KR20200070367A - 넌센스 매개 rna 분해 기반 병태 및 질환 치료를 위한 안티센스 올리고머 - Google Patents
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Abstract
유전자에서의 선택적 스플라이싱 이벤트는 비생산적 mRNA 전사체를 유도할 수 있고, 이는 최종적으로는 비정상적인 단백질 발현으로 이어질 수 있으며, 유전자에서의 선택적 스플라이싱 이벤트를 표적화할 수 있는 치료제는 환자에서 기능성 단백질의 발현 수준을 조절할 수 있고/거나, 비정상적인 단백질 발현을 억제시킬 수 있다. 상기 치료제는 단백질 결핍에 의해 유발되는 병태 또는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
Description
상호 참조
본 출원은 2017년 10월 23일 출원된 미국 가출원 제62/575,924호, 및 2018년 5월 4일 출원된 미국 가출원 제62/667,200호의 이익을 주장하고, 상기 가출원들은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
배경
유전자에서의 선택적 스플라이싱 이벤트는 비생산적 mRNA 전사체를 유도할 수 있고, 이는 최종적으로는 비정상적인 단백질 발현으로 이어질 수 있으며, 유전자에서의 선택적 스플라이싱 이벤트를 표적화할 수 있는 치료제는 환자에서 기능성 단백질의 발현 수준을 조절할 수 있고/거나, 비정상적인 단백질 발현을 억제시킬 수 있다. 상기 치료제는 단백질 결핍에 의해 유발되는 병태 또는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
요약
특정 실시양태에서, 본원에서는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손(NMD 엑손: non-sense mediated RNA decay-inducing exon)을 포함하고 표적 단백질을 코딩하는 mRNA를 갖는 세포에 의해 표적 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서, 치료제를 세포에 접촉시키는 단계를 포함하고, 그로 인하여 치료제가 mRNA로부터의 NMD 엑손의 스플라이싱을 조절하고, 이로써, 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 조절하고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절하며, 여기서, 표적 단백질은 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 및 VCAN 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법을 기술한다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 피험체의 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절함으로써 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 피험체의 세포를, 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손(NMD 엑손)을 포함하고 표적 단백질을 코딩하는 세포 중의 mRNA로부터의 NMD 엑손의 스플라이싱을 조절하는 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이로써, 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 조절하고, 피험체의 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절하며, 여기서, 표적 단백질은 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 및 VCAN 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 (a) 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 표적화된 부분에 결합하거나; (b) NMD 엑손의 스플라이싱에 관여하는 인자의 결합을 조절하거나; 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 NMD 엑손의 스플라이싱에 관여하는 인자의 표적화된 부분의 영역에의 결합을 방해한다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손에 근접해 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손의 5' 말단의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손의 5' 말단의 적어도 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 5개의 뉴클레오티드, 약 4개의 뉴클레오티드, 약 2개의 뉴클레오티드, 약 1개의 뉴클레오티드 상류에 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손의 3' 말단의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손의 3' 말단의 적어도 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 5개의 뉴클레오티드, 약 4개의 뉴클레오티드, 약 2개의 뉴클레오티드, 약 1개의 뉴클레오티드 하류에 있다.
일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr16 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487; GRCh38/ hg38: chr2 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219; GRCh38/ hg38: chr2 148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr6 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr22 29628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12 100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5 177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5 177275947; GRCh38/ hg38: chr3 193628509; GRCh38/ hg38: chr3 193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr12 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2 165327155; GRCh38/ hg38: chr12 51688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr6 33448789; GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있다.
일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr16 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487; GRCh38/ hg38: chr2 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219; GRCh38/ hg38: chr2 148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr6 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr22 29628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12 100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5 177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5 177275947; GRCh38/ hg38: chr3 193628509; GRCh38/ hg38: chr3 193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr12 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2 165327155; GRCh38/ hg38: chr12 51688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr6 33448789; GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있다.
일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653; GRCh38/ hg38: chr2 227015283; GRCh38/ hg38: chr1 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr15 72362376; GRCh38/ hg38: chr15 72345677; GRCh38/ hg38: chr16 30115595; GRCh38/ hg38: chr2 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516; GRCh38/ hg38: chr22 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있다.
일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653; GRCh38/ hg38: chr2 227015283; GRCh38/ hg38: chr1 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr15 72362376; GRCh38/ hg38: chr15 72345677; GRCh38/ hg38: chr16 30115595; GRCh38/ hg38: chr2 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516; GRCh38/ hg38: chr22 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있다.
일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 두 정규 엑손 영역 사이의 인트론 영역에 위치하고, 여기서, 인트론 영역은 NMD 엑손을 함유한다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손과 적어도 부분적으로 중첩된다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손의 상류 또는 하류 인트론과 적어도 부분적으로 중첩된다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 5' NMD 엑손-인트론 접합부 또는 3' NMD 엑손-인트론 접합부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손 내에 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 부분은 NMD 엑손의 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 이상의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA는 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA는 서열 번호 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57, 및 192-211로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, mRNA의 표적화된 부분은 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 안티센스 올리고머(ASO: antisense oligomer)이고, 여기서, ASO는 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, mRNA의 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손 내에 있다.
일부 실시양태에서, mRNA의 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 상류 또는 하류에 있다.
일부 실시양태에서, mRNA의 표적화된 부분은 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 엑손의 엑손-인트론 접합부를 포함한다.
일부 실시양태에서, 생산된 표적 단백질은 전장의 단백질, 또는 야생형 단백질이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제(익스클루전)를 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제는 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준은 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 세포에서 표적 단백질의 발현을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준은 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 표적 단백질에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 표적 단백질을 코딩하는 유전자의 반가불충분성과 연관이 있고, 여기서, 피험체는 기능성 표적 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 표적 단백질이 생산되지 않거나 또는 감소한 수준으로 생산되는 제2 대립유전자, 또는 비기능성 표적 단백질 또는 부분적으로 기능성인 표적 단백질을 코딩하는 제2 대립유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 소토스 증후군(Sotos syndrome) 1; 베크위트-비데만(비드만) 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome); 가족성 편마비 편두통 1; 발작적 운동실조증 타입 2; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 와그너 증후군(Wagner syndrome) 1; 시신경 위축 타입 1; 알포트 증후군(Alport syndrome); 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 신경 섬유종증 타입 1; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 양성 가족성 유아 발작 3; 소뇌성 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 양성 가족성 유아 발작 5; 패쓰웨이(Pathway)(CNS); 16p11.2 결실 증후군?; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; 상염색체 우성유전 정신 지체 5; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 및 가족성 열성 발작 3B로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 표적 단백질을 코딩하는 유전자의 상염색체 열성 돌연변이와 연관이 있고, 여기서, 피험체는 (i) 표적 단백질이 생산되지 않거나 또는 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소된 수준으로 생산되거나; 또는 (ii) 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 비기능성이거나 또는 부분적으로 기능성인 것을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 (iii) 표적 단백질이 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소된 수준으로 생산되거나; 또는 (iv) 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 부분적으로 기능성인 것인 제2 대립유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 알포트 증후군; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 갈락토스 에피머라제 결핍증; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 메틸말론산뇨증; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 59; 테이-삭스병(Tay-Sachs disease); 선천성 무통증; 및 상염색체 열성 HSAN2D으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료제는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 촉진시키고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제는 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준은 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소된다.
일부 실시양태에서, 치료제는 세포에서 표적 단백질의 발현을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준은 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 표적 단백질에서의 기능 획득 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 피험체는, 표적 단백질이 증가된 수준으로 생산되는 대립유전자 또는 세포에서 증가된 활성을 보이는 돌연변이체 표적 단백질을 코딩하는 대립유전자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료제는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 억제시키고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 표적 단백질은 SCN8A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 중추 신경계 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 뇌전증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 드라벳 증후군(Dravet syndrome)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로디아미데이트 결합을 포함하는 백본 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 포스포로디아미데이트 모르폴리노, 잠금 핵산, 펩티드 핵산, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 또는 2'-O-메톡시에틸 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 당 모이어티는 변형된 당 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 또는 12 내지 15개의 핵염기로 구성된다.
일부 실시양태에서, 치료제는 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 mRNA의 표적화된 부분에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 표적 단백질의 mRNA 수준 또는 발현 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 비인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 태아, 배아, 또는 소아이다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체외 세포이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 피험체의 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 안내(intravitreal), 또는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 피험체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 안티센스 올리고머이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 인트론 보유를 교정한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 16p11.2 결실 증후군; 알포트 증후군; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 소뇌성 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 양성 가족성 유아 발작 5; 추체-간체 망막 이영양증-2; 코넬리아 드 랑게(Cornelia de Lange); 상염색체 우성유전 난청 13; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 가족성 열성 발작 3B; 선천성 무통증; 상염색체 열성 HSAN2D; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 양성 가족성 유아 발작 3; 갈락토스 에피머라제 결핍증; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 상염색체 우성유전 정신 지체 5; 메틸말론산뇨증; 가족성 편마비 편두통 1; 발작적 운동실조증 타입 2; NASH; 신경 섬유종증 타입 1; 신경 섬유종증 타입 2; 시신경 위축 타입 1; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 18; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 테이-삭스병; 및 와그너 증후군 1로 구성된 군으로부터 선택된다.
참조 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공개문헌, 특허, 및 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적이고, 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로 포함된다.
도면의 간단한 설명
본 개시내용의 신규 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재되어 있다. 본 개시내용의 특징 및 장점은 본 개시내용의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태 및 하기의 첨부 도면을 설명하는 하기의 상세한 설명을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다:
도 1은 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손을 함유하는 표적 mRNA(NMD 엑손 mRNA), 및 전장의 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손의 치료제 매개 배제를 나타낸 개략도를 도시한 것이다. 도 1a는 핵 및 세포질 구획으로 분할된 세포를 보여주는 것이다. 핵에서, 표적 유전자의 프리-mRNA 전사체는 스플라이싱을 거쳐 mRNA를 생성하고, 이 mRNA는 세포질로 유출되고 표적 단백질로 번역된다. 이 표적 유전자에 대해, mRNA의 일부 분획은 세포질에서 분해되는 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손을 함유하여(NMD 엑손 mRNA) 표적 단백질 생산으로 이어지지 않는다.
도 1b는 핵 및 세포질 구획으로 분할된 동일한 세포의 예를 보여주는 것이다. 치료제, 예컨대, 안티센스 올리고머(ASO)를 이용한 처리는 mRNA 분해 유도 엑손의 배제를 촉진시키고, mRNA를 증가시켜, 이는 결국 더 높은 수준의 표적 단백질로 번역된다.
도 2는 CD46 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CD46 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CD46 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 207770363 207783291에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전(포함)을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 3은 COL11A2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL11A2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL11A2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 4는 CR1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CR1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CR1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 207630622 207639396에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 5는 CRX 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CRX 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CRX 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 47834545 47836242에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 6은 DNAJC8 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 DNAJC8 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 DNAJC8 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 7은 MYH14 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MYH14 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MYH14 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 50230625 50231929에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 8은 SEMA3C 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SEMA3C 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SEMA3C 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 9는 VCAN 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 VCAN 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 VCAN 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 83542270 83545536에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 10은 OPAI 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 OPAI 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 OPAI 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr3 193626204 193631611에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 11은 COL4A3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL4A3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL4A3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 227295318 227297673에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 12는 DHDDS 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 DHDDS 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 DHDDS 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 26438286 26442730에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 13은 CFH 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CFH 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CFH 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 196673964 196675988에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 14는 AKT3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 AKT3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 AKT3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 15는 TOPORS 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 TOPORS 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 TOPORS 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr9 32550970 32552433에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 16은 PRPF3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PRPF3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PRPF3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 150325883 150328319에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 17은 PRPF3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PRPF3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PRPF3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 150328468 150332683에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 18은 NIPBL 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NIPBL 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NIPBL 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 37046201 37048501에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 19는 CBS 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CBS 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CBS 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr21 43059305 43060440에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 20은 PKP2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PKP2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PKP2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 32879034 32896508에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 21은 COL4A4 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL4A4 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL4A4 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 227144560 227147412에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 22는 COL4A4 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL4A4 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL4A4 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 227012299 227022047에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 23은 CYP2J2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CYP2J2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CYP2J2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 59901104 59904870에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 24는 PPARA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PPARA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PPARA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr22 46198592 46215172에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 25는 SEMA3D 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SEMA3D 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SEMA3D 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 26은 ERN1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 ERN1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 ERN1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr17 64098242 64129975에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 27은 GUCY2F 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 GUCY2F 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 GUCY2F 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chrX 109382213 109385183에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 28은 GUCY2F 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 GUCY2F 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 GUCY2F 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 29는 SCN2A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN2A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN2A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 165326986 165331329에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 30은 SCN8A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN8A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN8A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 51687221 51689004에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 31은 SCN8A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN8A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN8A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 51774364 51786541에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 32는 SCN9A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN9A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN9A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 166304123 166305791에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 33은 CLN3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CLN3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CLN3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr16 28477879 28482104에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 34는 MAPK3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MAPK3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MAPK3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr16 30114710 30116635에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 35는 NF1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NF1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NF1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr17 31249120 31252937에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 36은 MBD5 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MBD5 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MBD5 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 148502511 148510059에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 37은 MBD5 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MBD5 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MBD5 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 148458873 148462581에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 38은 MBD5 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MBD5 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MBD5 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 148490596 148502435에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 39는 NF2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NF2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NF2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr22 29604114 29636750에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 40은 MYO6 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MYO6 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MYO6 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 75867107 75870646에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 41은 SYNGAP1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SYNGAP1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SYNGAP1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 33447935 33451759에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 42는 SIRT3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SIRT3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SIRT3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr11 224241 230451에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 43은 CACNA1A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CACNA1A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CACNA1A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 13235732 13241520에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 44는 CHD2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CHD2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CHD2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 45는 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177136032 177191883에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 46은 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177192021 177204119에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 47은 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177246798 177248180에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 48은 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177273786 177280564에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 49는 EIF2AK3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 EIF2AK3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 EIF2AK3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 50은 GALE 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 GALE 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 GALE 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 23798232 23798614에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 51은 HEXA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 HEXA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 HEXA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr15 72356652 72375719에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 52는 HEXA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 HEXA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 HEXA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr15 72345552 72346234에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 53은 NR1H4 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NR1H4 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NR1H4 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 54는 STK11 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 STK11 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 STK11 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 55는 STK11 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 STK11 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 STK11 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 56은 PCCA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PCCA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PCCA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 57은 MUT 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MUT 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MUT 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 49435625 49440205에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 58은 OPA1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 OPA1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 OPA1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 59는 각종 세포주에서의 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. 물 처리, DMSO 처리, 퓨로마이신 처리, 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 AKT3 유전자의 NMD 유도 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 60은 AKT3 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크(walk)를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 8x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 AKT3 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 61은 역전사 택맨(Taqman) qPCR에 의해 평가된 AKT3 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 모의 대비 AKT3 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화의 그래프가 플롯팅되어 있다.
도 62는 각종 세포주에서의 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. DMSO 처리 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 PCCA 유전자의 NMD 유도 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 63은 PCCA 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 14x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 PCCA 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 64는 역전사 택맨 qPCR에 의해 평가된 PCCA 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 모의 대비 PCCA 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화(회색) 및 NMD 엑손 인클루전 변화율(%)(검은색)의 그래프가 플롯팅되어 있다.
도 65는 각종 세포주에서의 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인 뿐만 아니라, 뇌 및 망막 샘플에서의 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. 물 처리, DMSO 처리, 퓨로마이신 처리, 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 OPA1 유전자의 NMD 유도 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 66은 OPA1 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 7x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 OPA1 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드 또는 스플라이스 부위 영역에 걸친 3개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 67 및 68은 택맨 qPCR에 의해 평가된 OPA1 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 모의 대비 OPA1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화의 그래프가 플롯팅되어 있다.
도 69는 ReNCell VM에서의 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인, 및 인간 및 원숭이 피질, 둘 모두에서의 NMD 유도 엑손 mRNA(NF1) 존재를 도시한 것이다. DMSO 처리된 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 NF1 유전자의 NMD 유도 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 70은 NF1 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 31x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 NF1 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 71은 RT-PCR(상단) 및 RT-택맨 qPCR(하단)에 의해 평가된 NF1 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 엑손 31x 감소를 나타낸 RT-PCR 결과 및 모의 대비 NF1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화를 나타낸 그래프가 제시되어 있다.
도 72는 각종 세포주에서의 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. 물 처리, DMSO 처리, 퓨로마이신 처리, 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 SYNGAP1 유전자의 NMD 유도 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 73은 SYNGAP1 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 18x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 SYNGAP1 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 74는 RT-PCR(상단) 및 택맨 qPCR(하단)에 의해 평가된 SYNGAP1 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 엑손 31x 감소를 나타낸 RT-PCR 결과 및 모의 대비 NF1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화를 나타낸 그래프가 제시되어 있다. 엑손 18x 인클루전(%) 그래프 및 모의 대비 SYNGAP1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화의 그래프가 플롯팅되어 있다(각각 상단 및 하단).
도 75는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. DMSO 처리된 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 CHD2 유전자의 NMD 유도 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다. 또한, 마우스, 비인간 영장류 및 인간으로부터의 피질 샘플 중 NMD 유도 엑손 30x을 함유하는 mRNA의 존재를 입증해 주는 RT-PCR 분석 또한 제시되어 있다.
도 76은 CHD2 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 30x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 CHD2 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 77은 RT-PCR에 의해 평가된 CHD2 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. NMD 유도 엑손 30x을 함유하는 mRNA의 양 변화를 입증하는 RT-PCR 결과가 제시되어 있다.
도 78은 CHD2 비생산적 엑손(엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261)) 및 CHD2 생산적 mRNA의 수준에서 상이한 ASO에 의해 유도된 변화를 도시한 것이다.
본 개시내용의 신규 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재되어 있다. 본 개시내용의 특징 및 장점은 본 개시내용의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태 및 하기의 첨부 도면을 설명하는 하기의 상세한 설명을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다:
도 1은 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손을 함유하는 표적 mRNA(NMD 엑손 mRNA), 및 전장의 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손의 치료제 매개 배제를 나타낸 개략도를 도시한 것이다. 도 1a는 핵 및 세포질 구획으로 분할된 세포를 보여주는 것이다. 핵에서, 표적 유전자의 프리-mRNA 전사체는 스플라이싱을 거쳐 mRNA를 생성하고, 이 mRNA는 세포질로 유출되고 표적 단백질로 번역된다. 이 표적 유전자에 대해, mRNA의 일부 분획은 세포질에서 분해되는 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손을 함유하여(NMD 엑손 mRNA) 표적 단백질 생산으로 이어지지 않는다.
도 1b는 핵 및 세포질 구획으로 분할된 동일한 세포의 예를 보여주는 것이다. 치료제, 예컨대, 안티센스 올리고머(ASO)를 이용한 처리는 mRNA 분해 유도 엑손의 배제를 촉진시키고, mRNA를 증가시켜, 이는 결국 더 높은 수준의 표적 단백질로 번역된다.
도 2는 CD46 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CD46 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CD46 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 207770363 207783291에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전(포함)을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 3은 COL11A2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL11A2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL11A2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 33181172 33184144에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 4는 CR1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CR1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CR1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 207630622 207639396에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 5는 CRX 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CRX 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CRX 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 47834545 47836242에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 6은 DNAJC8 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 DNAJC8 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 DNAJC8 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 28229025 28232920에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 7은 MYH14 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MYH14 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MYH14 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 50230625 50231929에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 8은 SEMA3C 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SEMA3C 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SEMA3C 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr7 80789529 80798091에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 9는 VCAN 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 VCAN 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 VCAN 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 83542270 83545536에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 10은 OPAI 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 OPAI 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 OPAI 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr3 193626204 193631611에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 11은 COL4A3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL4A3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL4A3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 227295318 227297673에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 12는 DHDDS 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 DHDDS 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 DHDDS 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 26438286 26442730에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 13은 CFH 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CFH 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CFH 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 196673964 196675988에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 14는 AKT3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 AKT3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 AKT3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 243563849 243572925에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 15는 TOPORS 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 TOPORS 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 TOPORS 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr9 32550970 32552433에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 16은 PRPF3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PRPF3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PRPF3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 150325883 150328319에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 17은 PRPF3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PRPF3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PRPF3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 150328468 150332683에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 18은 NIPBL 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NIPBL 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NIPBL 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 37046201 37048501에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 19는 CBS 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CBS 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CBS 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr21 43059305 43060440에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 20은 PKP2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PKP2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PKP2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 32879034 32896508에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 21은 COL4A4 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL4A4 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL4A4 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 227144560 227147412에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 22는 COL4A4 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 COL4A4 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 COL4A4 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 227012299 227022047에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 23은 CYP2J2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CYP2J2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CYP2J2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 59901104 59904870에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 24는 PPARA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PPARA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PPARA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr22 46198592 46215172에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 25는 SEMA3D 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SEMA3D 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SEMA3D 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr7 85055860 85065423에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 26은 ERN1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 ERN1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 ERN1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr17 64098242 64129975에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 27은 GUCY2F 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 GUCY2F 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 GUCY2F 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chrX 109382213 109385183에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 28은 GUCY2F 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 GUCY2F 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 GUCY2F 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 29는 SCN2A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN2A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN2A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 165326986 165331329에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 30은 SCN8A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN8A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN8A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 51687221 51689004에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 31은 SCN8A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN8A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN8A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 51774364 51786541에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 32는 SCN9A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SCN9A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SCN9A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 166304123 166305791에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 33은 CLN3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CLN3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CLN3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr16 28477879 28482104에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 34는 MAPK3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MAPK3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MAPK3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr16 30114710 30116635에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 35는 NF1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NF1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NF1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr17 31249120 31252937에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 36은 MBD5 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MBD5 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MBD5 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 148502511 148510059에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 37은 MBD5 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MBD5 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MBD5 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 148458873 148462581에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 38은 MBD5 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MBD5 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MBD5 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 148490596 148502435에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 39는 NF2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NF2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NF2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr22 29604114 29636750에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 40은 MYO6 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MYO6 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MYO6 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 75867107 75870646에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 41은 SYNGAP1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SYNGAP1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SYNGAP1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 33447935 33451759에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 42는 SIRT3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 SIRT3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 SIRT3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr11 224241 230451에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 43은 CACNA1A 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CACNA1A 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CACNA1A 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 13235732 13241520에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 44는 CHD2 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 CHD2 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 CHD2 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr15 92997404 92998498에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 45는 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177136032 177191883에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 46은 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177192021 177204119에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 47은 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177246798 177248180에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 48은 NSD1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NSD1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NSD1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr5 177273786 177280564에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 49는 EIF2AK3 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 EIF2AK3 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 EIF2AK3 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr2 88579641 88583429에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 50은 GALE 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 GALE 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 GALE 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr1 23798232 23798614에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 51은 HEXA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 HEXA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 HEXA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr15 72356652 72375719에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 52는 HEXA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 HEXA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 HEXA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr15 72345552 72346234에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 53은 NR1H4 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 NR1H4 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 NR1H4 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 54는 STK11 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 STK11 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 STK11 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 1207204 1218416에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 55는 STK11 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 STK11 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 STK11 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr19 1221341 1221948에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 56은 PCCA 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 PCCA 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 PCCA 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr13 100302999 100307191에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 57은 MUT 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 MUT 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 MUT 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr6 49435625 49440205에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 58은 OPA1 유전자에서의 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다. UCSC 게놈 브라우저로 시각화된, RNA 서열분석을 이용한 OPA1 유전자에서의 NMD 유도 엑손의 확인이 제시되어 있다. 상단 패널은 스케일로 OPA1 유전자를 그래프로 나타낸 것을 보여주는 것이다. 중간 패널에 제시된 인트론 GRCh38/hg38: chr3 193593374 193614710에서 RNA 서열분석 리드에 상응하는 피크가 확인되었다. 생물정보학적 분석을 통해 3' 및 5' 스플라이스 부위 측면에 위치하는 엑손 유사 서열(하단 패널, 대문자로 강조 표시된 서열)이 확인되었다. 상기 엑손의 인클루전을 통해 조기 종결 코돈이 도입되고, 그 결과, 전사체는 NMD의 표적이 된다.
도 59는 각종 세포주에서의 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. 물 처리, DMSO 처리, 퓨로마이신 처리, 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 AKT3 유전자의 NMD 유도 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 60은 AKT3 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크(walk)를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 8x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 AKT3 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 61은 역전사 택맨(Taqman) qPCR에 의해 평가된 AKT3 엑손 8x(GRCh38/hg38: chr1 243564285 243564388) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 모의 대비 AKT3 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화의 그래프가 플롯팅되어 있다.
도 62는 각종 세포주에서의 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. DMSO 처리 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 PCCA 유전자의 NMD 유도 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 63은 PCCA 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 14x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 PCCA 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 64는 역전사 택맨 qPCR에 의해 평가된 PCCA 엑손 14x(GRCh38/hg38: chr13 100305751 100305834) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 모의 대비 PCCA 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화(회색) 및 NMD 엑손 인클루전 변화율(%)(검은색)의 그래프가 플롯팅되어 있다.
도 65는 각종 세포주에서의 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인 뿐만 아니라, 뇌 및 망막 샘플에서의 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. 물 처리, DMSO 처리, 퓨로마이신 처리, 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 OPA1 유전자의 NMD 유도 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 66은 OPA1 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 7x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 OPA1 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드 또는 스플라이스 부위 영역에 걸친 3개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 67 및 68은 택맨 qPCR에 의해 평가된 OPA1 엑손 7x(GRCh38/hg38: chr3 193628509 193628616) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 모의 대비 OPA1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화의 그래프가 플롯팅되어 있다.
도 69는 ReNCell VM에서의 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인, 및 인간 및 원숭이 피질, 둘 모두에서의 NMD 유도 엑손 mRNA(NF1) 존재를 도시한 것이다. DMSO 처리된 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 NF1 유전자의 NMD 유도 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 70은 NF1 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 31x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 NF1 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 71은 RT-PCR(상단) 및 RT-택맨 qPCR(하단)에 의해 평가된 NF1 엑손 31x(GRCh38/hg38: chr17 31249955 31250125) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 엑손 31x 감소를 나타낸 RT-PCR 결과 및 모의 대비 NF1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화를 나타낸 그래프가 제시되어 있다.
도 72는 각종 세포주에서의 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. 물 처리, DMSO 처리, 퓨로마이신 처리, 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 SYNGAP1 유전자의 NMD 유도 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다.
도 73은 SYNGAP1 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 18x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 SYNGAP1 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 74는 RT-PCR(상단) 및 택맨 qPCR(하단)에 의해 평가된 SYNGAP1 엑손 18x(GRCh38/hg38: chr6 33448789 33448868) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. 엑손 31x 감소를 나타낸 RT-PCR 결과 및 모의 대비 NF1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화를 나타낸 그래프가 제시되어 있다. 엑손 18x 인클루전(%) 그래프 및 모의 대비 SYNGAP1 생산적 mRNA 생성물의 배수 변화의 그래프가 플롯팅되어 있다(각각 상단 및 하단).
도 75는 사이클로헥시미드 처리를 통한 NMD 유도 엑손 확인을 도시한 것이다. DMSO 처리된 또는 사이클로헥시미드 처리된 세포로부터의 총 RNA를 이용한 RT-PCR 분석을 통해 CHD2 유전자의 NMD 유도 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261)에 상응하는 밴드가 존재하는 것을 확인하였다. 또한, 마우스, 비인간 영장류 및 인간으로부터의 피질 샘플 중 NMD 유도 엑손 30x을 함유하는 mRNA의 존재를 입증해 주는 RT-PCR 분석 또한 제시되어 있다.
도 76은 CHD2 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) 영역 주위의 예시적인 ASO 워크를 도시한 것이다. 3' 스플라이스 부위의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 엑손 30x 서열, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 CHD2 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) 영역 주위에 대하여 수행된 ASO 워크를 그래프로 나타낸 것이다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인하였다.
도 77은 RT-PCR에 의해 평가된 CHD2 엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261) 영역 ASO 워크를 도시한 것이다. NMD 유도 엑손 30x을 함유하는 mRNA의 양 변화를 입증하는 RT-PCR 결과가 제시되어 있다.
도 78은 CHD2 비생산적 엑손(엑손 30x(GRCh38/hg38: chr15 92998149 92998261)) 및 CHD2 생산적 mRNA의 수준에서 상이한 ASO에 의해 유도된 변화를 도시한 것이다.
상세한 설명
ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 유전자에서의 선택적 스플라이싱 이벤트는 비생산적 mRNA 전사체를 유도할 수 있고, 이는 최종적으로는 비정상적인 단백질 발현으로 이어질 수 있으며, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN, HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1, OPTN, PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A, VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D, EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 유전자에서 선택적 스플라이싱 이벤트를 표적화할 수 있는 치료제는 DS 환자에서 기능성 단백질의 발현 수준을 조절할 수 있고/거나, 비정상적인 단백질 발현을 억제시킬 수 있다. 상기 치료제는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질 결핍에 의해 유발되는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
비생산적 mRNA 전사체를 유도할 수 있는 선택적 스플라이싱 이벤트 중 하나는 넌센스 매개 mRNA 분해를 유도할 수 있는 mRNA 전사체 중 추가 엑손의 인클루전이다. 본 개시내용은 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2, CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1의 선택적 스플라이싱을 조절하여 단백질 코딩 성숙한 mRNA의 생산을 증가시킴으로써 번역된 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물 및 방법은 엑손 스키핑, 예컨대, 슈도엑손 스키핑을 유발할 수 있고, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2, CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA의 구성적 스플라이싱을 촉진시킬 수 있는 안티센스 올리고머(ASO)를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질 결핍에 의해 유발되는 병태를 치료하는 본 개시내용의 방법의 사용으로 증가될 수 있다.
스플라이싱
및
넌센스
매개
mRNA
분해
개재 서열 또는 인트론은 스플라이스좀으로 명명되는, 크고 고도로 역동적인 RNA-단백질 복합체에 의해 제거되며, 이는 1차 전사체, 작은 핵 RNA(snRNA: small 핵 RNA) 및 다수의 단백질 사이의 복잡한 상호 작용을 조절한다. 스플라이스좀은 U1 snRNA에 의한 5' 스플라이스 부위(5'ss: 5' splice site) 또는 U2 경로에 의한 3' 스플라이스 부위(3'ss: 3' splice site)의 인식으로 시작하여, 순차적인 방식으로 각 인트론에 특별하게 어셈블리되며, 이는 U2 보조 인자(U2AF: U2 auxiliary factor)가 3'ss의 영역에 결합하여 U2가 분지점 서열(BPS: branch point sequence)에 결합하는 것을 촉진시키는 것을 포함한다. U2AF는 폴리피리미딘 트랙(PPT: polypyrimidine tract)에 결합하는 U2AF2 코딩된 65 kD 서브유닛(U2AF65), 및 3'ss에서 고도로 보존된 AG 디뉴클레오티드와 상호 작용하고, U2AF65 결합을 안정화시키는 U2AF1 코딩된 35 kD 서브유닛(U2AF35)으로 구성된 안정한 이종이량체이다. 정확한 스플라이싱에는 BPS/PPT 유닛 및 3'ss/5'ss 외에도, 인트론 또는 엑손 스플라이싱 인핸서 또는 사일런서로 알려진, 스플라이스 부위 인식을 활성화 또는 억제하는 보조 서열 또는 구조가 필요하다. 이들 요소는 동일한 서열을 갖지만, 진짜 부위가 수십 배나 더 많은 고등 진핵 세포의 게놈에서 광대한 과량의 잠재 또는 가성(pseudo) 부위 중에서 진짜 스플라이스 부위를 인식할 수 있게 한다. 이들은 종종 조절 기능을 갖지만, 이들의 활성화 또는 억제의 정확한 메커니즘은 충분히 이해된 것은 아니다.
스플라이스 여부에 대한 결정은 전형적으로 결정론적 프로세스보다는 확률론적 프로세스로 모델링될 수 있으며, 이로써, 가장 결정적인 스플라이싱 신호조차 때때로 부정확하게 스플라이싱될 수 있다. 그러나, 정상적인 조건하에서, 프리-mRNA 스플라이싱은 놀랍도록 높은 정확도로 진행된다. 이는 인접한 시스 작용 보조 엑손 및 인트론 스플라이싱 조절 요소(ESR 또는 ISR: exonic and intronic splicing regulatory element)의 활성에 부분적으로 기인한다. 전형적으로, 이들 기능적 요소는 스플라이싱을 자극하거나, 억제하는 능력에 기초하여 각각 엑손 또는 인트론 스플라이싱 인핸서(ESE 또는 ISE: exonic or intronic splicing enhancer) 또는 사일런서(ESS 또는 ISS: exonic or intronic splicing silencer)로 분류된다. 현재 일부 보조 시스 작용 요소가 U1 snRNP와 5'ss 사이의 복합체의 배열과 같은 스플라이스좀 어셈블리의 동역학적 성질에 영향을 미침으로써 작용할 수 있다는 증거가 있지만, 많은 요소는 트랜스 작용 RNA 결합 단백질(RBP: RNA-binding protein)과 협력하여 작용할 가능성이 매우 크다. 예를 들어, 세린 및 아르기닌이 풍부한 RBP 패밀리(SR 단백질)는 엑손을 정의하는 데 중요한 역할을 하는 보존된 단백질 패밀리이다. SR 단백질은 프리-스플라이스좀의 성분을 인접한 스플라이스 부위로 동원하거나, 근처에서 ESS의 효과를 길항함으로써 엑손 인식을 촉진한다. ESS의 억제 효과는 이종 핵 리보핵 단백질(hnRNP: heterogeneous nuclear ribonucleoprotein) 패밀리의 구성원에 의해 매개될 수 있으며, 인접 스플라이스 부위로의 코어 스플라이싱 인자의 동원을 변경할 수 있다. 스플라이싱 조절에서의 역할 외에도, 사일런서 요소는 전형적인 엑손 간격을 갖지만, 기능적인 오픈 리딩 프레임이 없는 데코이 인트론 스플라이스 부위 세트인 슈도-엑손(pseudo-exon)의 억제에서 작용할 것으로 제안된다. ESE와 ESS는 그의 동족 트랜스 작용 RBP와 협력하여 mRNA가 그의 전구체로부터 어떻게, 어디서, 및 언제 어셈블리되는지를 지정하는 스플라이싱 제어 세트에서 중요한 구성 요소를 나타낸다.
엑손-인트론 경계를 나타내는 서열은 인간 유전자 내에서 높은 빈도로 발생할 수 있는 다양한 강도의 축퇴성 신호이다. 다중 엑손 유전자에서, 상이한 스플라이스 부위의 쌍이 많은 상이한 조합으로 함께 연결되어 단일 유전자로부터 다양한 전사체를 생성할 수 있다. 이는 보통 선택적 프리-mRNA 스플라이싱이라고 지칭된다. 선택적 스플라이싱에 의해 생성된 대부분의 mRNA 이소폼은 핵으로부터 유출되어 기능성 폴리펩티드로 번역될 수 있지만, 단일 유전자로부터의 상이한 mRNA 이소폼은 그의 번역 효율에서 크게 달라질 수 있다. 엑손 접합부 복합체의 적어도 50 bp 상류에 조기 종결 코돈(PTC: premature termination codon)을 갖는 mRNA 이소폼은 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 경로에 의한 분해에 대해 표적화될 가능성이 있다. 전통적(BPS/PPT/3'ss/5'ss) 및 보조적 스플라이싱 모티프에서의 돌연변이는 예컨대, 엑손 스키핑 또는 잠재성(또는 슈도) 엑손 인클루전 또는 스플라이스 부위 활성화와 같은 비정상적인 스플라이싱을 유발할 수 있으며, 인간 이환 및 사망에 상당한 원인이 된다. 비정상적 및 선택적 스플라이싱 패턴, 둘 모두 엑손 및 인트론에서의 천연 DNA 변이체에 의해 영향받을 수 있다.
엑손-인트론 경계가 코돈의 3개 위치 중 어느 하나에서 발생할 수 있다고 가정하면, 선택적 스플라이싱 이벤트의 서브 세트만이 정규 오픈 리딩 프레임을 유지할 수 있다는 것은 명백하다. 예를 들어, 균등하게 3으로 나눌 수 있는 엑손만이 리딩 프레임을 변경하지 않고 스키핑되거나, mRNA에 포함될 수 있다. 적합한 상태가 없는 스플라이싱 이벤트는 프레임시프트를 유발할 것이다. 하류 이벤트에 의해 역전되지 않는 한, 프레임시프트는 확실히 하나 이상의 PTC로 이어질 수 있으며, 이는 아마도 NMD에 의한 후속 분해를 초래할 수 있다. NMD는 PTC를 함유하는 mRNA를 제거하는 번역 커플링된 기전이다. NMD는 모든 진핵생물에 존재하는 감시 경로로서 작용할 수 있다. NMD는 조기 정지 코돈을 함유하는 mRNA 전사체를 제거함으로써 유전자 발현에서 오류를 감소시킬 수 있다. 이들 비정상적인 mRNA의 번역은, 일부 경우에, 생성된 단백질의 유해한 기능 획득 또는 우성의 음성적 활성으로 이어질 수 있다. NMD는 PTC가 있는 전사체 뿐만 아니라, 많은 내인성 유전자로부터 발현된 광범위한 mRNA 이소폼을 표적화하며, 이는 NMD가 세포의 정상 상태(steady-state) RNA 수준에서 미세 조절과 대충 조절, 둘 모두를 구동시키는 마스터 조절 인자임을 시사한다.
NMD 유도 엑손(NIE: NMD-inducing exon)은 인트론 내의 영역인 엑손 또는 슈도엑손이며, 성숙한 RNA 전사체에 포함되는 경우, NMD 경로를 활성화시킬 수 있다. 구성적 스플라이싱 이벤트에서, NIE를 함유하는 인트론은 일반적으로 스플라이싱 아웃되지만, 인트론 또는 그 일부(예컨대, NIE)는 선택적 또는 비정상적인 스플라이싱 이벤트 중에 보유될 수 있다. 상기 NIE를 함유하는 성숙한 mRNA 전사체는 NMD 경로를 유도하는 프레임시프트에 기인하여 비생산적일 수 있다. 성숙한 RNA 전사체에 NIE가 포함되면 유전자 발현을 하향 조절할 수 있다. NIE를 함유하는 mRNA 전사체는 본 개시 내용에서 "NIE 함유 mRNA" 또는 "NMD 엑손 mRNA"로 지칭될 수 있다.
잠재성(또는 슈도 스플라이스 부위)은 진짜 스플라이스 부위와 동일한 스플라이싱 인식 서열을 갖지만, 스플라이싱 반응에는 사용되지 않는다. 이들은 인간 게놈에서 진짜 스플라이스 부위보다 수십 배 더 많으며, 일반적으로 이렇게 충분히 이해되지 못한 분자 기전에 의해 억제된다. 잠재성 5' 스플라이스 부위는 컨센서스 NNN/GUNNNN 또는 NNN/GCNNNN을 가지며, 여기서, N은 임의의 뉴클레오티드이고, 엑손-인트론 경계이다. 잠재성 3' 스플라이스 부위는 컨센서스 NAG/N을 가진다. 이들의 활성화는 진짜 스플라이스 부위, 즉, 각각 MAG/GURAGU 및 YAG/G(여기서, M은 C 또는 A, R은 G 또는 A, Y는 C 또는 U이다)의 최적의 컨센서스와 더 유사하게 만드는 주변 뉴클레오티드에 의해 긍정적으로 영향을 받는다.
스플라이스 부위 및 그의 조절 서열은 예를 들어, 문헌 [Kralovicova, J. and Vorechovsky, I. (2007) Global control of aberrant splice site activation by auxiliary splicing sequences: evidence for a gradient in exon and intron definition. Nucleic Acids Res., 35, 6399-6413, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2095810/pdf/gkm680.pdf)]에 열거된 공개적으로 이용가능한 적합한 알고리즘을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
잠재성 스플라이스 부위 또는 스플라이싱 조절 서열은 예컨대, U2AF와 같은 RNA 결합 단백질에 대해 NIE의 스플라이스 부위와 경쟁할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 잠재성 스플라이스 부위 또는 스플라이싱 조절 서열에 결합하여 RNA 결합 단백질의 결합을 방지함으로써 RNA 결합 단백질의 NIE 스플라이스 부위에의 결합을 촉진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 잠재성 스플라이스 부위는 NIE의 5' 또는 3' 스플라이스 부위를 포함하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재성 스플라이스 부위는 NIE 5' 스플라이스 부위의 적어도 10개의 뉴클레오티드, 적어도 20개의 뉴클레오티드, 적어도 50개의 뉴클레오티드, 적어도 100개의 뉴클레오티드 또는 적어도 200개의 뉴클레오티드 상류에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 잠재성 스플라이스 부위는 NIE 3' 스플라이스 부위의 적어도 10개의 뉴클레오티드, 적어도 20개의 뉴클레오티드, 적어도 50개의 뉴클레오티드, 적어도 100개의 뉴클레오티드, 적어도 200개의 뉴클레오티드 하류에 있을 수 있다.
표적
전사체
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 유전자로부터 전사된 프리-mRNA 중의 NIE의 존재를 이용한다. 기능성인 성숙한 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3, CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4, DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1, KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA, PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A, SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3, CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3, ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 mRNA를 생성하기 위한 확인된 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH, CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1, GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL, NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2, SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS, TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 프리-mRNA 종의 스플라이싱은 NIE의 엑손 스키핑을 자극하는 ASO와 같은 치료제를 사용하여 유도될 수 있다. 엑손 스키핑의 유도는 NMD 경로의 억제를 초래할 수 있다. 생성된 성숙한 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS, ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3, MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1, PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13, SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 mRNA는 보통은 NMD 경로를 활성화시키지 않으면서 번역될 수 있으며, 이로써, 환자 세포에서 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 양을 증가시키고, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 결핍과 연관된 병태 또는 질환, 예컨대, 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS: Amyotrophic lateral sclerosis); 엔젤만 증후군(Angelman syndrome); 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증(Friedreich ataxia); 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군(Kabuki syndrome); 쿨렌 드 브리 증후군(Koolen-De Vries syndrome); 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome); 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군(Rett syndrome); 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군(Smith-Magenis syndrome); 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환(Stargardt disease) 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군(West syndrome); 볼프람 증후군(syndrome) 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5의 증상을 완화시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 또는 조성물을 사용하여 치료 또는 호전될 수 있는 질환 또는 병태는 치료제가 표적화하는 표적 단백질(유전자)과 직접적으로 연관은 없다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료제는 질환 또는 병태와 직접적으로 연관이 없는 단백질(유전자)을 표적화할 수 있지만, 표적 단백질(유전자)의 발현의 조절이 질환 또는 병태를 치료 또는 호전시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 치료제에 의한 표적화 유전자, 예컨대, CD46, CFH , CR1, DNAJC8, EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , GUCY2F , SEMA3C , SEMA3D , SIRT3 , 또는 AKT3은 안구 질환 또는 병태를 치료 또는 호전시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 유전자 CD46, CFH , CR1, DNAJC8 , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , GUCY2F , SEMA3C , SEMA3D , SIRT3, 또는 AKT3은 패쓰웨이(안구)용으로 지시된다고 한다. 일부 실시양태에서, 표적화 유전자, 예컨대, SCN8A는 중추 신경계 질환, 예컨대, 뇌전증, 예컨대, 드라벳 증후군을 치료 또는 호전시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 표적 유전자, 예컨대, SCN8A는 패쓰웨이(중추 신경계), 또는 패쓰웨이(중추 신경계, 뇌전증)용으로 지시된다고 한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1, GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1, RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK, TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 mRNA 전사체를 표적화하여 스플라이싱 또는 단백질 발현 수준을 조절할 수 있는 치료제를 제공한다. 치료제는 소분자, 폴리뉴클레오티드, 또는 폴리펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 ASO이다. ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH, CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 상의 다양한 영역 또는 서열은 치료제, 예컨대, ASO에 의해 표적화될 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE를 함유하는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3, CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1, GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL, NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2, SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS, TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3, ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체를 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1, BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA, KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN, PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A, SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN, AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D, EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 NIE 내의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4, ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2, CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 NIE(3'ss)의 5' 말단으로부터 상류(또는 5') 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 NIE(5'ss)의 3' 말단으로부터 하류(또는 3') 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4, ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2, CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 NIE의 5' 말단의 측면에 위치하는 인트론 내에 있는 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN, GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT, NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1, RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK, TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 NIE의 3' 말단의 측면에 위치하는 인트론 내에 있는 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2, CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 NIE-인트론 경계를 포함하는 서열을 표적화한다. NIE-인트론 경계는 인트론 서열과 NIE 영역의 접합부를 지칭할 수 있다. 인트론 서열은 NIE의 5' 말단, 또는 NIE의 3' 말단의 측면에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH, CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1, GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL, NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2, SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS, TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 엑손 내의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2, CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 인트론 내의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 인트론의 일부 및 엑손의 일부, 둘 모두를 포함하는 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 5' 말단으로부터 약 4 내지 약 300개의 뉴클레오티드 상류(또는 5')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE 영역의 5' 말단으로부터 약 1 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 100개의 뉴클레오티드, 약 100 내지 약 150개의 뉴클레오티드, 약 150 내지 약 200개의 뉴클레오티드, 약 200 내지 약 250개의 뉴클레오티드, 또는 약 250 내지 약 300개의 뉴클레오티드 상류(또는 5')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 5' 말단으로부터 300개 초과의 뉴클레오티드 상류의 서열을 표적화할 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 3' 말단으로부터 약 4 내지 약 300개의 뉴클레오티드 하류(또는 3')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 3' 말단으로부터 약 1 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 100개의 뉴클레오티드, 약 100 내지 약 150개의 뉴클레오티드, 약 150 내지 약 200개의 뉴클레오티드, 약 200 내지 약 250개의 뉴클레오티드, 또는 약 250 내지 약 300개의 뉴클레오티드 하류의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 3' 말단으로부터 300개 초과의 뉴클레오티드 하류의 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3, ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA 전사체는 서열 번호 1-59 또는 192-211 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 프리-mRNA 전사체는 서열 번호 60-191 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA 전사체(또는 NMD 엑손 mRNA)는 서열 번호 60-191 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1, ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1, GRIN2A , GRN, HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1, OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS, TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA 전사체(또는 NMD 엑손 mRNA)는 서열 번호 60-191 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분은 서열 번호 60-191 중 어느 하나의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, ASO는 NIE 엑손 8을 포함하는 ABCB4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 8x, NIE 엑손 9를 포함하는 ASS1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 9x, NIE 엑손 16을 포함하는 ATP8B1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 16x, NIE 엑손 1을 포함하는 BAG3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 31을 포함하는 CACNA1A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 31x, NIE 엑손 36을 포함하는 CACNA1A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 36x, NIE 엑손 37을 포함하는 CACNA1A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 37x, NIE 엑손 3을 포함하는 CBS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 12를 포함하는 CBS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 12x, NIE 엑손 1을 포함하는 CD55 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 16을 포함하는 CDKL5 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 16x, NIE 엑손 3을 포함하는 CFH NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 30을 포함하는 CHD2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 30x, NIE 엑손 4를 포함하는 CHRNA7 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 1을 포함하는 CISD2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 15를 포함하는 CLN3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 15x, NIE 엑손 111을 포함하는 COL4A3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 41을 포함하는 COL4A3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 41x, NIE 엑손 22를 포함하는 COL4A4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 22x, NIE 엑손 44를 포함하는 COL4A4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 44x, NIE 엑손 20을 포함하는 DEPDC5 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 20x, NIE 엑손 2를 포함하는 DHDDS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 3을 포함하는 ELOVL4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 5를 포함하는 FAH NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 5x, NIE 엑손 4를 포함하는 FXN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 4를 포함하는 GALE NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 3을 포함하는 GBE1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 11을 포함하는 GRIN2A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 1을 포함하는 GRN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 2를 포함하는 HEXA NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 2를 포함하는 KANSL1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 1을 포함하는 KCNQ2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 50을 포함하는 KMT2D NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 50x, NIE 엑손 8을 포함하는 MAPK3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 8x, NIE 엑손 13을 포함하는 MBD5 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 13x, NIE 엑손 2를 포함하는 MECP2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 11을 포함하는 MUT NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 31을 포함하는 NF1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 31x, NIE 엑손 7을 포함하는 NIPBL NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 7x, NIE 엑손 38을 포함하는 NIPBL NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 38x, NIE 엑손 11을 포함하는 NSD1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 6을 포함하는 OPA1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 28을 포함하는 OPA1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 28x, NIE 엑손 1을 포함하는 OPTN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 1을 포함하는 PCCA NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 5를 포함하는 PCCB NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 5x, NIE 엑손 6을 포함하는 PCCB NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 4를 포함하는 PKP2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 23을 포함하는 PLCB1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 23x, NIE 엑손 3을 포함하는 PRPF3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 9를 포함하는 PRPF31 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 9x, NIE 엑손 1을 포함하는 RAI1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 5를 포함하는 RBFOX2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 5x, NIE 엑손 13을 포함하는 SCN2A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 13x, NIE 엑손 6을 포함하는 SCN3A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 7을 포함하는 SCN3A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 7x, NIE 엑손 4를 포함하는 SCN8A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 6을 포함하는 SCN8A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 20을 포함하는 SCN8A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 20x, NIE 엑손 6을 포함하는 SCN9A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 24를 포함하는 SHANK3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 24x, NIE 엑손 3을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 6을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 9를 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 9x, NIE 엑손 11을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 13을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 13x, NIE 엑손 1을 포함하는 SLC6A1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 12를 포함하는 SPTAN1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 12x, NIE 엑손 10을 포함하는 TEK NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 10x, NIE 엑손 15를 포함하는 TEK NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 15x, NIE 엑손 1을 포함하는 TOPORS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 11을 포함하는 TSC2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 30을 포함하는 TSC2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 30x, NIE 엑손 1을 포함하는 UBE3A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, 또는 NIE 엑손 7을 포함하는 VCAN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 7x을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 AKT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388); CACNA1A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618); CBS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012); CD46의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745); CFH의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529); CHD2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261); CLN3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765); COL11A2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698); COL4A3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360); CR1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848); CRX의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579); CYP2J2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516); DHDDS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372); DNAJC8의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252); EIF2AK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824); ERN1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804); GALE의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776); MAPK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787); MBD5 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830); MUT의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597); MYH14의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999); MYO6의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523); NF1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125); NF2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773); NIPBL의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354); NR1H4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557); PCCA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834); PKP2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778); PPARA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498); SCN2A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271); SCN9A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329); SEMA3C의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957); SEMA3D의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541); SIRT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846); SYNGAP1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868); TOPORS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469); VCAN의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070)을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 5' 말단으로부터 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류(또는 5')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 AKT3의 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; CACNA1A의 GRCh38/ hg38: chr19 13236618; CBS의 GRCh38/ hg38: chr21 43060012; CD46의 GRCh38/ hg38: chr1 207775610; CFH의 GRCh38/ hg38: chr1 196675450; CHD2의 GRCh38/ hg38: chr15 92998149; CLN3의 GRCh38/ hg38: chr16 28479765; COL11A2의 GRCh38/ hg38: chr6 33183698; COL4A3의 GRCh38/ hg38: chr2 227296487; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227144833; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227015360; CR1의 GRCh38/ hg38: chr1 207637688; CRX의 GRCh38/ hg38: chr19 47835403; CYP2J2의 GRCh38/ hg38: chr1 59904516; DHDDS의 GRCh38/ hg38: chr1 26442335; DNAJC8의 GRCh38/ hg38: chr1 28230252; EIF2AK3의 GRCh38/ hg38: chr2 88582824; ERN1의 GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GALE의 GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109439175; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72362466; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72345776; MAPK3의 GRCh38/ hg38: chr16 30115645; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148460219; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148490695; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148505761; MUT의 GRCh38/ hg38: chr6 49436597; MYH14의 GRCh38/ hg38: chr19 50230825; MYO6의 GRCh38/ hg38: chr6 75867431; NF1의 GRCh38/ hg38: chr17 31249955; NF2의 GRCh38/ hg38: chr22 29628658; NIPBL의 GRCh38/ hg38: chr5 37048127; NR1H4의 GRCh38/ hg38: chr12 100499841; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177169394; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177200761; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177247924; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177275947; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193628509; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193603500; PCCA의 GRCh38/ hg38: chr13 100305751; PKP2의 GRCh38/ hg38: chr12 32894778; PPARA의 GRCh38/ hg38: chr22 46203575; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150327557; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150330401; SCN2A의 GRCh38/ hg38: chr2 165327155; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51688758; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51780202; SCN9A의 GRCh38/ hg38: chr2 166304329; SEMA3C의 GRCh38/ hg38: chr7 80794957; SEMA3D의 GRCh38/ hg38: chr7 85059541; SIRT3의 GRCh38/ hg38: chr11 226081; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1216268; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1221621; SYNGAP1의 GRCh38/ hg38: chr6 33448789; TOPORS의 GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 또는 VCAN의 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로부터 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류(또는 5')의 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 5' 말단으로부터 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류(또는 5')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 AKT3의 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; CACNA1A의 GRCh38/ hg38: chr19 13236618; CBS의 GRCh38/ hg38: chr21 43060012; CD46의 GRCh38/ hg38: chr1 207775610; CFH의 GRCh38/ hg38: chr1 196675450; CHD2의 GRCh38/ hg38: chr15 92998149; CLN3의 GRCh38/ hg38: chr16 28479765; COL11A2의 GRCh38/ hg38: chr6 33183698; COL4A3의 GRCh38/ hg38: chr2 227296487; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227144833; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227015360; CR1의 GRCh38/ hg38: chr1 207637688; CRX의 GRCh38/ hg38: chr19 47835403; CYP2J2의 GRCh38/ hg38: chr1 59904516; DHDDS의 GRCh38/ hg38: chr1 26442335; DNAJC8의 GRCh38/ hg38: chr1 28230252; EIF2AK3의 GRCh38/ hg38: chr2 88582824; ERN1의 GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GALE의 GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109439175; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72362466; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72345776; MAPK3의 GRCh38/ hg38: chr16 30115645; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148460219; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148490695; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148505761; MUT의 GRCh38/ hg38: chr6 49436597; MYH14의 GRCh38/ hg38: chr19 50230825; MYO6의 GRCh38/ hg38: chr6 75867431; NF1의 GRCh38/ hg38: chr17 31249955; NF2의 GRCh38/ hg38: chr22 29628658; NIPBL의 GRCh38/ hg38: chr5 37048127; NR1H4의 GRCh38/ hg38: chr12 100499841; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177169394; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177200761; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177247924; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177275947; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193628509; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193603500; PCCA의 GRCh38/ hg38: chr13 100305751; PKP2의 GRCh38/ hg38: chr12 32894778; PPARA의 GRCh38/ hg38: chr22 46203575; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150327557; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150330401; SCN2A의 GRCh38/ hg38: chr2 165327155; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51688758; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51780202; SCN9A의 GRCh38/ hg38: chr2 166304329; SEMA3C의 GRCh38/ hg38: chr7 80794957; SEMA3D의 GRCh38/ hg38: chr7 85059541; SIRT3의 GRCh38/ hg38: chr11 226081; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1216268; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1221621; SYNGAP1의 GRCh38/ hg38: chr6 33448789; TOPORS의 GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 또는 VCAN의 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로부터 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류(또는 5')의 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 3' 말단으로부터 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류(또는 3')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 AKT3의 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; CACNA1A의 GRCh38/ hg38: chr19 13236449; CBS의 GRCh38/ hg38: chr21 43059730; CD46의 GRCh38/ hg38: chr1 207775745; CFH의 GRCh38/ hg38: chr1 196675529; CHD2의 GRCh38/ hg38: chr15 92998261; CLN3의 GRCh38/ hg38: chr16 28479644; COL11A2의 GRCh38/ hg38: chr6 33183634; COL4A3의 GRCh38/ hg38: chr2 227296526; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227144653; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227015283; CR1의 GRCh38/ hg38: chr1 207637848; CRX의 GRCh38/ hg38: chr19 47835579; CYP2J2의 GRCh38/ hg38: chr1 59904366; DHDDS의 GRCh38/ hg38: chr1 26442372; DNAJC8의 GRCh38/ hg38: chr1 28230131; EIF2AK3의 GRCh38/ hg38: chr2 88582755; ERN1의 GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GALE의 GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109439038; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72362376; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72345677; MAPK3의 GRCh38/ hg38: chr16 30115595; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148460304; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148490787; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148505830; MUT의 GRCh38/ hg38: chr6 49436522; MYH14의 GRCh38/ hg38: chr19 50230999; MYO6의 GRCh38/ hg38: chr6 75867523; NF1의 GRCh38/ hg38: chr17 31250125; NF2의 GRCh38/ hg38: chr22 29628773; NIPBL의 GRCh38/ hg38: chr5 37048354; NR1H4의 GRCh38/ hg38: chr12 100500024; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177169559; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177200783; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177248079; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177276101; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193628616; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193603557; PCCA의 GRCh38/ hg38: chr13 100305834; PKP2의 GRCh38/ hg38: chr12 32894516; PPARA의 GRCh38/ hg38: chr22 46203752; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150327652; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150330498; SCN2A의 GRCh38/ hg38: chr2 165327202; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51688849; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51780271; SCN9A의 GRCh38/ hg38: chr2 166304238; SEMA3C의 GRCh38/ hg38: chr7 80794854; SEMA3D의 GRCh38/ hg38: chr7 85059498; SIRT3의 GRCh38/ hg38: chr11 225673; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1216398; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1221846; SYNGAP1의 GRCh38/ hg38: chr6 33448868; TOPORS의 GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 또는 VCAN의 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로부터 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류(또는 3')의 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 3' 말단으로부터 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류(또는 3')의 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 AKT3의 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; CACNA1A의 GRCh38/ hg38: chr19 13236449; CBS의 GRCh38/ hg38: chr21 43059730; CD46의 GRCh38/ hg38: chr1 207775745; CFH의 GRCh38/ hg38: chr1 196675529; CHD2의 GRCh38/ hg38: chr15 92998261; CLN3의 GRCh38/ hg38: chr16 28479644; COL11A2의 GRCh38/ hg38: chr6 33183634; COL4A3의 GRCh38/ hg38: chr2 227296526; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227144653; COL4A4의 GRCh38/ hg38: chr2 227015283; CR1의 GRCh38/ hg38: chr1 207637848; CRX의 GRCh38/ hg38: chr19 47835579; CYP2J2의 GRCh38/ hg38: chr1 59904366; DHDDS의 GRCh38/ hg38: chr1 26442372; DNAJC8의 GRCh38/ hg38: chr1 28230131; EIF2AK3의 GRCh38/ hg38: chr2 88582755; ERN1의 GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GALE의 GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GUCY2F의 GRCh38/ hg38: chrX 109439038; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72362376; HEXA의 GRCh38/ hg38: chr15 72345677; MAPK3의 GRCh38/ hg38: chr16 30115595; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148460304; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148490787; MBD5의 GRCh38/ hg38: chr2 148505830; MUT의 GRCh38/ hg38: chr6 49436522; MYH14의 GRCh38/ hg38: chr19 50230999; MYO6의 GRCh38/ hg38: chr6 75867523; NF1의 GRCh38/ hg38: chr17 31250125; NF2의 GRCh38/ hg38: chr22 29628773; NIPBL의 GRCh38/ hg38: chr5 37048354; NR1H4의 GRCh38/ hg38: chr12 100500024; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177169559; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177200783; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177248079; NSD1의 GRCh38/ hg38: chr5 177276101; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193628616; OPA1의 GRCh38/ hg38: chr3 193603557; PCCA의 GRCh38/ hg38: chr13 100305834; PKP2의 GRCh38/ hg38: chr12 32894516; PPARA의 GRCh38/ hg38: chr22 46203752; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150327652; PRPF3의 GRCh38/ hg38: chr1 150330498; SCN2A의 GRCh38/ hg38: chr2 165327202; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51688849; SCN8A의 GRCh38/ hg38: chr12 51780271; SCN9A의 GRCh38/ hg38: chr2 166304238; SEMA3C의 GRCh38/ hg38: chr7 80794854; SEMA3D의 GRCh38/ hg38: chr7 85059498; SIRT3의 GRCh38/ hg38: chr11 225673; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1216398; STK11의 GRCh38/ hg38: chr19 1221846; SYNGAP1의 GRCh38/ hg38: chr6 33448868; TOPORS의 GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 또는 VCAN의 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로부터 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류(또는 3')의 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 서열 번호 60-191 중 어느 하나에 따른 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 상보적인 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 5' 말단으로부터 상류 서열을 표적화한다. 예를 들어, NIE(예컨대, ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x)의 5' 말단으로부터 상류 서열을 표적화하는 ASO는 서열 번호 60-134 중 어느 하나의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함한다. 예를 들어, NIE(예컨대, AKT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388); CACNA1A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618); CBS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012); CD46의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745); CFH의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529); CHD2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261); CLN3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765); COL11A2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698); COL4A3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360); CR1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848); CRX의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579); CYP2J2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516); DHDDS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372); DNAJC8의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252); EIF2AK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824); ERN1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804); GALE의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776); MAPK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787); MBD5 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830); MUT의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597); MYH14의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999); MYO6의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523); NF1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125); NF2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773); NIPBL의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354); NR1H4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557); PCCA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834); PKP2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778); PPARA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498); SCN2A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271); SCN9A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329); SEMA3C의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957); SEMA3D의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541); SIRT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846); SYNGAP1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868); TOPORS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469); VCAN의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070)의 5' 말단으로부터 상류 서열을 표적화하는 ASO는 서열 번호 135-191 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, ASO는 엑손-인트론 경계(또는 접합부)를 함유하는 서열을 표적화한다. 예를 들어, 엑손-인트론 경계를 함유하는 서열을 표적화하는 ASO는 서열 번호 60-191 중 어느 하나의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE의 3' 말단으로부터 하류 서열을 표적화한다. 예를 들어, NIE(예컨대, ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x)의 3' 말단으로부터 하류 서열을 표적화하는 ASO는 서열 번호 60-134 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, NIE(예컨대, AKT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388); CACNA1A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618); CBS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012); CD46의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745); CFH의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529); CHD2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261); CLN3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765); COL11A2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698); COL4A3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360); CR1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848); CRX의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579); CYP2J2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516); DHDDS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372); DNAJC8의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252); EIF2AK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824); ERN1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804); GALE의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776); MAPK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787); MBD5 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830); MUT의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597); MYH14의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999); MYO6의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523); NF1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125); NF2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773); NIPBL의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354); NR1H4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557); PCCA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834); PKP2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778); PPARA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498); SCN2A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271); SCN9A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329); SEMA3C의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957); SEMA3D의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541); SIRT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846); SYNGAP1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868); TOPORS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469); VCAN의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070)의 3' 말단으로부터 하류 서열을 표적화하는 ASO는 서열 번호 135-191 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 NIE 내의 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ASO는 NIE 엑손 8을 포함하는 ABCB4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 8x, NIE 엑손 9를 포함하는 ASS1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 9x, NIE 엑손 16을 포함하는 ATP8B1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 16x, NIE 엑손 1을 포함하는 BAG3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 31을 포함하는 CACNA1A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 31x, NIE 엑손 36을 포함하는 CACNA1A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 36x, NIE 엑손 37을 포함하는 CACNA1A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 37x, NIE 엑손 3을 포함하는 CBS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 12를 포함하는 CBS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 12x, NIE 엑손 1을 포함하는 CD55 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 16을 포함하는 CDKL5 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 16x, NIE 엑손 3을 포함하는 CFH NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 30을 포함하는 CHD2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 30x, NIE 엑손 4를 포함하는 CHRNA7 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 1을 포함하는 CISD2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 15를 포함하는 CLN3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 15x, NIE 엑손 111을 포함하는 COL4A3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 41을 포함하는 COL4A3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 41x, NIE 엑손 22를 포함하는 COL4A4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 22x, NIE 엑손 44를 포함하는 COL4A4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 44x, NIE 엑손 20을 포함하는 DEPDC5 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 20x, NIE 엑손 2를 포함하는 DHDDS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 3을 포함하는 ELOVL4 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 5를 포함하는 FAH NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 5x, NIE 엑손 4를 포함하는 FXN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 4를 포함하는 GALE NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 3을 포함하는 GBE1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 11을 포함하는 GRIN2A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 1을 포함하는 GRN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 2를 포함하는 HEXA NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 2를 포함하는 KANSL1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 1을 포함하는 KCNQ2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 50을 포함하는 KMT2D NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 50x, NIE 엑손 8을 포함하는 MAPK3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 8x, NIE 엑손 13을 포함하는 MBD5 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 13x, NIE 엑손 2를 포함하는 MECP2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 2x, NIE 엑손 11을 포함하는 MUT NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 31을 포함하는 NF1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 31x, NIE 엑손 7을 포함하는 NIPBL NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 7x, NIE 엑손 38을 포함하는 NIPBL NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 38x, NIE 엑손 11을 포함하는 NSD1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 6을 포함하는 OPA1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 28을 포함하는 OPA1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 28x, NIE 엑손 1을 포함하는 OPTN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 1을 포함하는 PCCA NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 5를 포함하는 PCCB NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 5x, NIE 엑손 6을 포함하는 PCCB NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 4를 포함하는 PKP2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 23을 포함하는 PLCB1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 23x, NIE 엑손 3을 포함하는 PRPF3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 9를 포함하는 PRPF31 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 9x, NIE 엑손 1을 포함하는 RAI1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 5를 포함하는 RBFOX2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 5x, NIE 엑손 13을 포함하는 SCN2A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 13x, NIE 엑손 6을 포함하는 SCN3A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 7을 포함하는 SCN3A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 7x, NIE 엑손 4를 포함하는 SCN8A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 4x, NIE 엑손 6을 포함하는 SCN8A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 20을 포함하는 SCN8A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 20x, NIE 엑손 6을 포함하는 SCN9A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 24를 포함하는 SHANK3 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 24x, NIE 엑손 3을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 3x, NIE 엑손 6을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 6x, NIE 엑손 9를 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 9x, NIE 엑손 11을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 13을 포함하는 SLC25A13 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 13x, NIE 엑손 1을 포함하는 SLC6A1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 12를 포함하는 SPTAN1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 12x, NIE 엑손 10을 포함하는 TEK NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 10x, NIE 엑손 15를 포함하는 TEK NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 15x, NIE 엑손 1을 포함하는 TOPORS NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, NIE 엑손 11을 포함하는 TSC2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 11x, NIE 엑손 30을 포함하는 TSC2 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 30x, NIE 엑손 1을 포함하는 UBE3A NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 1x, 또는 NIE 엑손 7을 포함하는 VCAN NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 7x을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x 프리-mRNA의 5' 말단으로부터 하류(또는 3') 서열을 표적화한다. 일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x 프리-mRNA의 3' 말단으로부터 상류(또는 5')의 엑손 20x 서열을 표적화한다.
일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1, KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA, PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A, SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3, CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3, ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분은 인트론 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50에 있다. 일부 실시양태에서, ASO의, NIE 프리-mRNA의 표적화된 부분에의 하이브리드화는 인트론 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 내의 NIE의 적어도 하나의 엑손 스키핑을 초래하고, 이어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질 생산을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1, ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3, COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN, HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1, OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A, SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A, 또는 VCAN NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분은 ABCB4의 인트론 8, ASS1의 인트론 9, ATP8B1의 인트론 16, BAG3의 인트론 1, CACNA1A의 인트론 31, CACNA1A의 인트론 36, CACNA1A의 인트론 37, CBS의 인트론 3, CBS의 인트론 12, CD55의 인트론 1, CDKL5의 인트론 16, CFH의 인트론 3, CHD2의 인트론 30, CHRNA7의 인트론 4, CISD2의 인트론 1, CLN3의 인트론 15, COL4A3의 인트론 11, COL4A3의 인트론 41, COL4A4의 인트론 22, COL4A4의 인트론 44, DEPDC5의 인트론 20, DHDDS의 인트론 2, ELOVL4의 인트론 3, FAH의 인트론 5, FN의 인트론 4, GALE의 인트론 4, GBE1의 인트론 3, GRIN2A의 인트론 11, GRN의 인트론 1, HEA의 인트론 2, KANSL1의 인트론 2, KMT2D의 인트론 50, MAPK3의 인트론 8, MBD5의 인트론 13, MECP2의 인트론 2, MUT의 인트론 11, NF1의 인트론 31, NIPBL의 인트론 7, NIPBL의 인트론 38, NSD1의 인트론 11, OPA1의 인트론 6, OPA1의 인트론 28, OPTN의 인트론 1, PCCA의 인트론 1, PCCB의 인트론 5, PCCB의 인트론 6, PKP2의 인트론 4, PLCB1의 인트론 23, PRPF3의 인트론 3, PRPF31의 인트론 9, RAI1의 인트론 1, RBFO2의 인트론 5, SCN2A의 인트론 13, SCN3A의 인트론 6, SCN3A의 인트론 7, SCN8A의 인트론 4, SCN8A의 인트론 6, SCN8A의 인트론 20, SCN9A의 인트론 6, SHANK3의 인트론 24, SLC25A13의 인트론 3, SLC25A13의 인트론 6, SLC25A13의 인트론 9, SLC25A13의 인트론 11, SLC25A13의 인트론 13, SLC6A1의 인트론 1, SPTAN1의 인트론 12, TEK의 인트론 10, TEK의 인트론 15, TOPORS의 인트론 1, TSC2의 인트론 11, TSC2의 인트론 30, UBE3A의 인트론 1, 또는 VCAN의 인트론 7에 있다. 일부 실시양태에서, AKT3, CACNA1A , CBS, CD46, CFH , CHD2 , CLN3 , COL11A2 , COL4A3 , COL4A4 , COL4A4 , CR1, CRX , CYP2J2 , DHDDS , DNAJC8 , EIF2AK3 , ERN1 , GALE, GUCY2F , GUCY2F , HEXA , HEXA , MAPK3 , MBD5 , MBD5 , MBD5 , MUT , MYH14 , MYO6 , NF1, NF2, NIPBL , NR1H4 , NSD1 , NSD1 , NSD1 , NSD1 , OPA1 , OPA1 , PCCA , PKP2 , PPARA , PRPF3, PRPF3 , SCN2A , SCN8A, SCN8A , SCN9A , SEMA3C , SEMA3D , SIRT3 , STK11 , STK11 , SYNGAP1 , TOPORS, 또는 VCAN NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분은 AKT3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 243563849 243572925); CACNA1A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 13235731 13241520); CBS의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr21 43059304 43060440); CD46의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 207770363 207783291); CFH의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 196673963 196675988); CHD2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr15 92997404 92998498); CLN3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr16 28477878 28482104); COL11A2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 33181172 33184144); COL4A3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 227295317 227297673); COL4A4의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 227144559 227147412); COL4A4의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 227012299 227022047); CR1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 207630622 207639396); CRX의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 47834544 47836242); CYP2J2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 59901104 59904870); DHDDS의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 26438285 26442730); DNAJC8의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 28229025 28232920); EIF2AK3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 88579641 88583429); ERN1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr17 64098242 64129975); GALE의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 23798231 23798614); GUCY2F의 인트론 (GRCh38/ hg38: chrx 109382213 109385183); GUCY2F의 인트론 (GRCh38/ hg38: chrx 109430397 109441350); HEXA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr15 72356651 72375719); HEXA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr15 72345552 72346234); MAPK3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr16 30114709 30116635); MBD5의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 148458872 148462581); MBD5의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 148490595 148502435); MBD5의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 148502510 148510059); MUT의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 49435625 49440205); MYH14의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 50230624 50231929); MYO6의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 75867106 75870646); NF1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr17 31249120 31252937); NF2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr22 29604113 29636750); NIPBL의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 37046200 37048501); NR1H4의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 100493403 100505574); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177136031 177191883); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177192020 177204119); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177246797 177248180); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177273785 177280564); OPA1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr3 193626203 193631611); OPA1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr3 193593374 193614710); PCCA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr13 100302999 100307191); PKP2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 32879033 32896508); PPARA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr22 46198592 46215172); PRPF3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 150325882 150328319); PRPF3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 150328467 150332683); SCN2A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 165326985 165331329); SCN8A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 51687220 51689004); SCN8A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 51774363 51786541); SCN9A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 166304122 166305791); SEMA3C의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr7 80789529 80798091); SEMA3D의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr7 85055860 85065423); SIRT3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr11 224241 230451); STK11의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 1207204 1218416); STK11의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 1221341 1221948); SYNGAP1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 33447934 33451759); TOPORS의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr9 32550969 32552433); 또는 VCAN의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 83542269 83545536)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3, CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 슈도엑손의 엑손 스키핑을 유도함으로써 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1의 발현을 증가시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 슈도엑손은 인트론 1-50 중 임의의 것 내의 서열이다. 일부 실시양태에서, 슈도엑손은 인트론 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 중 임의의 것 내의 서열이다. 일부 실시양태에서, 슈도엑손은 임의의 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1, GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL, NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2, SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS, TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 인트론 중 임의의 것, 또는 그의 일부 내의 서열이다. 일부 실시양태에서, 슈도엑손은 ABCB4의 인트론 8, ASS1의 인트론 9, ATP8B1의 인트론 16, BAG3의 인트론 1, CACNA1A의 인트론 31, CACNA1A의 인트론 36, CACNA1A의 인트론 37, CBS의 인트론 3, CBS의 인트론 12, CD55의 인트론 1, CDKL5의 인트론 16, CFH의 인트론 3, CHD2의 인트론 30, CHRNA7의 인트론 4, CISD2의 인트론 1, CLN3의 인트론 15, COL4A3의 인트론 11, COL4A3의 인트론 41, COL4A4의 인트론 22, COL4A4의 인트론 44, DEPDC5의 인트론 20, DHDDS의 인트론 2, ELOVL4의 인트론 3, FAH의 인트론 5, FN의 인트론 4, GALE의 인트론 4, GBE1의 인트론 3, GRIN2A의 인트론 11, GRN의 인트론 1, HEA의 인트론 2, KANSL1의 인트론 2, KMT2D의 인트론 50, MAPK3의 인트론 8, MBD5의 인트론 13, MECP2의 인트론 2, MUT의 인트론 11, NF1의 인트론 31, NIPBL의 인트론 7, NIPBL의 인트론 38, NSD1의 인트론 11, OPA1의 인트론 6, OPA1의 인트론 28, OPTN의 인트론 1, PCCA의 인트론 1, PCCB의 인트론 5, PCCB의 인트론 6, PKP2의 인트론 4, PLCB1의 인트론 23, PRPF3의 인트론 3, PRPF31의 인트론 9, RAI1의 인트론 1, RBFO2의 인트론 5, SCN2A의 인트론 13, SCN3A의 인트론 6, SCN3A의 인트론 7, SCN8A의 인트론 4, SCN8A의 인트론 6, SCN8A의 인트론 20, SCN9A의 인트론 6, SHANK3의 인트론 24, SLC25A13의 인트론 3, SLC25A13의 인트론 6, SLC25A13의 인트론 9, SLC25A13의 인트론 11, SLC25A13의 인트론 13, SLC6A1의 인트론 1, SPTAN1의 인트론 12, TEK의 인트론 10, TEK의 인트론 15, TOPORS의 인트론 1, TSC2의 인트론 11, TSC2의 인트론 30, UBE3A의 인트론 1, 또는 VCAN의 인트론 7 내에 있다. 일부 실시양태에서, 슈도엑손은 AKT3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 243563849 243572925); CACNA1A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 13235731 13241520); CBS의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr21 43059304 43060440); CD46의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 207770363 207783291); CFH의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 196673963 196675988); CHD2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr15 92997404 92998498); CLN3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr16 28477878 28482104); COL11A2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 33181172 33184144); COL4A3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 227295317 227297673); COL4A4의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 227144559 227147412); COL4A4의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 227012299 227022047); CR1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 207630622 207639396); CRX의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 47834544 47836242); CYP2J2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 59901104 59904870); DHDDS의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 26438285 26442730); DNAJC8의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 28229025 28232920); EIF2AK3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 88579641 88583429); ERN1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr17 64098242 64129975); GALE의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 23798231 23798614); GUCY2F의 인트론 (GRCh38/ hg38: chrx 109382213 109385183); GUCY2F의 인트론 (GRCh38/ hg38: chrx 109430397 109441350); HEXA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr15 72356651 72375719); HEXA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr15 72345552 72346234); MAPK3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr16 30114709 30116635); MBD5의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 148458872 148462581); MBD5의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 148490595 148502435); MBD5의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 148502510 148510059); MUT의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 49435625 49440205); MYH14의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 50230624 50231929); MYO6의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 75867106 75870646); NF1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr17 31249120 31252937); NF2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr22 29604113 29636750); NIPBL의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 37046200 37048501); NR1H4의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 100493403 100505574); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177136031 177191883); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177192020 177204119); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177246797 177248180); NSD1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 177273785 177280564); OPA1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr3 193626203 193631611); OPA1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr3 193593374 193614710); PCCA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr13 100302999 100307191); PKP2의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 32879033 32896508); PPARA의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr22 46198592 46215172); PRPF3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 150325882 150328319); PRPF3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr1 150328467 150332683); SCN2A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 165326985 165331329); SCN8A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 51687220 51689004); SCN8A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr12 51774363 51786541); SCN9A의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr2 166304122 166305791); SEMA3C의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr7 80789529 80798091); SEMA3D의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr7 85055860 85065423); SIRT3의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr11 224241 230451); STK11의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 1207204 1218416); STK11의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr19 1221341 1221948); SYNGAP1의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr6 33447934 33451759); TOPORS의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr9 32550969 32552433); 또는 VCAN의 인트론 (GRCh38/ hg38: chr5 83542269 83545536) 내에 있다.
단백질 발현
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법은 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질, 또는 RNA의 생산을 증가시키는 데 사용된다. 본원에서 사용되는 바, "기능성"이라는 용어는 치료되는 병태 또는 질환, 예컨대, 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5의 임의의 하나 이상의 증상을 제거하는데 필요한 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질, 또는 RNA의 활성 또는 기능을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방법은 부분적으로 기능성인 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질, 또는 RNA의 생산을 증가시키는 데 사용된다. 본원에서 사용되는 바, "부분적으로 기능성"이라는 용어는 질환 또는 병태의 임의의 하나 이상의 증상을 제거 또는 예방하는 데 필요한 양의 활성 또는 기능보다 적은 임의의 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질, 또는 RNA의 활성 또는 기능을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 부분적으로 기능성인 단백질, 또는 RNA는 완전 기능성 단백질, 또는 RNA와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 적은 활성을 가질 것이다.
일부 실시양태에서, 방법은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA를 갖는 피험체의 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로서, 여기서, 피험체는 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 활성에 의해 유발되는 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5를 앓고, 여기서, 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 반가불충분성에 의해 유발되는 것인 방법이다. 상기 실시양태에서, 피험체는 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 생산되지 않는 제2 대립유전자를 갖는다. 또 다른 상기 실시양태에서, 피험체는 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 비기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 제2 대립유전자를 갖는다. 또 다른 상기 실시양태에서, 피험체는 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 부분적으로 기능성인 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 제2 대립유전자를 갖는다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 안티센스 올리고머는 제2 대립유전자로부터 전사된 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 결합하여 프리-mRNA로부터의 슈도엑손의 엑손 스키핑을 유도하고, 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 성숙한 mRNA의 수준의 증가, 및 피험체의 세포에서의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 발현 증가를 일으킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA를 갖는 피험체의 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로서, 여기서, 피험체는 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 활성에 의해 유발되는 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5를 앓고, 여기서, 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질은 상염색체 열성 유전에 의해 유발되는 것인 방법이다.
일부 실시양태에서, 방법은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA를 갖는 피험체의 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로서, 여기서, 피험체는 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 활성에 의해 유발되는 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5를 앓고, 여기서, 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질은 상염색체 우성 유전에 의해 유발되는 것인 방법이다.
일부 실시양태에서, 방법은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA를 갖는 피험체의 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로서, 여기서, 피험체는 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 활성에 의해 유발되는 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5를 앓고, 여기서, 결핍된 양의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 X 연관 우성 유전에 의해 유발되는 것인 방법이다.
관련된 실시양태에서, 본 방법은 ASO를 사용하여 단백질, 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 방법이다. 일부 실시양태에서, ASO를 사용하여 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA를 갖는 피험체의 세포에서 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 발현을 증가시킬 수 있고, 여기서, 피험체는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 양 또는 기능의 결핍, 예컨대, 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 16p11.2 결실 증후군; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; NASH; 또는 상염색체 우성유전 정신 지체 5를 앓는 것이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태의 원인이 되는 유발하는 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA 전사체는 본원에 기술된 ASO에 의해 표적화된다. 일부 실시양태에서, 질환의 원인이 되지 않는 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA 전사체는 ASO에 의해 표적화된다. 예를 들어, 특정 경로에서 제1 단백질의 돌연변이 또는 결핍의 결과인 질환은 제2 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA를 표적화함으로써 제2 단백질의 생성을 증가시킴에 따라 호전될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 단백질의 기능은 (질환 또는 병태의 원인이 되는) 제1 단백질의 돌연변이 또는 결핍을 상쇄시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 피험체는
(a) (i) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소한 수준으로 생산되거나,
(ii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 등가의 야생형 단백질과 비교하여 기능이 감소한 형태로 생산되거나,
(iii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질, 또는 기능성 RNA가 생산되지 않는 것인 제1 돌연변이체 대립유전자; 및
(b) (i) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소한 수준으로 생산되거나,
(ii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 등가의 야생형 단백질과 비교하여 기능이 감소한 형태로 생산되거나, 또는
(iii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 생산되지 않는 것인 제2 돌연변이체 대립유전자를 갖고; 여기서, NIE 함유 프리-mRNA는 제1 대립유전자 및/또는 제2 대립유전자로부터 전사된다. 상기 실시양태에서, ASO는 제1 대립유전자 또는 제2 대립유전자로부터 전사된 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 결합함으로써, NIE 함유 프리-mRNA로부터 슈도엑손의 엑손 스키핑을 유도하고, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준 증가 및 피험체의 세포에서 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현 증가를 일으킨다. 상기 실시양태에서, NIE 함유 프리-mRNA로부터의 슈도엑손의 엑손 스키핑으로부터 초래된 발현 수준이 증가된 표적 단백질 또는 기능성 RNA는 등가의 야생형 단백질과 비교하여 기능이 감소된 형태(부분적으로 기능성), 또는 등가의 야생형 단백질과 비교하여 완전한 기능을 보이는 형태(완전 기능성)일 수 있다.
일부 실시양태에서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준은 대조군 세포, 예컨대, 안티센스 올리고머로 처리되지 않은 것, 또는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1, BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3, COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA, KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN, PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A, SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN, AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D, EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 결합하지 않는 안티센스 올리고머로 처리된 것에서 생산된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 mRNA의 양과 비교하여, 1.1 내지 10배 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 처리된 피험체는 한 대립유전자으로부터 부분적으로 기능성인 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 발현하고, 여기서, 부분적으로 기능성인 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질은 프레임시프트 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 또는 부분 유전자 결실에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 처리된 피험체는 한 대립유전자로부터의 비기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 발현하고, 여기서, 비기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질은 한 대립유전자에서의 프레임시프트 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 부분 유전자 결실에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 처리된 피험체는 한 대립유전자에서 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 전체 유전자 결실을 갖는다.
엑손
인클루전
본원에서 사용되는 바, "NIE 함유 프리-mRNA"라는 용어는 적어도 하나의 슈도엑손을 함유하는 프리-mRNA 전사체이다. 선택적 또는 비정상적 스플라이싱은 성숙한 mRNA 전사체에서의 적어도 하나의 인클루전을 초래할 수 있다. "성숙한 mRNA" 및 "완전히 스플라이싱된 mRNA"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 이는 완전히 프로세싱된 mRNA를 기술한다. 적어도 하나의 슈도엑손의 인클루전은 비생산적 mRNA일 수 있고, 성숙한 mRNA의 NMD를 일으킬 수 있다. NIE 함유 성숙한 mRNA는 종종 비정상적인 단백질 발현을 일으킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 인클루전된 슈도엑손은 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 유전자로부터 전사된 NIE 함유 프리-mRNA 집단에서 가장 풍부한 슈도엑손이다. 일부 실시양태에서, 인클루전된 슈도엑손은 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 유전자로부터 전사된 NIE 함유 프리-mRNA 집단에서 가장 풍부한 슈도엑손이고, 여기서, NIE 함유 프리-mRNA의 집단은 2개 이상의 인클루전된 슈도엑손을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA 집단에서 가장 풍부한 슈도엑손에 표적화되는 안티센스 올리고머는 안티센스 올리고머가 표적화되거나, 결합하는 슈도엑손을 포함하여, 집단에서 하나 또는 2개 이상의 슈도엑손의 엑손 스키핑을 유도한다. 일부 실시양태에서, 표적화된 영역은 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 NIE 함유 프리-mRNA에서 가장 풍부한 슈도엑손인 슈도엑손 내에 있다.
엑손 인클루전의 정도는 엑손 인클루전(%), 예컨대, 주어진 슈도엑손이 인클루전된 전사체의 백분율(%)로 표현될 수 있다. 간략하면, 엑손 인클루전(%)은 엑손 인클루전을 갖는 RNA 전사체의 양의 평균 + 엑손 배제를 갖는 RNA 전사체의 양의 평균의 합 대비 엑손 인클루전을 갖는 RNA 전사체의 양의 백분율(%)로서 계산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 인클루전된 슈도엑손은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 인클루전의 결정에 기초하여 인클루전된 슈도엑손으로서 확인된 엑손이다. 실시양태에서, 인클루전된 슈도엑손은 약 5% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 95%, 약 5% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 85%, 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 70%, 약 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 85%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 65%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 55%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 95%, 약 15% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 85%, 약 15% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 65%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 55%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 95%, 약 25% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 40%, 또는 약 25% 내지 약 35% 인클루전의 결정에 기초하여 인클루전된 슈도엑손으로서 확인된 엑손이다. (예컨대, 문헌 [Tilgner, et al., 2012, "Deep sequencing of subcellular RNA fractions shows splicing to be predominantly co-transcriptional in the human genome but inefficient for lncRNAs," Genome Research 22(9):1616-25]에 기술된) ENCODE 데이터를 사용하여 엑손 인클루전을 확인하는 데 도움을 줄 수 있다.
일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 표적화된 부분에 상보적인 ASO와 세포를 접촉시킴으로써 ASO의 부재/치료의 부재하에 세포에 의해 생산된 단백질의 양과 비교하여 생산되는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 양을 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 또는 1000% 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 안티센스 올리고머가 접촉되는 세포에 의해 생산되는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 총량은 대조군 화합물에 의해 생산된 표적 단백질의 양과 비교하여 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된다. 일부 실시양태에서, 안티센스 올리고머가 접촉되는 세포에 의해 생산되는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 총량은 대조군 화합물에 의해 생산된 표적 단백질의 양과 비교하여 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 대조군 화합물은 예를 들어, 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이지 않은 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA 전사체의 표적화된 부분에 상보적인 ASO와 세포를 접촉시킴으로써 표적 단백질을 코딩하는 성숙한 mRNA를 포함하는, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1을 코딩하는 mRNA의 양을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 mRNA, 또는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 성숙한 mRNA의 양은 ASO의 부재/치료의 부재하에 세포에 의해 생산된 단백질의 양과 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 또는 1000% 증가된다. 일부 실시양태에서, 안티센스 올리고머가 접촉되는 세포에 의해 생산되는, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 mRNA, 또는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 성숙한 mRNA의 총량은 비처리된 세포, 예컨대, 비처리된 세포, 또는 대조군 화합물로 처리된 세포에서 생산된 성숙한 RNA의 양과 비교하여 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된다. 일부 실시양태에서, 안티센스 올리고머가 접촉되는 세포에 의해 생산되는, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 mRNA, 또는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질을 코딩하는 성숙한 mRNA의 총량은 비처리된 세포, 예컨대, 비처리된 세포, 또는 대조군 화합물로 처리된 세포에서 생산된 성숙한 RNA의 양과 비교하여 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된다. 대조군 화합물은 예를 들어, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이지 않은 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
NIE는 임의의 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 인트론의 전체 서열을 포함하고, 이 경우, 이는 인트론 보유로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 인트론의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 5'ss 서열을 포함하는 인트론의 5' 말단 부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 3'ss의 서열을 포함하는 인트론의 3' 말단 부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 5'ss의 서열을 포함하지 않는 인트론 내의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 3'ss의 서열을 포함하지 않는 인트론 내의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 5'ss 또는 3'ss의 서열을 포함하지 않는 인트론 내의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE는 길이는 5개의 뉴클레오티드 내지 10개의 뉴클레오티드 길이, 10개의 뉴클레오티드 내지 15개의 뉴클레오티드 길이, 15개의 뉴클레오티드 내지 20개의 뉴클레오티드 길이, 20개의 뉴클레오티드 내지 25개의 뉴클레오티드 길이, 25개의 뉴클레오티드 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 30개의 뉴클레오티드 내지 35개의 뉴클레오티드 길이, 35개의 뉴클레오티드 내지 40개의 뉴클레오티드 길이, 40개의 뉴클레오티드 내지 45개의 뉴클레오티드 길이, 45개의 뉴클레오티드 내지 50개의 뉴클레오티드 길이, 50개의 뉴클레오티드 내지 55개의 뉴클레오티드 길이, 55개의 뉴클레오티드 내지 60개의 뉴클레오티드 길이, 60개의 뉴클레오티드 내지 65개의 뉴클레오티드 길이, 65개의 뉴클레오티드 내지 70개의 뉴클레오티드 길이, 70개의 뉴클레오티드 내지 75개의 뉴클레오티드 길이, 75개의 뉴클레오티드 내지 80개의 뉴클레오티드 길이, 80개의 뉴클레오티드 내지 85개의 뉴클레오티드 길이, 85개의 뉴클레오티드 내지 90개의 뉴클레오티드 길이, 90개의 뉴클레오티드 내지 95개의 뉴클레오티드 길이, 또는 95개의 뉴클레오티드 내지 100개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE 길이는 적어도 10개의 뉴클레오티드, 적어도 20개의 뉴클레오티드, 적어도 30개의 뉴클레오티드, 적어도 40개의 뉴클레오티드, 적어도 50개의 뉴클레오티드, 적어도 60개의 뉴클레오티드, 적어도 70개의 뉴클레오티드, 적어도 80개의 뉴클레오티드 길이, 적어도 90개의 뉴클레오티드, 또는 적어도 100개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE 길이는 100 내지 200개의 뉴클레오티드 길이, 200 내지 300개의 뉴클레오티드 길이, 300 내지 400개의 뉴클레오티드 길이, 400 내지 500개의 뉴클레오티드 길이, 500 내지 600개의 뉴클레오티드 길이, 600 내지 700개의 뉴클레오티드 길이, 700 내지 800개의 뉴클레오티드 길이, 800 내지 900개의 뉴클레오티드 길이, 900 내지 1,000개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, NIE 길이는 1,000개의 뉴클레오티드보다 긴 길이일 수 있다.
슈도엑손의 인클루전은 프레임시프트 및 전사체를 NMD의 표적으로 만드는 성숙한 mRNA 전사체에 조기 종결 코돈(PIC: premature termination codon)의 도입을 초래할 수 있다. NIE를 함유하는 성숙한 mRNA 전사체는 단백질 발현을 초래하지 않는 비생산적인 mRNA 전사체일 수 있다. PIC는 NIE 하류의 임의 위치에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, PIC는 NIE 하류의 임의 엑손에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, PIC는 NIE 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 유전자에 의해 코딩된 mRNA 전사체에 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 인클루전은 mRNA 전사체에 PIC를 유도할 수 있다. 예를 들어, AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 또는 VCAN에 의해 코딩된 mRNA 전사체에 AKT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388); CACNA1A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618); CBS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012); CD46의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745); CFH의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529); CHD2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261); CLN3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765); COL11A2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698); COL4A3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360); CR1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848); CRX의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579); CYP2J2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516); DHDDS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372); DNAJC8의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252); EIF2AK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824); ERN1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804); GALE의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776); MAPK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787); MBD5 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830); MUT의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597); MYH14의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999); MYO6의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523); NF1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125); NF2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773); NIPBL의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354); NR1H4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557); PCCA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834); PKP2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778); PPARA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498); SCN2A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271); SCN9A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329); SEMA3C의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957); SEMA3D의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541); SIRT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846); SYNGAP1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868); TOPORS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469); VCAN의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070)의 인클루전.
치료제
본 개시내용의 다양한 실시양태에서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1의 단백질 발현 수준을 조절하는 치료제를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 프리-mRNA의 선택적 스플라이싱을 조절하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA의 스플라이싱에서 엑손 스키핑을 유도하는, 예컨대, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4, FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5, MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3, PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1, SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX, DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 프리-mRNA의 스플라이싱 동안 슈도엑손의 스키핑을 유도하는 조성물 및 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 치료제는 단백질 발현 수준을 감소시키기 위해 엑손의 인클루전을 유도하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 치료제는 NIE 리프레서 작용제일 수 있다. 치료제는 폴리핵산 중합체를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 한 측면에 따라, 본원에서는 NIE 리프레서 작용제를 피험체에게 투여하여 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 수준을 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서, 작용제는 프리-mRNA 전사체의 영역에 결합하여 성숙한 전사체에서 NIE의 인클루전을 감소시키는 것인, 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질 결핍과 연관된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서는 NIE 리프레서 작용제를 피험체에게 투여하여 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 수준을 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서, 작용제는 프리-mRNA 전사체의 NIE(예컨대, ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x)를 함유하는 인트론의 영역에, 또는 동일한 인트론 중의 NIE 활성화 조절 서열에 결합하는 것인, 기능성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질 결핍과 연관된 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서는 NIE 리프레서 작용제를 피험체에게 투여하여 기능성 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 또는 VCAN 단백질의 수준을 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서, 프리-mRNA 전사체의 NIE(AKT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388); CACNA1A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618); CBS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012); CD46의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745); CFH의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529); CHD2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261); CLN3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765); COL11A2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698); COL4A3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833); COL4A4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360); CR1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848); CRX의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579); CYP2J2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516); DHDDS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372); DNAJC8의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252); EIF2AK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824); ERN1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804); GALE의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446); GUCY2F의 엑손(GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466); HEXA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776); MAPK3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304); MBD5의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787); MBD5 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830); MUT의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597); MYH14의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999); MYO6의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523); NF1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125); NF2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773); NIPBL의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354); NR1H4의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079); NSD1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616); OPA1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557); PCCA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834); PKP2의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778); PPARA의 엑손(GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652); PRPF3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498); SCN2A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849); SCN8A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271); SCN9A의 엑손(GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329); SEMA3C의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957); SEMA3D의 엑손(GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541); SIRT3의 엑손(GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398); STK11의 엑손(GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846); SYNGAP1의 엑손(GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868); TOPORS의 엑손(GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469); VCAN의 엑손(GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070))를 함유하는 인트론의 영역에, 또는 동일한 인트론 중의 NIE 활성화 조절 서열에 결합하는 것인, 기능성 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 또는 VCAN 단백질 결핍과 연관된 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
성숙한 mRNA에서 NIE 인클루전을 감소시키는 것이 언급되는 경우, 감소는 완전, 예컨대, 100%일 수 있거나, 부분적일 수 있다. 감소는 임상적으로 유의적일 수 있다. 감소/교정은 처리되지 않은 피험체에서의 NIE 인클루전 수준에 상대적일 수 있거나, 또는 유사한 피험체 집단에서 NIE 인클루전 양에 상대적일 수 있다. 감소/교정은 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 10% 더 적을 수 있다. 감소는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 20% 더 적을 수 있다. 감소는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 40% 더 적을 수 있다. 감소는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 50% 더 적을 수 있다. 감소는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 60% 더 적을 수 있다. 감소는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 80% 더 적을 수 있다. 감소는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 NIE 인클루전이 적어도 90% 더 적을 수 있다.
활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질 수준을 증가시키는 것이 언급되는 경우, 증가는 임상적으로 유의적일 수 있다. 증가는 처리되지 않은 피험체에서의 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 수준에 상대적일 수 있거나, 또는 유사한 피험체 집단에서 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질의 양에 상대적일 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 10% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 20% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 40% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 50% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 80% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 100% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 200% 더 많을 수 있다. 증가는 평균 피험체, 또는 처리 전 피험체 대비 활성 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, 또는 SYNGAP1 단백질이 적어도 500% 더 많을 수 있다.
NIE 리프레서 작용제가 폴리핵산 중합체를 포함하는 실시양태에서, 폴리핵산 중합체 길이는 약 50개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 45개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 40개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 35개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 24개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 25개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 20개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 19개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 18개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 17개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 16개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 15개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 14개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 13개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 12개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 11개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 50개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 45개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 40개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 35개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 25개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 10개 내지 약 20개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 15개 내지 약 25개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 15개 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 폴리핵산 중합체 길이는 약 12개 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
폴리핵산 중합체의 서열은 mRNA 전사체, 예컨대, 부분적으로 프로세싱된 mRNA 전사체의 표적 서열과 적어도 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 상보적일 수 있다. 폴리핵산 중합체의 서열은 프리-mRNA 전사체의 표적 서열에 100% 상보적일 수 있다.
폴리핵산 중합체의 서열은 프리-mRNA 전사체의 표적 서열과 4개 이하의 미스매치를 가질 수 있다. 폴리핵산 중합체의 서열은 프리-mRNA 전사체의 표적 서열과 3개 이하의 미스매치를 가질 수 있다. 폴리핵산 중합체의 서열은 프리-mRNA 전사체의 표적 서열과 2개 이하의 미스매치를 가질 수 있다. 폴리핵산 중합체의 서열은 프리-mRNA 전사체의 표적 서열과 1개 이하의 미스매치를 가질 수 있다. 폴리핵산 중합체의 서열은 프리-mRNA 전사체의 표적 서열과 미스매치를 갖지 않을 수 있다.
폴리핵산 중합체는 프리-mRNA 전사체의 표적 서열에 특이적으로 하이브리드화할 수 있다. 예를 들어, 폴리핵산 중합체는 프리-mRNA 전사체의 표적 서열에 대해 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100% 서열 상보성을 가질 수 있다. 하이브리드화는 고도로 엄격한 하이브리드화 조건하에서 이루어질 수 있다.
폴리핵산 중합체는 서열 번호 60-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 폴리핵산 중합체는 서열 번호 60-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다.
폴리핵산 중합체 서열이 언급되는 경우, 당업자는 표적 서열에 하이브리드화하는 능력; 또는 표적 서열에 치환이 있는 경우, 표적 서열로 인식될 수 있는 능력을 유지시키기 위해, 서열에서 하나 이상의 치환이 허용될 수 있고, 임의적으로 2개의 치환이 허용될 수 있음을 이해할 것이다. 서열 동일성에 대한 참조는 표준/디폴트 파라미터를 사용하는 BLAST 서열 정렬에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 서열은 99%의 동일성을 갖고, 본 개시에 따라 그대로 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 서열은 98%의 동일성을 갖고, 본 개시에 따라 그대로 작용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열은 95%의 동일성을 갖고, 본 개시에 따라 그대로 작용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열은 90%의 동일성을 갖고, 본 개시에 따라 그대로 작용할 수 있다.
안티센스
올리고머
본원에서는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2, CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA, KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN, PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A, SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN, AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D, EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 결합함으로써 엑손 스키핑을 유도하는 안티센스 올리고머를 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 바, "ASO" 및 "안티센스 올리고머"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 이는 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기쌍형성 또는 워블(wobble) 염기쌍형성(G-U)에 의해 표적 핵산(예컨대, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH, CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2, SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS, TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA) 서열에 하이브리드화하는 핵염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드와 같은 올리고머를 지칭한다. ASO는 표적 서열에 상보적이거나, 또는 상보성에 가까운(예컨대, 표적 서열에 결합하고, 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 증진시키기에 충분한 상보성) 정확한 서열을 가질 수 있다. ASO는 이들이 표적 핵산(예컨대, 프리-mRNA 전사체의 표적화된 부분)에 결합(하이브리드화)하고, 생리학적 조건하에서 하이브리드화된 상태를 그대로 유지하도록 디자인된다. 전형적으로, 이들이 의도된(표적된) 핵산 서열 이외의 부위에 하이브리드화하는 경우, 이들은 표적 핵산이 아닌 제한된 개수의 서열에(표적 핵산 이외의 몇몇 부위에) 하이브리드화된다. ASO가 다른 부위에 결합하고, "오프-타겟(off-target)" 효과를 야기할 가능성을 제한되도록 ASO의 디자인은 프리-mRNA 전사체의 표적화된 부분의 핵산 서열의 발생 또는 게놈 또는 세포 프리-mRNA 또는 트랜스크립톰의 다른 위치에서 충분히 유사한 핵산 서열의 발생을 고려할 수 있다. 당업계에 공려진, 예를 들어, WO 2015/035091로 공개된 PCT 출원 번호 PCT/US2014/054151(발명의 명칭 "Reducing Nonsense-Mediated mRNA Decay")(본원에서 참조로 포함된다)에서의 임의의 안티센스 올리고머는 본원에 기술된 방법을 실시하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, ASO는 표적 핵산 또는 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 "특이적으로 하이브리드화"하거나, 또는 "특이적"이다. 전형적으로, 이러한 하이브리드화는 실질적으로 37℃ 초과, 바람직하게는 적어도 50℃, 전형적으로 60℃ 내지 대략 90℃의 Tm에서 발생한다. 이러한 하이브리드화는 바람직하게는 엄격한 하이브리드화 조건에 해당한다. 주어진 이온 강도 및 pH에서, Tm은 표적 서열의 50%가 상보적인 올리고뉴클레오티드에 하이브리드화하는 온도이다.
예컨대, 올리고뉴클레오티드와 같은 올리고머는 2개의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 사이의 역평행 배열로 하이브리드화가 일어날 때 서로 "상보적"이다. 이중 가닥 폴리뉴클레오티드는 제1 폴리뉴클레오티드의 가닥 중 하나와 제2 폴리뉴클레오티드 사이에서 하이브리드화가 발생할 수 있는 경우 또 다른 폴리뉴클레오티드에 대해 "상보적"일 수 있다. 상보성(하나의 폴리뉴클레오티드가 또 다른 폴리뉴클레오티드와 상보적인 정도)은 일반적으로 허용되는 염기쌍형성 규칙에 따라 서로 수소 결합을 형성할 것으로 예상되는 반대 가닥의 염기의 비율(예컨대, 백분율)에 대해 정량화가 가능하다. 안티센스 올리고머(ASO)의 서열은 하이브리드화하기 위해 그의 표적 핵산의 서열과 100% 상보적일 필요는 없다. 특정 실시양태에서, ASO는 그들이 표적화되는 표적 핵산 서열 내의 표적 영역과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 상보성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 올리고머 화합물의 20개 핵염기 중 18개가 표적 영역에 상보적이고, 따라서, 특이적으로 하이브리드화하는 ASO는 90% 상보성을 나타낸다. 상기 예에서, 나머지 비상보적인 핵염기는 함께 클러스터링되거나, 또는 상보적인 핵염기와 함께 산재될 수 있으며, 서로 또는 상보적인 핵염기에 대해 인접할 필요는 없다. 표적 핵산의 영역과 ASO의 상보성(%)은 당업계에 공지된 BLAST 프로그램(기본 국소 정렬 검색 도구) 및 PowerBLAST 프로그램(문헌 [Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410]; [Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656])을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다.
ASO는 표적 서열에서 모든 핵염기에 하이브리드화할 필요는 없고, 그가 하이브리드화하는 핵염기는 인접하거나, 비인접할 수 있다. ASO는 프리-mRNA 전사체의 하나 이상의 세그먼트에 걸쳐 하이브리드화할 수 있고, 이로써, 개재 또는 인접 세그먼트가 하이브리드화 이벤트에 관여하지 않는다(예컨대, 루프 구조 또는 헤어핀 구조가 형성될 수 있다). 특정 실시양태에서, ASO는 표적 프리-mRNA 전사체에서 비인접한 핵염기에 하이브리드화한다. 예를 들어, ASO는 ASO가 하이브리드화하지 않는 하나 이상의 핵염기(들)에 의해 이격된 프리-mRNA 전사체에서 핵염기에 하이브리드화할 수 있다.
본원에 기술된 ASO는 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 존재하는 핵염기에 상보적인 핵염기를 포함한다. 용어 ASO는 올리고뉴클레오티드 및 표적 mRNA 상의 상보적 핵염기와 하이브리드화할 수 있는 핵염기는 포함하지만, 예컨대, 펩티드 핵산(PNA: peptide nucleic acid)과 같은 당 모이어티를 포함하지 않는 임의의 다른 올리고머 분자를 포함한다. ASO는 자연적으로 발생된 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 변형된 뉴클레오티드, 또는 상기한 것 중 2 또는 3개의 임의의 조합을 포함할 수 있다. "자연적으로 발생된 뉴클레오티드"라는 용어는 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함한다. "변형된 뉴클레오티드"라는 용어는 변형되거나, 치환된 당 기를 갖고/거나, 변형된 백본을 갖는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, ASO의 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다. 본원에 기술된 방법 및 조성물과 상용성인 ASO 또는 ASO의 성분의 화학적 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어, 미국 특허 제8,258,109 B2호, 미국 특허 제5,656,612호, 미국 특허 공개 제2012/0190728호, 및 문헌 [Dias and Stein, Mol. Cancer Ther. 2002, 347-355](상기 문헌들은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.
ASO의 하나 이상의 핵염기는 임의의 자연적으로 발생된, 비변형된 핵염기, 예컨대, 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 및 우라실, 또는 비변형된 핵염기와 충분히 유사하고, 이로써, 표적 프리-mRNA 상에 존재하는 핵염기와 수소 결합할 수 있는 임의의 합성 또는 변형된 핵염기일 수 있다. 변형된 핵염기의 예로는 제한없이, 히포크산틴, 크산틴, 7-메틸구아닌, 5,6-디하이드로우라실, 5-메틸시토신, 및 5-하이드록시메틸시토신을 포함한다.
본원에 기술된 ASO는 또한 올리고머의 성분을 연결하는 백본 구조를 포함한다. "백본 구조" 및 "올리고머 결합"이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고, ASO의 단량체 사이의 연결을 지칭한다. 자연적으로 발생된 올리고뉴클레오티드에서, 백본은 올리고머의 당 모이어티를 연결하는 3'-5' 포스포디에스테르 결합을 포함한다. 본원에 기술된 ASO의 백본 구조 또는 올리고머 결합은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐라데이트, 포스포라미데이트 등을 포함할 수 있다(그러나, 이에 제한되지는 않는다). 예컨대, 문헌 [LaPlanche, et al., Nucleic Acids Res. 14:9081 (1986)]; [Stec, et al., J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984)], [Stein, et al., Nucleic Acids Res. 16:3209 (1988)], [Zon, et al., Anti-Cancer Drug Design 6:539 (1991)]; [Zon, et al., Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991))]; 미국 특허 제5,151,510호(Stec, et al.); [Uhlmann and Peyman, Chemical Reviews 90:543 (1990)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, ASO의 백본 구조는 인을 함유하지 않고, 오히려 예를 들어, 펩티드 핵산(PNA) 내, 펩티드 결합, 또는 카바메이트, 아미드, 및 선형 및 사이클릭 탄화수소 기를 포함하는 연결 기를 함유한다. 일부 실시양태에서, 백본 변형은 포스포티오에이트 결합이다. 일부 실시양태에서, 백본 변형은 포스포라미데이트 결합이다.
일부 실시양태에서, ASO 백본의 각각의 인 뉴클레오티드간 결합에서 입체 화학은 무작위적이다. 실시양태에서, ASO 백본의 각각의 인 뉴클레오티드간 결합에서 입체 화학은 제어되고, 무작위적이지 않다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0194610호(발명의 명칭: "Methods for the Synthesis of Functionalized Nucleic Acids")(상기 특허는 본원에서 참조로 포함된다)는 핵산 올리고머에서 각각의 인 원자에서 키랄 선성(handedness of chirality)을 독립적으로 선택하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 표 5 및 6에 본원에 제시된 임의의 ASO를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본 개시내용의 방법에서 사용되는 ASO는 무작위적이지 않은 인 뉴클레오티드간 결합을 갖는 ASO를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 사용된 조성물은 순수한 부분입체이성질체 ASO를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 사용된 조성물은 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 91% 내지 약 100%, 약 92% 내지 약 100%, 약 93% 내지 약 100%, 약 94% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 약 96% 내지 약 100%, 약 97% 내지 약 100%, 약 98% 내지 약 100%, 또는 약 99% 내지 약 100%의 부분입체이성질체 순도를 갖는 ASO를 포함한다.
일부 실시양태에서, ASO는 그의 인 뉴클레오티드간 결합에서 Rp 및 Sp 배열의 비무작위 혼합물을 갖는다. 예를 들어, 우수한 활성과 뉴클레아제 안정성 사이의 균형을 달성하기 위해 안티센스 올리고뉴클레오티드에서 Rp 및 Sp의 혼합이 필요하다는 것이 제안되었다 (문헌 [Synthesis, biophysical properties and biological activity of second generation antisense oligonucleotides containing chiral phosphorothioate linkages," Nucleic Acids Research 42(22): 13456-13468](상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)). 일부 실시양태에서, 본원에서 서열 번호 60-191에 제시된 ASO 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본 개시내용의 방법에서 사용되는 ASO는 약 5-100% Rp, 적어도 약 5% Rp, 적어도 약 10% Rp, 적어도 약 15% Rp, 적어도 약 20% Rp, 적어도 약 25% Rp, 적어도 약 30% Rp, 적어도 약 35% Rp, 적어도 약 40% Rp, 적어도 약 45% Rp, 적어도 약 50% Rp, 적어도 약 55% Rp, 적어도 약 60% Rp, 적어도 약 65% Rp, 적어도 약 70% Rp, 적어도 약 75% Rp, 적어도 약 80% Rp, 적어도 약 85% Rp, 적어도 약 90% Rp, 또는 적어도 약 95% Rp, 여기서, 나머지는 Sp, 또는 약 100% Rp를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제시된 ASO 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본 개시내용의 방법에서 사용되는 ASO는 서열 번호 60-191의 어느 하나의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 약 10% 내지 약 100% Rp, 약 15% 내지 약 100% Rp, 약 20% 내지 약 100% Rp, 약 25% 내지 약 100% Rp, 약 30% 내지 약 100% Rp, 약 35% 내지 약 100% Rp, 약 40% 내지 약 100% Rp, 약 45% 내지 약 100% Rp, 약 50% 내지 약 100% Rp, 약 55% 내지 약 100% Rp, 약 60% 내지 약 100% Rp, 약 65% 내지 약 100% Rp, 약 70% 내지 약 100% Rp, 약 75% 내지 약 100% Rp, 약 80% 내지 약 100% Rp, 약 85% 내지 약 100% Rp, 약 90% 내지 약 100% Rp, 또는 약 95% 내지 약 100% Rp, 약 20% 내지 약 80% Rp, 약 25% 내지 약 75% Rp, 약 30% 내지 약 70% Rp, 약 40% 내지 약 60% Rp, 또는 약 45% 내지 약 55% Rp, 여기서, 나머지는 Sp인 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제시된 ASO 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본 개시내용의 방법에서 사용되는 ASO는 서열 번호 60-191의 어느 하나의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 약 5-100% Sp, 적어도 약 5% Sp, 적어도 약 10% Sp, 적어도 약 15% Sp, 적어도 약 20% Sp, 적어도 약 25% Sp, 적어도 약 30% Sp, 적어도 약 35% Sp, 적어도 약 40% Sp, 적어도 약 45% Sp, 적어도 약 50% Sp, 적어도 약 55% Sp, 적어도 약 60% Sp, 적어도 약 65% Sp, 적어도 약 70% Sp, 적어도 약 75% Sp, 적어도 약 80% Sp, 적어도 약 85% Sp, 적어도 약 90% Sp, 또는 적어도 약 95% Sp, 여기서, 나머지는 Rp, 또는 약 100% Sp를 포함한다. 실시양태에서, 본원에 제시된 ASO 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본 개시내용의 방법에서 사용되는 ASO는 서열 번호 60-191의 어느 하나의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 약 10% 내지 약 100% Sp, 약 15% 내지 약 100% Sp, 약 20% 내지 약 100% Sp, 약 25% 내지 약 100% Sp, 약 30% 내지 약 100% Sp, 약 35% 내지 약 100% Sp, 약 40% 내지 약 100% Sp, 약 45% 내지 약 100% Sp, 약 50% 내지 약 100% Sp, 약 55% 내지 약 100% Sp, 약 60% 내지 약 100% Sp, 약 65% 내지 약 100% Sp, 약 70% 내지 약 100% Sp, 약 75% 내지 약 100% Sp, 약 80% 내지 약 100% Sp, 약 85% 내지 약 100% Sp, 약 90% 내지 약 100% Sp, 또는 약 95% 내지 약 100% Sp, 약 20% 내지 약 80% Sp, 약 25% 내지 약 75% Sp, 약 30% 내지 약 70% Sp, 약 40% 내지 약 60% Sp, 또는 약 45% 내지 약 55% Sp, 여기서, 나머지는 Rp인 것을 포함한다.
본원에 기술된 ASO 중 임의의 것은 자연적으로 발생된 뉴클레오티드에 존재하는 리보스 또는 데옥시리보스, 또는 변형된 당 모이어티, 또는 모르폴린 고리를 포함하는 당 유사체를 포함하는 당 모이어티를 함유할 수 있다. 변형된 당 모이어티의 비제한적 예는 2' 치환, 예컨대, 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸(2'MOE), 2'-O-아미노에틸, 2'F; N3'→P5' 포스포라미데이트, 2'디메틸아미노옥시에톡시, 2'디메틸아미노에톡시에톡시, 2'-구아니디니듐, 2'-O-구아니디늄 에틸, 에틸 변형된 당s, 및 비사이클릭 변형된 당을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티 변형은 2'-O-Me, 2'F, 및 2'MOE로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티 변형은 잠금 핵산(LNA: locked nucleic acid)에서와 같은 추가의 가교 결합이다. 일부 실시양태에서, 당 유사체는 예컨대, 포스포로디아미데이트 모르폴리노(PMO)와 같은 모르폴린 고리를 함유한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티는 리보푸란실 또는 2'데옥시리보푸란실 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티는 2'4'-구속된 2'O-메틸옥시에틸(cMOE) 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티는 cEt 2', 4' 구속된 2'-O 에틸 BNA 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티는 트리사이클로DNA(tcDNA: tricycloDNA) 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티는 에틸렌 핵산(ENA: ethylene nucleic acid) 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당 모이어티는 MCE 변형을 포함한다. 변형은 당업계에 공지되어 있고, 문헌, 예컨대, [Jarver, et al., 2014, "A Chemical View of Oligonucleotides for Exon Skipping and Related Drug Applications," Nucleic Acid Therapeutics 24(1): 37-47](상기 문헌은 본원에서 이러한 목적을 위해 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, ASO의 각 단량체는 동일한 방식으로 변형되며, 예를 들어, ASO의 백본의 각각의 결합은 포스포로티오에이트 결합을 포함하거나, 각각의 리보스 당 모이어티는 2'O-메틸 변형을 포함한다. ASO의 각 단량체 성분에 존재하는 이러한 변형은 "균일한 변형"으로 지칭된다. 일부 예에서, 상이한 변형의 조합이 바람직할 수 있으며, 예를 들어, ASO는 포스포로디아미데이트 결합과 모르폴린 고리(모르폴리노)를 포함하는 당 모이어티의 조합을 포함할 수 있다. ASO에 대한 상이한 변형의 조합은 "혼합 변형" 또는 "혼합 화학"으로 지칭된다.
일부 실시양태에서, ASO는 하나 이상의 백본 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, ASO는 하나 이상의 당 모이어티 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, ASO는 하나 이상의 백본 변형 및 하나 이상의 당 모이어티 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, ASO는 2'MOE 변형 및 포스포로티오에이트 백본을 포함한다. 일부 실시양태에서, ASO는 포스포로디아미데이트 모르폴리노(PMO)를 포함한다. 일부 실시양태에서, ASO는 펩티드 핵산(PNA)을 포함한다. 본원에 기술된 ASO 중 임의의 것 또는 ASO의 임의의 성분(예컨대, 핵염기, 당 모이어티, 백본)은 ASO의 원하는 특성 또는 활성을 달성하거나, 또는 ASO의 원하지 않는 특성 또는 활성을 감소시키기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, ASO 또는 임의의 ASO의 하나 이상의 성분은 변형되어 프리-mRNA 전사체 상의 표적 서열에 대한 결합 친화성을 증진시키고/거나; 임의의 비표적 서열에 대한 결합을 감소시키고/거나; 세포 뉴클레아제(즉, RN아제 H)에 의한 분해를 감소시키고/거나; 세포 및/또는 세포의 핵으로의 ASO의 흡수를 개선시키고/거나; ASO의 약동학적 성질 또는 약력학적 성질을 변경하고/거나; ASO의 반감기를 조절할 수 있다.
일부 실시양태에서, ASO는 2'-O-(2-메톡시에틸)(MOE) 포스포로티오에이트-변형된 뉴클레오티드로 구성된다. 이러한 뉴클레오티드로 구성된 ASO는 본원에 개시된 방법에 특히 잘 적합화된 것이며; 이러한 변형을 갖는 올리고머는 뉴클레아제 분해에 대한 내성이 유의적으로 증진되고, 생체이용률이 증가함에 따라, 예를 들어 본원에 기술된 일부 실시양태에서 경구 전달에 적합하게 만드는 것으로 나타났다. 예컨대, 문헌 [Geary, et al., J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296(3):890-7]; [Geary, et al., J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296(3):898-904]를 참조한다.
ASO를 합성하는 방법은 당업자에게 공지될 것이다. 대안적으로 또는 추가로, ASO는 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 단일 가닥 핵산(예컨대, 프리-mRNA 전사체, 올리고뉴클레오티드, ASO 등) 서열의 좌측 말단은 5' 말단이고, 단일 또는 이중 가닥 핵산 서열의 좌측 방향은 5' 방향으로 지칭된다. 유사하게, 핵산 서열(단일 또는 이중 가닥)의 우측 말단 또는 방향은 3' 말단 또는 방향이다. 일반적으로, 핵산에서 기준점에 대해 5'인 영역 또는 서열은 "상류"로 지칭하고, 핵산에서 기준점에 대해 3'인 영역 또는 서열은 "하류"로 지칭된다. 일반적으로, mRNA의 5' 방향 또는 말단은 개시 또는 시작 코돈이 위치하는 곳인 반면, 3' 말단 또는 방향은 종결 코돈이 위치하는 곳이다. 일부 측면에서, 핵산에서 기준점의 상류에 있는 뉴클레오티드는 음수로 지정될 수 있는 반면, 기준점의 하류에 있는 뉴클레오티드는 양수로 지정될 수 있다. 예를 들어, 기준점(예컨대, mRNA에서 엑손-엑손 접합부)은 "0(zero)" 부위로 지정될 수 있고, 기준점에 바로 인접하고 상류에 있는 뉴클레오티드는 "마이너스 1," 예컨대, "-1"로 지정되는 반면, 기준점에 바로 인접하고 하류에 있는 뉴클레오티드는 "플러스 1," 예컨대, "+1"로 지정된다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA에 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 NIE의 3' 말단)의 하류(3' 방향)(예컨대, 5' 스플라이스 부위에 대해 양수로 지정되는 방향)에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN, GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT, NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1, RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK, TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다(그리고, 결합한다). 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 약 +1 내지 약 +500의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 뉴클레오티드 +6 내지 +40,000의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5, DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적일 수 있다. 일부 측면에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 약 +1 내지 약 +40,000, 약 +1 내지 약 +30,000, 약 +1 내지 약 +20,000, 약 +1 내지 약 +15,000, 약 +1 내지 약 +10,000, 약 +1 내지 약 +5,000, 약 +1 내지 약 +4,000, 약 +1 내지 약 +3,000, 약 +1 내지 약 +2,000, 약 +1 내지 약 +1,000, 약 +1 내지 약 +500, 약 +1 내지 약 +490, 약 +1 내지 약 +480, 약 +1 내지 약 +470, 약 +1 내지 약 +460, 약 +1 내지 약 +450, 약 +1 내지 약 +440, 약 +1 내지 약 +430, 약 +1 내지 약 +420, 약 +1 내지 약 +410, 약 +1 내지 약 +400, 약 +1 내지 약 +390, 약 +1 내지 약 +380, 약 +1 내지 약 +370, 약 +1 내지 약 +360, 약 +1 내지 약 +350, 약 +1 내지 약 +340, 약 +1 내지 약 +330, 약 +1 내지 약 +320, 약 +1 내지 약 +310, 약 +1 내지 약 +300, 약 +1 내지 약 +290, 약 +1 내지 약 +280, 약 +1 내지 약 +270, 약 +1 내지 약 +260, 약 +1 내지 약 +250, 약 +1 내지 약 +240, 약 +1 내지 약 +230, 약 +1 내지 약 +220, 약 +1 내지 약 +210, 약 +1 내지 약 +200, 약 +1 내지 약 +190, 약 +1 내지 약 +180, 약 +1 내지 약 +170, 약 +1 내지 약 +160, 약 +1 내지 약 +150, 약 +1 내지 약 +140, 약 +1 내지 약 +130, 약 +1 내지 약 +120, 약 +1 내지 약 +110, 약 +1 내지 약 +100, 약 +1 내지 약 +90, 약 +1 내지 약 +80, 약 +1 내지 약 +70, 약 +1 내지 약 +60, 약 +1 내지 약 +50, 약 +1 내지 약 +40, 약 +1 내지 약 +30, 또는 약 +1 내지 약 +20의 영역 내에 있는 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 측면에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 약 +1 내지 약 +100, 약 +100 내지 약 +200, 약 +200 내지 약 +300, 약 +300 내지 약 +400, 또는 약 +400 내지 약 +500의 영역 내에 있는 표적화된 부분에 상보적이다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA에 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)의 상류(5' 방향)(예컨대, 5' 스플라이스 부위에 대해 음수로 지정되는 방향)에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN, GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT, NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1, RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK, TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다(그리고, 결합한다). 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 약 -4 내지 약 -270의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 뉴클레오티드 -1 내지 -40,000의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5, DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2, KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB, PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3, SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2, CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F, SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적일 수 있다. 일부 측면에서, ASO는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(또는 3' 말단)에 대해 약 -1 내지 약 -40,000, 약 -1 내지 약 -30,000, 약 -1 내지 약 -20,000, 약 -1 내지 약 -15,000, 약 -1 내지 약 -10,000, 약 -1 내지 약 -5,000, 약 -1 내지 약 -4,000, 약 -1 내지 약 -3,000, 약 -1 내지 약 -2,000, 약 -1 내지 약 -1,000, 약 -1 내지 약 -500, 약 -1 내지 약 -490, 약 -1 내지 약 -480, 약 -1 내지 약 -470, 약 -1 내지 약 -460, 약 -1 내지 약 -450, 약 -1 내지 약 -440, 약 -1 내지 약 -430, 약 -1 내지 약 -420, 약 -1 내지 약 -410, 약 -1 내지 약 -400, 약 -1 내지 약 -390, 약 -1 내지 약 -380, 약 -1 내지 약 -370, 약 -1 내지 약 -360, 약 -1 내지 약 -350, 약 -1 내지 약 -340, 약 -1 내지 약 -330, 약 -1 내지 약 -320, 약 -1 내지 약 -310, 약 -1 내지 약 -300, 약 -1 내지 약 -290, 약 -1 내지 약 -280, 약 -1 내지 약 -270, 약 -1 내지 약 -260, 약 -1 내지 약 -250, 약 -1 내지 약 -240, 약 -1 내지 약 -230, 약 -1 내지 약 -220, 약 -1 내지 약 -210, 약 -1 내지 약 -200, 약 -1 내지 약 -190, 약 -1 내지 약 -180, 약 -1 내지 약 -170, 약 -1 내지 약 -160, 약 -1 내지 약 -150, 약 -1 내지 약 -140, 약 -1 내지 약 -130, 약 -1 내지 약 -120, 약 -1 내지 약 -110, 약 -1 내지 약 -100, 약 -1 내지 약 -90, 약 -1 내지 약 -80, 약 -1 내지 약 -70, 약 -1 내지 약 -60, 약 -1 내지 약 -50, 약 -1 내지 약 -40, 약 -1 내지 약 -30, 또는 약 -1 내지 약 -20의 영역 내에 있는 표적화된 부분에 상보적이다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA에 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위(또는 5' 말단)의 상류(5' 방향)(예컨대, 음수로 지정되는 방향)에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 영역에 상보적이다. 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위(또는 5' 말단)에 대해 약 -1 내지 약 -500의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH, CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 -1 내지 -40,000의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN, HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1, OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A, SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A, VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 측면에서, ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 약 -1 내지 약 -40,000, 약 -1 내지 약 -30,000, -1 내지 약 -20,000, 약 -1 내지 약 -15,000, 약 -1 내지 약 -10,000, 약 -1 내지 약 -5,000, 약 -1 내지 약 -4,000, 약 -1 내지 약 -3,000, 약 -1 내지 약 -2,000, 약 -1 내지 약 -1,000, 약 -1 내지 약 -500, 약 -1 내지 약 -490, 약 -1 내지 약 -480, 약 -1 내지 약 -470, 약 -1 내지 약 -460, 약 -1 내지 약 -450, 약 -1 내지 약 -440, 약 -1 내지 약 -430, 약 -1 내지 약 -420, 약 -1 내지 약 -410, 약 -1 내지 약 -400, 약 -1 내지 약 -390, 약 -1 내지 약 -380, 약 -1 내지 약 -370, 약 -1 내지 약 -360, 약 -1 내지 약 -350, 약 -1 내지 약 -340, 약 -1 내지 약 -330, 약 -1 내지 약 -320, 약 -1 내지 약 -310, 약 -1 내지 약 -300, 약 -1 내지 약 -290, 약 -1 내지 약 -280, 약 -1 내지 약 -270, 약 -1 내지 약 -260, 약 -1 내지 약 -250, 약 -1 내지 약 -240, 약 -1 내지 약 -230, 약 -1 내지 약 -220, 약 -1 내지 약 -210, 약 -1 내지 약 -200, 약 -1 내지 약 -190, 약 -1 내지 약 -180, 약 -1 내지 약 -170, 약 -1 내지 약 -160, 약 -1 내지 약 -150, 약 -1 내지 약 -140, 약 -1 내지 약 -130, 약 -1 내지 약 -120, 약 -1 내지 약 -110, 약 -1 내지 약 -100, 약 -1 내지 약 -90, 약 -1 내지 약 -80, 약 -1 내지 약 -70, 약 -1 내지 약 -60, 약 -1 내지 약 -50, 약 -1 내지 약 -40, 약 -1 내지 약 -30, 또는 약 -1 내지 약 -20의 영역 내에 있는 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 측면에서, ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 약 -1 내지 약 -100, 약 -100 내지 약 -200, 약 -200 내지 약 -300, 약 -300 내지 약 -400, 또는 약 -400 내지 약 -500의 영역 내에 있는 표적화된 부분에 상보적이다.
일부 실시양태에서, ASO는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH, FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2, MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31, RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1, TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8, MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA에 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위(또는 5' 말단)의 하류(3' 방향)(예컨대, 양수로 지정되는 방향)에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 영역에 상보적이다. 일부 실시양태에서, ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 약 +1 내지 약 +40,000의 영역 내에 있는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리 -mRNA의 표적화된 부분에 상보적이다. 일부 측면에서, ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 약 +1 내지 약 +40,000, 약 +1 내지 약 +30,000, 약 +1 내지 약 +20,000, 약 +1 내지 약 +15,000, 약 +1 내지 약 +10,000, 약 +1 내지 약 +5,000, 약 +1 내지 약 +4,000, 약 +1 내지 약 +3,000, 약 +1 내지 약 +2,000, 약 +1 내지 약 +1,000, 약 +1 내지 약 +500, 약 +1 내지 약 +490, 약 +1 내지 약 +480, 약 +1 내지 약 +470, 약 +1 내지 약 +460, 약 +1 내지 약 +450, 약 +1 내지 약 +440, 약 +1 내지 약 +430, 약 +1 내지 약 +420, 약 +1 내지 약 +410, 약 +1 내지 약 +400, 약 +1 내지 약 +390, 약 +1 내지 약 +380, 약 +1 내지 약 +370, 약 +1 내지 약 +360, 약 +1 내지 약 +350, 약 +1 내지 약 +340, 약 +1 내지 약 +330, 약 +1 내지 약 +320, 약 +1 내지 약 +310, 약 +1 내지 약 +300, 약 +1 내지 약 +290, 약 +1 내지 약 +280, 약 +1 내지 약 +270, 약 +1 내지 약 +260, 약 +1 내지 약 +250, 약 +1 내지 약 +240, 약 +1 내지 약 +230, 약 +1 내지 약 +220, 약 +1 내지 약 +210, 약 +1 내지 약 +200, 약 +1 내지 약 +190, 약 +1 내지 약 +180, 약 +1 내지 약 +170, 약 +1 내지 약 +160, 약 +1 내지 약 +150, 약 +1 내지 약 +140, 약 +1 내지 약 +130, 약 +1 내지 약 +120, 약 +1 내지 약 +110, 약 +1 내지 약 +100, 약 +1 내지 약 +90, 약 +1 내지 약 +80, 약 +1 내지 약 +70, 약 +1 내지 약 +60, 약 +1 내지 약 +50, 약 +1 내지 약 +40, 약 +1 내지 약 +30, 또는 약 +1 내지 약 +20, 또는 약 +1 내지 약 +10의 영역 내에 있는 표적화된 부분에 상보적이다.
일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5, CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1, KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA, PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A, SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3, CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3, ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4, STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분은 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위(3' 말단)에 대해 +100 내지 엑손의 3' 스플라이스 부위(5' 말단)에 대해 -100의 영역 내에 있다. 일부 실시양태에서, ABCB4, ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2, CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적화된 부분은 NIE 내에 있다. 일부 실시양태에서, ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT, NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1, RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK, TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 표적 부분은 슈도엑손과 인트론 경계를 포함한다.
ASO는 특이적 결합 및 스플라이싱의 효과적인 증진에 적합한 임의의 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 8 내지 50개의 핵염기로 이루어진다. 예를 들어, ASO의 길이는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 또는 50개의 핵염기 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 50개 초과의 핵염기로 이루어진다. 일부 실시양태에서, ASO의 길이는 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 12 내지 15개의 핵염기, 13 내지 50개의 핵염기, 13 내지 40개의 핵염기, 13 내지 35개의 핵염기, 13 내지 30개의 핵염기, 13 내지 25개의 핵염기, 13 내지 20개의 핵염기, 14 내지 50개의 핵염기, 14 내지 40개의 핵염기, 14 내지 35개의 핵염기, 14 내지 30개의 핵염기, 14 내지 25개의 핵염기, 14 내지 20개의 핵염기, 15 내지 50개의 핵염기, 15 내지 40개의 핵염기, 15 내지 35개의 핵염기, 15 내지 30개의 핵염기, 15 내지 25개의 핵염기, 15 내지 20개의 핵염기, 20 내지 50개의 핵염기, 20 내지 40개의 핵염기, 20 내지 35개의 핵염기, 20 내지 30개의 핵염기, 20 내지 25개의 핵염기, 25 내지 50개의 핵염기, 25 내지 40개의 핵염기, 25 내지 35개의 핵염기, 또는 25 내지 30개의 핵염기 길이이다. 일부 실시양태에서, ASO의 길이는 18개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, ASO의 길이는 15개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, ASO의 길이는 25개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시양태에서, 화학은 상이하지만, NIE 함유 프리-mRNA의 동일한 표적화된 부분에 상보적인 2개 이상의 ASO가 사용된다. 일부 실시양태에서, NIE 함유 프리-mRNA의 상이한 표적화된 부분에 상보적인 2개 이상의 ASO가 사용된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 모이어티 또는 접합체, 예컨대, 올리고뉴클레오티드의 활성 또는 세포 흡수를 증진시키는 표적화 모이어티 또는 다른 접합체에 화학적으로 연결된다. 이러한 모이어티로는 지질 모이어티, 예컨대, 콜레스테롤 모이어티, 콜레스테릴 모이어티, 지방족 쇄, 예컨대, 도데칸디올 또는 운데실 잔기, 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄, 또는 아다만탄 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 친유성 모이어티를 포함하는 올리고뉴클레오티드 및 제조 방법은 공개된 문헌에 기재되어 있다. 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 무염기 뉴클레오티드, 폴리에테르, 폴리아민, 폴리아미드, 펩티드, 탄수화물, 예컨대, N-아세틸갈락토사민(GalNAc), N-Ac-글루코사민(GluNAc), 또는 만노스(예컨대, 만노스-6-포스페이트), 지질, 또는 다가 탄화수소 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 모이어티와 접합된다. 접합체는 예컨대, 링커를 사용하여 당업계에서 이해되고, 문헌에 기재된 바와 같이 당, 염기 또는 포스페이트 기 상의 임의의 여러 위치에서 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 하나 이상의 임의의 뉴클레오티드에 연결될 수 있다. 링커는 2가 또는 3가의 분지형 링커를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 접합체는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 부착된다. 올리고뉴클레오티드 접합체를 제조하는 방법은 예컨대, 미국 특허 제8,450,467호(발명의 명칭: "Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides")(상기 특허는 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, ASO에 의해 표적화되는 핵산은 세포, 예컨대, 진핵 세포에서 발현되는 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2, CHRNA7 , CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A, GRN , HEXA , KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1, OPA1 , OPTN , PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A, SCN3A , SCN8A , SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2, UBE3A , VCAN , AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6, NF2, SEMA3C , SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA이다. 일부 실시양태에서, "세포"라는 용어는 세포 집단을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 피험체에 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 피험체로부터 단리된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체외 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 병태 또는 질환 관련 세포 또는 세포주이다. 일부 실시양태에서, 세포는 시험관내 세포(예컨대, 세포 배양물)이다.
약학 조성물
기술된 조성물의 작용제, 예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 기술된 임의의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 제제는 약학 산업에 널리 공지되어 있고, 공개된 문헌에 기재된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 실시양태에서, 피험체를 치료하기 위한 약학 조성물 또는 제제는 유효량의, 본원에 기술된 바와 같은 임의의 안티센스 올리고머, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 에스테르를 포함한다. 안티센스 올리고머를 포함하는 약학 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험비에 적합하다(예컨대, 문헌 [S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)] (본 문헌은 상기 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다) 참조). 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 원위치에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로서 별도로 제조될 수 있다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론 산과 같은 유기산에 의해 또는 이온 교환과 같은 다른 문서화된 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염에는, 적절한 경우, 예컨대, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온이 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 예컨대, 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액상 시럽, 연질 겔, 좌제, 및 관장제를 포하맣나, 이에 제한되지 않는, 가능한 많은 임의의 제형으로 제제화된다. 실시양태에서, 조성물은 수성, 비수성 또는 혼합 매질에서 현탁액으로 제제화된다. 수성 현탁액은 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하여 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다. 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 제제 또는 조성물은 액제, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 폼 또는 리포솜 함유 제제 (예컨대, 양이온 또는 비양이온 리포솜)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 약학 조성물 또는 제제는 당업자에게 적절하고 널리 공지되거나, 공개된 문헌에 기재된 하나 이상의 투과 증강제, 담체, 부형제 또는 다른 활성 또는 비활성 성분을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 리포솜은 또한 입체적으로 안정화된 리포솜, 예컨대, 하나 이상의 특화된 지질을 포함하는 리포솜을 포함한다. 이러한 특화된 지질은 순환 수명이 증진된 리포솜을 생성한다. 실시양태에서, 입체적으로 안정화된 리포솜은 하나 이상의 당지질을 포함하거나, 폴리에틸렌 글리콜(PEG: polyethylene glycol) 모이어티와 같은 하나 이상의 친수성 중합체로 유도체화된다. 일부 실시양태에서, 계면활성제가 약학 제제 또는 조성물에 포함된다. 의약품, 제제 및 에멀젼에서 계면활성제의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 실시양태에서, 본 개시내용은 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효율적인 전달을 수행하기 위해, 예컨대 세포막을 통한 확산을 보조하고/거나, 친유성 약물의 투과성을 증진시키기 위해 투과 증진제를 사용한다. 일부 실시양태에서, 투과 증진제는 계면활성제, 지방산, 담즙 염, 킬레이트제 또는 비킬레이트 비계면활성제이다.
일부 실시양태에서, 약학 제제는 다중 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 다른 약물 또는 치료제와 함께 조합하여 투여된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 개시된 ASO는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 WO2016128343A1, WO2017053982A1, WO2016196386A1, WO201428459A1, WO201524876A2, WO2013119916A2, 및 WO2014209841A2 (이들은 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 소분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 인트론 보유를 교정하는 데 사용될 수 있는 ASO를 포함한다.
피험체
치료
본원에 제공된 임의의 조성물은 개체에게 투여될 수 있다. "개체"는 "피험체" 또는 "환자"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 개체는 포유동물, 예를 들어, 인간 또는 동물, 예컨대, 비인간 영장류, 설치류, 토끼, 래트, 마우스, 말, 당나귀, 염소, 고양이, 개, 소, 돼지, 또는 양일 수 있다. 실시양태에서, 개체는 인간이다. 실시양태에서, 개체는 태아, 배아, 또는 소아이다. 다른 실시양태에서, 개체는 예컨대, 식물과 같은 또 다른 진핵성 유기체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 생체외 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 질환 또는 장애의 치료 방법으로서 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기술된 임의의 질환과 같은 유전 질환을 앓는 개체이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기술된 임의의 질환과 같은 질환을 앓을 위험에 있는 개체이다. 일부 실시양태에서, 개체는 불충분한 양의 단백질, 또는 단백질 불충분한 활성에 의해 유발되는 질환 또는 장애를 앓을 위험이 증가되어 있다. 체가 불충분한 양의 단백질 또는 단백질의 불충분한 활성에 의해 유발된 질환 또는 장애를 가질 "위험이 증가"된 경우, 방법은 방지 또는 예방 치료를 포함한다. 예를 들어, 개체는 질환의 가족력으로 인해 그러한 질환 또는 장애를 가질 위험이 증가될 수 있다. 전형적으로, 이러한 질환 또는 장애를 앓을 위험이 증가된 개체는 예방 치료(예컨대, 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 예방 또는 지연시킴으로써)가 유익하다. 실시양태에서, 태아는 예컨대, ASO 조성물을 태아에게 직접 또는 간접적으로(예를 들어, 모체를 통해) 투여함으로써 자궁 내에서 치료된다.
본 발명의 ASO의 투여에 적합한 경로는 ASO의 전달이 바람직한 세포 유형에 따라 달라질 수 있다. 다수의 조직 및 기관은 드라벳 증후군에 의해 이환되고, 뇌가 가장 유의적으로 이환되는 조직이다. 본 개시내용의 ASO는 환자에게 비경구적으로, 예를 들어, 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.
실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 혈액-뇌 장벽을 통한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 투과를 촉진시킬 수 있는 하나 이상의 작용제와 함께 투여된다. 예를 들어, 근육 조직에서 운동 뉴런으로 아데노바이러스 벡터의 투여에 의한 작용제의 전달이 미국 특허 제6,632,427호 (발명의 명칭: "Adenoviral-vector-mediated gene transfer into medullary motor neurons")(이는 본언에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 뇌, 예컨대, 선조, 시상, 해마 또는 흑질로 직접적인 벡터의 전달이, 예컨대, 미국 특허 제6,756,523호 (발명의 명칭: "Adenovirus vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system particularly in brain")(이는 본언에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 바람직한 약학적 또는 약력학적 특성을 제공하는 작용제와 연결되거나, 또는 접합된다. 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 혈액-뇌 장벽를 통한 투과 또는 수송을 촉진시키기 위해 당업계에 공지된 물질, 예컨대, 트랜스페린 수용체에 대한 항체에 커플링된다. 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 바이러스 벡터와 연결되어, 예컨대, 안티센스 화합물을 더 효과적으로 만들거나, 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 증가시킨다. 실시양태에서, 삼투성 혈액 뇌 장벽 파괴는 당, 예컨대, 메조 에리트리톨, 크실리톨, D(+) 갈락토스, D(+) 락토스, D(+) 크실로스, 둘시톨, 미오-이노시톨, L(-) 프럭토스, D(-) 만닛톨, D(+) 글루코스, D(+) 아라비노스, D(-) 아라비노스, 셀로비스, D(+) 말토스, D(+) 라피노스, L(+) 람노스, D(+) 멜리비스, D(-) 리보스, 아도니톨, D(+) 아라비톨, L(-) 아라비톨, D(+) 푸코스, L(-) 푸코스, D(-) 릭소스, L(+) 릭소스, 및 L(-) 릭소스, 또는 아미노산, 예컨대, 글루타민, 리신, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 발린, 및 타우린의 주입에 의해 도움을 받는다. 혈액 뇌 장벽 침투를 향상시키기 위한 방법 및 물질은, 예컨대, 미국 특허 제9,193,969호(발명의 명칭: "Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types"), 미국 특허 제4,866,042호(발명의 명칭: "Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier"), 미국 특허 제6,294,520호(발명의 명칭: "Material for passage through the blood-brain barrier"), 및 미국 특허 제6,936,589호(발명의 명칭: "Parenteral delivery systems")(상기 특허들은 각각 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 ASO는 예컨대, 미국 특허 제9,193,969호(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 방법을 사용하여 도파민 재흡수 억제제(DRI: DRI), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NRI: noradrenaline reuptake inhibitor), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI: norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor), 및 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI: serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor)에 커플링된다.
일부 실시양태에서, 방법 및 조성물을 사용하여 치료된 피험체는 당업계에 공지되고, 설명된 임의의 방법을 사용하여 병태의 개선에 대해 평가된다.
엑손
스키핑을
유도하는 추가
ASO
확인 방법
ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7, CISD2 , CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA, KANSL1 , KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN, PCCA , PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A, SCN9A , SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN, AKT3 , CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C , SEMA3D, EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2, 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 엑손 스키핑을 유도하는 ASO를 확인 또는 결정하기 위한 방법이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 방법은 ABCB4 , ASS1 , ATP8B1 , BAG3 , CACNA1A , CBS, CD55, CDKL5 , CFH , CHD2 , CHRNA7 , CISD2, CLN3 , COL4A3 , COL4A4 , DEPDC5 , DHDDS , ELOVL4 , FAH , FXN , GALE, GBE1 , GRIN2A , GRN , HEXA , KANSL1, KCNQ2 , KMT2D , MAPK3 , MBD5 , MECP2 , MUT , NF1, NIPBL , NSD1 , OPA1 , OPTN , PCCA, PCCB , PKP2 , PLCB1 , PRPF3 , PRPF31 , RAI1 , RBFOX2 , SCN2A , SCN3A , SCN8A , SCN9A, SHANK3 , SLC25A13 , SLC6A1 , SPTAN1 , TEK , TOPORS , TSC2 , UBE3A , VCAN , AKT3, CD46, COL11A2 , CR1, CRX , DNAJC8 , MYH14 , MYO6 , NF2, SEMA3C, SEMA3D , EIF2AK3 , ERN1 , GUCY2F , SIRT3 , NR1H4 , STK11 , PPARA , CYP2J2 , 또는 SYNGAP1 NIE 함유 프리-mRNA의 슈도엑손 스키핑을 유도하는 ASO를 확인 또는 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 프리-mRNA의 표적 영역 내의 상이한 뉴클레오티드에 특이적으로 하이브리드화하는 ASO를 스크리닝하여 표적 인트론의 스플라이싱 속도 및/또는 정도를 개선시키는 ASO를 확인 또는 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 스플라이싱 리프레서(들)/사일런서의 결합 부위(들)를 차단하거나 방해할 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 엑손의 표적 영역에 하이드화될 때 원하는 효과 (예컨대, 슈도엑손 스키핑, 단백질, 또는 기능성 RNA 생성)를 초래하는 ASO를 확인(결정)할 수 있다. 또한, 이들 방법을 사용하여 인클루전된 엑손 측면에 위치하는 인트론, 또는 인클루전되지 않은 엑손 내 표적화된 영역에 결합함으로써 인클루전된 엑손의 엑손 스키핑를 유도하는 ASO를 확인할 수 있다. 사용될 수 있는 방법의 예는 하기에서 제공한다.
프리-mRNA의 표적 영역에 하이브리드화하도록 디자인된 ASO를 사용하여, ASO "워크"로 지칭되는 한 라운드의 스크리닝이 수행될 수 있다. 예를 들어, ASO 워크에 사용된 ASO는 인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위의 대략 100개의 뉴클레오티드 상류(예컨대, 표적/인클루전된 엑손의 상류에 위치한 엑손 서열의 일부)부터 표적/인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위의 약 100개의 뉴클레오티드 하류까지 및/또는 인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위의 약 100개의 뉴클레오티드 상류부터 표적/인클루전된 엑손의 5' 스플라이스 부위의 약 100개의 뉴클레오티드 하류(예를 들어, 표적/인클루전된 엑손의 하류에 위치한 엑손의 서열의 일부)까지 5개의 뉴클레오티드마다 타일링될 수 있다. 예를 들어, 15개의 뉴클레오티드 길이의 제1 ASO는 표적/인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 뉴클레오티드 +6 내지 +20에 특이적으로 하이브리드화하도록 디자인될 수 있다. 제2 ASO는 표적/인클루전된 엑손의 3' 스플라이스 부위에 대해 뉴클레오티드 +11 내지 +25에 특이적으로 하이브리드화하도록 디자인될 수 있다. ASO는 프리-mRNA의 표적 영역에 상기와 같이 걸쳐 있는 것으로 디자인된다. 실시양태에서, ASO는 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오티드마다 더 가까이 타일링될 수 있다. 또한, ASO는 5' 스플라이스 부위의 100개의 뉴클레오티드 하류부터 3' 스플라이스 부위의 100개의 뉴클레오티드 상류에 타일링될 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 3' 스플라이스 부위의 약 1,160개의 뉴클레오티드 상류부터 5'스플라이스 부위의 약 500개의 뉴클레오티드 하류에 타일링될 수 있다. 일부 실시양태에서, ASO는 3' 스플라이스 부위의 약 500개의 뉴클레오티드 상류부터 3' 스플라이스 부위의 약 1,920개의 뉴클레오티드 하류에 타일링될 수 있다.
하나 이상의 ASO, 또는 대조군 ASO(표적 영역에 하이브리드화하지 않을 것으로 예상되는 서열인 스크램블링된 서열을 갖는 ASO)는, 예를 들어, 형질 감염에 의해, 표적 프리-mRNA(예컨대, 본원에 기재된 NIE 함유 프리-mRNA)을 발현하는 질환 관련 세포주 내로 전달된다. 각각의 ASO의 엑손 스키핑 효과는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 실시예 4에 기재된 바와 같이 스플라이스 접합부에 걸쳐있는 프라이머를 사용하는 역전사 효소(RT: reverse transcriptase)-PCR에 의해 평가될 수 있다. 대조군 ASO 처리된 세포와 비교하여 ASO 처리된 세포에서 인클루전된 엑손(예컨대, NIE의 측면 엑손 포함)을 함유하는 영역에 걸친 프라이머를 사용하여 생성된 더 긴 RT-PCR 생성물의 감소 또는 부재는 표적 NIE의 스플라이싱이 개선되었음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 엑손 스키핑 효율(또는 NIE를 함유하는 인트론을 스플라이싱하는 스플라이싱 효율), 스플라이싱되지 않은 프리-mRNA에 대한 스플라이싱된 프리-mRNA의 비율, 스플라이싱 속도 또는 스플라이싱 정도는 본원에 기술된 ASO를 사용하여 개선될 수 있다. 또한, 표적 프리-mRNA에 의해 코딩되는 단백질 또는 기능성 RNA의 양을 평가하여 각각의 ASO가 원하는 효과(예를 들어, 기능성 단백질 생산의 향상)를 달성했는지를 결정할 수 있다. 웨스턴 블롯팅, 유세포 분석법, 면역형광 현미경법, 및 ELISA와 같은 단백질 생산을 평가 및/또는 정량화하기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
프리-mRNA의 표적 영역에 하이브리드화하도록 디자인된 ASO를 사용하여 ASO "마이크로 워크"라고 불리는 제2 라운드의 스크리닝을 수행할 수 있다. ASO 마이크로 워크에 사용된 ASO를 1개의 뉴클레오티드마다 타일링하여 ASO와 하이브리드화될 때 엑손 스키핑(또는 NIE의 증진된 스플라이싱)을 초래하는 프리-mRNA의 뉴클레오티드 서열을 추가로 정제한다.
표적 인트론의 스플라이싱을 촉진시키는 ASO에 의해 정의된 영역은 1-nt 스텝 간격의 ASO 뿐만 아니라, 더 긴 ASO, 전형적으로, 18 내지 25 nt를 포함하는 ASO "마이크로 워크"에 의해 더 상세하게 탐색된다.
상기 ASO 워크에 대해 설명된 바와 같이, 하나 이상의 ASO, 또는 대조군 ASO(표적 영역에 하이브리드화할 것으로 예상되지 않는 서열인 스크램블링된 서열을 갖는 ASO)를, 예를 들어, 형질 감염에 의해, 표적 프리-mRNA를 발현하는 질환 관련 세포주 내로 전달하여 ASO 마이크로 워크를 수행한다. 각각의 ASO의 스플라이싱 유도 효과는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 NIE에 걸친 프라이머를 사용하는 역전사 효소(RT)-PCR에 의해 평가될 수 있다(예컨대, 실시예 4 참조). 대조군 ASO 처리된 세포와 비교하여 ASO 처리된 세포에서 NIE에 걸친 프라이머를 사용하여 생성된 더 긴 RT-PCR 생성물의 감소 또는 부재는 엑손 스키핑(또는 NIE를 함유하는 표적 인트론의 스플라이싱)이 증진되었음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 엑손 스키핑 효율(또는 NIE를 함유하는 인트론을 스플라이싱하는 스플라이싱 효율), 스플라이싱되지 않은 것에 대한 스플라이싱된 프리-mRNA의 비율, 스플라이싱 속도 또는 스플라이싱 정도는 본원에 기재된 ASO를 사용하여 개선될 수 있다. 또한, 표적 프리-mRNA에 의해 코딩되는 단백질 또는 기능성 RNA의 양을 평가하여 각각의 ASO가 원하는 효과(예를 들어, 기능성 단백질 생산의 향상)를 달성했는지를 결정할 수 있다. 웨스턴 블롯팅, 유세포 분석법, 면역형광 현미경법 및 ELISA와 같은 단백질 생산을 평가 및/또는 정량하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
프리-mRNA의 영역에 하이브리드화될 때 엑손 스키핑(또는 NIE를 함유하는 인트론의 스플라이싱 증진) 및 단백질 생산 증가를 초래하는 ASO는 동물 모델, 예를 들어, 전장의 인간 유전자가 넉인된 트랜스제닉 마우스 모델을 사용하여, 또는 질환을 앓는 인간화된 마우스 모델에서 생체내에서 시험될 수 있다. 적합한 ASO 투여 경로는 질환 및/또는 ASO의 전달이 요구되는 세포 유형에 따라 달라질 수 있다. ASO는 예를 들어, 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여 후, 모델 동물의 세포, 조직, 및/또는 기관은 예를 들어, 당업계에 공지되고, 본원에 기술된 방법에 의해 스플라이싱(예컨대, 효율, 속도, 정도) 및 단백질 생산을 평가함으로써 ASO 처리의 효과를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 동물 모델은 또한 질환 또는 질환 중증도의 임의의 표현형 또는 거동을 나타낼 수 있다.
또한, NMD 억제제, 예를 들어, 사이클로헥시미드의 존재하에 NMD 유도 엑손을 식별 또는 확인하는 방법이 본 발명의 범주 내에 있다. 예시적인 방법은 실시예 2에 제공된다.
구체적인 실시양태 (A)
실시양태 A1. 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 패쓰웨이(눈); 패쓰웨이(중추 신경계, 뇌전증); 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 또는 16p11.2 결실 증후군 치료를 필요로 하는 피험체에서 그를 치료하는 방법으로서, 상기 피험체의 세포에 의한 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시킴으로써 이루어지며, 여기서, 세포는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 함유하는 mRNA(NMD 엑손 mRNA)를 갖고, NMD 엑손 mRNA는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 것이고, 본 방법은 피험체의 세포를 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 결합하는 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이로써 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 배제시켜, 피험체의 세포에서 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고, 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 것인 방법.
실시양태 A2. 실시양태 A1에 있어서, 표적 단백질이 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN인 것인 방법.
실시양태 A3. 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 함유하고(NMD 엑손 mRNA), ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 mRNA를 갖는 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로서, 본 방법은 세포를 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 결합하는 작용제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이로써 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 배제시켜, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고, 세포에서 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 발현을 증가시키는 것인 방법.
실시양태 A4. 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손이 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 스플라이싱 아웃되는 것인 방법.
실시양태 A5. 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하지 않는 것인 방법.
실시양태 A6. 실시양태 A1 내지 A5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질이 전장의 표적 단백질인 것인 방법.
실시양태 A7. 실시양태 A1 내지 A6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 상보적인 안티센스 올리고머(ASO)인 것인 방법.
실시양태 A8. 실시양태 A1 내지 A7 중 어느 한 실시양태에 있어서, mRNA가 프리-mRNA인 것인 방법.
실시양태 A9. 실시양태 A1 내지 A8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 접촉시키는 단계가 치료제를 mRNA에 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서, mRNA는 세포의 핵에 있는 것인 방법.
실시양태 A10. 실시양태 A1 내지 A9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질 또는 기능성 RNA가 피험체에서 표적 단백질 또는 기능성 RNA 중의 결핍을 교정하는 것인 방법.
실시양태 A11. 실시양태 A1 내지 A10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포가 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 결핍된 양 또는 활성에 의해 유발되는 병태를 앓는 피험체에 있거나, 또는 그로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 A12. 실시양태 A1 내지 A11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포가 표적 단백질의 결핍된 양이 표적 단백질의 반가불충분성에 의해 유발되고, 여기서, 피험체는 기능성 표적 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 표적 단백질이 생산되지 않는 제2 대립유전자 또는 비기능성 표적 단백질을 코딩하는 제2 대립유전자를 갖고, 여기서, 안티센스 올리고머는 제1 대립유전자로부터 전사된 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 결합하는 것인 방법.
실시양태 A13. 실시양태 A1 내지 A11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 표적 단백질의 양 또는 기능 결핍으로부터 초래되는 장애에 의해 유발된 병태를 앓고, 여기서, 피험체는
(a) (i) 표적 단백질이 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소한 수준으로 생산되거나,
(ii) 표적 단백질이 등가의 야생형 단백질과 비교하여 기능이 감소한 형태로 생산되거나,
(iii) 표적 단백질이 생성되지 않는 제1 돌연변이체 대립유전자; 및
(b) (i) 표적 단백질이 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소한 수준으로 생산되거나,
(ii) 표적 단백질이 등가의 야생형 단백질과 비교하여 기능이 감소한 형태로 생산되거나,
(iii) 표적 단백질이 생성되지 않는 제2 돌연변이체 대립유전자를 갖고,
여기서, 피험체가 제1 돌연변이체 대립유전자 (a)(iii)을 가질 때, 제2 돌연변이체 대립유전자는 (b)(i) 또는 (b)(ii)이고, 여기서, 피험체가 제2 돌연변이체 대립유전자 (b)(iii)을 가질 때, 제1 돌연변이체 대립유전자는 (a)(i) 또는 (a)(ii)이며, 여기서, NMD 엑손 mRNA는 (a)(i) 또는 (a)(ii)인 제1 돌연변이체 대립유전자 및/또는 (b)(i) 또는 (b)(ii)인 제2 대립유전자로부터 전사되는 것인 방법.
실시양태 A14. 실시양태 A13에 있어서, 표적 단백질이 등가의 야생형 단백질과 비교하여 기능이 감소한 형태로 생산되는 것인 방법.
실시양태 A15. 실시양태 A13에 있어서, 표적 단백질이 등가의 야생형 단백질과 비교하여 완전히 기능적인 형태로 생산되는 것인 방법.
실시양태 A16. 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손 내에 있는 것인 방법.
실시양태 A17. 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 상류 또는 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 A18. 실시양태 A1 내지 A17 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA가 서열 번호 60-134 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 A19. 실시양태 A1 내지 A17 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA가 서열 번호 1-59와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩되는 것인 방법.
실시양태 A20. 실시양태 A1 내지 A17 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 서열 번호 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 A21. 실시양태 A1 내지 A20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, ASO가 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 A22. 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x 내에 있는 것인 방법.
실시양태 A23. 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 상류 또는 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 A24. 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 방법.
실시양태 A25. 실시양태 A1 내지 A24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생산된 표적 단백질이 전장의 단백질, 또는 야생형 단백질인 것인 방법.
실시양태 A26. 실시양태 A1 내지 A25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 안티센스 올리고머와 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA의 총량이 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA의 총량과 비교하여 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된 것인 방법.
실시양태 A27. 실시양태 A1 내지 A25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 안티센스 올리고머와 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA의 총량이 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA의 총량과 비교하여 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된 것인 방법.
실시양태 A28. 실시양태 A1 내지 A25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 안티센스 올리고머와 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량이 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량과 비교하여 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가된 것인 방법.
실시양태 A29. 실시양태 A1 내지 A25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 안티센스 올리고머와 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량이 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량과 비교하여 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된 것인 방법.
실시양태 A30. 실시양태 A1 내지 A29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로디아미데이트 결합을 포함하는 백본 변형을 포함하는 것인 방법.
실시양태 A31. 실시양태 A1 내지 A30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 포스포로디아미데이트 모르폴리노, 잠금 핵산, 펩티드 핵산, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 또는 2'-O-메톡시에틸 모이어티를 포함하는 것인 방법.
실시양태 A32. 실시양태 A1 내지 A31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함하는 것인 방법.
실시양태 A33. 실시양태 32에 있어서, 각각의 당 모이어티가 변형된 당 모이어티인 것인 방법.
실시양태 A34. 실시양태 A1 내지 A33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 또는 12 내지 15개의 핵염기로 구성되는 것인 방법.
실시양태 A35. 실시양태 A1 내지 A34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적인 것인 방법.
실시양태 A36. 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법인 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 또는 단백질 발현을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 A37. 실시양태 A1 내지 A36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 패쓰웨이(눈); 패쓰웨이(중추 신경계, 뇌전증); 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 또는 16p11.2 결실 증후군이 치료되고, 여기서, 안티센스 올리고머가 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 결합하고, 표적화된 부분이 서열 번호 60-134로부터 선택되는 서열 내에 있는 것인 방법.
실시양태 A38. 실시양태 A1 내지 A37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 인간인 것인 방법.
실시양태 A39. 실시양태 A1 내지 A38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 비인간 동물인 것인 방법.
실시양태 A40. 실시양태 A1 내지 A39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 태아, 배아, 또는 소아인 것인 방법.
실시양태 A41. 실시양태 A1 내지 A40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포가 생체외 세포인 것인 방법.
실시양태 A42. 실시양태 A1 내지 A41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 피험체의 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
실시양태 A43. 실시양태 A1 내지 A42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 피험체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 A44. 실시양태 A43에 있어서, 제2 치료제가 소분자인 것인 방법.
실시양태 A45. 실시양태 A43에 있어서, 제2 치료제가 ASO인 것인 방법.
실시양태 A46. 실시양태 A43 내지 A45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 치료제가 인트론 보유를 교정하는 것인 방법.
실시양태 A47. 실시양태 A1 내지 A46 중 어느 한 실시양태의 방법에서 사용되는 안티센스 올리고머.
실시양태 A48. 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 안티센스 올리고머.
실시양태 A49. 실시양태 A47 또는 A48의 안티센스 올리고머, 및 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 A50. 치료를 필요로 하는 피험체에게 실시양태 A49의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 투여는 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 이루어지는 것인, 치료를 필요로 하는 피험체를 치료하는 방법.
실시양태 A51. 결핍된 단백질, 또는 결핍된 기능성 RNA아 연관된, 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 패쓰웨이(눈); 패쓰웨이(중추 신경계, 뇌전증); 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 또는 16p11.2 결실 증후군 치료를 필요로 하는 피험체에서 그를 치료하기 위해 세포에 의한 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 치료제를 포함하는 조성물로서, 여기서, 결핍된 단백질, 또는 결핍된 기능성 RNA는 피험체에서 양 또는 활성이 결핍인 것이고, 여기서, 표적 단백질은
(a) 결핍된 단백질; 또는
(b) 피험체에서 결핍된 단백질을 기능적으로 증대시키거나, 대체하는 보상 단백질이고;
여기서, 기능성 RNA는
(c) 결핍된 RNA; 또는
(d) 피험체에서 결핍된 기능성 RNA를 기능적으로 증대시키거나, 대체하는 보상 기능성 RNA이고;
여기서, 치료제는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터의 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 배제를 증진시킴으로써, 피험체에서 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 생산 또는 활성을 증가시키는 것인 조성물.
실시양태 A52. ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질과 연관된 병태 치료를 필요로 하는 피험체에서 그를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 치료제를 포함하는 조성물로서, 상기 방법은 피험체의 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 발현을 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서, 세포는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 함유하고(NMD 엑손 mRNA), ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 mRNA를 갖고, 방법은 세포를 치료제와 접촉시켜 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 배제시켜 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고, 피험체의 세포에서 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 발현을 증가시키는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A53. 실시양태 A52에 있어서, 병태가 질환 또는 장애인 것인 조성물.
실시양태 A54. 실시양태 A53에 있어서, 질환 또는 장애가 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 패쓰웨이(눈); 패쓰웨이(중추 신경계, 뇌전증); 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 또는 16p11.2 결실 증후군인 것인 조성물.
실시양태 A55. 실시양태 A52 내지 A54 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질 및 NMD 엑손 mRNA가 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 유전자에 의해 코딩되는 것인 조성물.
실시양태 A56. 실시양태 A51 내지 A55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손이 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 스플라이싱 아웃되는 것인 조성물.
실시양태 A57. 실시양태 A51 내지 A56 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하지 않는 것인 조성물.
실시양태 A58. 실시양태 A51 내지 A57 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질이 전장의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질인 것인 조성물.
실시양태 A59. 실시양태 A51 내지 A58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 상보적인 안티센스 올리고머(ASO)인 것인 조성물.
실시양태 A60. 실시양태 A51 내지 A59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손 내에 있는 NMD 엑손 mRNA의 일부를 표적화하는 것인 조성물.
실시양태 A61. 실시양태 A51 내지 A59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 상류 또는 하류에 있는 NMD 엑손 mRNA의 일부를 표적화하는 것인 조성물.
실시양태 A62. 실시양태 A51 내지 A61 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질이 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN인 것인 조성물.
실시양태 A63. 실시양태 A62에 있어서, NMD 엑손 mRNA가 서열 번호 60-134 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A64. 실시양태 A62에 있어서, NMD 엑손 mRNA가 서열 번호 1-59와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩되는 것인 조성물.
실시양태 A65. 실시양태 A62에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 서열 번호 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A66. 실시양태 A62 내지 A65 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x 내에 있는 것인 조성물.
실시양태 A67. 실시양태 A62 내지 A65 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 상류 또는 하류에 있는 것인 조성물.
실시양태 A68. 실시양태 A62 내지 A65 중 어느 한 실시양태에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A69. 실시양태 A62 내지 A68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, ASO가 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A70. 실시양태 A51 내지 A69 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA가 전장의 성숙한 mRNA, 또는 야생형 성숙한 mRNA인 것인 조성물.
실시양태 A71. 실시양태 A51 내지 A70 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생산된 표적 단백질이 전장의 단백질, 또는 야생형 단백질인 것인 조성물.
실시양태 A72. 실시양태 A51 내지 A71 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로디아미데이트 결합을 포함하는 백본 변형을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A73. 실시양태 A51 내지 A72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 상기 안티센스 올리고머는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 것인 조성물.
실시양태 A74. 실시양태 A51 내지 A73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 포스포로디아미데이트 모르폴리노, 잠금 핵산, 펩티드 핵산, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 또는 2'-O-메톡시에틸 모이어티를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A75. 실시양태 A51 내지 A74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함하는 것인 조성물.
실시양태 A76. 실시양태 A75에 있어서, 각각의 당 모이어티가 변형된 당 모이어티인 것인 조성물.
실시양태 A77. 실시양태 A51 내지 A76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머는 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 또는 12 내지 15개의 핵염기로 구성되는 것인 조성물.
실시양태 A78. 실시양태 A51 또는 A77의 조성물 중 임의의 것의 치료제, 및 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 A79. 치료를 필요로 하는 피험체에게 실시양태 A78의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 투여는 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 이루어지는 것인, 치료를 필요로 하는 피험체를 치료하는 방법.
실시양태 A80. 실시양태 A51 내지 A79 중 임의의 것에 있어서, 방법이 피험체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 A81. 실시양태 A80에 있어서, 제2 치료제가 소분자인 것인 방법.
실시양태 A82. 실시양태 A80에 있어서, 제2 치료제가 ASO인 것인 방법.
실시양태 A83. 실시양태 A80 내지 A82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 치료제가 인트론 보유를 교정하는 것인 방법.
실시양태 A84. ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체의 표적 서열에 하이브리드화하는 안티센스 올리고머; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 여기서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 포함하고, 여기서, 안티센스 올리고머는 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체로부터 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 배제를 유도하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A85. 실시양태 A84에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체가 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN NMD 엑손 mRNA 전사체인 것인 약학 조성물.
실시양태 A86. 실시양태 A84 또는 A85에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x 내에 있는 것인 약학 조성물.
실시양태 A87. 실시양태 A84 또는 A85에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 넌센스 매개 RNA 분해 유도 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 상류 또는 하류에 있는 것인 약학 조성물.
실시양태 A88. 실시양태 A84 또는 A85에 있어서, NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분이 ABCB4의 엑손 8x, ASS1의 엑손 9x, ATP8B1의 엑손 16x, BAG3의 엑손 1x, CACNA1A의 엑손 31x, CACNA1A의 엑손 36x, CACNA1A의 엑손 37x, CBS의 엑손 3x, CBS의 엑손 12x, CD55의 엑손 1x, CDKL5의 엑손 16x, CFH의 엑손 3x, CHD2의 엑손 30x, CHRNA7의 엑손 4x, CISD2의 엑손 1x, CLN3의 엑손 15x, COL4A3의 엑손 11x, COL4A3의 엑손 41x, COL4A4의 엑손 22x, COL4A4의 엑손 44x, DEPDC5의 엑손 20x, DHDDS의 엑손 2x, ELOVL4의 엑손 3x, FAH의 엑손 5x, FXN의 엑손 4x, GALE의 엑손 4x, GBE1의 엑손 3x, GRIN2A의 엑손 11x, GRN의 엑손 1x, HEXA의 엑손 2x, KANSL1의 엑손 2x, KCNQ2의 엑손 1x, KMT2D의 엑손 50x, MAPK3의 엑손 8x, MBD5의 엑손 13x, MECP2의 엑손 2x, MUT의 엑손 11x, NF1의 엑손 31x, NIPBL의 엑손 7x, NIPBL의 엑손 38x, NSD1의 엑손 11x, OPA1의 엑손 6x, OPA1의 엑손 28x, OPTN의 엑손 1x, PCCA의 엑손 1x, PCCB의 엑손 5x, PCCB의 엑손 6x, PKP2의 엑손 4x, PLCB1의 엑손 23x, PRPF3의 엑손 3x, PRPF31의 엑손 9x, RAI1의 엑손 1x, RBFOX2의 엑손 5x, SCN2A의 엑손 13x, SCN3A의 엑손 6x, SCN3A의 엑손 7x, SCN8A의 엑손 4x, SCN8A의 엑손 6x, SCN8A의 엑손 20x, SCN9A의 엑손 6x, SHANK3의 엑손 24x, SLC25A13의 엑손 3x, SLC25A13의 엑손 6x, SLC25A13의 엑손 9x, SLC25A13의 엑손 11x, SLC25A13의 엑손 13x, SLC6A1의 엑손 1x, SPTAN1의 엑손 12x, TEK의 엑손 10x, TEK의 엑손 15x, TOPORS의 엑손 1x, TSC2의 엑손 11x, TSC2의 엑손 30x, UBE3A의 엑손 1x, 또는 VCAN의 엑손 7x의 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A89. 실시양태 A84 내지 A88 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN NMD 엑손 mRNA 전사체가 서열 번호 1-59 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩되는 것인 약학 조성물.
실시양태 A90. 실시양태 A84 또는 A88에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN NMD 엑손 mRNA 전사체가 서열 번호 60-134 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A91. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로디아미데이트 결합을 포함하는 백본 변형을 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A92. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 안티센스 올리고뉴클레오티드인 것인 약학 조성물.
실시양태 A93. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 포스포로디아미데이트 모르폴리노, 잠금 핵산, 펩티드 핵산, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 또는 2'-O-메톡시에틸 모이어티를 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A94. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A95. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 또는 12 내지 15개의 핵염기를 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A96. 실시양태 A84 또는 A85에 있어서, 안티센스 올리고머가 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN NMD 엑손 mRNA 전사체의 표적화된 부분에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적인 것인 약학 조성물.
실시양태 A97. 실시양태 A84 또는 A85에 있어서, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN NMD 엑손 mRNA 전사체의 표적화된 부분이 서열 번호 60-134로부터 선택되는 서열 내에 있는 것인 약학 조성물.
실시양태 A98. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A99. 실시양태 A84에 있어서, 안티센스 올리고머가 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
실시양태 A100. 실시양태 A84 내지 A99 중 어느 한 실시양태에 있어서, 약학 조성물이 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사용으로 제제화되는 것인 약학 조성물.
실시양태 A101. 실시양태 A84 내지 A100 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 피험체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 A102. 실시양태 A101에 있어서, 제2 치료제가 소분자인 것인 방법.
실시양태 A103. 실시양태 A101에 있어서, 제2 치료제가 ASO인 것인 방법.
실시양태 A104. 실시양태 A101 내지 A103 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 치료제가 인트론 보유를 교정하는 것인 방법.
실시양태 A105. 결핍된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체의 프로세싱을 유도하여 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 제거를 촉진시킴으로써 기능성 형태의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 완전히 프로세싱된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체를 생산하는 방법으로서, 본 방법은
(a) 안티센스 올리고머를 피험체의 표적 세포에 접촉시키는 단계;
(b) 안티센스 올리고머를 결핍된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체에 하이브리드화시키는 단계로서, 여기서, 결핍된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체는 기능성 형태의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩할 수 있고, 적어도 하나의 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 포함하는 것인 단계;
(c) 결핍된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체로부터 적어도 하나의 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 제거하여 기능성 형태의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 완전히 프로세싱된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체를 생산하는 단계; 및
(d) 완전히 프로세싱된 프로세싱된 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN mRNA 전사체로부터 기능성 형태의 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 번역하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시양태 A106. ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 결핍된 양 또는 활성에 의해 유발된 병태를 앓는 피험체를 치료하는 방법으로서, 피험체에게 서열 번호 60-134의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 올리고머를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시양태 A107. 알포트 증후군; 근위축성 축삭 경화증(ALS); 엔젤만 증후군; 원발성 진행성 실어증; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 자폐 스펙트럼 장애; 확장성 심근병증 1HH; 근원섬유 근병증 6; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 임신성 간내 담즙정체 3; 진행성 가족성 간내 담즙정체 1; 시트룰린혈증 타입 II; 시트룰린혈증 타입 1; 대뇌 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 코넬리아 드 랑게; 조기 발병 간질성 뇌병증; 뇌전증-실어증 스펙트럼; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 조기 유아 간질성 뇌병증 12; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 조기 유아 간질성 뇌병증 2; 발작적 운동실조증 타입 2; 가족성 초점성 뇌전증; 가족성 열성 발작 3B; 프레드릭 실조증; 반사가 유지되는 프레드릭 실조증; 갈락토스 에피머라제 결핍증; 원발성 선천성 녹내장 3 E; 글리코겐 축적병 IV; GRN 관련 전두측두엽성 치매; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 열성 HSAN2D; 선천성 무통증; 가부키 증후군; 쿨렌 드 브리 증후군; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 메틸말론산뇨증; 편두통, 근간대-무긴장 뇌전증; 가족성 반신마비 편두통 1; 신경 섬유종증 타입 1; 오피오이드 중독; 시신경 위축 타입 1; 패쓰웨이(눈); 패쓰웨이(중추 신경계, 뇌전증); 펠런-맥더미드 증후군; 프로피온산혈증; 원발성 개방각 녹내장; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 11; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 색소성 망막염 59; 레트 증후군; 양성 가족성 유아 발작 3; 양성 가족성 유아 발작 5; 스미스-마게니스 증후군; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 스타카르트 질환 3; 테이-삭스병; 결절성 경화증; 티로신혈증 타입 I; 와그너 증후군 1; 웨스트 증후군; 볼프람 증후군 2/NAFLD; 15q13.3 미세결실; 또는 16p11.2 결실 증후군 치료를 필요로 하는 피험체에서 그를 치료하는 방법으로서, 상기 피험체의 세포에 의한 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시킴으로써 이루어지며, 여기서, 세포는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 함유하는 mRNA(NMD 엑손 mRNA)를 갖고, 여기서, NMD 엑손 mRNA는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 것이고, 본 방법은 피험체의 세포를 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA의 스플라이싱을 조절하는 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이로써 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 배제시켜, 피험체의 세포에서 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고, 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 것인 방법.
실시양태 A108. 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을 함유하고(NMD 엑손 mRNA), ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 mRNA를 갖는 세포에 의한 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로서, 본 방법은 세포를 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA의 스플라이싱을 조절하는 작용제와 접촉시켜 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손을, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 NMD 엑손 mRNA로부터 배제시켜 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준을 증가시키고, 세포에서 ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, 또는 VCAN 단백질의 발현을 증가시키는 방법.
실시양태 A109. 실시양태 A107 또는 A108에 있어서, 작용제가
(a) 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 코딩하는 NMD 엑손 mRNA의 표적화된 부분에 결합하거나;
(b) 스플라이스좀의 하나 이사의 성분에 결합하거나; 또는
(c) (a) 및 (b)의 조합인 것인 방법.
추가의 구체적인 실시양태
실시양태 1. 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손(NMD 엑손)을 포함하고 표적 단백질을 코딩하는 mRNA를 갖는 세포에 의해 표적 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서, 치료제를 세포에 접촉시키는 단계를 포함하고, 그로 인하여, 치료제가 mRNA로부터의 NMD 엑손의 스플라이싱을 조절하고, 이로써, 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 조절하고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절하며, 여기서, 표적 단백질은 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 및 VCAN 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 2. 피험체의 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절함으로써 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 피험체의 세포를, 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손(NMD 엑손)을 포함하고 표적 단백질을 코딩하는 세포 중의 mRNA로부터의 NMD 엑손의 스플라이싱을 조절하는 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이로써 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 조절하고, 피험체의 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절하며, 여기서, 표적 단백질은 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 및 VCAN 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 치료제가
(a) 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 표적화된 부분에 결합하거나;
(b) NMD 엑손의 스플라이싱에 관여하는 인자의 결합을 조절하거나; 또는
(c) (a) 및 (b)의 조합인 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 치료제가 NMD 엑손의 스플라이싱에 관여하는 인자의 표적화된 부분의 영역에의 결합을 방해하는 것인 방법.
실시양태 5. 실시양태 3 또는 4에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손에 근접해 있는 것인 방법.
실시양태 6. 실시양태 3 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 5' 말단의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 3 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 5' 말단의 적어도 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 5개의 뉴클레오티드, 약 4개의 뉴클레오티드, 약 2개의 뉴클레오티드, 약 1개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 3 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 3' 말단의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 3 내지 5 또는 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 3' 말단의 적어도 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 5개의 뉴클레오티드, 약 4개의 뉴클레오티드, 약 2개의 뉴클레오티드, 약 1개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 3 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr16 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487; GRCh38/ hg38: chr2 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219; GRCh38/ hg38: chr2 148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr6 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr22 29628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12 100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5 177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5 177275947; GRCh38/ hg38: chr3 193628509; GRCh38/ hg38: chr3 193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr12 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2 165327155; GRCh38/ hg38: chr12 51688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr6 33448789; GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 3 내지 5 또는 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr16 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487; GRCh38/ hg38: chr2 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219; GRCh38/ hg38: chr2 148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr6 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr22 29628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12 100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5 177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5 177275947; GRCh38/ hg38: chr3 193628509; GRCh38/ hg38: chr3 193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr12 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2 165327155; GRCh38/ hg38: chr12 51688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr6 33448789; GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 3 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653; GRCh38/ hg38: chr2 227015283; GRCh38/ hg38: chr1 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr15 72362376; GRCh38/ hg38: chr15 72345677; GRCh38/ hg38: chr16 30115595; GRCh38/ hg38: chr2 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516; GRCh38/ hg38: chr22 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 13. 실시양태 3 내지 5 또는 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653; GRCh38/ hg38: chr2 227015283; GRCh38/ hg38: chr1 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr15 72362376; GRCh38/ hg38: chr15 72345677; GRCh38/ hg38: chr16 30115595; GRCh38/ hg38: chr2 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516; GRCh38/ hg38: chr22 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 3 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 두 정규 엑손 영역 사이의 인트론 영역에 위치하고, 여기서, 인트론 영역은 NMD 엑손을 함유하는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 3 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손과 적어도 부분적으로 중첩되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 3 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 상류 또는 하류 인트론과 적어도 부분적으로 중첩되는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 3 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 5' NMD 엑손-인트론 접합부 또는 3' NMD 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 방법.
실시양태 18. 실시양태 3 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손 내에 있는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 이상의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA가 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA가 서열 번호 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57, 및 192-211로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩되는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 3 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 작용제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, ASO는 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함하는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 3 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손 내에 있는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 3 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 상류 또는 하류에 있는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 3 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 엑손의 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생산된 표적 단백질이 전장의 단백질, 또는 야생형 단백질인 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 촉진시키는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제가 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가되는 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 28 또는 29에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 증가시키는 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 28 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준이 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가되는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 28 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질의 발현을 증가시키는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 28 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준이 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가되는 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 2 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 유도되는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질을 코딩하는 유전자의 반가불충분성과 연관이 있고, 여기서, 피험체는 기능성 표적 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 표적 단백질이 생산되지 않거나 또는 감소한 수준으로 생산되는 제2 대립유전자, 또는 비기능성 표적 단백질 또는 부분적으로 기능성인 표적 단백질을 코딩하는 제2 대립유전자를 갖는 것인 방법.
실시양태 36. 실시양태 2 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 질환 또는 병태가 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 가족성 편마비 편두통 1; 발작적 운동실조증 타입 2; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 와그너 증후군 1; 시신경 위축 타입 1; 알포트 증후군; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 신경 섬유종증 타입 1; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 양성 가족성 유아 발작 3; 소뇌성 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 양성 가족성 유아 발작 5; 패쓰웨이(CNS); 16p11.2 결실 증후군?; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; 상염색체 우성유전 정신 지체 5; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 및 가족성 열성 발작 3B로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 37. 실시양태 2 내지 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질을 코딩하는 유전자의 상염색체 열성 돌연변이와 연관이 있고, 여기서, 피험체는
(i) 표적 단백질이 생산되지 않거나 또는 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소된 수준으로 생산되거나; 또는
(ii) 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 비기능성이거나 또는 부분적으로 기능성인 것을 코딩하는 제1 대립유전자, 및
(iii) 표적 단백질이 야생형 대립유전자로부터의 생산과 비교하여 감소된 수준으로 생산되고, 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 적어도 부분적으로 기능성이거나; 또는
(iv) 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 부분적으로 기능성인 것인 제2 대립유전자를 갖는 것인 방법.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 질환 또는 병태가 알포트 증후군; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 갈락토스 에피머라제 결핍증; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 메틸말론산뇨증; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 59; 테이-삭스병; 선천성 무통증; 및 상염색체 열성 HSAN2D로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 39. 실시양태 34 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 촉진시키고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 증가시키는 것인 방법.
실시양태 40. 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 억제시키는 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제가 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소되는 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 감소시키는 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 40 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준이 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소되는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 40 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질의 발현을 감소시키는 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 40 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준이 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소되는 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 2 내지 27 또는 40 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질에서 기능 획득 돌연변이에 의해 유도되는 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 피험체가 표적 단백질이 증가된 수준으로 생산되는 대립유전자 또는 세포에서 증가된 활성을 보이는 돌연변이체 표적 단백질을 코딩하는 대립유전자를 갖는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 억제시키고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 감소시키는 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 40에 있어서, 표적 단백질이 SCN8A를 포함하는 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 질환 또는 병태가 중추 신경계 질환을 포함하는 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, 질환 또는 병태가 뇌전증을 포함하는 것인 방법.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 질환 또는 병태가 드라벳 증후군을 포함하는 것인 방법.
실시양태 53. 실시양태 1 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머가 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로디아미데이트 결합을 포함하는 백본 변형을 포함하는 것인 방법.
실시양태 54. 실시양태 1 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머가 포스포로디아미데이트 모르폴리노, 잠금 핵산, 펩티드 핵산, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 또는 2'-O-메톡시에틸 모이어티를 포함하는 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 1 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머가 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함하는 것인 방법.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 각각의 당 모이어티가 변형된 당 모이어티인 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 1 내지 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머가 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 또는 12 내지 15개의 핵염기로 구성되는 것인 방법.
실시양태 58. 실시양태 3 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서, 안티센스 올리고머가 mRNA의 표적화된 부분에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적인 것인 방법.
실시양태 59. 실시양태 1 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 표적 단백질의 mRNA 수준 또는 발현 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 60. 실시양태 1 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 인간인 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 1 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 비인간 동물인 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 2 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피험체가 태아, 배아, 또는 소아인 것인 방법.
실시양태 63. 실시양태 1 내지 62 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포가 생체외 세포인 것인 방법.
실시양태 64. 실시양태 2 내지 62 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료제가 피험체의 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 안내, 또는 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
실시양태 65. 실시양태 2 내지 62 또는 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 피험체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 66. 실시양태 1 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 치료제가 소분자인 것인 방법.
실시양태 67. 실시양태 1 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 치료제가 안티센스 올리고머인 것인 방법.
실시양태 68. 실시양태 1 내지 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 치료제가 인트론 보유를 교정하는 것인 방법.
실시양태 69. 실시양태 2 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 질환 또는 병태가 16p11.2 결실 증후군; 알포트 증후군; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 소뇌성 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 양성 가족성 유아 발작 5; 추체-간체 망막 이영양증-2; 코넬리아 드 랑게; 상염색체 우성유전 난청 13; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 가족성 열성 발작 3B; 선천성 무통증; 상염색체 열성 HSAN2D; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 양성 가족성 유아 발작 3; 갈락토스 에피머라제 결핍증; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 상염색체 우성유전 정신 지체 5; 메틸말론산뇨증; 가족성 편마비 편두통 1; 발작적 운동실조증 타입 2; NASH; 신경 섬유종증 타입 1; 신경 섬유종증 타입 2; 시신경 위축 타입 1; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 18; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 테이-삭스병; 및 와그너 증후군 1로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 더 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 본 개시내용은 이들 실시예에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
실시예
1: 차세대 서열분석을 사용한
RNAseq에
의한
전사체에서
NMD 유도 엑손 인클루전 이벤트의 확인
본원에 기술된 유전자에 의해 생성된 전사체의 스냅샷을 밝혀 NIE 인클루전 이벤트를 확인하기 위해 차세대 서열 분석을 사용하여 전체 트랜스크립톰 샷건 서열분석을 수행한다. 이를 위해, 인간 세포의 핵 및 세포질 분획으로부터 폴리A+ RNA를 단리시키고, 일루미나의 TruSeq 스트랜디드 mRNA 라이브러리 프렙 키트(Illumina's TruSeq Stranded mRNA library Prep Kit)를 사용하여 cDNA 라이브러리를 구성한다. 라이브러리를 페어-엔드(pair-end) 서열분석하여 인간 게놈에 맵핑되는 100개의 뉴클레오티드 리드를 생성한다(Feb. 2009, GRCh37/hg19 assembly). 도 2-58은 다양한 유전자 중의 상이한 예시적인 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD) 유도 엑손의 확인을 도시한 것이다.
예시적인 유전자 및 인트론 서열은 하기 표 1 및 표 2에 요약되어 있다(서열 번호는 유전자 번호로 표시된 상응하는 뉴클레오티드 서열을 나타낸다). 각 인트론에 대한 서열은 하기 표 3 및 표 4에 요약되어 있다.
실시예
2:
사이클로헥시미드
처리를 통한 NIE의 확인
DMSO 처리 또는 퓨로마이신 또는 사이클로헥시미드 처리된 인간 세포로부터의 세포질 RNA 및 엑손 중 프라이머를 사용한 RT-PCR 분석은 NMD 유도 엑손에 상응하는 밴드의 존재를 확인할 수 있다. 생성물의 동일성은 서열분석에 의해 확인한다. 밴드의 밀도 측정 분석을 수행하여 총 전사체의 NMD 엑손 인클루전 비율(%)을 계산한다. 사이클로헥시미드 또는 퓨로마이신으로 세포를 처리하여 NMD를 억제시킴으로써 세포질 분획 중 NMD 유도 엑손에 상응하는 생성물을 증가시킬 수 있다. 도 59, 62, 65, 69, 72, 및 75는 각각 사이클로헥시미드 또는 퓨로마이신 처리를 이용하여 다양한 유전자 전사체 중의 예시적인 NIE 엑손의 확인을 도시한 것이다.
실시예
3: NMD 엑손 영역
ASO
워크
2'-MOE ASO, PS을 사용하여 3' 스플라이스 부위 바로 앞의 상류 서열, 3' 스플라이스 부위에 걸친 서열, NMD 엑손, 5' 스플라이스 부위에 걸친 서열, 및 5' 스플라이스 부위의 하류 서열을 표적화하는 NMD 엑손 영역에 애대 ASO 워크를 수행한다. ASO는 한 번에 5개의 뉴클레오티드를 이동시켜 이들 영역을 커버하도록 디자인한다. 도 60, 63, 66, 70, 73, 및 76은 각각 다양한 예시적인 NIE 엑손 영역에 대한 ASO 워크를 도시한 것이다.
실시예
4: RT-
PCR에
의해 평가된 NMD 엑손 영역
ASO
워크
ASO 워크 서열은 예를 들어, RT-PCR에 의해 평가할 수 있다. PAGE는 짐노틱(gymnotic) 흡수에 의해 인간 세포에서 모의 처리(모의), SMN 대조군 ASO 처리(SMN), 또는 본원에 기술된 바와 같은 NMD 엑손 영역을 표적화하는 2'-MOE ASO 20 μM 농도로 처리된 SYBR-세이프 염색된 RT-PCR 생성물을 보여주는 데 사용될 수 있다. NMD 엑손 인클루전 및 전장의 것에 상응하는 생성물을 정량화하고, NMD 엑손 인클루전 비율(%)을 플롯팅한다. 전장의 생성물을 RPL32 내부 대조군으로 정규화할 수 있고, 모의 대비 배수 변화를 플롯팅할 수 있다. 도 71 및 78은 각각 예시적인 NIE 엑손 영역과 함께 다양한 예시적인 ASO 워크의 RT-PCR을 통한 평가를 도시한 것이다.
실시예
5: RT-
qPCR에
의해 평가된 NMD 엑손 영역
ASO
워크
SYBR-세이프 RT-PCR에 의해 평가될 수 있는 동일한 ASO 흡수 실험을 사용하여 RPL32로 정규화된 SYBR-그린 RT-qPCR 증폭 결과를 수득할 수 있고, 모의 대비 배수 변화로 플롯팅하여 SYBR-세이프 RT-PCR 결과를 확인할 수 있다. 도 61, 64, 67, 68, 71, 74, 77, 및 78은 각각 예시적인 NIE 엑손 영역과 함께 다양한 예시적인 ASO 워크의 RT-qPCR을 통한 평가를 도시한 것이다.
실시예
6:
CXH
처리된 세포에서 선택된
ASO의
용량 의존적 효과.
PAGE를 사용하여 모의 처리된(모의, RNAiMAX 단독), 또는 RNAiMAX 형질감염에 의해 마우스 또는 인간 세포에서 30 nM, 80 nM, 및 200 nM 농도로 NMD 엑손을 표적화하는 2'-MOE ASO로 처리된 SYBR-세이프 염색된 RT-PCR 생성물을 나타낼 수 있다. NMD 엑손 인클루전 및 전장의 것에 상응하는 생성물을 정량화하고, NMD 엑손 인클루전 비율(%)을 플롯팅할 수 있다. 전장의 생성물 또한 HPRT 내부 대조군으로 정규화할 수 있고, 모의 대비 배수 변화를 플롯팅할 수 있다.
실시예
7: 선택된
ASO의
안내(
IVT
) 주사.
PBS 주사(1 ㎕) (-) 또는 ASO 또는 Cep290(음성 대조군 ASO; 문헌 [Gerard et al, Mol . Ther . Nuc . Ac., 2015]), 10 mM 농도의 2'-MOE ASO 주사(1 ㎕)(+)를 맞은 마우스의 SYBR-세이프 염색된 RT-PCR 생성물의 PAGE. NMD 엑손 인클루전 및 전장의 것에 상응하는 생성물을 정량화하고, NMD 엑손 인클루전 비율(%)을 플롯팅할 수 있다. 전장의 생성물을 GAPDH 내부 대조군으로 정규화할 수 있고, PBS 주사 대비 ASO 주사의 배수 변화를 플롯팅할 수 있다.
실시예
8: 선택된
ASO의
뇌실내
(
ICV
) 주사.
주사를 맞지 않거나(-, ASO 부재 대조군), 또는 300 ㎍의 Cep290(음성 대조군 ASO; 문헌 [Gerard et al, Mol . Ther . Nuc . Ac., 2015]), 2'-MOE ASO 주사를 맞는 뇌로부터의 마우스의 SYBR-세이프 염색된 RT-PCR 생성물의 PAGE. NMD 엑손 인클루전 및 전장의 것에 상응하는 생성물을 정량화하고, NMD 엑손 인클루전 비율(%)을 플롯팅할 수 있다. NMD 엑손 접합부에 걸친 2개의 상이한 프로브를 사용하여 택맨 PCR을 수행할 수 있고, 생성물을 GAPDH 내부 대조군으로 정규화할 수 있고, Cep290 주사를 맞는 뇌 대비 ASO 주사의 배수 변화를 플롯팅할 수 있다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고, 기술되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 당업자는 본 개시내용을 벗어나지 않으면서 다수의 변형, 변경 및 치환을 생각해 낼 것이다. 본원에 기술된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범주를 정의하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그 등가물은 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (69)
- 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손(NMD 엑손)을 포함하고 표적 단백질을 코딩하는 mRNA를 갖는 세포에 의해 표적 단백질의 발현을 조절하는 방법으로서, 치료제를 세포에 접촉시키는 단계를 포함하고, 그로 인하여 치료제가 mRNA로부터의 NMD 엑손의 스플라이싱을 조절하고, 이로써 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 조절하고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절하며, 표적 단백질은 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 및 VCAN 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 피험체의 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절함으로써 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 피험체의 세포를, 넌센스 매개 mRNA 분해 유도 엑손(NMD 엑손)을 포함하고 표적 단백질을 코딩하는 세포 중의 mRNA로부터의 NMD 엑손의 스플라이싱을 조절하는 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이로써 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 조절하고, 피험체의 세포에서 표적 단백질의 발현을 조절하며, 표적 단백질은 AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, 및 VCAN 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가
(a) 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 표적화된 부분에 결합하거나;
(b) NMD 엑손의 스플라이싱에 관여하는 인자의 결합을 조절하거나; 또는
(c) (a) 및 (b)의 조합인 방법. - 제3항에 있어서, 치료제가 표적화된 부분의 영역에 대한 NMD 엑손의 스플라이싱에 관여하는 인자의 결합을 방해하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손에 근접해 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 5' 말단의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 5' 말단의 적어도 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 5개의 뉴클레오티드, 약 4개의 뉴클레오티드, 약 2개의 뉴클레오티드, 약 1개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 3' 말단의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 3' 말단의 적어도 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 5개의 뉴클레오티드, 약 4개의 뉴클레오티드, 약 2개의 뉴클레오티드, 약 1개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr16 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487; GRCh38/ hg38: chr2 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219; GRCh38/ hg38: chr2 148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr6 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr22 29628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12 100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5 177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5 177275947; GRCh38/ hg38: chr3 193628509; GRCh38/ hg38: chr3 193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr12 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2 165327155; GRCh38/ hg38: chr12 51688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr6 33448789; GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr15 92998149; GRCh38/ hg38: chr16 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487; GRCh38/ hg38: chr2 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr1 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335; GRCh38/ hg38: chr1 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219; GRCh38/ hg38: chr2 148490695; GRCh38/ hg38: chr2 148505761; GRCh38/ hg38: chr6 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr17 31249955; GRCh38/ hg38: chr22 29628658; GRCh38/ hg38: chr5 37048127; GRCh38/ hg38: chr12 100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5 177200761; GRCh38/ hg38: chr5 177247924; GRCh38/ hg38: chr5 177275947; GRCh38/ hg38: chr3 193628509; GRCh38/ hg38: chr3 193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr12 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1 150327557; GRCh38/ hg38: chr1 150330401; GRCh38/ hg38: chr2 165327155; GRCh38/ hg38: chr12 51688758; GRCh38/ hg38: chr12 51780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr6 33448789; GRCh38/ hg38: chr9 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 상류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653; GRCh38/ hg38: chr2 227015283; GRCh38/ hg38: chr1 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr15 72362376; GRCh38/ hg38: chr15 72345677; GRCh38/ hg38: chr16 30115595; GRCh38/ hg38: chr2 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516; GRCh38/ hg38: chr22 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 최대 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285; GRCh38/ hg38: chr19 13236449; GRCh38/ hg38: chr21 43059730; GRCh38/ hg38: chr1 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653; GRCh38/ hg38: chr2 227015283; GRCh38/ hg38: chr1 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366; GRCh38/ hg38: chr1 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131; GRCh38/ hg38: chr2 88582755; GRCh38/ hg38: chr17 64102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr15 72362376; GRCh38/ hg38: chr15 72345677; GRCh38/ hg38: chr16 30115595; GRCh38/ hg38: chr2 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522; GRCh38/ hg38: chr19 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516; GRCh38/ hg38: chr22 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr7 80794854; GRCh38/ hg38: chr7 85059498; GRCh38/ hg38: chr11 225673; GRCh38/ hg38: chr19 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 게놈 부위의 약 1500개의 뉴클레오티드, 약 1000개의 뉴클레오티드, 약 800개의 뉴클레오티드, 약 700개의 뉴클레오티드, 약 600개의 뉴클레오티드, 약 500개의 뉴클레오티드, 약 400개의 뉴클레오티드, 약 300개의 뉴클레오티드, 약 200개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 약 80개의 뉴클레오티드, 약 70개의 뉴클레오티드, 약 60개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드 하류에 있는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 두 정규 엑손 영역 사이의 인트론 영역에 위치하고, 여기서 인트론 영역은 NMD 엑손을 함유하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손과 적어도 부분적으로 중첩되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 상류 또는 하류 인트론과 적어도 부분적으로 중첩되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 5' NMD 엑손-인트론 접합부 또는 3' NMD 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손 내에 있는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 표적화된 부분이 NMD 엑손의 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA가 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA가 서열 번호 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57, 및 192-211로 구성된 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 코딩되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열의 적어도 8개의 인접한 핵산을 포함하는 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서 ASO는 서열 번호 135-191로 구성된 군으로부터 선택되는 서열의 적어도 8개의 인접한 핵산에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 100% 상보적인 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손 내에 있는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 넌센스 매개 RNA 분해 유도 엑손의 상류 또는 하류에 있는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, mRNA의 표적화된 부분이 GRCh38/ hg38: chr1 243564285 243564388; GRCh38/ hg38: chr19 13236449 13236618; GRCh38/ hg38: chr21 43059730 43060012; GRCh38/ hg38: chr1 207775610 207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450 196675529; GRCh38/ hg38: chr15 92998149 92998261; GRCh38/ hg38: chr16 28479644 28479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183634 33183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 227296526; GRCh38/ hg38: chr2 227144653 227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283 227015360; GRCh38/ hg38: chr1 207637688 207637848; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 47835579; GRCh38/ hg38: chr1 59904366 59904516; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 26442372; GRCh38/ hg38: chr1 28230131 28230252; GRCh38/ hg38: chr2 88582755 88582824; GRCh38/ hg38: chr17 64102673 64102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798311 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 109439175; GRCh38/ hg38: chr15 72362376 72362466; GRCh38/ hg38: chr15 72345677 72345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115595 30115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 148460304; GRCh38/ hg38: chr2 148490695 148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 148505830; GRCh38/ hg38: chr6 49436522 49436597; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 50230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867431 75867523; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 31250125; GRCh38/ hg38: chr22 29628658 29628773; GRCh38/ hg38: chr5 37048127 37048354; GRCh38/ hg38: chr12 100499841 100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394 177169559; GRCh38/ hg38: chr5 177200761 177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924 177248079; GRCh38/ hg38: chr5 177275947 177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 193628616; GRCh38/ hg38: chr3 193603500 193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 100305834; GRCh38/ hg38: chr12 32894516 32894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 46203752; GRCh38/ hg38: chr1 150327557 150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 150330498; GRCh38/ hg38: chr2 165327155 165327202; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 51688849; GRCh38/ hg38: chr12 51780202 51780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 166304329; GRCh38/ hg38: chr7 80794854 80794957; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 85059541; GRCh38/ hg38: chr11 225673 226081; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr19 1221621 1221846; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 33448868; GRCh38/ hg38: chr9 32551365 32551469; 및 GRCh38/ hg38: chr5 83544965 83545070으로 구성된 군으로부터 선택되는 엑손의 엑손-인트론 접합부를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 생산된 표적 단백질이 전장의 단백질, 또는 야생형 단백질인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 촉진시키는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제가 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 증가시키는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준이 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질의 발현을 증가시키는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준이 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 증가되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 유도되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질을 코딩하는 유전자의 반가불충분성과 연관이 있고, 여기서 피험체는 기능성 표적 단백질을 코딩하는 제1 대립유전자, 및 표적 단백질이 생산되지 않거나 또는 감소한 수준으로 생산되는 제2 대립유전자, 또는 비기능성 표적 단백질 또는 부분적으로 기능성인 표적 단백질을 코딩하는 제2 대립유전자를 갖는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 질환 또는 병태가 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 가족성 편마비 편두통 1; 발작적 운동실조증 타입 2; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 와그너 증후군 1; 시신경 위축 타입 1; 알포트 증후군; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 신경 섬유종증 타입 1; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 양성 가족성 유아 발작 3; 소뇌성 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 양성 가족성 유아 발작 5; 패쓰웨이(CNS); 16p11.2 결실 증후군?; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 색소성 망막염 18; 색소성 망막염 31; 상염색체 우성유전 난청 13; 추체-간체 망막 이영양증-2; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 상염색체 우성유전 난청 22; 신경 섬유종증 타입 2; 상염색체 우성유전 정신 지체 5; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 및 가족성 열성 발작 3B로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질을 코딩하는 유전자의 상염색체 열성 돌연변이와 연관이 있고, 여기서 피험체는
(i) 코딩되는 표적 단백질이 생산되지 않거나 또는 야생형 대립유전자와 비교하여 감소된 수준으로 생산되는; 또는
(ii) 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 비기능성이거나 또는 부분적으로 기능성인
제1 대립유전자, 및
(iii) 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 감소된 수준으로 생산되고 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 적어도 부분적으로 기능성인; 또는
(iv) 생산된 표적 단백질이 야생형 대립유전자와 비교하여 부분적으로 기능성인
제2 대립유전자를 갖는 것인 방법. - 제37항에 있어서, 질환 또는 병태가 알포트 증후군; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 갈락토스 에피머라제 결핍증; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 메틸말론산뇨증; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 59; 테이-삭스병; 선천성 무통증; 및 상염색체 열성 HSAN2D로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 촉진시키고, 세포에서 표적 단백질의 발현을 증가시키는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 억제시키는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제가 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제와 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소되는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준을 감소시키는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준이 대조군 세포에서 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소되는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 치료제가 세포에서 표적 단백질의 발현을 감소시키는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 치료제와 접촉된 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준이 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질의 수준과 비교하여, 약 1.1 내지 약 10배, 약 1.5 내지 약 10배, 약 2 내지 약 10배, 약 3 내지 약 10배, 약 4 내지 약 10배, 약 1.1 내지 약 5배, 약 1.1 내지 약 6배, 약 1.1 내지 약 7배, 약 1.1 내지 약 8배, 약 1.1 내지 약 9배, 약 2 내지 약 5배, 약 2 내지 약 6배, 약 2 내지 약 7배, 약 2 내지 약 8배, 약 2 내지 약 9배, 약 3 내지 약 6배, 약 3 내지 약 7배, 약 3 내지 약 8배, 약 3 내지 약 9배, 약 4 내지 약 7배, 약 4 내지 약 8배, 약 4 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배 감소되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 질환 또는 병태가 표적 단백질에서 기능 획득 돌연변이에 의해 유도되는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 피험체가, 표적 단백질이 증가된 수준으로 생산되는 대립유전자 또는 세포에서 증가된 활성을 보이는 돌연변이체 표적 단백질을 코딩하는 대립유전자를 갖는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 치료제가 표적 단백질을 코딩하는 프로세싱된 mRNA로부터의 NMD 엑손의 배제를 억제시키고 세포에서 표적 단백질의 발현을 감소시키는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 표적 단백질이 SCN8A를 포함하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 질환 또는 병태가 중추 신경계 질환을 포함하는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 질환 또는 병태가 뇌전증을 포함하는 것인 방법.
- 제51항에 있어서, 질환 또는 병태가 드라벳 증후군을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서 안티센스 올리고머는 포스포로티오에이트 결합 또는 포스포로디아미데이트 결합을 포함하는 백본 변형을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서 안티센스 올리고머는 포스포로디아미데이트 모르폴리노, 잠금 핵산, 펩티드 핵산, 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 또는 2'-O-메톡시에틸 모이어티를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서 안티센스 올리고머는 적어도 하나의 변형된 당 모이어티를 포함하는 것인 방법.
- 제55항에 있어서, 각각의 당 모이어티가 변형된 당 모이어티인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서 안티센스 올리고머는 8 내지 50개의 핵염기, 8 내지 40개의 핵염기, 8 내지 35개의 핵염기, 8 내지 30개의 핵염기, 8 내지 25개의 핵염기, 8 내지 20개의 핵염기, 8 내지 15개의 핵염기, 9 내지 50개의 핵염기, 9 내지 40개의 핵염기, 9 내지 35개의 핵염기, 9 내지 30개의 핵염기, 9 내지 25개의 핵염기, 9 내지 20개의 핵염기, 9 내지 15개의 핵염기, 10 내지 50개의 핵염기, 10 내지 40개의 핵염기, 10 내지 35개의 핵염기, 10 내지 30개의 핵염기, 10 내지 25개의 핵염기, 10 내지 20개의 핵염기, 10 내지 15개의 핵염기, 11 내지 50개의 핵염기, 11 내지 40개의 핵염기, 11 내지 35개의 핵염기, 11 내지 30개의 핵염기, 11 내지 25개의 핵염기, 11 내지 20개의 핵염기, 11 내지 15개의 핵염기, 12 내지 50개의 핵염기, 12 내지 40개의 핵염기, 12 내지 35개의 핵염기, 12 내지 30개의 핵염기, 12 내지 25개의 핵염기, 12 내지 20개의 핵염기, 또는 12 내지 15개의 핵염기로 구성되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 치료제가 안티센스 올리고머(ASO)이고, 여기서 안티센스 올리고머는 mRNA의 표적화된 부분에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적인 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 표적 단백질의 mRNA 수준 또는 발현 수준을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 피험체가 인간인 방법.
- 제2항에 있어서, 피험체가 비인간 동물인 방법.
- 제2항에 있어서, 피험체가 태아, 배아, 또는 소아인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 세포가 생체외 세포인 방법.
- 제2항에 있어서, 치료제가 피험체의 수막공간내 주사, 뇌실내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 안내, 또는 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 피험체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제65항에 있어서, 제2 치료제가 소분자인 방법.
- 제65항에 있어서, 제2 치료제가 안티센스 올리고머인 방법.
- 제65항에 있어서, 제2 치료제가 인트론 보유를 교정하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 질환 또는 병태가 16p11.2 결실 증후군; 알포트 증후군; 부정맥유발성 우심실 형성이상 9; 신경 세로이드 리포푸스신증 3; 소뇌성 운동실조증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 인지 기능장애; 조기 유아 간질성 뇌병증 13; 양성 가족성 유아 발작 5; 추체-간체 망막 이영양증-2; 코넬리아 드 랑게(Cornelia de Lange); 상염색체 우성유전 난청 13; 상염색체 우성유전 난청 4A; 말초 신경병증, 근병증, 쉰목소리, 및 청력 상실; 열성 발작 플러스를 동반하는 전신 뇌전증 타입 7; 가족성 열성 발작 3B; 선천성 무통증; 상염색체 열성 HSAN2D; 아동기 발병 간질성 뇌병증; 조기 유아 간질성 뇌병증 11; 양성 가족성 유아 발작 3; 갈락토스 에피머라제 결핍증; B6 반응성 및 무반응성 타입 호모시스틴뇨증; 상염색체 우성유전 정신 지체 1; 상염색체 우성유전 정신 지체 5; 메틸말론산뇨증; 가족성 편마비 편두통 1; 발작적 운동실조증 타입 2; NASH; 신경 섬유종증 타입 1; 신경 섬유종증 타입 2; 시신경 위축 타입 1; 프로피온산혈증; 색소성 망막염 18; 소토스 증후군 1; 베크위트-비데만 증후군; 테이-삭스병; 및 와그너 증후군 1로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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