cerca de 200%, cerca de 20% até cerca de 250%, cerca de 50% até cerca de 100%, cerca de 50% até cerca de 150%, cerca de 50% até cerca de 200%, cerca de 50% até cerca de 250%, cerca de 100% até cerca de 150%, cerca de 100% até cerca de 200%, cerca de 100% até cerca de 250%, cerca de 150% até cerca de 200%, cerca de 150% até cerca de 250%, cerca de 200% até cerca de 250%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 250% ou pelo menos cerca de 300%, comparada com a quantidade total de proteína-alvo produzida pela célula de controle.
[244] Modalidade A30. O método de qualquer uma das modalidades A1 a 29, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende uma modificação do arcabouço que compreende uma ligação fosforotioato ou uma ligação fosforodiamidato.
[245] Modalidade A31. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A30, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende um morfolino fosforodiamidato, um ácido nucleico bloqueado, um ácido nucleico peptídico, um 2’-O-metil, um 2’-Flúor ou uma porção 2’-O-metoxietil.
[246] Modalidade A32. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A31, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende pelo menos uma porção de açúcar modificada.
[247] Modalidade A33. O método da modalidade A32, em que cada porção de açúcar é uma porção de açúcar modificada.
[248] Modalidade A34. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A33, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso consiste em de 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases ou 12 a 15 nucleobases.
[249] Modalidade A35. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A34, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso é pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% complementar à porção visada do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína.
[250] Modalidade A36. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A35, em que o método ainda compreende a avaliação da expressão de mRNA ou de proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[251] Modalidade A37. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A36, em que Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra- hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra-hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de
Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Via (olho); Via (sistema nervoso central, epilepsia); Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; ou Síndrome de deleção de 16p11.2 são tratados e em que o oligômero anti-senso se liga a uma porção visada de um mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN,
em que a porção visada está dentro de uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[252] Modalidade A38. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A37, em que o indivíduo é um humano.
[253] Modalidade A39. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A38, em que o indivíduo é um animal não humano.
[254] Modalidade A40. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A39, em que o indivíduo é um feto, um embrião ou uma criança.
[255] Modalidade A41. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A40, em que as células são ex vivo.
[256] Modalidade A42. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A41, em que o agente terapêutico é administrado por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea ou injeção intravenosa do indivíduo.
[257] Modalidade A43. O método de qualquer uma das modalidades A1 a A42, em que o método ainda compreende a administração de um segundo agente terapêutico ao indivíduo.
[258] Modalidade A44. O método da modalidade A43, em que o segundo agente terapêutico é uma pequena molécula.
[259] Modalidade A45. O método da modalidade A43, em que o segundo agente terapêutico é um ASO.
[260] Modalidade A46. O método de qualquer uma das modalidades A43 a A45, em que o segundo agente terapêutico corrige retenção de íntron.
[261] Modalidade A47. Um oligômero anti-senso como usado em um método de qualquer uma das modalidades A1 a A46.
[262] Modalidade A48. Um oligômero anti-senso que compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[263] Modalidade A49. Uma composição farmacêutica que compreende o oligômero anti-senso da modalidade A47 ou A48 e um excipiente.
[264] Modalidade A50. Um método de tratamento de um indivíduo necessitado, que compreende a administração da composição farmacêutica da modalidade A49 ao indivíduo, em que a administração é por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea ou injeção intravenosa.
[265] Modalidade A51. Uma composição que compreende um agente terapêutico para uso em um método de aumento da expressão de uma proteína-alvo ou um RNA funcional por células para tratar Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra-hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11;
Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Via (olho); Via (sistema nervoso central, epilepsia); Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; ou Síndrome de deleção de 16p11.2 em um indivíduo necessitado, associada a uma proteína deficiente ou RNA funcional deficiente, em que a proteína deficiente ou RNA funcional deficiente é deficiente na quantidade ou atividade no indivíduo, em que a proteína-alvo é: (a) a proteína deficiente; ou (b) a proteína de compensação que aumenta ou substitui funcionalmente a proteína deficiente ou no indivíduo; e em que o RNA funcional é: (c) o RNA deficiente; ou (d) um RNA funcional de compensação que aumenta ou substitui funcionalmente o RNA funcional deficiente no indivíduo; em que o agente terapêutico aumenta a exclusão do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense pelo mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional aumentando, desse modo, a produção ou atividade da proteína- alvo ou do RNA funcional no indivíduo.
[266] Modalidade A52. Uma composição que compreende um agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma condição associada à proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a etapa de aumento da expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A,
SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN por células do indivíduo, em que as células possuem um mRNA que contém um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD) e codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, o método compreendendo o contato das células com o agente terapêutico, pelo qual o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é excluído do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN aumentando, desse modo, o nível de mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, e aumentando a expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1,
BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN nas células do indivíduo.
[267] Modalidade A53. A composição da modalidade A52, em que a condição é uma doença ou distúrbio.
[268] Modalidade A54. A composição da modalidade A53, em que a doença ou distúrbio é Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra- hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra-hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Via (olho); Via (sistema nervoso central, epilepsia); Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; ou Síndrome de deleção de 16p11.2.
[269] Modalidade A55. A composição de qualquer uma das modalidades A52 a 54, em que a proteína e mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN são codificados pelo gene de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A,
CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[270] Modalidade A56. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A55, em que o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é emendado pelo mRNA do éxon NMD que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[271] Modalidade A57. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A56, em que a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN não compreende uma seqüência de aminoácidos codificada pelo éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense.
[272] Modalidade A58. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A57, em que a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2,
CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN é uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN de comprimento total.
[273] Modalidade A59. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A58, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) complementar à porção visada do mRNA do éxon NMD.
[274] Modalidade A60. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A59, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso visa uma porção do mRNA do éxon NMD that está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense.
[275] Modalidade A61. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A59, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso visa uma porção do mRNA do éxon NMD que está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense.
[276] Modalidade A62. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A61, em que a proteína-alvo é ABCB4, ASS1,
ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[277] Modalidade A63. A composição da modalidade A62, em que o mRNA do éxon NMD compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[278] Modalidade A64. A composição da modalidade A62, em que o mRNA do éxon NMD é codificado por uma seqüência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para SEQ ID NO: 1-59.
[279] Modalidade A65. A composição da modalidade A62, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD compreende uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de SEQ ID NO: 60-134.
[280] Modalidade A66. A composição de qualquer uma das modalidades A62 a A65, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon
2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[281] Modalidade A67. A composição de qualquer uma das modalidades A62 a A65, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de
KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[282] Modalidade A68. A composição de qualquer uma das modalidades A62 a A65, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD compreende uma junção éxon-íntron do éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de
OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[283] Modalidade A69. A composição de qualquer uma das modalidades A62 a A68, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o ASO compreende uma seqüência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% complementar a uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[284] Modalidade A70. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A69, em que o mRNA que codifica a proteína- alvo ou RNA funcional é um mRNA maduro de comprimento total ou um mRNA maduro do tipo selvagem.
[285] Modalidade A71. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A70, em que a proteína-alvo produzida é proteína de comprimento total ou proteína do tipo selvagem.
[286] Modalidade A72. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A71, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende uma modificação do arcabouço que compreende uma ligação fosforotioato ou uma ligação fosforodiamidato.
[287] Modalidade A73. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A72, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o referido oligômero anti-senso é um oligonucleotídeo anti-senso.
[288] Modalidade A74. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A73, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende um morfolino fosforodiamidato, um ácido nucleico bloqueado, um ácido nucleico peptídico, um 2’-O-metil, um 2’-Flúor ou uma porção 2’-O-metoxietil.
[289] Modalidade A75. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A74, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende pelo menos uma porção de açúcar modificada.
[290] Modalidade A76. A composição da modalidade A75, em que cada porção de açúcar é uma porção de açúcar modificada.
[291] Modalidade A77. A composição de qualquer uma das modalidades A51 a A76, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso consiste em de 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a
20 nucleobases ou 12 a 15 nucleobases.
[292] Modalidade A78. Uma composição farmacêutica que compreende o agente terapêutico de qualquer uma das composições de modalidades A51 a A77, e um excipiente.
[293] Modalidade A79. Um método de tratamento de um indivíduo necessitado, que compreende a administração da composição farmacêutica da modalidade A78 ao indivíduo, em que a administração é por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea ou injeção intravenosa.
[294] Modalidade A80. O método de qualquer uma das modalidades A51 a A79, em que o método ainda compreende a administração de um segundo agente terapêutico ao indivíduo.
[295] Modalidade A81. O método da modalidade A80, em que o segundo agente terapêutico é uma pequena molécula.
[296] Modalidade A82. O método da modalidade A80, em que o segundo agente terapêutico é um ASO.
[297] Modalidade A83. O método de qualquer uma das modalidades A80 a A82, em que o segundo agente terapêutico corrige retenção de íntron.
[298] Modalidade A84. Uma composição farmacêutica que compreende: um oligômero anti-senso que hibridiza para uma seqüência-alvo de um transcrito de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, em que o transcrito de mRNA de ABCB4,
ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN compreende um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense, em que o oligômero anti-senso induz exclusão do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense do transcrito de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[299] Modalidade A85. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o transcrito de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN é um transcrito de mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1,
KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[300] Modalidade A86. A composição farmacêutica da modalidade A84 ou A85, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de
TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[301] Modalidade A87. A composição farmacêutica da modalidade A84 ou A85, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[302] Modalidade A88. A composição farmacêutica da modalidade A84 ou A85, em que a porção visada do mRNA do éxon NMD compreende uma junção éxon-íntron éxon 8x de ABCB4, éxon 9x de ASS1, éxon 16x de ATP8B1, éxon 1x de BAG3, éxon 31x de CACNA1A, éxon 36x de CACNA1A, éxon 37x de CACNA1A, éxon 3x de CBS, éxon 12x de CBS, éxon 1x de CD55, éxon 16x de CDKL5, éxon 3x de CFH, éxon 30x de CHD2, éxon 4x de CHRNA7, éxon 1x de CISD2, éxon 15x de CLN3, éxon 11x de COL4A3, éxon 41x de COL4A3, éxon 22x de COL4A4, éxon 44x de COL4A4, éxon 20x de DEPDC5, éxon 2x de DHDDS, éxon 3x de ELOVL4, éxon 5x de FAH, éxon 4x de FXN, éxon 4x de GALE, éxon 3x de GBE1, éxon 11x de GRIN2A, éxon 1x de GRN, éxon 2x de HEXA, éxon 2x de KANSL1, éxon 1x de KCNQ2, éxon 50x de KMT2D, éxon 8x de MAPK3, éxon 13x de MBD5, éxon 2x de MECP2, éxon 11x de MUT, éxon 31x de NF1, éxon 7x de NIPBL, éxon 38x de NIPBL, éxon 11x de NSD1, éxon 6x de OPA1, éxon 28x de OPA1, éxon 1x de OPTN, éxon 1x de PCCA, éxon 5x de PCCB, éxon 6x de PCCB, éxon 4x de PKP2, éxon 23x de PLCB1, éxon 3x de PRPF3, éxon 9x de PRPF31, éxon 1x de RAI1, éxon 5x de RBFOX2, éxon 13x de SCN2A, éxon 6x de SCN3A, éxon 7x de SCN3A, éxon 4x de SCN8A, éxon 6x de SCN8A, éxon 20x de SCN8A, éxon 6x de SCN9A, éxon 24x de SHANK3, éxon 3x de SLC25A13, éxon 6x de SLC25A13, éxon 9x de SLC25A13, éxon 11x de SLC25A13, éxon 13x de SLC25A13, éxon 1x de SLC6A1, éxon 12x de SPTAN1, éxon 10x de TEK, éxon 15x de TEK, éxon 1x de TOPORS, éxon 11x de TSC2, éxon 30x de TSC2, éxon 1x de UBE3A ou éxon 7x de VCAN.
[303] Modalidade A89. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades A84 a A88, em que o transcrito de mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A,
GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN é codificado por uma seqüência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 1-59.
[304] Modalidade A90. A composição farmacêutica da modalidade A84 ou A88, em que o transcrito de mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de seqüência para qualquer um dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[305] Modalidade A91. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso compreende uma modificação do arcabouço que compreende uma ligação fosforotioato ou uma ligação fosforodiamidato.
[306] Modalidade A92. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso é um oligonucleotídeo anti-senso.
[307] Modalidade A93. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso compreende um morfolino fosforodiamidato, um ácido nucleico bloqueado, um ácido nucleico peptídico, um 2’-O-metil, um 2’-Flúor ou uma porção 2’-O-metoxietil.
[308] Modalidade A94. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso compreende pelo menos uma porção de açúcar modificada.
[309] Modalidade A95. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso compreende 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases ou 12 a 15 nucleobases.
[310] Modalidade A96. A composição farmacêutica da modalidade A84 ou A85, em que o oligômero anti-senso é pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou é 100% complementar a uma porção visada do transcrito de mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A,
SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN.
[311] Modalidade A97. A composição farmacêutica da modalidade A84 ou A85, em que a porção visada do transcrito de mRNA do éxon NMD de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN está dentro de uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[312] Modalidade A98. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso compreende uma seqüência de nucleotídeos que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-
134.
[313] Modalidade A99. A composição farmacêutica da modalidade A84, em que o oligômero anti-senso compreende uma seqüência de nucleotídeos que é idêntica a uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[314] Modalidade A100. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades A84 a A99, em que a composição farmacêutica é formulada para injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea ou injeção intravenosa.
[315] Modalidade A101. O método de qualquer uma das modalidades A84 a A100, em que o método ainda compreende a administração de um segundo agente terapêutico ao indivíduo.
[316] Modalidade A102. O método da modalidade A101, em que o segundo agente terapêutico é uma pequena molécula.
[317] Modalidade A103. O método da modalidade A101, em que o segundo agente terapêutico é um ASO.
[318] Modalidade A104. O método de qualquer uma das modalidades A101 a A103, em que o segundo agente terapêutico corrige retenção de íntron.
[319] Modalidade A105. Um método de indução de processamento de um transcrito de mRNA deficiente de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN para facilitar a remoção de um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense para produzir um transcrito de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN totalmente processado que codifica uma forma funcional de uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3,
COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, o método compreendendo: (a) o contato de um oligômero anti-senso com uma célula- alvo de um indivíduo; (b) hibridização do oligômero anti-senso para o transcrito de mRNA deficiente de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, em que o transcrito de mRNA deficiente de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN é capaz de codificar a forma funcional de uma proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1,
TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN e compreende pelo menos um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense; (c) remoção do (pelo menos um) éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense do transcrito de mRNA deficiente de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN para produzir o transcrito de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN totalmente processado que codifica a forma funcional da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN; e (d) tradução da forma funcional da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH,
FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN do transcrito de mRNA de ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN totalmente processado.
[320] Modalidade A106. Um método de tratamento de um indivíduo que possui uma condição causada por uma quantidade ou atividade deficiente da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, que compreende a administração ao indivíduo de um oligômero anti-senso que compreende uma seqüência de nucleotídeos com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos dos IDS. DE SEQ. Nos: 60-134.
[321] Modalidade A107. Um método de tratamento de Síndrome de Alport; Esclerose lateral amiotrófica (ALS); Síndrome de Angelman; Afasia, progressiva primária;
Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Transtorno do espectro do autismo; Cardiomiopatia, dilatada, 1HH; Miopatia, miofibrilar 6; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Colestase, intra-hepática, da gravidez, 3; Colestase, intra- hepática familiar progressiva 1; Citrulinemia Tipo II; Citrulinemia, Tipo 1; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebral; Cornélia de Lange; Encefalopatia epiléptica de início precoce; Espectro de epilepsia-afasia; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 12; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 2; Ataxia episódica, tipo 2; Epilepsia focal familiar; Convulsões febris, familiares, 3B; Ataxia de Friedreich; Ataxia de Friedreich com reflexos retidos; Deficiência de galactose epimerase; Glaucoma 3, congênito primário, E; Doença de armazenamento de glicogênio IV; Demência frontotemporal relacionada a GRN; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; HSAN2D, autossômica recessiva; Insensibilidade à dor, congênita; Síndrome de Kabuki; Síndrome de Koolen-De Vries; Retardo mental, autossômico dominante 1; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, Epilepsia mioclônica-atônica; hemiplégica familiar, 1; Neurofibromatose tipo 1; Vício em opióides; Atrofia óptica tipo 1; Via (olho); Via (sistema nervoso central, epilepsia); Síndrome de Phelan-McDermid; Acidose propiônica; Glaucoma primário de ângulo aberto; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 11; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa
31; Retinite pigmentosa 59; Síndrome de Rett; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Síndrome de Smith-Magenis; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Stargardt 3; Doença de Tay-Sachs; Esclerose tuberosa; Tirosinemia, tipo I; Síndrome de Wagner 1; Síndrome de West; Síndrome de Wolfram 2/NAFLD; microdeleção de 15q13.3; ou Síndrome de deleção de 16p11.2 em um indivíduo necessitado, por aumento da expressão de uma proteína-alvo ou RNA funcional por uma célula do indivíduo, em que a célula possui um mRNA que contém um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD), e em que o mRNA do éxon NMD codifica a proteína-alvo ou RNA funcional, o método compreendendo o contato da célula do indivíduo com um agente terapêutico que modula o splicing do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional, pelo qual o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é excluído do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional aumentando, desse modo, o nível de mRNA que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional, e aumentando a expressão da proteína-alvo ou RNA funcional na célula do indivíduo.
[322] Modalidade A108. Um método de aumento da expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN por uma célula que possui um mRNA que contém um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (mRNA do éxon NMD) e codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, o método compreendendo o contato da célula com um agente que modula o splicing do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, pelo qual o éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense é excluído do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN aumentando, desse modo, o nível de mRNA que codifica a proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1,
GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN, e aumentando a expressão da proteína ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ou VCAN na célula.
[323] Modalidade A109. O método da modalidade A107 ou A108, em que o agente: (a) se liga a uma porção visada do mRNA do éxon NMD que codifica a proteína-alvo ou RNA funcional; (b) se liga a um ou mais componentes de um spliceossoma; ou (c) uma combinação de (a) e (b).
MODALIDADES ESPECÍFICAS ADICIONAIS
[324] Modalidade 1. Um método de modulação da expressão de uma proteína-alvo por uma célula que possui um mRNA que compreende um éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense (éxon NMD) e codifica a proteína-alvo, o método compreendendo o contato de um agente terapêutico com a célula, pelo qual o agente terapêutico modula o splicing do éxon NMD do mRNA modulando, dessa forma, o nível de mRNA processado que codifica a proteína-alvo, e modulando a expressão da proteína-alvo na célula, em que a proteína-alvo é selecionada do grupo que consiste em: proteínas AKT3,
CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS e VCAN.
[325] Modalidade 2. Um método de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo necessitado por modulação da expressão de uma proteína-alvo em uma célula do indivíduo, que compreende: o contato da célula do indivíduo com um agente terapêutico que modula o splicing de um éxon indutor de decaimento de mRNA mediado por nonsense (éxon NMD) por um mRNA na célula, em que o mRNA compreendo éxon NMD e codifica a proteína-alvo modulando, dessa forma, o nível de mRNA processado que codifica a proteína-alvo, e modulando a expressão da proteína-alvo na célula do indivíduo, em que a proteína-alvo é selecionada do grupo que consiste em: proteínas AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS e VCAN.
[326] Modalidade 3. O método da modalidade 1 ou 2, em que o agente terapêutico: (a) se liga a uma porção visada do mRNA que codifica a proteína-alvo; (b) modula uma ligação de um fator envolvido em splicing do éxon NMD; ou (c) a combinação de (a) e (b).
[327] Modalidade 4. O método da modalidade 3, em que o agente terapêutico interfere com uma ligação do fator envolvido em splicing do éxon NMD a uma região da porção visada.
[328] Modalidade 5. O método da modalidade 3 ou 4, em que a porção visada é proximal ao éxon NMD.
[329] Modalidade 6. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5, em que a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante da extremidade 5’ do éxon NMD.
[330] Modalidade 7. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 6, em que a porção visada está a pelo menos cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 40 nucleotídeos, cerca de 30 nucleotídeos, cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 10 nucleotídeos, cerca de 5 nucleotídeos, cerca de 4 nucleotídeos, cerca de 2 nucleotídeos, cerca de 1 nucleotídeo a montante da extremidade 5’ do éxon NMD.
[331] Modalidade 8. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5, em que a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante da extremidade 3’ do éxon NMD.
[332] Modalidade 9. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5 ou 8, em que a porção visada está a pelo menos cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 40 nucleotídeos, cerca de 30 nucleotídeos, cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 10 nucleotídeos, cerca de 5 nucleotídeos, cerca de 4 nucleotídeos, cerca de 2 nucleotídeos, cerca de 1 nucleotídeo a jusante da extremidade 3’ do éxon NMD.
[333] Modalidade 10. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5, em que a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610; GRCh38/hg38: chr1 196675450; GRCh38/hg38: chr15 92998149; GRCh38/hg38: chr16 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487; GRCh38/hg38: chr2 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688; GRCh38/hg38: chr19 47835403; GRCh38/hg38: chr1 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335; GRCh38/hg38: chr1 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219; GRCh38/hg38: chr2 148490695; GRCh38/hg38: chr2 148505761; GRCh38/hg38: chr6 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825; GRCh38/hg38: chr6 75867431; GRCh38/hg38: chr17 31249955; GRCh38/hg38: chr22 29628658; GRCh38/hg38: chr5 37048127; GRCh38/hg38: chr12 100499841; GRCh38/hg38: chr5 177169394; GRCh38/hg38: chr5 177200761; GRCh38/hg38: chr5 177247924; GRCh38/hg38: chr5 177275947; GRCh38/hg38: chr3 193628509; GRCh38/hg38: chr3 193603500; GRCh38/hg38: chr13 100305751; GRCh38/hg38: chr12 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575; GRCh38/hg38: chr1 150327557; GRCh38/hg38: chr1 150330401; GRCh38/hg38: chr2 165327155; GRCh38/hg38: chr12 51688758; GRCh38/hg38: chr12 51780202; GRCh38/hg38: chr2
166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059541; GRCh38/hg38: chr11 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268; GRCh38/hg38: chr19 1221621; GRCh38/hg38: chr6 33448789; GRCh38/hg38: chr9 32551469; e GRCh38/hg38: chr5
83544965.
[334] Modalidade 11. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5 ou 10, em que a porção visada está a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610; GRCh38/hg38: chr1 196675450; GRCh38/hg38: chr15 92998149; GRCh38/hg38: chr16 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487; GRCh38/hg38: chr2 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688; GRCh38/hg38: chr19 47835403; GRCh38/hg38: chr1 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335; GRCh38/hg38: chr1 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219; GRCh38/hg38: chr2 148490695; GRCh38/hg38: chr2 148505761; GRCh38/hg38: chr6 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825; GRCh38/hg38: chr6 75867431; GRCh38/hg38: chr17
31249955; GRCh38/hg38: chr22 29628658; GRCh38/hg38: chr5 37048127; GRCh38/hg38: chr12 100499841; GRCh38/hg38: chr5 177169394; GRCh38/hg38: chr5 177200761; GRCh38/hg38: chr5 177247924; GRCh38/hg38: chr5 177275947; GRCh38/hg38: chr3 193628509; GRCh38/hg38: chr3 193603500; GRCh38/hg38: chr13 100305751; GRCh38/hg38: chr12 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575; GRCh38/hg38: chr1 150327557; GRCh38/hg38: chr1 150330401; GRCh38/hg38: chr2 165327155; GRCh38/hg38: chr12 51688758; GRCh38/hg38: chr12 51780202; GRCh38/hg38: chr2 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059541; GRCh38/hg38: chr11 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268; GRCh38/hg38: chr19 1221621; GRCh38/hg38: chr6 33448789; GRCh38/hg38: chr9 32551469; e GRCh38/hg38: chr5
83544965.
[335] Modalidade 12. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5, em que a porção visada está, no máximo, a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285; GRCh38/hg38: chr19 13236449; GRCh38/hg38: chr21 43059730; GRCh38/hg38: chr1 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644; GRCh38/hg38: chr6 33183634; GRCh38/hg38: chr2 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653; GRCh38/hg38: chr2 227015283; GRCh38/hg38: chr1 207637848; GRCh38/hg38:
chr19 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366; GRCh38/hg38: chr1 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131; GRCh38/hg38: chr2 88582755; GRCh38/hg38: chr17 64102673; GRCh38/hg38: chr1 23798311; GRCh38/hg38: chrX 109383365; GRCh38/hg38: chrX 109439038; GRCh38/hg38: chr15 72362376; GRCh38/hg38: chr15 72345677; GRCh38/hg38: chr16 30115595; GRCh38/hg38: chr2 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522; GRCh38/hg38: chr19 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516; GRCh38/hg38: chr22 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238; GRCh38/hg38: chr7 80794854; GRCh38/hg38: chr7 85059498; GRCh38/hg38: chr11 225673; GRCh38/hg38: chr19 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365; e GRCh38/hg38: chr5
83545070.
[336] Modalidade 13. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5 ou 12, em que a porção visada está a cerca de 1.500 nucleotídeos, cerca de 1.000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante do sítio genômico selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285; GRCh38/hg38: chr19 13236449; GRCh38/hg38: chr21 43059730; GRCh38/hg38: chr1 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644; GRCh38/hg38: chr6 33183634; GRCh38/hg38: chr2 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653; GRCh38/hg38: chr2 227015283; GRCh38/hg38: chr1 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366; GRCh38/hg38: chr1 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131; GRCh38/hg38: chr2 88582755; GRCh38/hg38: chr17 64102673; GRCh38/hg38: chr1 23798311; GRCh38/hg38: chrX 109383365; GRCh38/hg38: chrX 109439038; GRCh38/hg38: chr15 72362376; GRCh38/hg38: chr15 72345677; GRCh38/hg38: chr16 30115595; GRCh38/hg38: chr2 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522; GRCh38/hg38: chr19 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516; GRCh38/hg38: chr22 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238; GRCh38/hg38: chr7 80794854; GRCh38/hg38: chr7 85059498; GRCh38/hg38: chr11 225673; GRCh38/hg38: chr19 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221846; GRCh38/hg38: chr6
33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365; e GRCh38/hg38: chr5
83545070.
[337] Modalidade 14. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 13, em que a porção visada está localizada em uma região intrônica entre duas regiões exônicas canônicas do mRNA que codifica a proteína-alvo, e em que a região intrônica contém o éxon NMD.
[338] Modalidade 15. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 14, em que a porção visada se sobrepõe pelo menos parcialmente ao éxon NMD.
[339] Modalidade 16. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 15, em que a porção visada se sobrepõe pelo menos parcialmente a um íntron a montante ou a jusante do éxon NMD.
[340] Modalidade 17. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 16, em que a porção visada compreende junção éxon NMD–íntron 5’ ou junção éxon NMD-íntron 3’.
[341] Modalidade 18. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 16, em que a porção visada está dentro do éxon NMD.
[342] Modalidade 19. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 18, em que a porção visada compreende cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ou mais nucleotídeos consecutivos do éxon NMD.
[343] Modalidade 20. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que o mRNA que codifica a proteína- alvo compreende uma seqüência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE
SEQ. Nos: 135-191.
[344] Modalidade 21. O método de qualquer uma das modalidades 1 até 20, em que o mRNA que codifica a proteína- alvo é codificado por uma seqüência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57 e 192-211.
[345] Modalidade 22. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 21, em que a porção visada do mRNA compreende uma seqüência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de seqüência para uma região que compreende pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 135-
191.
[346] Modalidade 23. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 22, em que o agente é um oligômero anti- senso (ASO) e em que o ASO compreende uma seqüência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% complementar a pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de uma seqüência selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 135-191.
[347] Modalidade 24. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 23, em que a porção visada do mRNA está dentro do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261;
GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541;
GRCh38/hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070.
[348] Modalidade 25. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 23, em que a porção visada do mRNA está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado por nonsense selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354;
GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070.
[349] Modalidade 26. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 23, em que a porção visada do mRNA compreende uma junção éxon-íntron do éxon selecionado do grupo que consiste em: GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/hg38: chr1 28230131 28230252;
GRCh38/hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38/hg38: chr5 83544965 83545070.
[350] Modalidade 27. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que a proteína-alvo produzida é uma proteína de comprimento total ou uma proteína do tipo selvagem.
[351] Modalidade 28. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 27, em que o agente terapêutico promove a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo.
[352] Modalidade 29. O método da modalidade 28, em que exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula colocada em contato com o agente terapêutico é aumentada por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
[353] Modalidade 30. O método da modalidade 28 ou 29, em que o agente terapêutico aumenta o nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula.
[354] Modalidade 31. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 30, em que o nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo produzida na célula colocada em contato com o agente terapêutico é aumentado por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
[355] Modalidade 32. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 31, em que o agente terapêutico aumenta a expressão da proteína-alvo na célula.
[356] Modalidade 33. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 32, em que um nível da proteína-alvo produzida na célula colocada em contato com o agente terapêutico é aumentado por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível da proteína-alvo produzida em uma célula de controle.
[357] Modalidade 34. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 33, em que a doença ou condição é induzida por uma mutação de perda-de-função na proteína-alvo.
[358] Modalidade 35. O método da modalidade 34, em que a doença ou condição está associada com haploinsuficiência de um gene que codifica a proteína-alvo, e em que o indivíduo possui um primeiro alelo que codifica uma proteína-alvo funcional, e um segundo alelo pelo qual a proteína-alvo não é produzida ou é produzida em um nível reduzido ou um segundo alelo que codifica uma proteína-alvo não funcional ou uma proteína-alvo parcialmente funcional.
[359] Modalidade 36. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 35, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Enxaqueca, hemiplégica familiar, 1; Ataxia episódica, tipo 2; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Síndrome de Wagner 1; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Alport; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Neurofibromatose tipo 1; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Convulsões, infantis familiares benignas, 3; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebelar; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Via (SNC); Síndrome de deleção de 16p11.2; Retardo mental, autossômico dominante 1; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Surdez, autossômica dominante 13; Distrofia retiniana de cones-bastonetes-2; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez, autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; Retardo mental, autossômico dominante 5; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; e Convulsões febris, familiares, 3B.
[360] Modalidade 37. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 36, em que a doença ou condição está associada a uma mutação autossômica recessiva de um gene que codifica a proteína-alvo, em que o indivíduo possui um primeiro alelo codificador, pelo qual: (i) a proteína-alvo não é produzida ou é produzida em um nível reduzido, comparado com um alelo do tipo selvagem; ou (ii) a proteína-alvo produzida é não funcional ou parcialmente funcional, comparado com um alelo do tipo selvagem, e um segundo alelo pelo qual: (iii) a proteína-alvo é produzida em um nível reduzido, comparado com um alelo do tipo selvagem e a proteína-alvo produzida é pelo menos parcialmente funcional, comparado com um alelo do tipo selvagem; ou (iv) a proteína-alvo produzida é parcialmente funcional, comparado com um alelo do tipo selvagem.
[361] Modalidade 38. O método da modalidade 37, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Síndrome de Alport; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Deficiência de galactose epimerase; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; Acidúria metil-malônica; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 59; Doença de Tay- Sachs; Insensibilidade à dor, congênita; e HSAN2D, autossômica recessiva.
[362] Modalidade 39. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 39, em que o agente terapêutico promove a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo e aumenta a expressão da proteína-alvo na célula.
[363] Modalidade 40. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 27, em que o agente terapêutico inibe a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo.
[364] Modalidade 41. O método da modalidade 40, em que exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula colocada em contato com o agente terapêutico é diminuída por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparada com a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
[365] Modalidade 42. O método da modalidade 40 ou 41, em que o agente terapêutico diminui o nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula.
[366] Modalidade 43. O método de qualquer uma das modalidades 40 a 42, em que o nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo na célula colocada em contato com o agente terapêutico é diminuído por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível do mRNA processado que codifica a proteína-alvo em uma célula de controle.
[367] Modalidade 44. O método de qualquer uma das modalidades 40 a 43, em que o agente terapêutico diminui a expressão da proteína-alvo na célula.
[368] Modalidade 45. O método de qualquer uma das modalidades 40 a 44, em que um nível da proteína-alvo produzida na célula colocada em contato com o agente terapêutico é diminuído por cerca de 1,1 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 até cerca de 10 vezes, cerca de 2 até cerca de 10 vezes, cerca de 3 até cerca de 10 vezes, cerca de 4 até cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 até cerca de 9 vezes, cerca de 2 até cerca de 5 vezes, cerca de 2 até cerca de 6 vezes, cerca de 2 até cerca de 7 vezes, cerca de 2 até cerca de 8 vezes, cerca de 2 até cerca de 9 vezes, cerca de 3 até cerca de 6 vezes, cerca de 3 até cerca de 7 vezes, cerca de 3 até cerca de 8 vezes, cerca de 3 até cerca de 9 vezes, cerca de 4 até cerca de 7 vezes, cerca de 4 até cerca de 8 vezes, cerca de 4 até cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vez, pelo menos cerca de 1,5 vez, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, comparado com um nível da proteína-alvo produzida em uma célula de controle.
[369] Modalidade 46. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 27 ou 40 a 45, em que a doença ou condição é induzida por uma mutação de ganho-de-função na proteína- alvo.
[370] Modalidade 47. O método da modalidade 46, em que o indivíduo possui um alelo pelo qual a proteína-alvo é produzida em um nível aumentado ou um alelo que codifica uma proteína-alvo mutante que exibe atividade aumentada na célula.
[371] Modalidade 48. O método da modalidade 46 ou 47, em que o agente terapêutico inibe a exclusão do éxon NMD do mRNA processado que codifica a proteína-alvo e diminui a expressão da proteína-alvo na célula.
[372] Modalidade 49. O método da modalidade 40, em que a proteína-alvo compreende SCN8A.
[373] Modalidade 50. O método da modalidade 49, em que a doença ou condição compreende uma doença do sistema nervoso central.
[374] Modalidade 51. O método da modalidade 50, em que a doença ou condição compreende epilepsia.
[375] Modalidade 52. O método da modalidade 51, em que a doença ou condição compreende Síndrome de Dravet.
[376] Modalidade 53. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 52, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende uma modificação do arcabouço que compreende uma ligação fosforotioato ou uma ligação fosforodiamidato.
[377] Modalidade 54. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 53, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende um morfolino fosforodiamidato, um ácido nucleico bloqueado, um ácido nucleico peptídico, um 2’-O-metil, um 2’-Flúor ou uma porção 2’-O-metoxietil.
[378] Modalidade 55. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 54, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso compreende pelo menos uma porção de açúcar modificada.
[379] Modalidade 56. O método da modalidade 55, em que cada porção de açúcar é uma porção de açúcar modificada.
[380] Modalidade 57. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 56, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso consiste em de 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 a 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 a 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a
40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases, 11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases, 12 a 20 nucleobases ou 12 a 15 nucleobases.
[381] Modalidade 58. O método de qualquer uma das modalidades 3 a 57, em que o agente terapêutico é um oligômero anti-senso (ASO) e em que o oligômero anti-senso é pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% complementar à porção visada do mRNA.
[382] Modalidade 59. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 58, em que o método ainda compreende a avaliação do nível de mRNA ou do nível de expressão da proteína-alvo.
[383] Modalidade 60. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 59, em que o indivíduo é um humano.
[384] Modalidade 61. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 59, em que o indivíduo é um animal não humano.
[385] Modalidade 62. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 60, em que o indivíduo é um feto, um embrião ou uma criança.
[386] Modalidade 63. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 62, em que as células são ex vivo.
[387] Modalidade 64. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 62, em que o agente terapêutico é administrado por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intravítrea ou intravenosa ao indivíduo.
[388] Modalidade 65. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 62 ou 64, em que o método ainda compreende a administração de um segundo agente terapêutico ao indivíduo.
[389] Modalidade 66. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 65, em que o segundo agente terapêutico é uma pequena molécula.
[390] Modalidade 67. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 65, em que o segundo agente terapêutico é um oligômero anti-senso.
[391] Modalidade 68. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que o segundo agente terapêutico corrige retenção de íntron.
[392] Modalidade 69. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 68, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: Síndrome de deleção de 16p11.2; Síndrome de Alport; Displasia ventricular direita arritmogênica 9; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Déficit cognitivo com ou sem ataxia cerebelar; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 13; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Distrofia retiniana de cones- bastonetes-2; Cornélia de Lange; Surdez, autossômica dominante 13; Surdez, autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Epilepsia, generalizada, com convulsões febris plus, tipo 7; Convulsões febris, familiares, 3B; Insensibilidade à dor, congênita; HSAN2D, autossômica recessiva; Encefalopatia epiléptica, de surgimento na infância; Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 11; Convulsões, infantis familiares benignas, 3;
Deficiência de galactose epimerase; Homocistinúria, tipos responsivos e não responsivos a B6; Retardo mental, autossômico dominante 1; Retardo mental, autossômico dominante 5; Acidúria metil-malônica; Enxaqueca, hemiplégica familiar, 1; Ataxia episódica, tipo 2; NASH; Neurofibromatose tipo 1; Neurofibromatose tipo 2; Atrofia óptica tipo 1; Acidose propiônica; Retinite pigmentosa 18; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Tay-Sachs; e Síndrome de Wagner 1.
EXEMPLOS
[393] A presente revelação será mais especificamente ilustrada pelos Exemplos seguintes. No entanto, deve ser subentendido que a presente revelação não está limitada por esses exemplos de modo algum. Exemplo 1: Identificação de eventos de inclusão de éxon indutor de NMD em transcritos por RNAseq usando Seqüenciamento de Nova Geração
[394] O seqüenciamento Shotgun do transcriptoma inteiro é realizado usando seqüenciamento de nova geração para revelar um instantâneo de transcritos produzidos pelos genes descritos nesse relatório descritivo para identificar eventos de inclusão de NIE. Para essa finalidade, poliA+ RNA de frações nucleares e citoplasmáticas de células humanas é isolado e bibliotecas de cDNA são construídas usando o “Illumina’s TruSeq Stranded mRNA Library Prep Kit”. As bibliotecas foram seqüenciadas pair-end resultando em leituras de 100 nucleotídeos que são mapeadas para o genoma humano (fevereiro de 2009, montagem GRCh37/hg19). As FIGS. 2-58 retratam a identificação de diferente éxons indutores de decaimento de mRNA (NMD) mediado por nonsense exemplares em vários genes.
[395] Genes e seqüências de íntron exemplares estão resumidos na Tabela 1 e Tabela 2 (Nos de IDS. DE SEQ. indicam as seqüências de nucleotídeos correspondentes representadas pelos Nos DE ID. dos Genes). A seqüência para cada íntron está resumida na Tabela 3 e na Tabela 4.
Tabela 1. Lista de seqüências de genes-alvo exemplares.
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
NIPBL 71175 1 Cornélia de Lange 122470 Haploinsuficiente ENST00000282516.12:38 ENST00000282516.12:7 NSD1 18193 2 Síndrome de Sotos 1; 117550; Haploinsuficiente ENST00000354179.8:11 Síndrome de Beckwith- 130650 Wiedemann CACNA1A 12286 3 Enxaqueca, hemiplégica 141500; Haploinsuficiente ENST00000360228.10:31 familiar, 1; Ataxia 108500 ENST00000360228.10:36 episódica, tipo 2 ENST00000637769.1:37 CHD2 244059 4 Encefalopatia epiléptica, 615369 Haploinsuficiente ENST00000394196.8:30 de surgimento na infância VCAN 13003 5 Síndrome de Wagner 1 143200 Haploinsuficiente ENST00000265077.7:7 MECP2 4204 6 Síndrome de Rett 312750 Dominante ligado ao X ENST00000303391.10:2 TSC2 7249 7 Esclerose tuberosa 613254 Haploinsuficiente ENST00000219476.7:11 ENST00000219476.7:30 KMT2D 8085 8 Síndrome de Kabuki 147920 Haploinsuficiente ENST00000301067.11:50
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
KANSL1 284058 9 Síndrome de Koolen-De Vries 610443 Haploinsuficiente ENST00000574590.6:2 RAI1 19377 10 Síndrome de Smith-Magenis 182290 Haploinsuficiente ENST00000353383.5:1 ELOVL4 6785 11 Doença de Stargardt 3 600110 Haploinsuficiente ENST00000369816.4:3 OPA1 4976 12 Atrofia óptica tipo 1 165500 Haploinsuficiente ENST00000361908.7:6 ENST00000361908.7:28 TEK 7010 13 Glaucoma 3, congênito 617272 Haploinsuficiente ENST00000380036.8:10 primário, E ENST00000380036.8:15 CDKL5 6292 14 Encefalopatia epiléptica, 300672 Dominante ligado ao X ENST00000379996.7:16 infantil precoce, 2 SLC25A13 10165 15 Citrulinemia Tipo II 603471 Autossômico recessivo ENST00000265631.9:3 ENST00000265631.9:6 ENST00000265631.9:9 ENST00000265631.9:11 ENST00000265631.9:13 ABCB4 5244 16 Colestase, intra-hepática, 614972 Autossômico recessivo, ENST00000358400.7:8 da gravidez, 3 autossômico dominante
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
ATP8B1 5205 17 Colestase, intra-hepática 211600 Autossômico recessivo ENST00000283684.8:16 familiar progressiva 1 PCCB 5096 18 Acidose propiônica 606054 Autossômico recessivo ENST00000251654.8:5 ENST00000251654.8:6 COL4A3 1285 19 Síndrome de Alport 104200 Haploinsuficiente ENST00000396578.7:11 ENST00000396578.7:41 COL4A4 1286 20 Síndrome de Alport 203780 Autossômico recessivo ENST00000396625.3:22 ENST00000396625.3:44 PKP2 5318 21 Displasia ventricular 609040 Haploinsuficiente ENST00000340811.8:4 direita arritmogênica 9 BAG3 9531 22 Cardiomiopatia, dilatada, 613881; Haploinsuficiente ENST00000369085.7:1 1HH; Miopatia, miofibrilar 612954 6 SPTAN1 6709 23 Síndrome de West 613477 Haploinsuficiente ENST00000372739.5:12 ASS1 445 24 Citrulinemia, tipo 1 215700 Autossômico recessivo ENST00000372393.7:9 CBS 875 25 Homocistinúria, tipos 236200 Autossômico recessivo ENST00000352178.9:12
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
responsivos e não ENST00000352178.9:3 responsivos a B6 DHDDS 79947 26 Retinite pigmentosa 59 613861 Autossômico recessivo ENST00000236342.11:2 FAH 2184 27 Tirosinemia, tipo I 276700 Autossômico recessivo ENST00000407106.5:5 GALE 2582 28 Deficiência de galactose 230350 Autossômico recessivo ENST00000617979.4:4 epimerase GBE1 2632 29 Doença de armazenamento de 232500 Autossômico recessivo ENST00000429644.6:3 glicogênio IV HEXA 3073 30 Doença de Tay-Sachs 272800 Autossômico recessivo ENST00000268097.9:2 PLCB1 23236 31 Encefalopatia epiléptica, 613722 Autossômico recessivo ENST00000378641.7:23 infantil precoce, 12 CD55 1604 32 Via (olho) N/A N/A ENST00000367064.7:1 CFH 3075 33 Via (olho) N/A N/A ENST00000367429.8:3 DEPDC5 9681 34 Epilepsia focal familiar 604364 Haploinsuficiente ENST00000400246.5:20 NF1 4763 35 Neurofibromatose tipo 1 162200 Haploinsuficiente ENST00000358273.8:31 OPTN 10133 36 ALS; Glaucoma primário de 613435; Haploinsuficiente ENST00000378757.6:1
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
ângulo aberto 137760; 606657 RBFOX2 23543 37 Via (SNC, epilepsia) 612149 Haploinsuficiente ENST00000449924.6:5 SCN2A 6326 38 Encefalopatia epiléptica, 613721 Haploinsuficiente ENST00000375437.6:13 infantil precoce, 11; Convulsões, infantis familiares benignas, 3 SCN3A 6328 39 Via (SNC, epilepsia) 182391 N/A ENST00000283254.11:6 ENST00000360093.7:7 SCN8A 6334 40 Déficit cognitivo com ou 614306; Haploinsuficiente ENST00000627620.2:4 sem ataxia cerebelar; 614558; ENST00000354534.10:6 Encefalopatia epiléptica, 617080; N/A ENST00000354534.10:20 infantil precoce, 13; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Via (SNC)
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
SCN9A 6335 41 Epilepsia, generalizada, 613863; Haploinsuficiente; ENST00000409672.5:6 com convulsões febris plus, 613863; haploinsuficiente; tipo 7; Convulsões febris, 243000; autossômica recessiva, familiares, 3B; 243000 autossômica recessiva Insensibilidade à dor, congênita; HSAN2D, autossômica recessiva SLC6A1 6529 42 Epilepsia mioclônica- 616421 Haploinsuficiente ENST00000287766.8:1 atônica GRN 2896 43 Demência frontotemporal 607485; Haploinsuficiente ENST00000053867.7:1 relacionada a GRN; Afasia, 607485 progressiva primária CLN3 1201 44 Lipofuscinose ceróide, 204200 Autossômico recessivo ENST00000569430.6:15 neuronal, 3 MAPK3 5595 45 Síndrome de deleção de 601795 Haploinsuficiente ENST00000263025.8:8 16p11.2
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
FXN 2395 46 Ataxia de Friedreich; 229300 Autossômico recessivo ENST00000396364.7:4 Ataxia de Friedreich com reflexos retidos SHANK3 85358 47 Síndrome de Phelan- 606232 Haploinsuficiente ENST00000262795.5:24 McDermid; Transtorno do espectro do autismo UBE3A 7337 48 Síndrome de Angelman 105830 Haploinsuficiente ENST00000625778.2:1 GRIN2A 2903 49 Espectro de epilepsia- 245570 Haploinsuficiente ENST00000562109.5:11 afasia; Vício em opióides CHRNA7 1139 50 microdeleção de 15q13.3 612001 Haploinsuficiente ENST00000636603.1:4 MBD5 55777 51 Retardo mental, autossômico 156200 Haploinsuficiente ENST00000407073.5:13 dominante 1 MECP2 4204 52 Síndrome de Rett 312750 N/A ENST00000453960.6:1 PRPF3 9129 53 Retinite pigmentosa 18 601414 Haploinsuficiente ENST00000324862.6:3 PRPF31 26121 54 Retinite pigmentosa 11 600138 Haploinsuficiente ENST00000321030.8:9 TOPORS 10210 55 Retinite pigmentosa 31 609923 Haploinsuficiente ENST00000360538.6:1
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
PCCA 5095 56 Acidose propiônica 606054 Autossômico recessivo ENST00000376285.5:14 MUT 4594 57 Acidúria metil-malônica 251000 Autossômico recessivo ENST00000274813.3:11 CISD2 493856 58 Síndrome de Wolfram 2/NAFLD 604928 Autossômico recessivo ENST00000273986.8:1 KCNQ2 3785 59 Encefalopatia epiléptica de 613720 Haploinsuficiente ENST00000626839.2:1 início precoce Tabela 2. Lista de seqüências de genes-alvo exemplares. Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
NIPBL 71175 1 Cornélia de Lange 122470 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr5 37046200 37048501 NSD1 18193 2 Síndrome de Sotos 1; 117550 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr5 177136031 177191883 Síndrome de Beckwith- GRCh38/hg38: chr5 177192020 177204119 Wiedemann GRCh38/hg38: chr5 177246797 177248180 GRCh38/hg38: chr5 177273785 177280564 CACNA1A 12286 3 Enxaqueca, hemiplégica 141500; Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr19 13235731 13241520
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
familiar, 1; Ataxia 108500 episódica, tipo 2 CHD2 244059 4 Encefalopatia 615369 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498 epiléptica, de surgimento na infância VCAN 13003 5 Síndrome de Wagner 1 143200 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr5 83542269 83545536 OPA1 4976 12 Atrofia óptica tipo 1 165500 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr3 193626203 193631611 GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710 COL4A3 1285 19 Síndrome de Alport 104200 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr2 227295317 227297673 COL4A4 1286 20 Síndrome de Alport 203780 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr2 227144559 227147412 GRCh38/hg38: chr2 227012299 227022047 PKP2 5318 21 Displasia ventricular 609040 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr12 32879033 32896508 direita arritmogênica 9 CBS 875 25 Homocistinúria, tipos 236200 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr21 43059304 43060440 responsivos e não responsivos a B6
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
DHDDS 79947 26 Retinite pigmentosa 59 613861 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr1 26438285 26442730 GALE 2582 28 Deficiência de galactose 230350 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr1 23798231 23798614 epimerase HEXA 3073 30 Doença de Tay-Sachs 272800 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr15 72356651 72375719 GRCh38/hg38: chr15 72345552 72346234 CFH 3075 33 Via (olho) N/A N/A GRCh38/hg38: chr1 196673963 196675988 NF1 4763 35 Neurofibroma-tose tipo 1 162200 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr17 31249120 31252937 SCN2A 6326 38 Encefalopatia 613721 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr2 165326985 165331329 epiléptica, infantil precoce, 11; Convulsões, infantis familiares benignas, 3 SCN8A 6334 40 Déficit cognitivo com ou 614306; Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr12 51687220 51689004 sem ataxia cerebelar; 614558; Encefalopatia 617080; GRCh38/hg38: chr12 51774363 51786541 epiléptica, infantil N/A
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
precoce, 13; Convulsões, infantis familiares benignas, 5; Via (SNC) SCN9A 6335 41 Epilepsia, generalizada, 613863; Haploinsuficiente; GRCh38/hg38: chr2 166304122 166305791 com convulsões febris 613863; haploinsuficiente; plus, tipo 7; Convulsões 243000; autossômica recessiva, febris, familiares, 3B; 243000 autossômica recessiva Insensibilidade à dor, congênita; HSAN2D, autossômica recessiva CLN3 1201 44 Lipofuscinose ceróide, 204200 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr16 28477878 28482104 neuronal, 3 MAPK3 5595 45 Síndrome de deleção de 601795 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr16 30114709 30116635 16p11.2 MBD5 55777 51 Retardo mental, 156200 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr2 148458872 148462581 autossômico dominante 1 GRCh38/hg38: chr2 148490595 148502435
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
GRCh38/hg38: chr2 148502510 148510059 PRPF3 9129 53 Retinite pigmentosa 18 601414 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr1 150328467 150332683 GRCh38/hg38: chr1 150325882 150328319 TOPORS 10210 55 Retinite pigmentosa 31 609923 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr9 32550969 32552433 PCCA 5095 56 Acidose propiônica 606054 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191 MUT 4594 57 Acidúria metil-malônica 251000 Autossômico recessivo GRCh38/hg38: chr6 49435625 49440205 AKT3 393 192 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925 CD46 6953 193 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr1 207770363 207783291 COL11A2 2187 194 Surdez, autossômica 601868 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144 dominante 13 CR1 2334 195 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr1 207630622 207639396 CRX 2383 196 Distrofia retiniana de 120970 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr19 47834544 47836242 cones-bastonetes-2 DNAJC8 15470 197 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920 MYH14 23212 198 Surdez, autossômica 600652; Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr19 50230624 50231929 dominante 4A; Neuropatia 600652
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
periférica, miopatia, rouquidão, e perda auditiva MYO6 7605 199 Surdez, autossômica 606346 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr6 75867106 75870646 dominante 22 NF2 7773 200 Neurofibromatose tipo 2 101000 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr22 29604113 29636750 SEMA3C 10725 201 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091 SEMA3D 10726 202 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423 EIF2AK3 3255 203 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429 ERN1 3449 204 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr17 64098242 64129975 GUCY2F 4691 205 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chrx 109382213 109385183 GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350 SIRT3 14931 206 Via (OLHO) N/A N/A GRCh38/hg38: chr11 224241 230451 NR1H4 7967 207 NASH N/A N/A GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574 STK11 11389 208 NASH N/A N/A GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416
Símbolo do Nº do ID. Nº do ID. Doença OMIM Genética Íntrons gene do Gene DE SEQ.
GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948 PPARA 9232 209 NASH N/A N/A GRCh38/hg38: chr22 46198592 46215172 CYP2J2 2634 210 NASH N/A N/A GRCh38/hg38: chr1 59901104 59904870 SYNGAP1 11497 211 Retardo mental, 612621 Haploinsuficiente GRCh38/hg38: chr6 33447934 33451759 autossômico dominante 5
Tabela 3. Seqüências de íntrons-alvo exemplares em transcritos de pré-mRNA.
Gene SEQ ID NO.
Íntron ABCB4 60 Intron 8: gtcaggaaggttctttagccactggtttaaggaatgtgtttttacatttt gttgcttcttctttgtggtatgtgttttttaccttccctttcctaatatt aacccttctcgcataaattataagcaccctttactgatggctatagttga atgtcagactctaaagcaagattcttaatcatttatgttccatggactct tttggctatgtgataatacaaatggactcccttgtttttaaatgcataaa ccaaaatatgctagccctttgggaagccaaggcaggagggtagctggaat ccaggagctcaagaccagcctgggcaatgtagtaagaccctggctctaca attttttttttttttaataagctgagtgtggtggtgtgcacctgtggtcc cagctactcaggaggctgaggcaggagaatcccttgagcccagaatgtca agggtgcagtgagctgaactccagcctggatgatagagtgagcctctatc acaaaaaaagagtaaaaattttttaaaaaccaaaaaataaataaataaaa gccccaaaaaacaaaataagtagggttacaaaggaaaataattatattaa aaatacttatcaaaatattttttattttattttactccttaatgactatg aactggaatatagaagagaaaaacctgagaaaacatcgacttcctagtta tagcccagaattctttgtagggccttgtgggtcctccataacaatgaggc agggcttcccacccaggcctctggcattcaactttaatgatccaggataa gcctggaaaattgaccagtatctggaggcatgttgcaaactcttctctga aaaaattatcaaggcatgattgacatatgaaaagctgtgtatacatcttt agtgtgtatatctcaatgagtttggggataagaatacacctatgaaaaag gctattctgctctacttaaatgaaaataattacttagggttttatttaaa taacaatatcccctactgtagttgaagtatgattccatataaagtatttt ctttggctattctatgggactcttgatactcacaactcttggatataaaa attctctggaaattctctagcattaaaaacaaagtttcccttattccccc catttaattttctacttttctattccttaatccctcttcaaagccaacat gtttctgatcctctaacctcttccttttttctctctcactgctgcttcct gtacataatagtccacacagaccacactaaccctcagttggacctcagga tgtcagtgtaatctgtgccgctccattagccccggtaagcgagccaccta agcaaaggtaattacagtgtgtccgctgctgtcactggagctgtgtgtca cactgggcagatgcaagtcttcctgccacgccttgaggctcagccacaca ggagaaatcacagcgctagctgtggcctgctggctacccccagagatgca gctgtgctctatgaatgcagcccccaaccagaggaaagcaccctgaagac ctgggtgctttacgcaataaaaaagacaaaccttctgatggcagaatatg ttttttaaaagactaatgaattctcatgttttatttggttcaacactaaa actggtgttgctgtgttttgttttttgtttttttttgtcacaaagaaaaa tatcctagtttgtgtgatattttcccctcgaagtgtcattgcatacccat tggatttttctttaaatttcagggagcccaaattaaattttacataccct ctgggtctagtatgaaaaagtagatttgatttaacttgatgaaaaaaaat tgtaatttaacagaatcattctagatattttaaactttatatcaaatgcc agcagccagtaataatgcatttgaattatgattcaaagatatgatagtaa tagaatgagcaaaactcaggaagagataaaagttgaacacaatgatacta atataatagtaagagaaatgatcaggcttgctaactatgaaccagctact gtactactttctacaattatctaccaacctcacaattatcttgcaaatta ggcattattaaatccatttttcatatatgaaactaaagtctggaaaaatt gaataagaactcatattccataagtagtgactaccttataacctgtatct agcttgacagatgaaggtcagcctgatttttaaaaaagtcaaagagagaa gcctatgtttatgtacaacaacatgtaaaattttcatccctcacccagtg gacaatagagggacgattttcttttctccagagaagagacattgaccaga gttaagaatctaactgtttatgagttccagtgacatttacaatcaattct ggtttggcttggtttctctcattccctcttaaccctgacttgtgatattg ccgtgaaggtgatggagaagctcttccatatcccagggtgagccctcaat tctggaataaccacaggaatgttggttggcttggaatggatgaagggaaa tggaaccgggccagtaaagagaaggcttggatctgttctaggcctggctg atcctgaattagttcaattcccaaagatctgggtctcaccatgggttcat
Gene SEQ ID NO.
Íntron taccttgactgactttgttacttaaacctccaactatataggagccgagt gtgactcggactatggattgttattcttaattataatgttttccctctca tttttctggtag ASS1 61 Intron 9: gtaatcccccaaaccccatctcctcccagctggccacctttggtggtagc agctccatgccgatgctgtctgatgtatttatagcctaatttgaaatttc acgggggccagccgtggggctggggccgagccctgcctgtgttccccgac ccccgcactggcccccctctgcccaccgtctcctcgctgcatttgaagac ctccccccgcccttcctcttctaattgcctctgggatgaacaggggaagg aaatatctcagggcagcatagagagagagtgtgattgtgagacaataaag aagtaattaggcagatgagacacttgggggagggcccagcctgtgcccac cagctcccaggctgtgctgctggagttttggttgtggggggtggggggag gcatggctgagagccctaggccccatttgtctggatccgtgttgcacacc cgccaccaccggccaccctgatccggtcccaagcttcccgggcgggctgg actgggccctcagctctgtttgaagtttcgggtttctctcccgggggtag ggggcttctttgtgtctacccctgcccactgtgggaggtgggggaggcag ggccaaatctatcatgggaagagaaaaatctctttgtccctgagggaatg tgtcttagttcccgggcccagccccacaccccggggaggctggtttggag gcgggaaaagtgtgctttttgaggggatgcagctgggcctgggggaatca agaagaccagctggaggggagggtgcccggggaggtttggtgaaattggg gagcgccagagccccgcccaggatcccccagggcccgggcgtctgtcact ctcacgcccgcgtgccgccccctggtcggtgttggctgtaatatcacatg gcagccaccatgtctggggagcgggccgggggtggcattgtcctggctca gttcctaggacactggctgggagcatcctcactttatggttgaggaaact gaggcccgggcaccggctgctcagggcgagggaacgggccctggggctgg tgccctccagctctgtggctcccctactgcccacggcccctccctgtcca aacctgtcactcaggagagctgccacccttgccccctgggggctgatggc ccctgtgtgtggctgctgcctgctggtcacaggtttttctagttcatgct ctgctgaccccacaacactcaggccagccaccctaattagccagtcagtc agctccaagggaggcagggaggccgagcctgcagggtggcttccaggcag ggcatcctctcaggcccgtgggccccaagcatgctgggcaaccactcccg gccattctccaagcagcctatggcctctgcaagcagcctatgggggcaga gaggaggcccccccagaatagaggacctcaggattgagaaagcagagcaa ggccagagggaaatcaccccctcggaccgtgcaggagggcatccggggcc tggagcaggttactgagctacggtgggcaggtcctgcgccctcccaggcc tcctgtctcatgagggcattgggtggagaagtcagtactaaagagaatct ggattaaggatcctgctacctcacccacacttgggtcccagagacaggaa acccgagtctaaatcccaacttttcttcttattgctgtgcaacctcgagc aagttacccaacctctctgagcctccagtactccttgcccaaagtgggaa aacacagcacctccctcctagggcatctaaagcgcttggcctgtctcagg gcaagccctcagtcatgcagctgggggtcccatgctacctcttcatggga ggaagggtccaaggtcctctcagggacccctctcaagaaaggctgggctg ggctaagctgggtgtgagtcaggggaaacatcgttcctgctgagaggccc ggggcacccagagtcccacccaggcacccagagtcccacccaggcaccca gagtccagtcactctggaaagaagtttgccccagccatgcagactcccca agggctttgtgctgagggtggggctcaacgtcaggacgcacccttgcatc cctggacctggcagccctgtccccctcgggatgagctcaggggaacagag cctggggaacccgtgcccctccccctctccaaaagaagccaggagacctg cggaagggagggcttgaaggcagatggctgagccattttctgcctccgtg agggctgattgaagggcaatgaggcagctaatgcgaagaaagatagaaat ttacttgctttaacttcatacggtccacagtgaaagagttcattcagtcg ccggcccgccatagctgatggatgaataaaccatttgcggcatcgatcat gcctctacatcatggtttagttcatgggccatttgcttccaatttctcct tctcggggcctgtttcatgctttctttcgccctctccccctagcccccac cccgactctctctctctctttttcttcactctcttccctcccccgcaccc ccccccccccacagatgacattggaagtgagccctcccgctgggagggat aaatagatggcattgatacttggcaacaaactatttgtcattagaactgg gcttttaggaaggagagtaaaaagaaggcaggcgctcgagccaccgcgga atgcaaagcaaatgtcattttatttctatttagttattttatttaatcgg cgctgtcaggtgcctgcccgacagctgcctctgacttccgctgcggtctg
Gene SEQ ID NO.
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Gene SEQ ID NO.
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Íntron ggagtttgttacctggacaccacacagccaggaggacatgaggtgtaacc ccctgtagtcactctggattgaggagctgggggtggggccatgccgtgta gatgaggctctgagaggccaaggcctccttacgctgcagcccagcgccta ggccagtgcctggcaagacagtggatgctcagcaagtagttccagaataa ataaataaatgtgcccaggtcacatgctttgcccggtctgtggctgcgtg tgcacattcactggaggtgagggaccaggatcctgcctgcgctctcttat ttatttattttttatttttttgagacacgagctggagtgcagtggtgcaa tcatggcttactgcagcctcaatctcccccagttaagggatcctcccacc tcagcctcccaagtagctgggactatgggtgcccaccatcacacccagct gatttttgtatttttaggagatggggtttcacccaggctggtcttgaatg cctaggttcaagtgatccgcctgccttggcctcccacaagtgttgggatt acaggtgtgagccaccgcgcccggcccagcctgcacttttccgttaactc taggtcatgaagacttcccgtaggcattacatatttttccataagggctg tttttctggtggcacagactgttcggtgaagaagccatcattttgtaagc cctctacggggtagatagatgtttgcagttacctcattttacataactgc aatagaagatacgacacattcatttagccaacaagtctttcctcagcgcc atgtgcatttcgtgccctgctcaaggcgcagaagatctatcagtggaaaa gacaaatcaacaaaaatccctaccccagcatgaaactgaaatcaagctca ctaagccttaggattatctttatttccttagtgtaatcttggaggagaac aaatagatcaaagaatgtgcttcttagatgtttgattccttttttttttt ttttttttttgagacagagtctcgctgtcacccaggctggagtgcagtgg cgcgatctcagctcactgcaacttctgcctcccgggaagcgattctccta cctcagcctccctagtagctgggattacaggcatgtgccagcacgcccgg tggatttttatgcttttaatagagatggggtttcaccatgttgtccaggc tggtcttgaactcctgacctcagttgatccactcgcctcggcctcccaaa gtgctgggattatgattcctattttgtgtccaccactaccagcgtttatg gttgttgatttacagttcagaatgggtgggggtggctgggtgtactctca gtgcagcaatagaaagaaagaagtgacagtggacaaacccagaaggtctg agtgtcaaacatactcagtgctgggagctcaggaggccaagcagatgtgt gggcagccaggaggatgggctcttgctgccaagacaaacccaagagagca gtgggtgagaggcccggtgaggtcgggagtggctgctggagggtggagtg ggcagggaagacaggcccgattcctgagggctccgtgagctcctaactct agggcatgagaaggagacgatgccctccaggttgtaaatggcgttgcacc tgcacctcacatactggcctcattcatcctccgaagacacccccatcctg agacgcagagccgacgccgcttgtctccagtcggagggcccctgagaata gtggcgttgcggggaggtgctgcagaggtgggtcaggagttggaggttca ttctaggacagtggcgtgtcctcccaggagcctcttgggctgtggaagtg ggagtccttgagataaggggctccagggctatccctgcaagtcacatcct ttttcttgctaagcgctctgggcctggccctgatcacctctgcaaacttc tcaggtaacttcacagccaccgaggcccagtgctgagtcagcacacctgc tgcagggaggcgggactcttcccgcctggctggccagatgcccgaactga attaatgaactaatccccggcgctgtcaccctggggcttggctttccacc tggccctggctctctacacctgccaagcctggttcccttctgccgagaac tgcttctgagggaacctccctggcccctgtacagtttggggacctggcag gactgccttctgctccccgggaagggtgcgattggattccagctgctctt gttggcgcctgttttggccttcagggtagctctccctgcaaatgtggcac tccctccatggcacaggacctctgggagctgggttcaccccaggtctaag ggtcgcctcctggggggcaggacccaaggaccctggctgttcagcaggtg actgtgctgaagagggggcccagggttagccacggggtgtcatcggagct gcaaggcccagggaggggttgcgggtctggagaccgctgtaagccatgcg tgttcccagatgagtatgtggtgagcttggtgcagatagatagggggtgt catcagcatctccctgggggaggatggcaggggcatgagggccatttagg aaaccacctggaccagggtttgagggtttacacagccagatgctgcaggg cagggcatcacgagcctggccgacagcgcctctgccggggctctgagtct gccacgtgcctgacattttctgtgcagggctagacatcccgcctgcgctt tgcagccattgtccctggtctaaggagtctctgccctgacacttttttgc ttcctatggtcacatgctgagagatgaaaggaaatgtcatctccagtaaa gcctttctgaaaaggtggacctaaacctttgttttggagtcagtatttgc ttattttaacttttttatttggaaataatttactactcacaataagtggc aaaaataatagatcctttgtacccttctcccagcttcccactaacaacat
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Gene SEQ ID NO.
Íntron TEK 128 Intron 10: gtaagctttggacaggatagatgccagctggggatgtggcaccaggagaa ttatttttctccaaatctagaaattcccttctccctgcctcaatcctcta cctcaaggtggtggctgttgcagaggattctgtttcagagtattcaagag agagtgcagggggcccctgagctctggggctaactttctgaagtcactgt gcgctctagaacacagaaccagctcacaccatgagttactatctatatca atatttctttttggatctccagtcctgtttttagttattctatcttggct ggtcatggggaaaggcacttgtttatgccatgaatatggtagcaggaaag tccagagcctgctggaagggcagagaggcttaatctgcctaaatcctggg ggtgattgttgctgctgtattgagttgtttattccttttctcatttcatg tcttgccctgtcctgcagactcttaacacagagagatttttgaaggaatt tgaacctgcaaagtttgggctgtggcagactggaatgggctcgggggagg acaaggacaggcaaagggagctacagacccctcccctaacttcctgaaag aaaaaaataattgaacaaaatgtgacaaaatgccaaaagttcatgaaaac agttgaatttattttgaaacacaaattacaattatatttgttgtatgata atgtaaaatcacaattttaaaaagcaaagagcattatcagtgaccatgct gcttcaattggactattctgtaaaaagacctgccactaacatgcttgtag gcagcatgtcctcctccgcccatacctttgtcttactatgcctatgattt ccttaaaatgaccctctattcactatatggagataattaagaaaactatg gaaaaaaaaaaagagaagaggaggagggttttgggctgaataacactagc tgacctgggtagaccgaataaaatggtattattactgagtccttcacata ctattgtagattctatcaaaattcagaattccagggatgtcaggctgatt tgctgaattgctgtttccaacatcaatggctaggtcttttgctgtcatat ggtggtaataatccatcacctttgtctacaagtggacatccacaaagtgg tcttctaagaactgttaaacacatcccagttttttttcttaccaagtagg aatttatcatatgataaggcagaaatttatctttgcagtatccatggaga aacagaggctgactaaagcaaataggtaaggagaaaagagacagatacca tttgtttatgggtgctattttcaaggacttcagaatgcttcattgtaata gtatgaccattgcaaatcagttttctggtcattttgagcaaacctcctaa gcatctttttctctcgatagcttgattgcaatcagtgtacatacttgaaa acagtagcaattaaattattctaattgagtattcccccaatctggtattc catatagatttgtgaggttttattctacaaatgaaaagacaaaagcacca gagcagaaatgtgtaagtggcacagaaatacacactttaatgtgtacatt gtaacctggaaacatttcaaaagcctaattttcctcatattgggaaggat gaggccttgaagatggaattgcctctctgtttcactaagacgtagttttg aaaacctaaaattagttcacatcgcaataacaacaaccccggcttaagga atgtaagagaatgccaacttaagtttcctggacgttttctcttctcag 129 Intron 15: gtcagtggttgaccagatagagtcagcattgcgtgagggtgtggagaaaa cttgatttcctgctcattctttcctctatggtcttacaaaaaattggcat ggtatcagacatagctgttatttgcaactgaaggttatgcttcctttgaa gttgagcctgtgatagtcaggatatcaatacaaaggcaggagccatttaa acatcactgtcttgattcattgggatgagatactatagattcttggtcat atatggctaacttttgcggagcatcattgtttctcttaaagcagtgcttc tccaaattgagtgtgcatcagaatcacctggaaggcttgtttaaaaacag gctgttgggccctaccccacaatttctgactcagtctagggcagggccag agaatctgcatttttcattagttttccagtgatgctatcttgtgggtttg gggaccacattttgcaaaccacagtcttcataggttaactgtatataagt tcctggggacactgttagaaatgcattcacttgggtttcttctactcctt gactacatctgagtttcttgggtagcatatgaaaatctgtgttcttaagt ggctttctcaatggttcctctgtacactcaggtttgcagagaaaaccact gacttaaggtcataagaactaaatcttttccagctttgttcatctcaaga ctgtttggtacctacccatctaataatatttgataatatcttcagagaaa gcagcatgactagttcactggcaaattagctagctgtcttctcttctgca tgaaagagcagtttgtataagacttgactgtgaggctgcactattgattt tacaaaatacaggcttggaatgtggtgcattaaagcagagaatatgatga actattatcattgtgcagctccatcttaagagctctctaaggatgctggc agatttttctttttttttggaccacactattgaatctatgaattacctct aaatcttattaaatcatctctgctttctgcattgttaggaagactaacaa aacaaaatattatctatgattagaaacagcaatatgtttctttaaaaaca
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Íntron atacaaactacttgcaaaacagccacaaatcccttttctgttttgctact ttagtcacagggagttttggggagcagtgaggatagtgagaggagagggg tgtagaatcttatgaaggcagtttttattgggatctattgtgagcctgat tttctaccttgtgcccatgtgaagagggaaaatagcttaataaggcacca gggcagataaatcctgcaggcaaagcagtgcatccaaagaagggcagtta ctgaagtggacaacctcactataaagaactttaaaaaaatattcccaaga tattgaccctccatgaggcttctgtagtatgaacagagcacttgacttat gagtaccattattccctcatgagatgattgtcacagtttctaagcatgag cagccatgtttatggccaccagcacctcactcctttccttgccacccaat gtgtgtttttttttttaaagcagccatagctcattgtccctgactcaaga ctgatcagtttatgcaccaaccaatagccttctcttcattctggtgcctg ctgtgttctccctctggttaaagtgctagtggagagacaaggcaaaaaga atagaagcagatgcaactcagtttcctgattcccatgcaacttccataag ataccatttggatttgatttgtttagctcaatcaaccagattgagactgg tttgtaaaaaataagttacagttagtgaacaaagaggcatgcattattgg tgatgtttcatggaaactttggttctattcctcagttgtctctggatggt agatttagctggaagagctaaaatctaaaagatgatacagctccacctct accaagtcatttacctgaggatctgggagcttcaacaagaaaactttaga gtagtggttctcatccaggggtgattttgcccatgggggcatttggcaat atctggatacatttttgattggctattggcatctagttagtagaggccag gatggctgcaaaacatcttaccatgcacaggacaggcccctgcaaaggaa ttatcagcccagtgtcaatagtgccaaggccgagaaactctactttagag taatctctttggttgtatacagttgatggtgactgagggtagctgaaggt tcttagggggcaggacgggacagctgattctgaaaaggtgtaacaaagaa gaatcacaacccttgactttcttcccag TOPORS 130 Intron 1: gtaaggaggcggcagcagtccgcgggagctggcgggagctgcgggcctta cagtaacctcccaggcggtggctgccaggcgccagcagccatcttttagc cgggcacgagcgcccgcccactcgcttcgtgcagcgctgtcgctggcctc ttccgcccggagttggggggcggtatcacgtgatcgggggccttgcccgc cttttagagaggggaataaacgagaaaatgttaaaaattgcttttttttt tttttttttgccaactaaggagataggcgtacctccactggttttctttc tagttgcaatgcaatattaatgcaggataaggtgctgtcgtgtccattta aaagttaatttgaaaaacaatccacgttttaaatattacgtctggctcta aagctggaagaattaacgctttctcccccgctccctcccccacgcctccc cgcatctgataccacacgatttagatggacgttcgcctgttcatctttga cgtaaaaataccacccactcttttatatgtgacaaatcgttgtgggaacc cctgtaaatcgagccattcttcagaaacgtatagcgtaatgtatatctct aagaagaaatacgtgggacgcgttacccgccataatgtatcagtcaagca acaagtgtttgttgagcgtgtctgatgttcttgaactgccgcgcgtgaga tactaagccccgagcacggcagtttggtgggcgagcgtaccaggttcagc tctagaatgtttggggcgctcacatttgaggcctgaggagtagaatctgg caacgggccgcttaggctctagacgttctttatacctcgcagttatctta aaagagttttagtctagatttcagggagtgggaaggggaagagcggagaa aaacgtggtctgtttagggaggagtccaggccctgttttgttaggttgtc ctgtttctccccagcctggaggggatccctctctgaagactttataggat actggttgggctctggtttgggatcccgttggactcctggtgttgcttcc gggaggcgtacaacaggaggtgagagacttcaagtccatctaacaattcc cctatctagacactaaagataatttcctaagtttccgcagagtttggtaa ggttgaaacgacatcgaactagttctcgtgttttccgggtaagttagggg cgaacattcagtcagtgtccccagtggctgagtaccagtaacaagatggg gagggtcgcgctgccctcctccggggtctggagcggcgggggaggggccg catttgggccggtgcgctgagccccgcccccgaggccggcgtccatctgc tgcgcatgcgtgaggaaggcgggtgttgtgttttgatgcgcgggagctgg ggggtgggtctcgctctctgccctgcttccgagctgccattggtgatgag ccctttgcgtcacag TSC2 131 Intron 11: gtggggtgggggcaggagctccggggagcaccgggaacccagacaggcag gctcggcccactcagaagatggtaccttgggccccatctctgggggtccc gcagagactgccagaaccgtgttctctggtgattcgcagtggcgctcatc
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Tabela 4. Seqüências de íntrons-alvo de gene exemplares SEQ ID NO: 135 Gene: AKT3 Intron: GRCh38/ hg38: chr1 243563849 243572925 Sequência de íntron: gtaaaaaaaaaaaaaaagtaatcaaaatttgtttttgcagagactatagggacaaacataaagtaatt acaaagttatacagttttgagaaaagcagatttagttgggaaaaaagcactatgtttaaaaatttagt tcactacatttgaaggaaattttattcactaacatgtatgtagttgatttatgtgtgagtttttgatt tgcaaagcaatttctgcccgactgcttggatcaaataaaaatgttaaacgtgattaagtcaaataaat tcacaagttacacttaaaacaagttttattatgtttacagaaatgttttatgaagaaacatagtaaga ctattggaaggaacatattcattttgattttagcattaactttgggtggttttaaatacctgaagcat tttaatataataaccatttattaatgtgcctcgtgttttatttatgaaagcactctattttttctgtt ggtaatagtgttttgactgctgtaagttccattatgatgagacccttagggtagctcaggattggcaa actttctataaagggcagataaaataatttaggctttgctgttcgtgtatagtctcttttgtaaacta ctcaactccatcattgtagggtaaaagcagcctcagatagtatgtaaatgaatatgtttggctatgtt ccagtaaacaaaataggcgatgggctcaatttagtccacaggttgtcatttgttgatccctggagtaa ctcatacaaggtaatagtaattctcatgacagtgttatgaattaggttggcgacattaaaggaatttg 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tggctgccaggcgccagcagccatcttttagccgggcacgagcgcccgcccactcgcttcgtgcagcg ctgtcgctggcctcttccgcccggagttggggggcggtatcacgtgatcgggggccttgcccgccttt tagagaggggaataaacgagaaaatgttaaaaattgcttttttttttttttttttgccaactaaggag ataggcgtacctccactggttttctttctagttgcaatgcaatattaatgcaggataaggtgctgtcg tgtccatttaaaagttaatttgaaaaacaatccacgttttaaatattacgtctggctctaaagctgga agaattaacgctttctcccccgctccctcccccacgcctccccgcatctgataccacacgatttagat ggacgttcgcctgttcatctttgacgtaaaaataccacccactcttttatatgtgacaaatcgttgtg ggaacccctgtaaatcgagccattcttcagaaacgtatagcgtaatgtatatctctaagaagaaatac gtgggacgcgttacccgccataatgtatcagtcaagcaacaagtgtttgttgagcgtgtctgatgttc ttgaactgccgcgcgtgagatactaagccccgagcacggcagtttggtgggcgagcgtaccaggttca gctctagaatgtttggggcgctcacatttgaggcctgaggagtagaatctggcaacgggccgcttagg ctctagacgttctttatacctcgcagttatcttaaaagagttttagtctagatttcagggagtgggaa ggggaagagcggagaaaaacgtggtctgtttagggaggagtccaggccctgttttgttaggttgtcct gtttctccccagcctggaggggatccctctctgaagactttataggatactggttgggctctggtttg 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ctgtagtatcaaaatctgtcaggcctttaacatttgggagtagtacgtagctctaataattatttcag agtttgtgcagtatcaatatcagctcatacttatatgcaatgtccttgtttaagacagtctacataat gcatcaaacacagtgcctaccagtagtgagtagtcatttattatataaacatactgcctgttgagaga agttttctgtgtatttactgaatgtatggaaagcatgaatttgatactgattcatataagccatctct tctgattgccacgaaaaggctataaaagccctgtgtgaaagggtaagaggtgaaggttcagagaggtt cagcaacttgcccaaggtggcacagccacattgtggtaaaagtaggatttgaacccagcttagctcca ctctaaagtccatagtcttttcactgctctttgctggtttcagtatagtataaaaataaacaattgat attgaataatatatgaaccaggaatcttggaatatttactttgtagaatttattttcctcttaatcta gcctgagaatgttaagaaatcagctctaatggtgttttcccataatgttattatttaaattaacaatg tcagtggaatccacaaatagacatcaccacctagctgctacctgcaaaaagaggaagaaaaatcagta ctttaatgtctgtcttggttgagaatatatgttttattttaatatgttttatgccatgactatcgtta aaattattcttctgatcatatcaatattaccttttgtgccaccaatgctttattttgatgtgcttcag aaagagtaaaatagaaagtacaatttttaataaatggcttgaaatattttgaggaaaattgatcaaag gtagttgacattgggttttttgttatcactgtgtgttaaatctgtaaatgataatctagtaatttggc taatatttattgttttttaatttagtttaatatacttcagtttgttaaaaatatgatgtaaaaataac tggtaataactaggtacatatagagttaagtttgatgaatgagaaatatgtaccaattttccagttta caatatttaccaagatttatagtttgcgtcttcattgcaaaacaaatggtcactttagcttaattcag taaacagcagctcatatgggattacctggtctatctgttgcagattcaactttcagaggttaatacga actgtttaggggagaataacattcataaaaactgaagtttcctgttaattggaacgacttccagttca caggaagactcactcactcagtccttgtttcatggtctcagcatggtgtctagtgtcagtggtaggaa tagtaatagtacttcttcacatttgtgtggcacatcacagtctgataaagcactttcacctagtgtca tttggattcagcacagagggcagcatgtggctatggcgtgtgttaactgcagccttgtcatcctggca gcgagcgtacttgtactttaaaattcagaaagctaaaattgttagggagatttcaaatagttttggaa ctataggaaaaagtgtcttagaaaactcgggggagtttttggagaagttgatgtactcatctgaatta acctaattttaacgtgaatcccaaacatgggaatgtgtacctatccaggtttatagtcattcagaatt tacttaacactcagaaagtttgagtttgactttctggtgtggggaagtctcagttatcttttatagca gtaccttgtttatcctgatattctttaagctaatgtttcataagaagttagacatctttcttctttca tgtgtaattatttcagggtttcaggacttaagattcttgaaagtatgggtgtattccatagataatct attttatttcaattattttgtaaaactttcaactctcatttggatctttgaagatttagaaatgtaag caagtctgaaacaatatacaaagaataagtataaactcaatgaaaatacacttatccaagcaatattg caatataaaatatatgcttcaagtggtgtaaaagtgtttgcacttagaaaatatatttaaactgtttg tcctcataaatttatgtcttcggccttcatatttatctcccaggagtgtcggttttatttgtatttta ataagaaaattataataaaaacttggggtttcattttaggtgaggtttttgtatttgggtttgttttt ctacagtagagtttaatccatgtgttgcttttcttcaagtatagtttaaaggagtacatttggaacgt gtttttggaaaaagcatgttaatgtagcagaagagacttcagtgcacactttcgaagaaaaacagttt ctgagcattaagtggtaaaaggcaataataattcaaatgatgataacaagccaacctgctaaaaagaa tgcatgttctgtgtatccagccatttcacatgaactaaccccatttaaaagaatacattttccattca ctgtgcacatatgtgtaatcatttttgactaaaatcaattgccattatcatgccaactaaatctgcag tagaatatattagttgccagatacagtacaaaaaatatcatttaagagtaatcgtgattgaatcccag aaatgaatagatgcaatttgtaacaattagttataatgccaagaaacactccagagagtaaagttaat gttaatttttatatgtagtaactctaaattgctatggtaaagcctataatatggtagcaatatggggc gttttatgctaaaatacacgcaaacattagagacgagcctaactgcttttcttactttcctgaatatg gtag Exemplo 2: Confirmação de NIE por meio de tratamento com cicloheximida
[396] A análise por RT-PCR usando RNA citoplasmático de células humanas tratadas com DMSO ou tratadas com puromicina ou cicloheximida e iniciadores em éxons pode confirmar a presença de uma banda que corresponde a um éxon indutor de NMD. A identidade do produto é confirmada por seqüenciamento. A análise por densitometria das bandas é realizada para calcular o percentual de inclusão do éxon NMD de transcrito total. O tratamento de células com cicloheximida ou puromicina para inibir NMD pode levar a um aumento do produto que corresponde ao éxon indutor de NMD na fração citoplasmática. As FIGS. 59, 62, 65, 69, 72 e 75 retratam a confirmação de éxons NIE exemplares em vários transcritos gênicos usando tratamento com cicloheximida ou puromicina, respectivamente.
Exemplo 3: ASO Walk de região de éxon NMD
[397] Um ASO Walk é realizado para a região do éxon NMD que visa seqüências imediatamente a montante do sítio de splice 3’, através do sítio de splice 3’, o éxon NMD, através do sítio de splice 5’, e a jusante do sítio de splice 5’ usando ASOs de 2ʹ-MOE, arcabouço de PS. Os ASOs são projetados para cobrir essas regiões por mudança de 5 nucleotídeos de uma vez. As FIGS. 60, 63, 66, 70, 73 e 76 retratam ASO Walk para várias regiões do éxon NIE exemplares, respectivamente. Exemplo 4: ASO Walk de região de éxon NMD avaliado por RT-PCR
[398] Seqüências ASO Walk podem ser avaliadas, por exemplo, por RT-PCR. PAGE pode ser usada para exibir produtos de RT-PCR corados com SYBR-Safe tratados de forma simulada (Simulado), tratados com ASO de SMN de controle (SMN) ou tratados com um ASO de 2ʹ-MOE que visa as regiões do éxon NMD como descrito nesse relatório descritivo na concentração de 20 μM em células humanas por captação gimnótica. Produtos que correspondem à inclusão do éxon NMD e de comprimento total são quantificados e o percentual de inclusão do éxon NMD é plotado. Produtos de comprimento total podem ser normalizados para controle interno de RPL32 e a razão de alteração em relação ao Simulado pode ser plotada. As FIGS. 71 e 78 retratam a avaliação por meio de RT-PCR de vários ASO Walks exemplares ao longo de regiões do éxon NIE exemplares, respectivamente. Exemplo 5: ASO Walk de região de éxon NMD avaliado por RT- qPCR.
[399] Resultados de amplificação por RT-qPCR-Verde-SYBR normalizados para RPL32 podem ser obtidos usando o mesmo experimento de captação de ASO que pode ser avaliado por RT- PCR-SYBR-Safe, e podem ser plotados como razão de alteração em relação ao Simulado para confirmar os resultados de RT- PCR-SYBR-Safe. As FIGS. 61, 64, 67, 68, 71, 74, 77 e 78 retratam a avaliação por meio de RT-qPCR de vários ASO Walks exemplares ao longo de regiões do éxon NIE exemplares, respectivamente. Exemplo 6: Efeito dose-dependente de ASOs selecionados em células tratadas com CXH.
[400] PAGE pode ser usada para exibir produtos de RT-PCR corados com SYBR-Safe tratados de forma simulada (Simulado, RNAiMAX isoladamente) ou tratados com ASOs de 2ʹ-MOE que visam éxons NMD na concentrações de 30 nM, 80 nM e 200 nM in células de camundongo ou humanas por transfecção de RNAiMAX. Produtos que correspondem à inclusão do éxon NMD e de comprimento total são quantificados e o percentual de inclusão do éxon NMD pode ser plotado. Os produtos de comprimento total também podem ser normalizados para controle interno de HPRT e a razão de alteração em relação ao Simulado pode ser plotada. Exemplo 7: Injeção intravítrea (IVT) de ASOs selecionados
[401] PAGEs de produtos de RT-PCR corados com SYBR-Safe de camundongos de injetados com PBS (1 μl) (-) ou ASOs ou Cep290 (ASO de controle negativo; Gerard e cols., Mol. Ther. Nuc. Ac., 2015) injetados com ASO de 2ʹ-MOE (1 μl) (+) na concentração de 10 mM. Produtos que correspondem à inclusão do éxon NMD e de comprimento total (são quantificados e o percentual de inclusão do éxon NMD pode ser plotado. Produtos de comprimento total podem ser normalizados para GAPDH controle interno e razão de alteração de injetados com ASO em relação aos injetados com PBS pode ser plotada. Exemplo 8: Injeção intracerebroventricular (ICV) de ASOs selecionados.
[402] PAGEs de produtos de RT-PCR corados com SYBR-Safe de camundongos de cérebros não injetados (-, sem controle de ASO) ou 300 μg de Cep290 (ASO de controle negativo; Gerard e cols., Mol. Ther. Nuc. Ac., 2015), injetados com ASO de 2ʹ-MOE. Produtos que correspondem à inclusão do éxon NMD e de comprimento total podem ser quantificados e o percentual de inclusão do éxon NMD pode ser plotado. Taqman-PCR pode ser realizada usando duas sondas diferentes que transpõem as junções do éxon NMD e os produtos podem ser normalizados para controle interno de GAPDH e razão de alteração de cérebros injetados com ASO em relação aos cérebros injetados com Cep290 pode ser plotada.
[403] Embora modalidades preferidas da presente revelação tenham sido mostradas e descritas nesse relatório descritivo, será óbvio para aqueles habilitados na técnica que essas modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão agora àqueles habilitados na técnica sem se afastar da revelação. Deve ser subentendido que várias alternativas às modalidades da revelação descritas nesse relatório descritivo podem ser empregadas na prática da revelação. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da revelação e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por ela cobertos.

Claims (69)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de modulação da expressão de uma proteína alvo, por uma célula que possui um mRNA que compreende um exon indutor de decaimento mediado por RNA (exon NMD) e codifica a proteína alvo, o método caracterizado por compreender o contato de um agente terapêutico na célula, pelo qual o agente terapêutico modula a emenda do exon NMD do mRNA, modulando assim o nível de mRNA processado que codifica a proteína alvo e modula a expressão da proteína alvo na célula, em que a proteína alvo é selecionada do grupo que consiste em: AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CRl, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERNl, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, HEXA, HEXA MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MY06, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD 1, NSD1, NSD 1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A,Proteínas SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS e VCAN.
2. Método para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade da mesma, modulando a expressão de uma proteína alvo em uma célula do sujeito, caracterizado por compreender: o contato da célula do sujeito com um agente terapêutico que modula a emenda de um não-sentido exon indutor de decaimento de mRNA mediado (exon NMD) de um mRNA na célula, em que o mRNA compreende o exon NMD e codifica a proteína alvo, modulando assim o nível de mRNA processado que codifica a proteína alvo e modulando a expressão da proteína alvo na célula do sujeito, em que a proteína alvo é selecionada do grupo que consiste em: AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL1 1A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CRl, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERNl, GALE, GUCY2F,
GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MY06, N06, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1,Proteínas NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS e VCAN.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico (a) liga-se a uma porção alvo do mRNA que codifica a proteína alvo; (b) modula a ligação de um fator envolvido na união do exon NMD; ou (c) uma combinação de (a) e (b).
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico interfere na ligação do fator envolvido na emenda do exon NMD a uma região da porção alvo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é proximal ao exon NMD.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é no máximo cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos , cerca de 100 nucleótidos, cerca de 80 nucleótidos, cerca de 70 nucleótidos, cerca de 60 nucleótidos, cerca de 50 nucleótidos a montante da extremidade 5 'do exão NMD.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é pelo menos cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos , cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 40 nucleotídeos, cerca de 30 nucleotídeos, cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 10 nucleotídeos, cerca de 5 nucleotídeos, cerca de 4 nucleotídeos, cerca de 2 nucleotídeos, sobre 1 nucleótidos a montante da extremidade 5 'do exão NMD.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é no máximo cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleótidos, cerca de 80 nucleótidos, cerca de 70 nucleótidos, cerca de 60 nucleótidos, cerca de 50 nucleótidos a jusante da extremidade 3 'do exão NMD.
9. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é pelo menos cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos, cerca de 40 nucleotídeos, cerca de 30 nucleotídeos, cerca de 20 nucleotídeos, cerca de 10 nucleotídeos, cerca de 5 nucleotídeos, cerca de 4 nucleotídeos, cerca de 2 nucleotídeos, sobre 1 nucleótidos a jusante da extremidade 3 'do exão NMD.
10. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é no máximo cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante do local genômico selecionados do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564388; GRCh38 / hg38: chrl9 13236618; GRCh38 / hg38: chr21 43060012; GRCh38 / hg38: chrl 207775610; GRCh38 / hg38: chrl 196675450; GRCh38 / hg38: chrl5 92998149; GRCh38 / hg38: chrl6 28479765; GRCh38 / hg38: chr6 33183698; GRCh38 / hg38: chr2 227296487; GRCh38 / hg38: chr2 227144833; GRCh38 / hg38: chr2 227015360; GRCh38 / hg38: chrl 207637688; GRCh38 / hg38: chrl9 47835403; GRCh38 / hg38: chrl 59904516; GRCh38 / hg38: chrl 26442335; GRCh38 / hg38: chrl 28230252; GRCh38 / hg38: chr288582824; GRCh38 / hg38: chrl764102804; GRCh38 / hg38: chrl 23798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439175; GRCh38 / hg38: chrl572362466; GRCh38 / hg38: chrl572345776; GRCh38 / hg38: chrl630115645; GRCh38 / hg38: chr2148460219; GRCh38 / hg38: chr2148490695; GRCh38 / hg38: chr2148505761; GRCh38 / hg38: chr649436597; GRCh38
/ hg38: chrl950230825; GRCh38 / hg38: chr675867431; GRCh38 / hg38: chrl731249955; GRCh38 / hg38: chr2229628658; GRCh38 / hg38: chr537048127; GRCh38 / hg38: chrl2100499841; GRCh38 / hg38: chr5177169394; GRCh38 / hg38: chr5177200761; GRCh38 / hg38: chr5177247924; GRCh38 / hg38: chr5177275947; GRCh38 / hg38: chr3193628509; GRCh38 / hg38: chr3193603500; GRCh38 / hg38: chrl3100305751; GRCh38 / hg38: chrl232894778; GRCh38 / hg38: chr2246203575; GRCh38 / hg38: chrl 150327557; GRCh38 / hg38: chrl 150330401; GRCh38 / hg38: chr2165327155; GRCh38 / hg38: chrl251688758; GRCh38 / hg38: chrl251780202; GRCh38 / hg38: chr2166304329; GRCh38 / hg38: chr780794957; GRCh38 / hg38: chr785059541; GRCh38 / hg38: chrll 226081; GRCh38 / hg38: chrl91216268; GRCh38 / hg38: chrl91221621; GRCh38 / hg38: chr633448789; GRCh38 / hg38: chr932551469; e GRCh38 / hg38: chr583544965.
11. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é de cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a montante do local genômico selecionados do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564388; GRCh38 / hg38: chrl913236618; GRCh38 / hg38: chr2143060012; GRCh38 / hg38: chrl 207775610; GRCh38 / hg38: chrl 196675450; GRCh38 / hg38: chrl592998149; GRCh38 / hg38: chrl628479765; GRCh38 / hg38: chr633183698; GRCh38 / hg38: chr2227296487; GRCh38 / hg38: chr2227144833; GRCh38
/ hg38: chr2227015360; GRCh38 / hg38: chrl 207637688; GRCh38 / hg38: chrl947835403; GRCh38 / hg38: chrl 59904516; GRCh38 / hg38: chrl 26442335; GRCh38 / hg38: chrl 28230252; GRCh38 / hg38: chr288582824; GRCh38 / hg38: chrl764102804; GRCh38 / hg38: chrl 23798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439175; GRCh38 / hg38: chrl572362466; GRCh38 / hg38: chrl572345776; GRCh38 / hg38: chrl630115645; GRCh38 / hg38: chr2148460219; GRCh38 / hg38: chr2148490695; GRCh38 / hg38: chr2148505761; GRCh38 / hg38: chr649436597; GRCh38 / hg38: chrl950230825; GRCh38 / hg38: chr675867431; GRCh38 / hg38: chrl731249955; GRCh38 / hg38: chr2229628658; GRCh38 / hg38: chr537048127; GRCh38 / hg38: chrl2100499841; GRCh38 / hg38: chr5177169394; GRCh38 / hg38: chr5177200761; GRCh38 / hg38: chr5177247924; GRCh38 / hg38: chr5177275947; GRCh38 / hg38: chr3193628509; GRCh38 / hg38: chr3193603500; GRCh38 / hg38: chrl3100305751; GRCh38 / hg38: chrl232894778; GRCh38 / hg38: chr2246203575; GRCh38 / hg38: chrl 150327557; GRCh38 / hg38: chrl 150330401; GRCh38 / hg38: chr2165327155; GRCh38 / hg38: chrl251688758; GRCh38 / hg38: chrl251780202; GRCh38 / hg38: chr2166304329; GRCh38 / hg38: chr780794957; GRCh38 / hg38: chr785059541; GRCh38 / hg38: chrll 226081; GRCh38 / hg38: chrl91216268; GRCh38 / hg38: chrl91221621; GRCh38 / hg38: chr633448789; GRCh38 / hg38: chr932551469; e GRCh38 / hg38: chr583544965.
12. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é no máximo cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante do local genômico selecionados do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564285; GRCh38 / hg38: chrl913236449; GRCh38 / hg38: chr2143059730; GRCh38 / hg38: chrl 207775745; GRCh38 / hg38: chrl 196675529; GRCh38 / hg38: chrl592998261; GRCh38 / hg38: chrl628479644; GRCh38 / hg38: chr633183634; GRCh38 / hg38: chr2227296526; GRCh38 / hg38: chr2227144653; GRCh38 / hg38: chr2227015283; GRCh38 / hg38: chrl 207637848; GRCh38 / hg38: chrl947835579; GRCh38 / hg38: chrl 59904366; GRCh38 / hg38: chrl 26442372; GRCh38 / hg38: chrl 28230131; GRCh38 / hg38: chr288582755; GRCh38 / hg38: chrl764102673; GRCh38 / hg38: chrl 23798311; GRCh38 / hg38: chrX 109383365; GRCh38 / hg38: chrX 109439038; GRCh38 / hg38: chrl572362376; GRCh38 / hg38: chrl572345677; GRCh38 / hg38: chrl630115595; GRCh38 / hg38: chr2148460304; GRCh38 / hg38: chr2148490787; GRCh38 / hg38: chr2148505830; GRCh38 / hg38: chr649436522; GRCh38 / hg38: chrl950230999; GRCh38 / hg38: chr675867523; GRCh38 / hg38: chrl731250125; GRCh38 / hg38: chr2229628773; GRCh38 / hg38: chr537048354; GRCh38 / hg38: chrl2100500024; GRCh38 / hg38: chr5177169559; GRCh38 / hg38: chr5177200783; GRCh38 / hg38: chr5177248079; GRCh38 / hg38: chr5177276101; GRCh38 / hg38: chr3193628616; GRCh38 / hg38: chr3193603557; GRCh38 / hg38: chrl3100305834; GRCh38 / hg38: chrl232894516; GRCh38 / hg38: chr2246203752; GRCh38 / hg38: chrl 150327652; GRCh38 / hg38: chrl 150330498; GRCh38 / hg38: chr2165327202; GRCh38 / hg38: chrl251688849; GRCh38 / hg38: chrl251780271; GRCh38 / hg38: chr2166304238; GRCh38 / hg38: chr780794854; GRCh38 / hg38: chr785059498; GRCh38 / hg38: chrll 225673; GRCh38 /
hg38: chrl91216398; GRCh38 / hg38: chrl91221846; GRCh38 / hg38: chr633448868; GRCh38 / hg38: chr932551365; e GRCh38 / hg38: chr583545070.
13. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a porção alvo é de cerca de 1500 nucleotídeos, cerca de 1000 nucleotídeos, cerca de 800 nucleotídeos, cerca de 700 nucleotídeos, cerca de 600 nucleotídeos, cerca de 500 nucleotídeos, cerca de 400 nucleotídeos, cerca de 300 nucleotídeos, cerca de 200 nucleotídeos, cerca de 100 nucleotídeos, cerca de 80 nucleotídeos, cerca de 70 nucleotídeos, cerca de 60 nucleotídeos, cerca de 50 nucleotídeos a jusante do local genômico selecionados do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564285; GRCh38 / hg38: chrl913236449; GRCh38 / hg38: chr2143059730; GRCh38 / hg38: chrl 207775745; GRCh38 / hg38: chrl 196675529; GRCh38 / hg38: chrl592998261; GRCh38 / hg38: chrl628479644; GRCh38 / hg38: chr633183634; GRCh38 / hg38: chr2227296526; GRCh38 / hg38: chr2227144653; GRCh38 / hg38: chr2227015283; GRCh38 / hg38: chrl 207637848; GRCh38 / hg38: chrl947835579; GRCh38 / hg38: chrl 59904366; GRCh38 / hg38: chrl 26442372; GRCh38 / hg38: chrl 28230131; GRCh38 / hg38: chr288582755; GRCh38 / hg38: chrl764102673; GRCh38 / hg38: chrl 23798311; GRCh38 / hg38: chrX 109383365; GRCh38 / hg38: chrX 109439038; GRCh38 / hg38: chrl572362376; GRCh38 / hg38: chrl572345677; GRCh38 / hg38: chrl630115595; GRCh38 / hg38: chr2148460304; GRCh38 / hg38: chr2148490787; GRCh38 / hg38: chr2148505830; GRCh38 / hg38: chr649436522; GRCh38 / hg38: chrl950230999; GRCh38 / hg38: chr675867523; GRCh38 / hg38: chrl731250125; GRCh38 / hg38: chr2229628773; GRCh38 / hg38: chr537048354; GRCh38 / hg38: chrl2100500024; GRCh38
/ hg38: chr5177169559; GRCh38 / hg38: chr5177200783; GRCh38 / hg38: chr5177248079; GRCh38 / hg38: chr5177276101; GRCh38 / hg38: chr3193628616; GRCh38 / hg38: chr3193603557; GRCh38 / hg38: chrl3100305834; GRCh38 / hg38: chrl232894516; GRCh38 / hg38: chr2246203752; GRCh38 / hg38: chrl 150327652; GRCh38 / hg38: chrl 150330498; GRCh38 / hg38: chr2165327202; GRCh38 / hg38: chrl251688849; GRCh38 / hg38: chrl251780271; GRCh38 / hg38: chr2166304238; GRCh38 / hg38: chr780794854; GRCh38 / hg38: chr785059498; GRCh38 / hg38: chrll 225673; GRCh38 / hg38: chrl91216398; GRCh38 / hg38: chrl91221846; GRCh38 / hg38: chr633448868; GRCh38 / hg38: chr932551365; e GRCh38 / hg38: chr583545070. GRCh38 / hg38: chr932551365; e GRCh38 / hg38: chr583545070. GRCh38 / hg38: chr932551365; e GRCh38 / hg38: chr583545070.
14. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo está localizada em uma região intrônica entre duas regiões exônicas canônicas do mRNA que codifica a proteína alvo e em que a região intrônica contém o exon NMD.
15. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo se sobrepõe pelo menos parcialmente ao exon NMD.
16. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo se sobrepõe pelo menos parcialmente a um íntron a montante ou a jusante do exon NMD.
17. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo compreende a junção exon-íntron 5 'NMD ou junção exon-íntron NMD 5'.
18. Método, de acordo com a reivindicação 3,
caracterizado pelo fato de que a porção alvo está dentro do exon NMD.
19. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção direcionada compreende cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ou mais nucleotídeos consecutivos do exon NMD.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o mRNA que codifica a proteína alvo compreende uma sequência com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de sequência para uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 135-191.
21. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o mRNA que codifica a proteína alvo é codificado por uma sequência genética com pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de sequência de uma sequência selecionado do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57, e 192-211.
22. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo do mRNA compreende uma sequência com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% de identidade de sequência para uma região compreendendo pelo menos 8 nucleotídeos contíguos ácidos de uma sequência selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 135-191.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente é um oligômero antisense (ASO) e em que o ASO compreende uma sequência que é pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 100% complementar a pelo menos 8 ácidos nucleicos contíguos de uma sequência selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 135-191.
24. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção direcionada do mRNA está dentro do exon indutor de decaimento mediado por sentido não-selecionado selecionado do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564285 243564388; GRCh38 / hg38: chrl9 13236449 13236618; GRCh38 / hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38 / hg38: chrl 207775610 207775745; GRCh38 / hg38: chrl 196675450 196675529; GRCh38 / hg38: chrl5 92998149 92998261; GRCh38 / hg38: chrl6 28479644 28479765; GRCh38 / hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38 / hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38 / hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38 / hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38 / hg38: chrl 207637688 207637848; GRCh38 / hg38: chrl9 47835403 47835579; GRCh38 / hg38: chrl 59904366 59904516; GRCh38 / hg38: chrl 26442335 26442372; GRCh38 / hg38: chrl 28230131 28230252; GRCh38 / hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38 / hg38: chrl7 64102673 64102804; GRCh38 / hg38: chrl 23798311 23798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38 / hg38: chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127
37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chrl 23798311 23798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38 / hg38: chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chrl 23798311 23798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38 / hg38: chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5
177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chrX 109383365 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38 / hg38: chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chrX 109383365 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38 / hg38: chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509
193628616; chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2
100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38 / hg38: chr3193603500193603557; GRCh38 / hg38: chrl3100305751100305834; GRCh38 / hg38: chrl23289451632894778; GRCh38 / hg38: chr224620357546203752; GRCh38 / hg38: chrl 150327557150327652; GRCh38 / hg38: chrl 150330401150330498; GRCh38 / hg38: chr2165327155 165327202; GRCh38 / hg38: chrl25168875851688849; GRCh38 / hg38: chrl25178020251780271; GRCh38 / hg38: chr2166304238166304329; GRCh38 / hg38: chr78079485480794957; GRCh38 / hg38: chr78505949885059541; GRCh38 / hg38: chrll
225673226081; GRCh38 / hg38: chrl9 12162681216398; GRCh38 / hg38: chrl912216211221846; GRCh38 / hg38: chr63344878933448868; GRCh38 / hg38: chr93255136532551469; e GRCh38 / hg38: chr58354496583545070.
25. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo do mRNA está a montante ou a jusante do éxon indutor de decaimento de RNA mediado sem sentido selecionado do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564285243564388; GRCh38 / hg38: chrl91323644913236618; GRCh38 / hg38: chr21 4305973043060012; GRCh38 / hg38: chrl 207775610207775745; GRCh38 / hg38: chrl 196675450 196675529; GRCh38 / hg38: chrl59299814992998261; GRCh38 / hg38: chrl62847964428479765; GRCh38 / hg38: chr63318363433183698; GRCh38 / hg38: chr2227296487227296526; GRCh38 / hg38: chr2227144653227144833; GRCh38 / hg38: chr2227015283227015360; GRCh38 / hg38: chrl 207637688207637848; GRCh38 / hg38: chrl94783540347835579; GRCh38 / hg38: chrl 59904366 59904516; GRCh38 / hg38: chrl 2644233526442372; GRCh38 / hg38: chrl 2823013128230252; GRCh38 / hg38: chr28858275588582824; GRCh38 / hg38: chrl76410267364102804; GRCh38 / hg38: chrl 2379831123798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383365109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038109439175; GRCh38 / hg38: chrl57236237672362466; GRCh38 / hg38: chrl572345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl63011559530115645; GRCh38 / hg38: chr2148460219148460304; GRCh38 / hg38: chr2148490695148490787; GRCh38 / hg38: chr2148505761148505830; GRCh38 / hg38: chr64943652249436597; GRCh38 / hg38: chrl95023082550230999; GRCh38 / hg38: chr6
7586743175867523; GRCh38 / hg38: chrl73124995531250125; GRCh38 / hg38: chr2229628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr53704812737048354; GRCh38 / hg38: chrl2100499841100500024; GRCh38 / hg38: chr5177169394177169559; GRCh38 / hg38: chr5177200761177200783; GRCh38 / hg38: chr5177247924177248079; GRCh38 / hg38: chr5177275947177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509193628616; GRCh38 / hg38: chr3193603500193603557; GRCh38 / hg38: chrl3100305751 100305834; GRCh38 / hg38: chrl23289451632894778; GRCh38 / hg38: chr224620357546203752; GRCh38 / hg38: chrl 150327557150327652; GRCh38 / hg38: chrl 150330401150330498; GRCh38 / hg38: chr2165327155165327202; GRCh38 / hg38: chrl25168875851688849; GRCh38 / hg38: chrl2 5178020251780271; GRCh38 / hg38: chr2166304238166304329; GRCh38 / hg38: chr780794854 80794957; GRCh38 / hg38: chr78505949885059541; GRCh38 / hg38: chrll 225673226081; GRCh38 / hg38: chrl912162681216398; GRCh38 / hg38: chrl912216211221846; GRCh38 / hg38: chr6 3344878933448868; GRCh38 / hg38: chr93255136532551469; e GRCh38 / hg38: chr583544965 83545070.
26. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção alvo do mRNA compreende uma junção exon-íntron do exon selecionada do grupo que consiste em: GRCh38 / hg38: chrl 243564285 243564388; GRCh38 / hg38: chrl9 13236449 13236618; GRCh38 / hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38 / hg38: chrl 207775610 207775745; GRCh38 / hg38: chrl 196675450 196675529; GRCh38 / hg38: chrl5 92998149 92998261; GRCh38 / hg38: chrl6 28479644 28479765; GRCh38 / hg38: chr6 33183634 33183698;
GRCh38 / hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38 / hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38 / hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38 / hg38: chrl 207637688 207637848; GRCh38 / hg38: chrl9 47835403 47835579; GRCh38 / hg38: chrl 59904366 59904516; GRCh38 / hg38: chrl 26442335 26442372; GRCh38 / hg38: chrl 28230131 28230252; GRCh38 / hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38 / hg38: chrl7 64102673 64102804; GRCh38 / hg38: chrl 23798311 23798484; GRCh38 / hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38 / hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38 / hg38: chrl5 72362376 72362466; GRCh38 / hg38: chrl5 72345677 72345776; GRCh38 / hg38: chrl6 30115595 30115645; GRCh38 / hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38 / hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38 / hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38 / hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38 / hg38: chrl9 50230825 50230999; GRCh38 / hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38 / hg38: chrl7 31249955 31250125; GRCh38 / hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38 / hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38 / hg38: chrl2 100499841 100500024; GRCh38 / hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38 / hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38 / hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38 / hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38 / hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38 / hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38 / hg38: chrl3 100305751 100305834; GRCh38 / hg38: chrl2 32894516 32894778; GRCh38 / hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38 / hg38: chrl 150327557 150327652; GRCh38 / hg38: chrl 150330401 150330498; GRCh38 / hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38 / hg38: chrl2 51688758 51688849; GRCh38 / hg38: chrl2 51780202 51780271; GRCh38 / hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38 / hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38 / hg38: chr7 85059498 85059541;
GRCh38 / hg38: capítulo 225673 226081; GRCh38 / hg38: chrl9 1216268 1216398; GRCh38 / hg38: chrl9 1221621 1221846; GRCh38 / hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38 / hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38 / hg38: chr5 83544965 83545070. GRCh38 / hg38: chrl 150330401 150330498; GRCh38 / hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38 / hg38: chrl2 51688758 51688849; GRCh38 / hg38: chrl2 51780202 51780271; GRCh38 / hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38 / hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38 / hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38 / hg38: capítulo 225673 226081; GRCh38 / hg38: chrl9 1216268 1216398; GRCh38 / hg38: chrl9 1221621 1221846; GRCh38 / hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38 / hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38 / hg38: chr5 83544965 83545070. GRCh38 / hg38: chrl 150330401 150330498; GRCh38 / hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38 / hg38: chrl2 51688758 51688849; GRCh38 / hg38: chrl2 51780202 51780271; GRCh38 / hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38 / hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38 / hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38 / hg38: capítulo 225673 226081; GRCh38 / hg38: chrl9 1216268 1216398; GRCh38 / hg38: chrl9 1221621 1221846; GRCh38 / hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38 / hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38 / hg38: chr5 83544965 83545070. chrl9 1221621 1221846; GRCh38 / hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38 / hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38 / hg38: chr5 83544965 83545070. chrl9 1221621 1221846; GRCh38 / hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38 / hg38: chr9 32551365 32551469; e GRCh38 / hg38: chr5 83544965 83545070.
27. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a proteína alvo produzida é uma proteína completa ou uma proteína do tipo selvagem.
28. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,
caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico promove a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo na célula em contato com o agente terapêutico é aumentada em cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes, cerca de 2 a cerca de 10 vezes, cerca de 3 a cerca de 10 vezes, cerca de 4 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 9 vezes, cerca de 2 a cerca de 5 vezes, cerca de 2 a cerca de 6 vezes, cerca de 2 a cerca de 7 vezes, cerca de 2 a cerca de 8 vezes, cerca de 2 a cerca de 9 vezes, cerca de 3 a cerca de 6 vezes, cerca de 3 a cerca de 7 vezes, cerca de 3 a cerca de 8 vezes, cerca de 3 a cerca de 9 vezes, cerca de 4 a cerca de 7 vezes, cerca de 4 a cerca de 8 vezes , cerca de 4 a cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes,pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, em comparação com a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica o alvo proteína em uma célula de controle.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico aumenta o nível do mRNA processado que codifica a proteína alvo na célula.
31. Método, de acordo com a reivindicação 28,
caracterizado pelo fato de que o nível do mRNA processado que codifica a proteína alvo produzida na célula em contato com o agente terapêutico é aumentado em cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes, cerca de 2 a cerca de 10 vezes, cerca de 3 a cerca de 10 vezes, cerca de 4 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 a 9 vezes, cerca de 2 a cerca de 5 vezes, cerca de 2 a cerca de 6 vezes, cerca de 2 a cerca de 7 vezes, cerca de 2 a cerca de 8 vezes, cerca de 2 a cerca de 9 vezes , cerca de 3 a cerca de 6 vezes, cerca de 3 a cerca de 7 vezes, cerca de 3 a cerca de 8 vezes, cerca de 3 a cerca de 9 vezes, cerca de 4 a cerca de 7 vezes, cerca de 4 a cerca de 8 vezes, cerca de 4 a cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes,pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, em comparação com um nível do mRNA processado que codifica a proteína alvo em um célula de controle.
32. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico aumenta a expressão da proteína alvo na célula.
33. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que um nível da proteína alvo produzida na célula em contato com o agente terapêutico é aumentado em cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes, cerca de 2 a cerca de 10 vezes , cerca de 3 a cerca de 10 vezes, cerca de 4 a cerca de 10 vezes,
cerca de 1,1 a cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 9 vezes, cerca de 2 a cerca de 5 vezes, cerca de 2 a cerca de 6 vezes, cerca de 2 a cerca de 7 vezes, cerca de 2 a cerca de 8 vezes, cerca de 2 a cerca de 9 vezes, cerca de 3 a cerca de 6 vezes, cerca de 3 a cerca de 7 vezes, cerca de 3 a cerca de 8 vezes, cerca de 3 a cerca de 9 vezes, cerca de 4 a cerca de 7 vezes, cerca de 4 a cerca de 8 vezes, cerca de 4 a cerca de 9 -dobra, pelo menos cerca de 1,1 -dobra, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes,pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, ou pelo menos cerca de 10 vezes, em comparação com um nível da proteína alvo produzida em uma célula de controle.
34. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é induzida por uma mutação de perda de função na proteína alvo.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição está associada à haploinsuficiência de um gene que codifica a proteína alvo e em que o sujeito tem um primeiro alelo que codifica uma proteína alvo funcional e um segundo alelo a partir do qual a proteína alvo não é produzido ou produzido a um nível reduzido, ou um segundo alelo que codifica uma proteína alvo não funcional ou uma proteína alvo parcialmente funcional.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: síndrome de Sotos 1;
Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Enxaqueca hemiplégica familiar, 1; Ataxia episódica, tipo 2; Encefalopatia epiléptica iniciada na infância; Síndrome de Wagner 1; Atrofia óptica tipo 1; Síndrome de Alport; Displasia arritmogênica do ventrículo direito 9; Neurofibromatose tipo 1; Encefalopatia epiléptica infantil precoce, 11; Convulsões infantis familiares benignas, 3; Comprometimento cognitivo com ou sem ataxia cerebelar; Encefalopatia epiléptica infantil precoce, 13; Convulsões infantis familiares benignas, 5; Caminho (CNS); 16pl síndroma de deleção ?; Retardo mental autossômico dominante 1; Retinite pigmentosa 18; Retinite pigmentosa 31; Surdez autossômica dominante 13; Distrofia retiniana-2 do cone; Surdez autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Surdez autossômica dominante 22; Neurofibromatose tipo 2; Retardo mental dominante autossômico 5; Epilepsia generalizada, com convulsões febris mais, tipo 7; e convulsões febris, familiares, 3B.
37. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição está associada a uma mutação autossômica recessiva de um gene que codifica a proteína alvo, em que o sujeito tem um primeiro alelo que codifica a partir do qual: (i) a proteína alvo não é produzida ou produzida a um nível reduzido em comparação com um alelo do tipo selvagem; ou (ii) a proteína alvo produzida não é funcional ou parcialmente funcional em comparação com um alelo do tipo selvagem, e um segundo alelo a partir do qual:
(iii) a proteína alvo é produzida em um nível reduzido em comparação com um alelo do tipo selvagem e a proteína alvo produzida é pelo menos parcialmente funcional em comparação com um alelo do tipo selvagem; ou (iv) a proteína alvo produzida é parcialmente funcional em comparação com um alelo do tipo selvagem.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: síndrome de Alport; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Deficiência de galactose epimerase; Homocistinúria, tipos responsivos a B6 e não responsivos; Acidúria Metil Malônica; Propiônico acidemia; Retinite pigmentosa 59; Doença de Tay-Sachs; Insensibilidade à dor congênita; e HSAN2D, autossômico recessivo.
39. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico promove a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo e aumenta a expressão da proteína alvo na célula.
40. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico inibe a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo na célula em contato com o agente terapêutico é reduzida em cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes, cerca de 2 a cerca de 10 vezes, cerca de 3 a cerca de 10 vezes, cerca de 4 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 9 vezes, cerca de 2 a cerca de 5 vezes, cerca de 2 a cerca de 6 vezes, cerca de 2 a cerca de 7 vezes, cerca de 2 a cerca de 8 vezes, cerca de 2 a cerca de 9 vezes, cerca de 3 a cerca de 6 vezes, cerca de 3 a cerca de 7 vezes, cerca de 3 a 8 vezes, cerca de 3 a 9 vezes, cerca de 4 a 7 vezes, cerca de 4 a 8 vezes, cerca de 4 a 9 vezes, pelo menos 1,1 vezes , pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, ou pelo menos cerca de 10 vezes, em comparação com a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo em uma célula de controle.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico diminui o nível do mRNA processado que codifica a proteína alvo na célula.
43. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o nível do mRNA processado que codifica a proteína alvo na célula em contato com o agente terapêutico é reduzido em cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes, cerca de 2 a cerca de 10 vezes, cerca de 3 a cerca de 10 vezes, cerca de 4 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 8- dobra, cerca de 1,1 a cerca de 9 vezes, cerca de 2 a cerca de 5 vezes, cerca de 2 a cerca de 6 vezes, cerca de 2 a cerca de 7 vezes, cerca de 2 a cerca de 8 vezes, cerca de 2 a cerca de 9 vezes, cerca de 3 a cerca de 6 vezes, cerca de 3 a cerca de 7 vezes, cerca de 3 a cerca de 8 vezes, cerca de 3 a cerca de 9 vezes, cerca de 4 a cerca de 7 dobra, cerca de 4 a cerca de 8 vezes, cerca de 4 a cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 -dobra, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes, em comparação com um nível do mRNA processado que codifica a proteína alvo em uma célula de controle.
44. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico diminui a expressão da proteína alvo na célula.
45. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que um nível da proteína alvo produzida na célula em contato com o agente terapêutico é reduzido em cerca de 1,1 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 a cerca de 10 vezes, cerca de 2 a cerca de 10 vezes , cerca de 3 a cerca de 10 vezes, cerca de 4 a cerca de 10 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 5 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 6 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 7 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 8 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 9 vezes, cerca de 2 a cerca de 5 vezes, cerca de 2 a cerca de 6 vezes, cerca de 2 a cerca de 7 vezes, cerca de 2 a cerca de 8 vezes, cerca de 2 a cerca de 9 vezes, cerca de 3 a cerca de 6 vezes, cerca de 3 a cerca de 7 vezes, cerca de 3 a cerca de 8 vezes, cerca de 3 a cerca de 9 vezes, cerca de 4 a cerca de 7 vezes, cerca de 4 a cerca de 8 vezes, cerca de 4 a cerca de 9 -dobra, pelo menos cerca de 1,1 -dobra, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes,pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, ou pelo menos cerca de 10 vezes, em comparação com um nível da proteína alvo produzida em uma célula de controle.
46. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é induzida por uma mutação de ganho de função na proteína alvo
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um alelo a partir do qual a proteína alvo é produzida em um nível aumentado ou um alelo que codifica uma proteína alvo mutante que exibe atividade aumentada na célula.
48. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico inibe a exclusão do exon NMD do mRNA processado que codifica a proteína alvo e diminui a expressão da proteína alvo na célula.
49. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a proteína alvo compreende SCN8A.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição compreende uma doença do sistema nervoso central.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição compreende epilepsia.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição compreende a síndrome de Dravet.
53. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um oligômero antisense (ASO) e em que o oligômero antisense compreende uma modificação do esqueleto compreendendo uma ligação de fosforotioato ou uma ligação de fosforodiamidato.
54. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um oligômero antisense (ASO) e em que o oligômero antisense compreende um morfolino fosforodiamidato, um ácido nucleico bloqueado, um ácido nucleico peptídico, um 2'-0-metil, um 2'-Fluoro ou uma porção 2'-0-metoxietil.
55. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um oligômero antisense (ASO) e em que o oligômero antisense compreende pelo menos uma fração de açúcar modificada.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que cada porção de açúcar é uma porção de açúcar modificada.
57. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um oligômero antisense (ASO) e em que o oligômero antisense consiste em 8 a 50 nucleobases, 8 a 40 nucleobases, 8 a 35 nucleobases, 8 a 30 nucleobases, 8 para 25 nucleobases, 8 a 20 nucleobases, 8 a 15 nucleobases, 9 a 50 nucleobases, 9 a 40 nucleobases, 9 a 35 nucleobases, 9 a 30 nucleobases, 9 a 25 nucleobases, 9 a 20 nucleobases, 9 a 15 nucleobases, 10 para 50 nucleobases, 10 a 40 nucleobases, 10 a 35 nucleobases, 10 a 30 nucleobases, 10 a 25 nucleobases, 10 a 20 nucleobases, 10 a 15 nucleobases, 11 a 50 nucleobases, 11 a 40 nucleobases, 11 a 35 nucleobases, 11 a 30 nucleobases,
11 a 25 nucleobases, 11 a 20 nucleobases, 11 a 15 nucleobases, 12 a 50 nucleobases, 12 a 40 nucleobases, 12 a 35 nucleobases, 12 a 30 nucleobases, 12 a 25 nucleobases,12 a 20 nucleobases ou 12 a 15 nucleobases.
58. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um oligômero antisense (ASO) e em que o oligômero antisense é pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100%, complementar à porção alvo do mRA.
59. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda avaliar o nível de mRNA ou o nível de expressão da proteína alvo.
60. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um humano.
61. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um animal não humano.
62. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um feto, um embrião ou uma criança.
63. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as células são ex vivo.
64. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é administrado por injeção intratecal, injeção intracerebroventricular, injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intravítrea ou intravenosa do sujeito.
65. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de um segundo agente terapêutico ao sujeito.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é uma molécula pequena.
67. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um oligômero antisense.
68. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico corrige a retenção de íntrons.
69. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: 16pl síndrome de exclusão 1.2; Síndrome de Alport; Displasia arritmogênica do ventrículo direito 9; Lipofuscinose ceróide, neuronal, 3; Comprometimento cognitivo com ou sem ataxia cerebelar; Encefalopatia epiléptica infantil precoce, 13; Convulsões infantis familiares benignas, 5; Distrofia retiniana-2 do cone; Cornelia de Lange; Surdez autossômica dominante 13; Surdez autossômica dominante 4A; Neuropatia periférica, miopatia, rouquidão e perda auditiva; Epilepsia generalizada, com convulsões febris mais, tipo 7; Convulsões febris familiares 3B; Insensibilidade à dor congênita; HSAN2D, autossômico recessivo; Encefalopatia epiléptica iniciada na infância; Encefalopatia epiléptica infantil precoce, 1 1; Convulsões infantis familiares benignas, 3; Deficiência de galactose epimerase; Homocistinúria, tipos responsivos a B6 e não responsivos; Retardo mental autossômico dominante 1; Retardo mental dominante autossômico 5; Acidúria Metil Malônica; Enxaqueca hemiplégica familiar, 1; Ataxia episódica, tipo 2; NASH; Neurofibromatose tipo 1; Neurofibromatose tipo 2; Atrofia óptica tipo 1; Acidemia propiônica; Retinite pigmentosa 18; Síndrome de Sotos 1; Síndrome de Beckwith-Wiedemann; Doença de Tay-Sachs; e síndrome de Wagner 1.
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